JP5038552B2 - 不溶性薬物の送達 - Google Patents

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Description

本発明は、生物学的用途を有する水不溶性化合物（特に、水不溶性薬物）のサブミクロンサイズの粒子（sub-micron sized particles）を製造するための新規方法を提供する。
発明の背景と要約
米国薬局方の薬物のほぼ１/３は水不溶性または水に溶けにくい。このような薬物の、現在入手しうる注射可能な製剤の多くには、薬物の可溶化のために使用される洗剤（detergents）や他の薬剤が原因となっている重大な有害警告がラベルに記載されている。水不溶性薬物または生物学的用途を有する化合物の経口製剤はしばしば、生物学的利用可能性が低くかつ不安定である。さらに、水に対する溶解性が低いという問題は、多くの新薬や他の生物学的に有用な化合物の開発を遅らせるか、あるいは開発の可能性を全くなくしてしまう。
不溶性薬物の送達に対して２つのとりうるアプローチは、薬物のサブミクロンサイズ粒子のリン脂質安定化水性懸濁液を形成することを含む、ミクロ粒子（microparticles）によるアプローチ（米国特許第5,091,187号; 5,091,188号; および5,246,707号を参照）、ならびに生体適合性のある適切な疎水性キャリヤー中に薬物を溶解させることによってリン脂質安定化水中油エマルジョンを形成することを含む、ミクロ液滴（mictodroplets）によるアプローチ（米国特許第4,622,219号と4,725,442号を参照）である。
経口ミクロ粒子製剤と注射可能なミクロ粒子製剤の薬物動力学的特性は、粒度とリン脂質表面変性剤に依存する。しかしながら、特定の水不溶性化合物を使用する場合、現在使用されている粒度減少法には問題がある。したがって、本発明の全体としての目的は、100nm〜約300nmの平均粒度と狭い粒度分布を有する水不溶性薬物の表面変性剤により安定化された懸濁液（surface modifier stabilized suspensions）を生成させる、という超臨界流体技術を含む、圧縮流体の使用をベースとした新規方法を開発することにある。本発明の方法は、安定した操作が可能であり、天秤で計量することができ、そして生物学的用途を有する広範囲の水不溶性化合物に適用可能である。
【図面の簡単な説明】
添付の図面に関して以下に説明する。
図１は、超臨界溶液からの急速膨張により生体作用物質を沈澱させることによって本発明を実施するための装置の概略図である。
図２Ａは、図１の予熱器集成体のより詳細な図である。
図２Ｂは、図１の膨張ノズルの拡大透視図である。
図３は、圧縮されたガス、液体、または超臨界流体中に生体作用物質（適切に可溶化されている）を沈澱させることによって本発明のサブミクロンサイズの粒子を製造するための装置の概略図である。
図４は、１重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に膨張させた場合の、実施例１にて得られるシクロスポリン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。
図５は、２重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に膨張させた場合の、実施例１にて得られるシクロスポリン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。
図６は、二酸化炭素中に直接噴霧した場合の、実施例３にて得られるインドメタシン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。
図７は、２重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に噴霧した場合の、実施例３にて得られるインドメタシン粒子の容積加重による粒度のガウス分布を示すグラフである。
図８は、二酸化炭素と水との混合物中に噴霧した場合の、実施例４にて得られるテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。
図９は、二酸化炭素と水と、そしてさらに１重量％の安定剤とを含んだ混合物中に噴霧した場合の、実施例４にて得られるテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。
図10は、二酸化炭素と水と、２重量％の安定剤とを含んだ混合物中に噴霧した場合の、実施例４にて得られるテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重よる粒度のガウス分布を示すグラフである。
発明の説明
本発明は、（１）化合物が溶解している超臨界溶液から、急速膨張により化合物を沈澱させることによって（超臨界溶液からの急速膨張）；あるいは（２）化合物が溶解している溶液を、該溶液と混和しうるが該化合物に対しては非溶媒（antisolvent）であるような圧縮されたガス、液体、もしくは超臨界流体中に噴霧することにより化合物を沈澱させることによって；圧縮流体を使用して、生物学的用途を有する工業的に有用な低溶解性もしくは不溶性化合物のサブミクロンサイズ粒子を生成させる方法である。このように、圧縮された流体という非溶媒（圧縮流体非溶媒）を使用した沈澱が達成される。本発明の方法は必要に応じて、リン脂質を水または他の適切な表面変性剤（例えば界面活性剤）中に溶解したものをプロセス中に組み込んでもよい。界面活性剤は、化合物−水の界面にて活性であるように選択されるが、二酸化炭素が超臨界溶液として使用されるときは、二酸化炭素−有機溶媒の界面または二酸化炭素−化合物の界面にて活性であるようには選択されない。本発明のユニークな特徴は、超臨界溶液からの急速膨張または圧縮流体非溶媒と、表面変性された安定なサブミクロン粒子が水相中に回収されることとが組み合わさっている点にある。
本発明者らが言う工業的に有用な不溶性もしくは低溶解性化合物は、生物学的に有用な化合物、イメージング剤（imaging agents）、医薬用として有用な化合物、および特にヒトと獣医学用の薬物を含む。水不溶性化合物は、水に対する溶解性が低い（すなわち、6.5〜7.4の生理学的pHにて５mg/ml未満）化合物であるが、水溶性が１mg/ml未満であっても、そしてさらには0.1mg/ml未満であってもよい。
幾つかの好ましい水不溶性薬物の例としては、免疫抑制薬と免疫活性薬、抗ウイルス薬と抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬と抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙攣薬、拮抗薬、神経遮断薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬とムスカリン作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、抗腫瘍薬、ホルモン、および栄養素などがある。これらの薬物および他の適切な薬物の詳細な説明が、“Remington’s Pharmaceutical Science, 第18版, 1990（ペンシルバニア州フィラデルフィアのMack Publishing Co.）”に記載されている。
本発明を例証するために、シクロスポリン（水不溶性の免疫抑制薬）をモデルとして使用することとする。所望の薬物動力学的性能に達するのに必要と考えられる粒度と粒子分布を達成することは従来の粒度減少法を使用することによっては不可能であったので、この薬物を選択した。
シクロスポリンは、水不溶性で親油性の11アミノ酸ポリペプチドであり、ユニークな免疫抑制特性を有する。その主要な用途は、固体臓器移植における免疫抑制薬である。現在使用されている医薬剤形の臨床上の利用可能性は、該薬物が不溶性であることによって大きく制限される。すなわち、経口剤形の生物学的利用可能性は低く、また患者自身および患者間の吸収（intra and inter patient absorption）にばらつきがある。
リン脂質は、天然リン脂質であっても合成リン脂質であってもよく、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵または大豆のリン脂質、またはこれらの組合せ物などがある。リン脂質は、塩形態であっても脱塩されていてもよく、水素化されいても部分水素化されていてもよく、あるいは天然物質、半合成物質、もしくは合成物質のいずれであってもよい。
他の幾つかの適切な表面変性剤の例としては、（ａ）カゼイン、ゼラチン、トラガカントゴム、蝋、腸溶性樹脂、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、コレステロールエステル、およびトリグリセリド等の天然界面活性剤；（ｂ）ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー（poloxamers）、ポラキサミン（polaxamines）、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および合成リン脂質等のノニオン界面活性剤；（ｃ）ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸アルキルポリエチレン、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノサイト、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびこれらの塩）、負に帯電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウム等のアニオン界面活性剤；（ｄ）第四アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム等のカチオン界面活性剤；ならびに（ｅ）ベントナイトやビーガム（veegum）等のコロイダルクレー；などがある。これら界面活性剤の詳細な説明が、“Remington’s Pharmaceutical Science, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmanら, 1986″に記載されている。
他の適切な表面変性剤のさらなる例としては、以下に記載の物質の１種または組合せ物が挙げられる：ポラキソマー（polaxomers）〔例えばプルロニック（PluronicTM）F68, F108,およびF127（これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであり、BASF社から市販されている）〕、ポロキサミン（poloxamines）〔例えばテトロニック（TetronicTM）908（T908）（エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの逐次付加により得られる四官能ブロックコポリマーであり、BASF社から市販されている）〕、トリトン（TritonTM）X-200（アルキルアリールポリエーテルスルホネートであり、ローム＆ハース社から市販されている）、ツイーン20, 40, 60,および80（これらはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ICIスペシャリティケミカルズ社から市販されている）、カーボワックス（CarbowaxTM）3550と934（これらはポリエチレングリコールであり、ユニオンカーバイド社から市販されている）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、および臭化セチルトリメチルアンモニウム。
本発明の方法によって得られる粒子は、一般にはサイズが大きくとも500nm（通常は300nm未満）であり、望ましくは200nm未満であり、好ましくは約100nm未満であり、そして0.1〜100nmの範囲であることも多い。これらの粒子は、その99％が500nm未満（好ましくは400nm未満）であり、ピークの半値半幅が約200nm（好ましくは100nm未満）であるという点において、狭い分布をなしている。粒子は、懸濁液からいかなる従来手段（例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、ダイアフィルトレーション、透析、または蒸発など）によっても回収することができる。
超臨界流体の溶媒特性は、流体の臨界点付近の流体密度によって強く影響される。超臨界溶液からの急速膨張では、不揮発性の溶質を超臨界流体中に溶解させる。超臨界流体の急速膨張により溶液の密度を大気条件にまで減少させることによって核形成と結晶化を起こさせる。これを達成するために、一般には超臨界流体を、10〜50ミクロン（内径）のノズルにより５〜100のアスペクト比で噴霧する。流体がノズルの先端にて終端音速（sonic terminal velocity）に近づき、高レベルの過飽和となる結果、核形成速度が速くなり、結晶の成長が制限される。急速に広がる物理学的摂動と高レベルの過飽和との組合せが、超臨界溶液からの急速膨張の際だった特徴である。これらの条件により、狭い粒子分布を有する極めて小さい粒子が形成される。
超臨界溶液からの急速膨張に関する広範囲にわたる最初の研究がKrukonis（1984）によって報告され〔“V.J.Krukonis: AIChE Annual Meeting San Francisco（1984）”, J.W.Tomらによる“Supercritical Fluid Engineering Science, Chapter 19, P.238（1993）”において引用されている〕、彼は、有機物質、無機物質、および生物学的物質のある配列を有するミクロ粒子を形成した。有機物質（例えば、ロバスタチン、ポリヒドロキシ酸、およびメビノリン）に関して報告された粒度の殆どは５〜100ミクロンの範囲であった。後膨張による粒子の凝集を抑制するために、エタンを粘性のゼラチン溶液中に膨張させることによってβ−カロチンのナノ粒子（300nm）を形成させた。
有機物質に関する超臨界溶液からの急速膨張の研究の殆どは、超臨界の二酸化炭素を使用する。しかしながら、β−カロチンに対しては、特定の化学的相互作用のために、二酸化炭素よりエタンのほうが好ましい。一般には、二酸化炭素は、単独または補助溶媒と組み合わせて使用するのが好ましい。補助溶媒を少量加えると、ある種の溶質の溶解性を大幅に増大させることができる。超臨界溶液からの急速膨張に補助溶媒を使用する場合、ノズル中に凝縮している溶媒による粒子の溶解を防ぐよう注意しなければならない。これは通常、膨張させる前に、ノズル先端にて凝縮液（ミスト）が認められない温度にまで超臨界流体を加熱することによって達成される。
二酸化炭素を単独で使用するときに同様の問題が起こる。断熱膨脹（冷却）時、ガス状態を保持するようノズルに充分な熱を供給しなければ、二酸化炭素は２つの相になる。殆どの研究者がこの現象を明確に理解しており、ノズル中での凝縮と凍結を防ぐために予備膨脹温度を増大させる。二酸化炭素をガス状態に保持するためには、相当量の入熱が必要とされる（40〜50kcal/kg）。このエネルギーが予備膨脹温度を増大させることによって供給される場合は、密度が減少し、したがって超臨界流体の溶媒和力が低下する。この結果、早すぎる沈澱とノズルの詰まりが起こる。
液体状態および超臨界流体状態の圧縮二酸化炭素を、サブミクロン粒子の特徴を有する物質を形成させるための溶媒または非溶媒として使用する際には、多くの利点がある。超臨界流体である二酸化炭素中の有機溶媒の拡散係数は、一般には、従来の液体溶媒中のそれより１〜２桁大きい。二酸化炭素はさらに、他の非溶媒が拡散するより速く液体中に拡散する小さな線状分子である。非溶媒沈澱プロセスにおいては、両方向への促進された物質移動により、極めて迅速な相分離を容易に起こすことができ、したがってサブミクロンの特徴を有する物質を容易に製造することができる。単に圧力を低下させることによって、プロセスの終わりに超臨界流体溶媒を再循環させることは容易である。超臨界流体は表面張力を有していないので、毛管力（capillary forces）による構造の崩壊を起こすことなく取り出すことができる。生成物の乾燥は著しく速い。二酸化炭素は生成物中に残留せず、また他の多くの望ましい特性（例えば無毒性、不燃性、および安価）を有する。さらに、非溶媒対溶媒の代表的な比が30：１であるので、廃棄溶媒の量が大幅に減少する。
二酸化炭素は、殆ど全ての有機溶媒の凝集エネルギーを低下させるという点において、非溶媒として広い利用可能性を有する。1992年に、D.J.Dixon（博士論文、オースティンのテキサス大学）は、ポリマーを溶媒中に溶解して得られる液体溶液（liquid solutions）を圧縮二酸化炭素中に噴霧して微小球体と繊維を形成させる、という方法を報告した。この方法（いゆわる、圧縮流体非溶媒を用いる沈澱）においては、ポリマーは二酸化炭素に対して不溶性であり、有機溶媒は二酸化炭素と完全に混和する。この考え方を使用して、生物学的に活性なインシュリン粒子（４ミクロン）の形成〔Yeo,S.D., Lim,G.B.およびDebenedettiによる“Formation of Microparticulate Protein Powders using a Supercritical Fluid Anti-Solvent Biotechnol.and Bioeng. 1993, 341”〕、数ミクロンサイズの生物分解性L-ポリ（乳酸）粒子の形成〔Randolph,T.W.B, R.A.,及びJohnston, K.P.による“Micron Sized Biodegradeable Particles of Poly（L-lactic Acid）via the Gas Antisolvent Spray Precipitation Process. Biotechnology Progress. 1993, 9, 429”〕、ならびに酢酸メチルプレドニソロン粒子の形成（＜５ミクロン）〔W.J.Schmitt, M.C.S., G.G.Shook,およびS.M.Speakerによる“Finely-Divided Powders by Carrier Solution Injection into a Near or Supercritical Fluid. Am.Inst.Chem.Eng.J.1995, 41, 2476-2486”〕を行った。幾分驚くべきことに、圧縮流体非溶媒法における相互的な物質移動に対するより、超臨界溶液からの急速膨脹での減圧に対する時間のほうがおそらくはより速いにもかかわらず、粒度は、超臨界溶液からの急速膨脹によって造られるものと同程度に小さい。圧縮流体非溶媒法は、ＰＳ粒子を生成できるだけでなく、ソリッド繊維や中空繊維、高度に配向したミクロフィブリル、生物学的に連続した網状構造（biocontinuous networks）、および多孔質の殻を有する100nmのミクロバルーンを生成させることができる。
現在までのところ、粒子の凝集やフロキュレーションなしには、圧縮流体非溶媒法によってサブミクロン粒子を製造できてはいない。本発明者らの目的は、表面変性剤〔界面活性剤安定剤（surfactant stabilizers）とも呼ぶ〕〔例えば、リン脂質、コール酸やデオキシコール酸の塩、ツイーン（ポリオキシソルビタンエステル）、プルロニックF-68、テトロニック-908、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）トリトンX-100、臭化セチルトリメチルアンモニウム、PEG-400、またはこれら化合物の組合せ物（詳細については前述）〕を使用することによってこうした制約を解消することにある。
これら小さな粒子の表面特性が異なるので、選択される水不溶性または難溶性の生物学的活性物質に応じて、リン脂質および特に界面活性剤のアイデンティティとタイプがかなり変わることを考慮しておかなければならない。不溶性化合物に対する最も有利な界面活性剤は、界面活性剤または界面活性剤系／組合せ物を識別するための下記試験から明らかとなり、こうした界面活性剤を使用すると、必要な粒度と長期貯蔵に対する粒度安定性が得られる。
安定剤を適切に選択すると、水性相中のフロキュレーションが防止される。界面活性剤は、化合物−水の界面において活性であるよう選択されるが、二酸化炭素−有機溶媒または二酸化炭素−薬物の界面においては活性でないように選択される。安定剤はＣＯ2に対して溶解性である必要はなく、ＣＯ2/溶質の界面において活性でありさえすればよいので、噴霧しようとする液体に対して溶解性であればよい。
本発明は、100nm未満の平均粒度と狭い粒度分布を有する水不溶性薬物の懸濁液を得るための、超臨界流体/圧縮流体をベースとした方法を提供する。本質的な要素は、薬物粒子の表面を変性して粒子の凝集を防止し、これによって薬物粒子の貯蔵安定性と薬物動力学的特性を改良するために、リン脂質と他の界面活性剤を使用することである。
発明の詳細な説明
物質と方法： サブミクロン粒子サイザー−自動希釈モデル370（Submicron Particle Sizer - Autodilute Model 370）（NICOMPパーティクル・サイジング・システムズ、カリフォルニア州サンタバーバラ）を使用し、光子相関分光分析法（photon correlation spectroscopy）の原理に基づいて粒子のサイジングを行った。この機器により、数加重、強度加重、および容積加重の粒度分布、ならびに存在する場合は、粒度分布のマルチモダリティー（multimodality）が得られる。
逆相クロマトグラフィーを用いたウォーターズHPLCシステム（a Waters HPLC system）を使用して、シクロスポリンの分離と定量行った。メタノールを使用してサンプルから薬物を抽出し、分析のためＣ-18分析用カラムに60〜80℃で注入した（このとき移動相は、アセトニトリル、メタノール、および水からなる）。214nmでの吸光度により検体を調べた。クロマトグラフィーシステムとデータ処理の操作は、ウォーターズ・ミレニウム（Waters Millennium）v2.1ソフトウェアによって行った。
シクロスポリンとの化学的相互作用に関してはいかなる文献もないので、二酸化炭素を使用して急速膨脹超臨界溶液を作製した。発酵回収（fermentation recovery）およびHPLCにおけるシクロスポリンに対する溶媒として二酸化炭素を使用した。圧縮二酸化炭素とともに膨脹される溶媒に対するシクロスポリンの相対的溶解性が求められる。
ガスは、ノズル中で膨脹させると終端音速に近づく。したがって、これらの条件を一定の比率で保持するような最大ノズル直径とアスペクト比（L/D）を決定することが重要である。10〜50ミクロンのノズル直径と５〜200のアスペクト比とが組み合わせて使用されていることが報告されている。
図１に示す超臨界溶液からの急速膨脹のための装置は、薬物/ＣＯ2溶液を配合するための高圧容器１を含む。薬物溶液がピストン２と弁２ａによって加圧流体から単離されるので、噴霧中、薬物の濃度は一定である。攪拌棒14ａと磁気攪拌装置14を使用して溶液を混合する。温度は、加熱テープ（heating tape）で制御する。ピストンに、したがって薬物溶液にかける圧力は、高純度二酸化炭素を含有する自動化シリンジポンプ（ISCOモデル100DX）５によってライン３を介して制御する。
図２Ａに示す予備加熱器は、膨脹の前に溶液を所望の温度に予備加熱するための、外径２″×内径0.030″×長さ４″の銅ロッドの中心に沿って軸方向にくりぬいた形の孔（内径0.030″および長さ４″）８ａを含む。予備加熱器集成体８と膨脹弁７は、出口チューブ６を介して高圧容器１に連結されている。集成体８と膨脹弁７を高温加熱テープ12で加熱し、充分に断熱する。温度をモニターするために、熱電対13を予備加熱器集成体のオリフィスに近い箇所に直接配置する。
図２Ｂにより詳細に示されている膨脹ノズルは、厚さ0.254mmで直径30ミクロンのレーザー穴あけしたオリフィス11（長さ対直径比〜8.5）を含み、このオリフィスは、２つの銅ガスケット15（外径10mm、内径６mm、厚さ１mm）の間に配置されていて、１/４″チューブ集成体中にシールされている。オリフィスの下流端は、膨脹ジェットが壁体に打撃を加えないよう、また沈澱する溶質のモルホロジーをゆがめないよう、図２Ｂに示すように端ぐり機でＶ字形に広げられている。オリフィスの詰まりを防ぐために、直径１/４″で0.5ミクロンの金属フィルター９がノズル予備加熱器集成体の上流に挿入されている（図１）。さらに、各噴霧の前に、バイパスライン10を使用して予備加熱器集成体を高純度溶媒（ＣＯ2）で予備加圧する。これを行わないと、フィルター前後の初期圧力の降下により薬物が沈澱し、オリフィス11の詰まりが生じる。高純度溶媒を予備加熱器から追い出した後、沈澱しつつある薬物ミクロ粒子を捕捉して安定化させるために、オリフィスを25mlの水溶液中に浸漬する。ジェットの高い運動エネルギーにより、水性相の表面より２cm下に強制的に噴霧される。
圧縮流体非溶媒噴霧を行うのに使用される装置を図３に示す。300mlの高圧容器16〔容器16の上に概略的に示されている磁気結合攪拌機（Parr）が装備〕を使用して薬物を沈澱させる。薬物溶液を噴霧する前に、この沈澱装置に50mlの水溶液を加える。この水溶液は、高純度水、1.0重量％のツイーン80を含有した水溶液、10重量％のリン脂質の水中分散液、又は10重量％のリン脂質と2.0重量％のツイーン80とを含有した水中分散液である。リン脂質分散液ならびにリン脂質とツイーン80とを含有した分散液は、ミクロ流動化装置（モデルM110EH, Microfluidics）に通すことにより水性懸濁液を高剪断均質化することによって作製される。ツイーン80はICIから市販されており、卵リン脂質はPfansthielから市販されている。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を使用してこれら分散液のpHを7.5に調節する。二酸化炭素をハスケル（Haskel）空気駆動ガスブースター17（モデルAC-152）で圧縮し、テスコム（Tescom）圧力調整器（モデル26-1021）18で調整し、そして圧力計19でモニターする。ＣＯ2の圧力を±0.2バールの範囲内になるようモニターする。再循環器30を備えた水浴を使用して、沈澱装置の温度を制御する。2800の長さ/直径比にて、内径50ミクロンの石英ガラス毛管27（ポリミクロ・テクノロジー社）を通して溶液を噴霧する。一定の流量を保持するために、自動化シリンジポンプ20（ISCOモデル100DX）を使用して、溶液弁（solution valve）28を通して溶液を毛管噴霧器にポンプ移送する。
0.5μmのフィルター21をＣＯ2流出ライン22中に装着して、水不溶性化合物が沈澱容器から失われるのを防止する。フィルター集成体は、内径１/４″のNPT取付部品に溶接されたインラインの焼結フィルターエレメント（Swagelok″F″シリーズ）を含む。ロータメーター24に連結された流出物逃がし弁23（Whitey, SS-21RS4）を水浴29中で少なくとも50℃に加熱して、膨脹しつつあるＣＯ2が凍結するのを防止する。沈澱が起きている間、45°ピッチのブレードインペラー26を使用して、既知量の水溶液25を攪拌する。沈澱終了後、攪拌を停止し、容器を切り離して30〜45分減圧する。次いで水溶液を回収して、粒度の分析を行う。特に明記しない限り、本明細書に記載の部とパーセントは全て単位容積当たりの重量基準（w/v）であり、このとき分母の容積は系の総容積を表している。直径の寸法は、ミリメートル（mm＝10-3メートル）、マイクロメートル（μm＝10-6メートル）、ナノメートル（nm＝10-9メートル）、またはオングストローム単位（＝0.1nm）で記載されている。容積は、リットル（L）、ミリリットル（mL＝10-3L）、またはマイクロリットル（μL＝10-6L）で記載されている。希釈は容積基準による。温度は全て摂氏温度で記載されている。本発明の組成物は、記載の物質を含んでいてもよいし、記載の物質から実質的になっていてもよいし、あるいは記載の物質からなっていてもよい。また本発明のプロセスまたは方法は、このような物質を使用した記載の工程を含んでいてもよいし、このような物質を使用した記載の工程から実質的になっていてもよいし、あるいはこのような物質を使用した記載の工程からなっていてもよい。
現時点で最も実際的で好ましいと考えられる実施態様に関して本発明を説明してきたが、本発明が開示の実施態様に限定されることはなく、種々の変形や等価の集成体も請求の範囲の精神と範囲内に含まれることは言うまでもない。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
超臨界溶液からの急速膨張法によるシクロスポリンミクロ粒子の形成
シクロスポリンの超臨界ＣＯ2中の均質溶液を、超臨界溶液から種々の水溶液中に急速膨脹させて、ミクロ粒子の安定化を研究した。水溶液は、高純度水、1.0重量％のツイーン80を含有した水溶液、リン脂質を含有した分散液、又は2.0重量％のツイーン80とリン脂質を含有した分散液であった。容積可変のビューセル（view cell）に0.0480ｇのシクロスポリンを入れ、これに20mLのＣＯ2を加えて0.25重量％の溶液を作製した。溶液が熱的平衡に達した後（Ｔ＝35℃）、シクロスポリン/ＣＯ2溶液を3000psiaにて、0.30μmオリフィス（L/Dが８）を通して25秒間にわたって水溶液中に噴霧した。予備膨脹温度は40℃であった。高純度リン脂質中に膨脹させたシクロスポリンミクロ粒子の容積加重の粒度は、図４に示すように153.7nm（ピーク２）であった。直径20〜50nmのピーク１を構成する物質は、大部分がリン脂質から生じている。しかしながらこの個体群は、シクロスポリンを含有する幾らかの粒子も含んでいる。2.0重量％のツイーン80とリン脂質とを含有した分散液中に膨脹させたシクロスポリンミクロ粒子の容積加重の平均粒度は、図５に示すように80.9nm（ピーク２）であった。この場合も同様に、よりサイズの小さいほうのピーク（26.8nm）は、大部分が、リン脂質とツイーン80とを含有した分散液およびわずかなフラクションのシクロスポリン含有粒状物から生じている。高純度二酸化炭素を3000psiaにてリン脂質分散液中に噴霧するという対照標準実験を行った。分散液中の粒状物の平均直径は９nmであった。したがって、図４と５において100nmより大きい粒子は、明らかにリン脂質から生じたものではなく、薬物のミクロ粒子であった。同様に、２重量％のツイーン80を含有したリン脂質分散液に対しては、粒状物の平均直径は28nmであった。
実施例２
圧縮ＣＯ 2 中における水不溶性化合物相の挙動
ある特定の水不溶性化合物を、超臨界溶液からの急速膨脹によって処理すべきか、あるいは圧縮流体非溶媒からの急速膨脹によって処理すべきかを評価するために、二酸化炭素に対する検討薬物の溶解性を測定した。シクロスポリン、ニフェジピン、ピロキシカム、カルバマゼピン、インドメタシン、およびテトラカインHIについて検討した。一定のモル組成物を使用して溶液を作製するために、測定量の薬物とＣＯ2を実施例１からの容積可変ビューセルに仕込んだ。溶解性を高めるために、補助溶媒（すなわち、アセトンまたはエタノール）をビューセルに加えた。温度を25℃から45℃に、そして圧力を1200psiaから4500psiaに変えた。圧力が１〜２psia/秒の割合で徐々に減少していくにつれて、いつ相分離が起こるかを観察することによって相の挙動を肉眼で調べた。表１は、ＣＯ2に対する溶解性挙動の概要を示している。シクロスポリンは、最高0.5重量％までＣＯ2に溶解した。0.01重量％のカルバマゼピン、テトラカインHI、ニフェジピン、およびピロキシカムを含有する溶液は、ＣＯ2に対して不溶性であった。2.40重量％のアセトンを加えると、最低でＣＯ2の蒸気圧（930psia）までのいかなる圧力に対しても、25℃にて0.026重量％のピロキシカムがＣＯ2に溶解した。0.028重量％のニフェジピンと2.26重量％のアセトン補助溶媒とを含有する溶液は、25℃にてＣＯ2に対して不溶性であった。45℃においてニフェジピンは溶媒和し、最低2000psiaまでは相分離が認められなかった。
Figure 0005038552
実施例３
圧縮流体非溶媒法によるインドメタシンミクロ粒子の形成
インドメタシンの9.9重量％アセトン溶液を、圧縮流体非溶媒法を使用して水溶液とともに二酸化炭素中に噴霧した。噴霧時間は、１mL/分にて30秒であった。リン脂質分散液の容積加重による平均粒度は、図６に示すように26nm（ピーク１）であった。インドメタシン粒子に対しては、二モード粒度分布が観察され、平均直径はそれぞれ143.0nm（ピーク２）および1088.9nm（ピーク３）であった。このようなサイズ差を有する粒子は濾過によって容易に分離される。2.0重量％のツイーン80の存在下にてリン脂質分散液中に沈澱したミクロ粒子の場合、容積加重の平均粒径は、図７に示すように126nmであった。
実施例４
圧縮流体非溶媒法によるテトラカインHIミクロ粒子の形成
二酸化炭素と高純度水とを含有する沈澱装置中にテトラカインHIの0.97重量％アセトン溶液を噴霧した。テトラカインHIのミクロ粒子の容積加重による平均粒度は、それぞれ31.8nm、193.4nm、および2510.1nmであった（図８）。このことは、圧縮流体非溶媒法により、界面活性剤安定剤（surfactant stabilizer）なしでも極めて小さな粒子が得られるということを示している。1.0重量％のツイーン80を水に加えると、３つのピークが観察され、このとき平均直径はそれぞれ9.5nm、38.3nm、および169.1nmであった（図９）。リン脂質分散液と2.0重量％のツイーン80を使用して安定化させた1.0重量％テトラカインHIに対する粒度分布が図10に示されている。８〜200nmの間に単モード分布が観察され、このとき平均直径は27.3nmであった。このピークは、界面活性剤凝集物と薬物粒子とを含む。200nmより大きい薬物粒子は観察されなかった。

Claims (13)

  1. （１）水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物を溶媒中に溶解して溶液を形成させる工程；および
    （２）前記溶液を、水性相中に分散または溶解した表面変性剤の存在下にて、圧縮されたガス、液体、または超臨界流体中に噴霧する工程；
    を含む、水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物の、最大３００ｎｍまでの容積加重平均粒径を有するミクロ粒子を製造する方法であって、ここで前記表面変性剤がリン脂質を含まない、方法。
  2. （１）水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物を圧縮流体中に溶解する工程；
    （２）前記化合物／水の界面において活性な表面変性剤を含有する水性相を調製する工程；および
    （３）工程（１）の圧縮流体を工程（２）の水性相中に噴霧して前記化合物のミクロ粒子を形成させる工程；
    を含む、水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物の、最大３００ｎｍまでの容積加重平均粒径を有するミクロ粒子を製造する方法であって、ここで前記表面変性剤がリン脂質を含まない、方法。
  3. 圧縮されたガス、圧縮された液体、または超臨界流体が、前記溶液と混和可能であるが、前記化合物に対しては非溶媒性である、請求項１の方法。
  4. 前記流体が二酸化炭素を含む、請求項１又は２の方法。
  5. 前記水性相がさらにリン脂質を含む、請求項１又は２の方法。
  6. 前記表面変性剤が界面活性剤を含む、請求項１又は２の方法。
  7. 前記表面変性剤が２以上の界面活性剤の混合物を含む、請求項１又は２の方法。
  8. 前記表面変性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの逐次付加により得られる四官能ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、またはこれらの組み合わせ物である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記化合物が、シクロスポリン、インドメタシン、またはテトラカインである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 製造された前記ミクロ粒子を回収する方法を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記ミクロ粒子が０．１〜１００ｎｍの容積加重平均粒径を有する、請求項１又は２の方法。
  12. 前記ミクロ粒子の９９％が４００ｎｍ未満であり、半値半幅が１００ｎｍ未満であるという狭い粒度分布を有する請求項１又は２の方法。
  13. （３）において噴霧される前記圧縮流体が、毛管オリフィスを通して噴霧される、請求項２の方法。
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Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7425543B2 (en) * 1992-11-16 2008-09-16 The Corporation Of Mercer University Microencapsulated materials and method of making same
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
US6576264B1 (en) * 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
EP0925061B1 (en) * 1996-08-22 2005-12-28 Jagotec Ag Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
DE19711393C1 (de) * 1997-03-19 1998-08-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zum Mikroverkapseln von Partikeln
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
JP4709378B2 (ja) 1998-03-30 2011-06-22 オバン・エナジー・リミテッド 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法
CA2326349A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants
CN1160059C (zh) * 1998-06-19 2004-08-04 斯凯伊药品加拿大公司 生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法
EP1319400A3 (en) * 1998-06-19 2003-11-19 Skyepharma Canada Inc. Process to generate submicron particles of water-insoluble compounds
AU5745599A (en) * 1998-09-15 2000-04-03 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Method for producing nanoparticles
SE9804003D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab A method of producing drug particles
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
DE19860497A1 (de) * 1998-12-28 2000-07-06 Basf Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung stabil feinteiliger Pulver
DE19911058B4 (de) * 1999-03-12 2004-09-30 Biotec Asa Verwendung von nanoskaligen wasserlöslichen β-(1,3)-Glucanen
WO2001024917A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for obtaining a suspension of particles
FR2803538B1 (fr) * 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
DE19961278A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Cognis Deutschland Gmbh Verwendung von nanoskaligen Antischuppenwirkstoffen
CH694686A5 (it) * 2000-03-04 2005-06-15 Eco2 Sa Prodotto di micronizzazione di sostanze farmaceutiche.
WO2001085345A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Rtp Pharma Inc. Media milling
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
JP4296341B2 (ja) * 2000-10-13 2009-07-15 独立行政法人産業技術総合研究所 リポソームの製造方法およびその装置
US6756062B2 (en) * 2000-11-03 2004-06-29 Board Of Regents University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
US8551526B2 (en) 2000-11-03 2013-10-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US20100282634A1 (en) * 2000-11-17 2010-11-11 Dror Harats Promoters Exhibiting Endothelial Cell Specificity and Methods of Using Same for Regulation of Angiogenesis
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
WO2002051381A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substance poreuse et son procede de fabrication
GB0102075D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Astrazeneca Ab Process
EP1401399A2 (en) * 2001-06-22 2004-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2003217691A1 (en) 2002-02-25 2003-09-09 Phasex Corporation Method for drying water-borne materials
EP1572915A4 (en) 2002-04-11 2011-01-05 Medimmune Vaccines Inc PRESERVATION OF BIOACTIVE MATERIALS BY SPRAY DRYING
WO2003088951A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 Eiffel Technologies Limited Formulation of fine particles using liquefied or dense gases
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US20060008531A1 (en) 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
MXPA05011343A (es) 2003-05-08 2005-12-12 Nektar Therapeutics Uk Ltd Materiales particulados.
WO2004108265A2 (en) * 2003-06-03 2004-12-16 Ferro Corporation Nanoparticles from supercritical fluid antisolvent process using particle growth and agglomeration retardants
EP1663158A2 (en) 2003-06-24 2006-06-07 Baxter International Inc. Specific delivery of drugs to the brain
US8986736B2 (en) 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
AU2004275764B2 (en) 2003-09-22 2010-01-14 Baxter Healthcare S.A. High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
CA2555294A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Marina Yu Etinger Candesartan cilexetil polymorphs
WO2005088655A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A magnetoresistive medium
WO2005095950A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
US8535716B2 (en) * 2004-04-01 2013-09-17 Tsrl, Inc. Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs
US8728525B2 (en) 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
KR100617902B1 (ko) 2004-05-24 2006-08-30 충남대학교산학협력단 초임계 유체공정을 이용한 난용성 약물인 펠로디핀고체분산체와 이를 포함하는 서방성 제제의 제조방법
RU2006144851A (ru) 2004-06-15 2008-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. (Us) Применение терапевтических средств ex-vivo в виде твердых микрочастиц
US7754243B2 (en) * 2004-08-03 2010-07-13 Clemson University Research Foundation Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing
JP2008524239A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
ES2265262B1 (es) 2005-01-31 2008-03-01 Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos.
CN100421650C (zh) * 2005-03-23 2008-10-01 浙江新和成股份有限公司 水分散性类胡萝卜素粉的制备方法
WO2006110811A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
EP1909771A1 (en) * 2005-08-02 2008-04-16 Miv Therapeutics Inc. Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same
EP2279727A3 (en) 2005-09-15 2011-10-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070166386A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Chinea Vanessa I Nanoparticle formation of pharmaceutical ingredients
JP2009526860A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー 安定したコルチコステロイド混合物
US10137083B2 (en) 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
JP2009538927A (ja) 2006-05-30 2009-11-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状のポサコナゾール製剤
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
US20100158875A1 (en) 2006-12-18 2010-06-24 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Muscle derived cells for the treatment of gastro-esophageal pathologies and methods of making and using the same
AU2008214205B2 (en) 2007-02-11 2014-04-24 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
US20100080852A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-01 Ronald Arthur Beyerinck Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein
WO2008135855A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
US8974827B2 (en) * 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US20100215747A1 (en) * 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US8877239B2 (en) 2010-08-12 2014-11-04 Nutritional Therapeutics, Inc. Lipid supplements for maintaining health and treatment of acute and chronic disorders
US9468668B2 (en) 2011-08-11 2016-10-18 Allergy Research Group, Llc Flavored chewable lipid supplements for maintaining health and the treatment of acute and chronic disorders
FR2920991A1 (fr) * 2007-09-14 2009-03-20 Wockhardt Ltd Composition a base de diacerheine pour le traitement de l'arthrose
WO2009034409A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20100209513A1 (en) * 2007-10-11 2010-08-19 In Geun Jo Pharmaceutical composition containing micronized particles of naphthoquinone-based compound
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US9233078B2 (en) * 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2231169B1 (en) * 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
KR101405823B1 (ko) * 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090071829A (ko) * 2007-12-28 2009-07-02 주식회사 머젠스 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090073381A (ko) * 2007-12-31 2009-07-03 주식회사 머젠스 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
RU2496482C2 (ru) 2008-03-05 2013-10-27 Бакстер Интернэшнл Инк. Композиции и способы для доставки лекарственных средств
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20100151037A1 (en) * 2008-08-07 2010-06-17 Yivan Jiang Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound
GB0814953D0 (en) * 2008-08-18 2008-09-24 Unilever Plc Improvements relating to nanodisperse compositions
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
US10952965B2 (en) 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
US20100316725A1 (en) 2009-05-27 2010-12-16 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
KR100924236B1 (ko) 2009-06-23 2009-10-29 충남대학교산학협력단 균일한 입도분포를 가지는 초미세입자의 신규한 제조방법 및 장치
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
US9052289B2 (en) 2010-12-13 2015-06-09 Schlumberger Technology Corporation Hydrogen sulfide (H2S) detection using functionalized nanoparticles
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
CN103619325A (zh) 2011-07-04 2014-03-05 国立血清研究所 用于生产脂质体的方法
US11253531B2 (en) 2011-08-11 2022-02-22 Nutritional Therapeutics, Inc. Lipid supplements for reducing nerve action potentials
US10117885B2 (en) 2011-08-11 2018-11-06 Allergy Research Group, Llc Chewable lipid supplements for treating pain and fibromyalgia
WO2013153210A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Nanoscape Ag Sustained-release formulation
AU2014202925B2 (en) 2013-01-10 2015-07-09 Nutritional Therapeutics, Inc. Chewable wafers containing lipid supplements for maintaining health and the treatment of acute and chronic disorders
CA2952622A1 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 Loewi LLC Methods of anesthetizing nerve tissue in the trigeminal nerve pathway and medical uses thereof
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
BR112017002926A2 (pt) 2014-08-18 2017-12-12 Alkermes Pharma Ireland Ltd composições e método para aprimorar o perfil de liberação farmacocinético inicial in vivo
FI20140266A (fi) 2014-10-06 2016-04-07 Nanoform Finland Oy Menetelmä ja laite nanopartikkeleiden valmistamiseksi
CN108601738A (zh) * 2015-09-04 2018-09-28 罗克韦尔医疗公司 固体可溶性焦磷酸铁制剂、药盒和其使用方法
US11793758B2 (en) * 2018-06-22 2023-10-24 Bioralix B.V. Formulations of biological polymers for oral administration
WO2022036033A2 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Servier Pharmaceuticals, Llc Solid state forms of an organic compound
CN112315905B (zh) * 2020-12-07 2021-11-30 安徽海洋药业有限公司 一种蒿甲醚注射液及其制备方法

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2803582A (en) 1956-07-16 1957-08-20 Leonid S Cherney Local anesthetic composition
NL120093C (ja) 1958-07-24
US3137631A (en) 1959-12-01 1964-06-16 Faberge Inc Encapsulation in natural products
US3216897A (en) 1961-11-02 1965-11-09 Air Reduction Injectable anesthetic
US3594476A (en) 1969-05-12 1971-07-20 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3937668A (en) 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
NL7012832A (ja) 1970-08-29 1972-03-02
US3715432A (en) 1971-01-22 1973-02-06 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3794476A (en) 1972-12-26 1974-02-26 Ppg Industries Inc Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US3965255A (en) 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
GB1502774A (en) 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
CH588887A5 (ja) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3998753A (en) 1974-08-13 1976-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Water dispersible carotenoid preparations and processes thereof
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5186117A (en) 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
JPS5231981A (en) 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1578776A (en) 1976-06-10 1980-11-12 Univ Illinois Hemoglobin liposome and method of making the same
US4078052A (en) 1976-06-30 1978-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4320121A (en) 1976-10-12 1982-03-16 Sears Barry D Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds
US4351831A (en) 1977-11-02 1982-09-28 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4529561A (en) 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
US4186183A (en) 1978-03-29 1980-01-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis
US4298594A (en) 1978-04-14 1981-11-03 Arthur D. Little, Inc. Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them
GB2026340B (en) 1978-07-03 1982-12-22 Ash P Stabilising microvesicles
EP0007895B1 (fr) 1978-07-19 1983-06-22 Patrick Couvreur Nanoparticules biodégradables, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
US4369182A (en) 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
DE2856333C2 (de) 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
IT1111367B (it) 1978-11-17 1986-01-13 Serono Ist Farm Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti
US4328222A (en) 1978-11-21 1982-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration
GR73668B (ja) 1978-11-21 1984-03-28 Hoffmann La Roche
US4241046A (en) 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4421747A (en) 1978-12-27 1983-12-20 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4378354A (en) 1978-12-27 1983-03-29 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4316884A (en) 1979-01-25 1982-02-23 Adria Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation
DE2914788A1 (de) 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4345588A (en) 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
JPS6030652B2 (ja) 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
JPS562353A (en) 1979-06-20 1981-01-12 Ricoh Co Ltd Novel disazo compound and its preparation
CA1173360A (en) 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
AR220263A1 (es) 1980-02-19 1980-10-15 Bago Lab Sa Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad
US4302459A (en) 1980-03-19 1981-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives
JPS609726B2 (ja) 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
ATE12348T1 (de) 1980-11-10 1985-04-15 Gersonde Klaus Prof Dr Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US4394372A (en) 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
US4397846A (en) 1981-05-15 1983-08-09 Murray Weiner Storage-stable lipid vesicles and method of preparation
US4485054A (en) 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US5030453A (en) 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
JPS601122A (ja) 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
US4492720A (en) 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
US4532089A (en) 1984-01-14 1985-07-30 Northwestern University Method of preparing giant size liposomes
US4610868A (en) 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
JPS60208910A (ja) 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
JPS6176414A (ja) 1984-09-21 1986-04-18 Shionogi & Co Ltd リポソーム製剤の製法
US4761288A (en) 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
JPS61174940A (ja) 1985-01-29 1986-08-06 Oogawara Kakoki Kk ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法
JPH0688911B2 (ja) 1985-06-06 1994-11-09 国立予防衛生研究所長 インフルエンザワクチン及びその製造方法
US4766046A (en) 1985-09-27 1988-08-23 Liposome Technology, Inc. Stabilized liposome/amphotericin composition and method
JPH0617309B2 (ja) 1985-11-29 1994-03-09 株式会社ビタミン研究所 アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤
US4803070A (en) 1986-04-15 1989-02-07 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines
US4806352A (en) 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4806350A (en) 1986-04-18 1989-02-21 Norden Laboratories, Inc. Vaccine formulation
US4722838A (en) * 1986-05-09 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Self-microencapsulating controlled release pesticide compositions
DE3623376A1 (de) 1986-07-11 1988-01-21 Behringwerke Ag Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
CA1338736C (fr) 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5320906A (en) 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
US4839111A (en) 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
DE3744329A1 (de) * 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
DE3903057A1 (de) 1989-02-02 1990-08-09 Braun Melsungen Ag Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung
DE3903056A1 (de) 1989-02-02 1990-08-09 Braun Melsungen Ag Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung
FR2651680B1 (fr) 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
FR2660556B1 (fr) * 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation.
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5246707A (en) 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5169433A (en) 1990-07-18 1992-12-08 Formulogics, Inc. Method of preparing mixtures of active ingredients and excipients using liquid carbon dioxide
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5776486A (en) 1993-05-28 1998-07-07 Aphios Corporation Methods and apparatus for making liposomes containing hydrophobic drugs
GB9313650D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
PL314294A1 (en) * 1993-11-08 1996-09-02 Gillette Co Method of producing particles using a hypercritical fluid, aerogel particles obtained thereby and antiperspirants containing such particles
SI9400079B (sl) 1994-02-15 2003-02-28 Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6576264B1 (en) * 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery
US5874029A (en) * 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
EP0925061B1 (en) * 1996-08-22 2005-12-28 Jagotec Ag Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
CN1160059C (zh) * 1998-06-19 2004-08-04 斯凯伊药品加拿大公司 生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法

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