JPH11514367A - 不溶性薬物の送達 - Google Patents

不溶性薬物の送達

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Abstract

(57)【要約】 水不溶性の生物学的活性化合物を溶解して溶液とし、次いで適切な表面変性剤の存在下にて、本溶液を圧縮ガス、圧縮液体、または超臨界流体中に噴霧することによって、100nm〜約300nmの平均粒径を有する水不溶性の生物学的活性化合物（特に、水不溶性薬物）の粒子が製造される。

Description

【発明の詳細な説明】 不溶性薬物の送達 本発明は、生物学的用途を有する水不溶性化合物（特に、水不溶性薬物）のサ ブミクロンサイズの粒子（sub-micron sized particles）を製造するための新規 方法を提供する。 発明の背景と要約 米国薬局方の薬物のほぼ１/３は水不溶性または水に溶けにくい。このような 薬物の、現在入手しうる注射可能な製剤の多くには、薬物の可溶化のために使用 される洗剤（detergents）や他の薬剤が原因となっている重大な有害警告がラベ ルに記載されている。水不溶性薬物または生物学的用途を有する化合物の経口製 剤はしばしば、生物学的利用可能性が低くかつ不安定である。さらに、水に対す る溶解性が低いという問題は、多くの新薬や他の生物学的に有用な化合物の開発 を遅らせるか、あるいは開発の可能性を全くなくしてしまう。 不溶性薬物の送達に対して２つのとりうるアプローチは、薬物のサブミクロン サイズ粒子のリン脂質安定化水性懸濁液を形成することを含む、ミクロ粒子（mi croparticles）によるアプローチ（米国特許第5,091,187号; 5,091,188号; およ び5,246,707号を参照）、ならびに生体適合性のある適切な疎水性キャリヤー中 に薬物を溶解させることによってリン脂質安定化水中油エマルジョンを形成する ことを含む、ミクロ液滴（mictodroplets）によるアプローチ（米国特許第4,622 ,219号と4,725,442号を参照）である。 経口ミクロ粒子製剤と注射可能なミクロ粒子製剤の薬物動力学的特性は、粒度 とリン脂質表面変性剤に依存する。しかしながら、特定の水不溶性化合物を使用 する場合、現在使用されている粒度減少法には問題がある。したがって、本発明 の全体としての目的は、100nm〜約300nmの平均粒度と狭い粒度分布を有する水不 溶性薬物の表面変性剤により安定化された懸濁液(surface modifier stabilized suspensions)を生成させる、という超臨界流体技術を含む、圧縮流体の使用を ベースとした新規方法を開発することにある。本発明の方法は、安定した操作が 可能であり、天秤で計量することができ、そして生物学的用途を有する広範囲の 水不溶性化合物に適用可能である。 図面の簡単な説明 添付の図面に関して以下に説明する。 図１は、超臨界溶液からの急速膨張により生体作用物質を沈澱させることによ って本発明を実施するための装置の概略図である。 図２Ａは、図１の予熱器集成体のより詳細な図である。 図２Ｂは、図１の膨張ノズルの拡大透視図である。 図３は、圧縮されたガス、液体、または超臨界流体中に生体作用物質（適切に 可溶化されている）を沈澱させることによって本発明のサブミクロンサイズの粒 子を製造するための装置の概略図である。 図４は、１重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に膨張させた場合の、実 施例１にて得られるシクロスポリン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフ である。 図５は、２重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に膨張させた場合の、実 施例１にて得られるシクロスポリン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフ である。 図６は、二酸化炭素中に直接噴霧した場合の、実施例３にて得られるインドメ タシン粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。 図７は、２重量％の安定剤を含有しているリン脂質中に噴霧した場合の、実施 例３にて得られるインドメタシン粒子の容積加重による粒度のガウス分布を示す グラフである。 図８は、二酸化炭素と水との混合物中に噴霧した場合の、実施例４にて得られ るテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重による粒度分布を示すグラフである。 図９は、二酸化炭素と水と、そしてさらに１重量％の安定剤とを含んだ混合物 中に噴霧した場合の、実施例４にて得られるテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重 による粒度分布を示すグラフである。 図10は、二酸化炭素と水と、２重量％の安定剤とを含んだ混合物中に噴霧した 場合の、実施例４にて得られるテトラカイン塩酸塩粒子の容積加重よる粒度のガ ウス分布を示すグラフである。 発明の説明 本発明は、（１）化合物が溶解している超臨界溶液から、急速膨張により化合 物を沈澱させることによって（超臨界溶液からの急速膨張）；あるいは（２）化 合物が溶解している溶液を、該溶液と混和しうるが該化合物に対しては非溶媒（ antisolvent）であるような圧縮されたガス、液体、もしくは超臨界流体中に噴 霧することにより化合物を沈澱させることによって；圧縮流体を使用して、生物 学的用途を有する工業的に有用な低溶解性もしくは不溶性化合物のサブミクロン サイズ粒子を生成させる方法である。このように、圧縮された流体という非溶媒 （圧縮流体非溶媒）を使用した沈澱が達成される。本発明の方法は必要に応じて 、リン脂質を水または他の適切な表面変性剤（例えば界面活性剤）中に溶解した ものをプロセス中に組み込んでもよい。界面活性剤は、化合物−水の界面にて活 性であるように選択されるが、二酸化炭素が超臨界溶液として使用されるときは 、二酸化炭素−有機溶媒の界面または二酸化炭素−化合物の界面にて活性である ようには選択されない。本発明のユニークな特徴は、超臨界溶液からの急速膨張 または圧縮流体非溶媒と、表面変性された安定なサブミクロン粒子が水相中に回 収されることとが組み合わさっている点にある。 本発明者らが言う工業的に有用な不溶性もしくは低溶解性化合物は、生物学的 に有用な化合物、イメージング剤（imaging agents）、医薬用として有用な化合 物、および特にヒトと獣医学用の薬物を含む。水不溶性化合物は、水に対する溶 解性が低い（すなわち、6.5〜7.4の生理学的pHにて５mg/ml未満）化合物である が、水溶性が１mg/ml未満であっても、そしてさらには0.1mg/ml未満であっても よい。 幾つかの好ましい水不溶性薬物の例としては、免疫抑制薬と免疫活性薬、抗ウ イルス薬と抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬と抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、 麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗 痙攣薬、拮抗薬、神経遮断薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン 作用薬とムスカリン作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬 、抗腫瘍薬、ホルモン、および栄養素などがある。これらの薬物および他の適切 な薬物の詳細な説明が、“Remington's Pharmaceutical Science，第18版，1990 （ペンシルバニア州フィラデルフィアのMack Publishing Co.）”に記載されて いる。 本発明を例証するために、シクロスポリン（水不溶性の免疫抑制薬）をモデル として使用することとする。所望の薬物動力学的性能に達するのに必要と考えら れる粒度と粒子分布を達成することは従来の粒度減少法を使用することによって は不可能であったので、この薬物を選択した。 シクロスポリンは、水不溶性で親油性の11アミノ酸ポリペプチドであり、ユニ ークな免疫抑制特性を有する。その主要な用途は、固体臓器移植における免疫抑 制薬である。現在使用されている医薬剤形の臨床上の利用可能性は、該薬物が不 溶性であることによって大きく制限される。すなわち、経口剤形の生物学的利用 可能性は低く、また患者自身および患者間の吸収（intra and inter patient ab sorption）にばらつきがある。 リン脂質は、天然リン脂質であっても合成リン脂質であってもよく、例えばホ スファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン 、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン 酸、リゾリン脂質、卵または大豆のリン脂質、またはこれらの組合せ物などがあ る。リン脂質は、塩形態であっても脱塩されていてもよく、水素化されいても部 分水素化されていてもよく、あるいは天然物質、半合成物質、もしくは合成物質 のいずれであってもよい。 他の幾つかの適切な表面変性剤の例としては、（ａ）カゼイン、ゼラチン、ト ラガカントゴム、蝋、腸溶性樹脂、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、コレ ステロールエステル、およびトリグリセリド等の天然界面活性剤；（ｂ）ポリオ キシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ エチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート 、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ス テアリルアルコール、ポロキサマー（poloxamers）、ポラキサミン（polaxamine s）、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルア ルコール、ポリビニルピロリドン、および合成リン脂質等のノニオン界面活性剤 ；（ｃ）ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫 酸ナトリ ウム、硫酸アルキルポリエチレン、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオ クチルナトリウム、負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホス ファチジルイノサイト、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびこれ らの塩）、負に帯電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナト リウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウム等のアニオン界面活性剤； （ｄ）第四アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチル アンモニウム、キトサン、及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム等の カチオン界面活性剤；ならびに（ｅ）ベントナイトやビーガム（veegum）等のコ ロイダルクレー；などがある。これら界面活性剤の詳細な説明が、“Remington' s Pharmaceutical Science, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy ，Lachmanら，1986”に記載されている。 他の適切な表面変性剤のさらなる例としては、以下に記載の物質の１種または 組合せ物が挙げられる：ポラキソマー（polaxomers）〔例えばブルロニック（Pl uronicTM）F68，F108,およびF127(これらはエチレンオキシドとプロピレンオキ シドとのブロックコポリマーであり、BASF社から市販されている)〕、ポロキサ ミン（poloxamines）〔例えばテトロニック（TetronicTM）908（T908）（エチレ ンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの逐次付加により得られ る四官能ブロックコポリマーであり、BASF社から市販されている）〕、トリトン （TritonTM）X-200（アルキルアリールポリエーテルスルホネートであり、ロー ム＆ハース社から市販されている）、ツイーン20，40，60,および80（これらは ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、TCIスペシャリティケミ カルズ社から市販されている）、カーボワックス（CarbowaxTM）3550と934（こ れらはポリエチレングリコールであり、ユニオンカーバイド社から市販されてい る）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルナ トリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、および臭 化セチルトリメチルアンモニウム。 本発明の方法によって得られる粒子は、一般にはサイズが大きくとも500nm（ 通常は300nm未満）であり、望ましくは200nm未満であり、好ましくは約100nm未 満であり、そして0.1〜100nmの範囲であることも多い。これらの粒子は、その99 ％が 500nm未満（好ましくは400nm未満）であり、約200nm（好ましくは100nm未満）に おいて1/2幅および1/2高さにてピークがあるという点において、狭い分布をなし ている。粒子は、懸濁液からいかなる従来手段（例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、 ダイアフィルトレーション、透析、または蒸発など）によっても回収することが できる。 超臨界流体の溶媒特性は、流体の臨界点付近の流体密度によって強く影響され る。超臨界溶液からの急速膨張では、不揮発性の溶質を超臨界流体中に溶解させ る。超臨界流体の急速膨張により溶液の密度を大気条件にまで減少させることに よって核形成と結晶化を起こさせる。これを達成するために、一般には超臨界流 体を、10〜50ミクロン（内径）のノズルにより５〜100のアスペクト比で噴霧す る。流体がノズルの先端にて終端音速（sonic terminal velocity）に近づき、 高レベルの過飽和となる結果、核形成速度が速くなり、結晶の成長が制限される 。急速に広がる物理学的摂動と高レベルの過飽和との組合せが、超臨界溶液から の急速膨張の際だった特徴である。これらの条件により、狭い粒子分布を有する 極めて小さい粒子が形成される。 超臨界溶液からの急速膨張に関する広範囲にわたる最初の研究がKrukonis（19 84）によって報告され〔“V.J.Krukonis: AIChE Annual Meeting San Francisco (1984)”，J.W.Tomらによる“Supercritical Fluid Engineering Science，Chap ter 19，P.238(1993)”において引用されている〕、彼は、有機物質、無機物質 、および生物学的物質のある配列を有するミクロ粒子を形成した。有機物質（例 えば、ロバスタチン、ポリヒドロキシ酸、およびメビノリン）に関して報告され た粒度の殆どは５〜100ミクロンの範囲であった。後膨張による粒子の凝集を抑 制するために、エタンを粘性のゼラチン溶液中に膨張させることによってβ−カ ロチンのナノ粒子（300nm）を形成させた。 有機物質に関する超臨界溶液からの急速膨張の研究の殆どは、超臨界の二酸化 炭素を使用する。しかしながら、β−カロチンに対しては、特定の化学的相互作 用のために、二酸化炭素よりエタンのほうが好ましい。一般には、二酸化炭素は 、単独または補助溶媒と組み合わせて使用するのが好ましい。補助溶媒を少量加 えると、ある種の溶質の溶解性を大幅に増大させることができる。超臨界溶液か ら の急速膨張に補助溶媒を使用する場合、ノズル中に凝縮している溶媒による粒子 の溶解を防ぐよう注意しなければならない。これは通常、膨張させる前に、ノズ ル先端にて凝縮液（ミスト）が認められない温度にまで超臨界流体を加熱するこ とによって達成される。 二酸化炭素を単独で使用するときに同様の問題が起こる。断熱膨脹（冷却）時 、ガス状態を保持するようノズルに充分な熱を供給しなければ、二酸化炭素は２ つの相になる。殆どの研究者がこの現象を明確に理解しており、ノズル中での凝 縮と凍結を防ぐために予備膨脹温度を増大させる。二酸化炭素をガス状態に保持 するためには、相当量の入熱が必要とされる（40〜50kcal/kg）。このエネルギ ーが予備膨脹温度を増大させることによって供給される場合は、密度が減少し、 したがって超臨界流体の溶媒和力が低下する。この結果、早すぎる沈澱とノズル の詰まりが起こる。 液体状態および超臨界流体状態の圧縮二酸化炭素を、サブミクロン粒子の特徴 を有する物質を形成させるための溶媒または非溶媒として使用する際には、多く の利点がある。超臨界流体である二酸化炭素中の有機溶媒の拡散係数は、一般に は、従来の液体溶媒中のそれより１〜２桁大きい。二酸化炭素はさらに、他の非 溶媒が拡散するより速く液体中に拡散する小さな線状分子である。非溶媒沈澱プ ロセスにおいては、両方向への促進された物質移動により、極めて迅速な相分離 を容易に起こすことができ、したがってサブミクロンの特徴を有する物質を容易 に製造することができる。単に圧力を低下させることによって、プロセスの終わ りに超臨界流体溶媒を再循環させることは容易である。超臨界流体は表面張力を 有していないので、毛管力（capillary forces）による構造の崩壊を起こすこと なく取り出すことができる。生成物の乾燥は著しく速い。二酸化炭素は生成物中 に残留せず、また他の多くの望ましい特性（例えば無毒性、不燃性、および安価 ）を有する。さらに、非溶媒対溶媒の代表的な比が30：１であるので、廃棄溶媒 の量が大幅に減少する。 二酸化炭素は、殆ど全ての有機溶媒の凝集エネルギーを低下させるという点に おいて、非溶媒として広い利用可能性を有する。1992年に、D.J.Dixon（博士論 文、オースティンのテキサス大学）は、ボリマーを溶媒中に溶解して得られる液 体溶 液（liquid solutions）を圧縮二酸化炭素中に噴霧して微小球体と繊維を形成さ せる、という方法を報告した。この方法（いゆわる、圧縮流体非溶媒を用いる沈 澱）においては、ポリマーは二酸化炭素に対して不溶性であり、有機溶媒は二酸 化炭素と完全に混和する。この考え方を使用して、生物学的に活性なインシュリ ン粒子（４ミクロン）の形成〔Yeo,S.D.，Lim,G.B.およびDebenedettiによる“F ormation of Microparticulate Protein Powders using a Supercritical Fluid Anti-Solvent Biotechnol.and Bioeng．1993，341”〕、数ミクロンサイズの生 物分解性L-ポリ（乳酸）粒子の形成〔Randolph,T.W.B,R.A.,及びJohnston，K.P. による“Micron Sized Biodegradeable Particles of Poly(L-lactic Acid)via the Gas Antisolvent Spray Precipitation Process．Biotechnology Progress ．1993，9，429”〕、ならびに酢酸メチルプレドニソロン粒子の形成（＜５ミク ロン）〔W.J.Schmitt，M.C.S.，G.G.Shook,およびS.M.Speakerによる“Finely-D ivided Powders by Carrier Solution Injection into a Near or Supercritica l Fluid．Am.Inst.Chem.Eng.J.1995，41，2476-2486”〕を行った。幾分驚くべ きことに、圧縮流体非溶媒法における相互的な物質移動に対するより、超臨界溶 液からの急速膨脹での減圧に対する時間のほうがおそらくはより速いにもかかわ らず、粒度は、超臨界溶液からの急速膨脹によって造られるものと同程度に小さ い。圧縮流体非溶媒法は、ＰＳ粒子を生成できるだけでなく、ソリッド繊維や中 空繊維、高度に配向したミクロフィブリル、生物学的に連続した網状構造（bioc ontinuous networks）、および多孔質の殻を有する100nmのミクロバルーンを生 成させることができる。 現在までのところ、粒子の凝集やフロキュレーションなしには、圧縮流体非溶 媒法によってサブミクロン粒子を製造できてはいない。本発明者らの目的は、表 面変性剤〔界面活性剤安定剤（surfactant stabilizers）とも呼ぶ〕〔例えば、 リン脂質、コール酸やデオキシコール酸の塩、ツイーン（ポリオキシソルビタン エステル）、プルロニックF-68、テトロニック-908、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（HPMC）トリトンX-100、臭化セチルトリメチルアンモニウム、PEG-4 00、またはこれら化合物の組合せ物（詳細については前述）〕を使用することに よってこうした制約を解消することにある。 これら小さな粒子の表面特性が異なるので、選択される水不溶性または難溶性 の生物学的活性物質に応じて、リン脂質および特に界面活性剤のアイデンティテ ィとタイプがかなり変わることを考慮しておかなければならない。不溶性化合物 に対する最も有利な界面活性剤は、界面活性剤または界面活性剤系／組合せ物を 識別するための下記試験から明らかとなり、こうした界面活性剤を使用すると、 必要な粒度と長期貯蔵に対する粒度安定性が得られる。 安定剤を適切に選択すると、水性相中のフロキュレーションが防止される。界 面活性剤は、化合物−水の界面において活性であるよう選択されるが、二酸化炭 素−有機溶媒または二酸化炭素−薬物の界面においては活性でないように選択さ れる。安定剤はＣＯ2に対して溶解性である必要はなく、ＣＯ2/溶質の界面にお いて活性でありさえすればよいので、噴霧しようとする液体に対して溶解性であ ればよい。 本発明は、100nm未満の平均粒度と狭い粒度分布を有する水不溶性薬物の懸濁 液を得るための、超臨界流体/圧縮流体をベースとした方法を提供する。本質的 な要素は、薬物粒子の表面を変性して粒子の凝集を防止し、これによって薬物粒 子の貯蔵安定性と薬物動力学的特性を改良するために、リン脂質と他の界面活性 剤を使用することである。 発明の詳細な説明 物質と方法： サブミクロン粒子サイザー−自動希釈モデル370（Submicron P article Sizer - Autodilute Model 370）（NICOMP パーティクル・サイジング ・システムズ、カリフォルニア州サンタバーバラ）を使用し、光子相関分光分析 法（photon correlation spectroscopy）の原理に基づいて粒子のサイジングを 行った。この機器により、数加重、強度加重、および容積加重の粒度分布、なら びに存在する場合は、粒度分布のマルチモダリティー（multimodality）が得ら れる。 逆相クロマトグラフィーを用いたウォーターズHPLCシステム（a Waters HPLC system）を使用して、シクロスポリンの分離と定量行った。メタノールを使用し てサンプルから薬物を抽出し、分析のためＣ-18分析用カラムに60〜80℃で注入 した（このとき移動相は、アセトニトリル、メタノール、および水からなる）。 214nmでの吸光度により検体を調べた。クロマトグラフィーシステムとデータ処 理 の操作は、ウォーターズ・ミレニウム（Waters Millennium）v2.1ソフトウェア によって行った。 シクロスポリンとの化学的相互作用に関してはいかなる文献もないので、二酸 化炭素を使用して急速膨脹超臨界溶液を作製した。発酵回収（fermentation rec overy）およびHPLCにおけるシクロスポリンに対する溶媒として二酸化炭素を使 用した。圧縮二酸化炭素とともに膨脹される溶媒に対するシクロスポリンの相対 的溶解性が求められる。 ガスは、ノズル中で膨脹させると終端音速に近づく。したがって、これらの条 件を一定の比率で保持するような最大ノズル直径とアスペクト比（L/D）を決定 することが重要である。10〜50ミクロンのノズル直径と５〜200のアスペクト比 とが組み合わせて使用されていることが報告されている。 図１に示す超臨界溶液からの急速膨脹のための装置は、薬物/ＣＯ2溶液を配合 するための高圧容器１を含む。薬物溶液がピストン２と弁２ａによって加圧流体 から単離されるので、噴霧中、薬物の濃度は一定である。攪拌棒14ａと磁気攪拌 装置14を使用して溶液を混合する。温度は、加熱テープ（heating tape）で制御 する。ピストンに、したがって薬物溶液にかける圧力は、高純度二酸化炭素を含 有する自動化シリンジポンプ（ISCOモデル100DX）５によってライン３を介して 制御する。 図２Ａに示す予備加熱器は、膨脹の前に溶液を所望の温度に予備加熱するため の、外径２″×内径0.030″×長さ４″の銅ロッドの中心に沿って軸方向にくり ぬいた形の孔（内径0.030″および長さ４″）８ａを含む。予備加熱器集成体８ と膨脹弁７は、出口チューブ６を介して高圧容器１に連結されている。集成体８ と膨脹弁７を高温加熱テープ12で加熱し、充分に断熱する。温度をモニターする ために、熱電対13を予備加熱器集成体のオリフィスに近い箇所に直接配置する。 図２Ｂにより詳細に示されている膨脹ノズルは、厚さ0.254mmで直径30ミクロ ンのレーザー穴あけしたオリフィス11（長さ対直径比〜8.5）を含み、このオリ フィスは、２つの銅ガスケット15（外径10mm、内径６mm、厚さ１mm）の間に配置 されていて、１/４″チューブ集成体中にシールされている。オリフィスの下流 端は、膨脹ジェットが壁体に打撃を加えないよう、また沈澱する溶質のモルホロ ジーを ゆがめないよう、図２Ｂに示すように端ぐり機でＶ字形に広げられている。オリ フィスの詰まりを防ぐために、直径１/４″で0.5ミクロンの金属フィルター９が ノズル予備加熱器集成体の上流に挿入されている（図１）。さらに、各噴霧の前 に、バイパスライン10を使用して予備加熱器集成体を高純度溶媒（ＣＯ2）で予 備加圧する。これを行わないと、フィルター前後の初期圧力の降下により薬物が 沈澱し、オリフイス11の詰まりが生じる。高純度溶媒を予備加熱器から追い出し た後、沈澱しつつある薬物ミクロ粒子を捕捉して安定化させるために、オリフィ スを25mlの水溶液中に浸漬する。ジェットの高い運動エネルギーにより、水性相 の表面より２cm下に強制的に噴霧される。 圧縮流体非溶媒噴霧を行うのに使用される装置を図３に示す。300mlの高圧容 器16〔容器16の上に概略的に示されている磁気結合攪拌機（Parr）が装備〕を使 用して薬物を沈澱させる。薬物溶液を噴霧する前に、この沈澱装置に50mlの水溶 液を加える。この水溶液は、高純度水、1.0重量％のツイーン80を含有した水溶 液、10重量％のリン脂質の水中分散液、又は10重量％のリン脂質と2.0重量％の ツイーン80とを含有した水中分散液である。リン脂質分散液ならびにリン脂質と ツイーン80とを含有した分散液は、ミクロ流動化装置（モデルM110EH，Microflu idics）に通すことにより水性懸濁液を高剪断均質化することによって作製され る。ツイーン80はICIから市販されており、卵リン脂質はPfansthielから市販さ れている。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を使用してこれら分散液のpHを7.5 に調節する。二酸化炭素をハスケル（Haskel）空気駆動ガスブースター17（モデ ルAC-152）で圧縮し、テスコム（Tescom）圧力調整器（モデル26-1021）18で調 整し、そして圧力計19でモニターする。ＣＯ2の圧力を±0.2バールの範囲内にな るようモニターする。再循環器30を備えた水浴を使用して、沈澱装置の温度を制 御する。2800の長さ/直径比にて、内径50ミクロンの石英ガラス毛管27（ポリミ クロ・テクノロジー社）を通して溶液を噴霧する。一定の流量を保持するために 、自動化シリンジポンプ20（ISCOモデル100DX）を使用して、溶液弁（solution valve）28を通して溶液を毛管噴霧器にポンプ移送する。 0.5μmのフィルター21をＣＯ2流出ライン22中に装着して、水不溶性化合物が 沈澱容器から失われるのを防止する。フィルター集成体は、内径１/４″のNPT取 付部 品に溶接されたインラインの焼結フィルターエレメント（Swagelok″F″シリー ズ）を含む。ロータメーター24に連結された流出物逃がし弁23（Whitey，SS-21R S4）を水浴29中で少なくとも50℃に加熱して、膨脹しつつあるＣＯ2が凍結する のを防止する。沈澱が起きている間、45°ピッチのブレードインペラー26を使用 して、既知量の水溶液25を攪拌する。沈澱終了後、攪拌を停止し、容器を切り離 して30〜45分減圧する。次いで水溶液を回収して、粒度の分析を行う。特に明記 しない限り、本明細書に記載の部とパーセントは全て単位容積当たりの重量基準 （w/v）であり、このとき分母の容積は系の総容積を表している。直径の寸法は 、ミリメートル（mm＝10-3メートル）、マイクロメートル（μm＝10-6メートル ）、ナノメートル（nm＝10-9メートル）、またはオングストローム単位（＝0.1n m）で記載されている。容積は、リットル（L）、ミリリットル（mL＝10-3L）、 またはマイクロリットル（μL＝10-6L）で記載されている。希釈は容積基準によ る。温度は全て摂氏温度で記載されている。本発明の組成物は、記載の物質を含 んでいてもよいし、記載の物質から実質的になっていてもよいし、あるいは記載 の物質からなっていてもよい。また本発明のプロセスまたは方法は、このような 物質を使用した記載の工程を含んでいてもよいし、このような物質を使用した記 載の工程から実質的になっていてもよいし、あるいはこのような物質を使用した 記載の工程からなっていてもよい。 現時点で最も実際的で好ましいと考えられる実施態様に関して本発明を説明し てきたが、本発明が開示の実施態様に限定されることはなく、種々の変形や等価 の集成体も請求の範囲の精神と範囲内に含まれることは言うまでもない。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例１ 超臨界溶液からの急速膨張法によるシクロスポリンミクロ粒子の形成 シクロスポリンの超臨界ＣＯ2中の均質溶液を、超臨界溶液から種々の水溶液 中に急速膨脹させて、ミクロ粒子の安定化を研究した。水溶液は、高純度水、1. 0重量％のツイーン80を含有した水溶液、リン脂質を含有した分散液、又は2.0重 量％のツイーン80とリン脂質を含有した分散液であった。容積可変のビューセル （view cell）に0.0480ｇのシクロスポリンを入れ、これに20mLのＣＯ2を加えて 0.25 重量％の溶液を作製した。溶液が熱的平衡に達した後（Ｔ＝35℃）、シクロスポ リン/ＣＯ2溶液を3000psiaにて、0.30μmオリフィス（L/Dが８）を通して25秒間 にわたって水溶液中に噴霧した。予備膨脹温度は40℃であった。高純度リン脂質 中に膨脹させたシクロスポリンミクロ粒子の容積加重の粒度は、図４に示すよう に153.7nm（ピーク２）であった。直径20〜50nmのピーク１を構成する物質は、 大部分がリン脂質から生じている。しかしながらこの個体群は、シクロスポリン を含有する幾らかの粒子も含んでいる。2.0重量％のツイーン80とリン脂質とを 含有した分散液中に膨脹させたシクロスポリンミクロ粒子の容積加重の平均粒度 は、図５に示すように80.9nm（ピーク２）であった。この場合も同様に、よりサ イズの小さいほうのピーク（26.8nm）は、大部分が、リン脂質とツイーン80とを 含有した分散液およびわずかなフラクションのシクロスポリン含有粒状物から生 じている。高純度二酸化炭素を3000psiaにてリン脂質分散液中に噴霧するという 対照標準実験を行った。分散液中の粒状物の平均直径は９nmであった。したがっ て、図４と５において100nmより大きい粒子は、明らかにリン脂質から生じたも のではなく、薬物のミクロ粒子であった。同様に、２重量％のツイーン80を含有 したリン脂質分散液に対しては、粒状物の平均直径は28nmであった。 実施例２ 圧縮ＣＯ2中における水不溶性化合物相の挙動 ある特定の水不溶性化合物を、超臨界溶液からの急速膨脹によって処理すべき か、あるいは圧縮流体非溶媒からの急速膨脹によって処理すべきかを評価するた めに、二酸化炭素に対する検討薬物の溶解性を測定した。シクロスポリン、ニフ ェジピン、ピロキシカム、カルバマゼピン、インドメタシン、およびテトラカイ ンHIについて検討した。一定のモル組成物を使用して溶液を作製するために、測 定量の薬物とＣＯ2を実施例１からの容積可変ビューセルに仕込んだ。溶解性を 高めるために、補助溶媒（すなわち、アセトンまたはエタノール）をビューセル に加えた。温度を25℃から45℃に、そして圧力を1200psiaから4500psiaに変えた 。圧力が１〜２psia/秒の割合で徐々に減少していくにつれて、いつ相分離が起 こるかを観察することによって相の挙動を肉眼で調べた。表１は、ＣＯ2に対す る溶解性挙動の概要を示している。シクロスポリンは、最高0.5重量％までＣＯ2 に溶解 した。0.01重量％のカルバマゼピン、テトラカインHI、ニフェジピン、およびピ ロキシカムを含有する溶液は、ＣＯ2に対して不溶性であった。2.40重量％のア セトンを加えると、最低でＣＯ2の蒸気圧（930psia）までのいかなる圧力に対し ても、25℃にて0.026重量％のピロキシカムがＣＯ2に溶解した。0.028重量％の ニフェジピンと2.26重量％のアセトン補助溶媒とを含有する溶液は、25℃にてＣ Ｏ2に対して不溶性であった。45℃においてニフェジピンは溶媒和し、最低2000p siaまでは相分離が認められなかった。 (a) 2.0重量％のエタノールを補助溶媒として使用 実施例３ 圧縮流体非溶媒法によるインドメタシンミクロ粒子の形成 インドメタシンの9.9重量％アセトン溶液を、圧縮流体非溶媒法を使用して水 溶液とともに二酸化炭素中に噴霧した。噴霧時間は、１mL/分にて30秒であった 。リン脂質分散液の容積加重による平均粒度は、図６に示すように26nm（ピーク １）であった。インドメタシン粒子に対しては、二モード粒度分布が観察され、 平均直径はそれぞれ143.0nm（ピーク２）および1088.9nm（ピーク３）であった 。このようなサイズ差を有する粒子は濾過によって容易に分離される。2.0重量 ％のツイーン80の存在下にてリン脂質分散液中に沈澱したミクロ粒子の場合、容 積加重の平均粒径は、図７に示すように126nmであった。 実施例４ 圧縮流体非溶媒法によるテトラカインHIミクロ粒子の形成 二酸化炭素と高純度水とを含有する沈澱装置中にテトラカインHIの0.97重量％ アセトン溶液を噴霧した。テトラカインHIのミクロ粒子の容積加重による平均粒 度は、それぞれ31.8nm、193.4nm、および2510.1nmであった（図８）。このこと は、圧縮流体非溶媒法により、界面活性剤安定剤（surfactant stabilizer）な しでも極めて小さな粒子が得られるということを示している。1.0重量％のツイ ーン80を水に加えると、３つのピークが観察され、このとき平均直径はそれぞれ 9.5nm、38.3nm、および169.1nmであった（図９）。リン脂質分散液と2.0重量 ％のツイーン80を使用して安定化させた1.0重量％テトラカインHIに対する粒度 分布が図10に示されている。８〜200nmの間に単モード分布が観察され、このと き平均直径は27.3nmであった。このピークは、界面活性剤凝集物と薬物粒子とを 含む。200nmより大きい薬物粒子は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヘンリクセン，インゲ・ベー アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27713，ダーラム，アルストン・アベニュ ー 4364，スイート 201，リサーチ・ト ライアングル・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ミシュラ，アワデシュ・ケイ アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27713，ダーラム，アルストン・アベニュ ー 4364，スイート 201，リサーチ・ト ライアングル・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ペース，ゲイリー・ダブリュー アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27713，ダーラム，アルストン・アベニュ ー 4364，スイート 201，リサーチ・ト ライアングル・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョンストン，ケイス・ピー アメリカ合衆国テキサス州78712−1062, オースチン，トゥエンティシックスス・ア ンド・スピードウェイ，ユニバーシティ・ オブ・テキサス，デパートメント・ケミカ ル・エンジニアリング (72)発明者 モーソン，サイモン アメリカ合衆国テキサス州78712−1062, オースチン，トゥエンティシックスス・ア ンド・スピードウェイ，ユニバーシティ・ オブ・テキサス，デパートメント・ケミカ ル・エンジニアリング

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （１） 水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物を溶媒 中に溶解して溶液を形成させる工程；および （２） 工程（１）において調製した溶液を、水性相中に分散または溶解し た表面変性剤の存在下にて、圧縮されたガス、液体、または超臨界流体中に噴霧 する工程； を含む、水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物の、最大300nm までの粒径のミクロ粒子を製造する方法。 ２． （１） 水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物を圧縮 流体中に溶解する工程； （２） 前記化合物／水の界面において活性な表面変性剤を含有する水性相 を調製する工程；および （３） 工程（１）の圧縮流体を工程（２）の水性相中に噴霧して前記化合 物のミクロ粒子を形成させる工程； を含む、水不溶性または実質的に水不溶性の生物学的活性化合物の、最大300nm までの粒径のミクロ粒子を製造する方法。 ３． 請求項１または２にしたがって形成されるミクロ粒子を回収する工程を さらに含む、請求項１または２に記載の方法。 ４． 前記表面変性剤がリン脂質である、請求項１または２に記載の方法。 ５． 前記表面変性剤が界面活性剤である、請求項１または２に記載の方法。 ６． 前記表面変性剤が２種以上の界面活性剤の混合物である、請求項１また は２に記載の方法。 ７． 前記表面変性剤が、リン脂質を全く含まないか又は実質的に完全に含ま ない少なくとも１種の界面活性剤である、請求項１または２に記載の方法。 ８． 前記表面変性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エ チレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンジアミ ンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの逐次付加により得られる四官能 ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレ ングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム 、デオキシコール酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、またはこ れらの組合せ物である、請求項１または２に記載の方法。 ９． 前記表面変性剤が、ホスファチジルコリン、ホスフォリポン90Hもしく はジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ホスファチジルエ タノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、ま たはこれらの組合せ物等の、卵もしくは植物のリン脂質、あるいは半合成または 合成で部分水素化または完全水素化された塩形態もしくは脱塩形態のリン脂質で ある、請求項１また２に記載の方法。 10． 前記化合物が、シクロスポリン、インドメタシン、またはテトラカイン である、請求項１または２に記載の方法。 11． 前記粒子の粒径が100nm未満である、請求項１または２に記載の方法。 12． 前記粒子の粒径が５〜最大約50nmの範囲である、請求項１または２に記 載の方法。 13． 得られる粒子の99％が500nm未満である、請求項１または２に記載の方 法。 14． 得られる粒子の99％が400nm未満であり、ピークが約200nmにおける半値 半幅にある、請求項１または２に記載の方法。 15． 前記ピークが100nm未満である、請求項14記載の方法。 16． 前記圧縮ガスまたは圧縮流体が、二酸化炭素ガス、液体二酸化炭素、ま たは超臨界の二酸化炭素である、請求項１または２に記載の方法。 17． 工程（３）において噴霧される前記圧縮流体が、毛管オリフィスを通し て噴霧される、請求項２記載の方法。
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