JP2002530317A - 薬物粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ガス技術によって得られる分解生成物が最小量である薬物粒子の製造のための方
法に関する。本発明は、本発明の方法によって得られたそのような粒子にも関す
る。
は、これらの要因は、1)治療の必要性、2)薬物の物理化学的特性、および3)
その製剤がその内容物を放出するところの生物学的環境による影響から発生して
いる。そして技術的および生物薬学的考察の両方が、好結果の治療に貢献する。
溶解性に乏しい薬物の粒子サイズは、しばしば有益な生物学的利用能にとって重
要な役割である。この開発において、粒子サイズ分布の狭い、活性物質の高度の
含量を有する粒子が、望ましい。微粒子化方法に対するこれらの要求は、伝統的
な製粉または粉砕のような従来のサイズ減少技術を使用しては、必ずしも充足さ
れない。従来の微粒子化技術に付されるとき、熱劣化または化学反応し易い固体
は、分解され得る。
化技術である(Krukonis V, AlChE meeting,Paper 140f, November(1984)San Fra
ncisco; King M L , Larson K A, Biotechnology Progress, vol. 2, No. 2(198
6)73-82)。溶媒として超臨界流体を使用する1つの利点は、有機溶媒を避けるこ
とができることである。一般的に、超臨界技術を使用するとき、製造された粉末
における残留溶媒はより少ない。従来技術と比較して処理温度は通常低く、製造
された粉末の粒子サイズは小さく、分布は狭い。このことは、これらの微粒子を
医薬製剤において使用するとき、より少ない用量の変動をもたらす。
る。これは、先行技術の項で引用されている論文に報告されている。
超臨界流体結晶化技術を使用して粒子を製造する工程において重要である。しか
し、他の化合物との相互作用において、異なる超臨界流体の間にはいくつかの相
違がある(Prauznitz J M et al., Molecular Thermodynamics of fluid-phase e
quilibria, 2nd Ed. (1986)Prentice -Hall Inc., Englewood Cliffs, N.J.; Mc
Hugh M, Krukonis V, Supercritical fluid extraction, 2nd Ed.(1994)Chap.5,
Butterworth-Heinemann)。
二酸化炭素は、当該方法において使用される他の化学成分と望ましくない相互作
用を起し得る。ここで、二酸化炭素、フルオロカーボン、クロロカーボン、フル
オロクロロカーボン等、またはそれらの混合物のような流体ガス(すなわち、そ
の超臨界および近超臨界状態並びに圧縮ガス状態にある物質)は、最終製造物の
分解を引き起こし得る溶媒または物質のような当該方法において使用される化学
成分と、相互作用し得ることを強調しておく。
造物の正しい結晶形成のために、物質および水の両方が、当該方法では必要とさ
れる。水は、例えば二酸化炭素、二酸化硫黄、酸化窒素、および六フッ化硫黄と
相互作用すると、酸性化合物を生成する。これらの酸性化合物は、製造される物
質の分解を引き起こし得る。
l, vol. 35, No. 11(1989)1876-1882)、アルコールは、平衡反応において酸性条
件に寄与し得る。
としての流体ガスは、例えば、二酸化炭素、二酸化硫黄、酸化窒素、六フッ化硫
黄、フルオロカーボン、クロロカーボン、およびフルオロクロロカーボンである
。酸性条件を形成する溶媒は、例えばアルコール、および水である。
液の急速膨張(RESS)として知られ、もう一つは、ガス反溶媒沈殿(GAS)と
して知られる。GAS法において、所望の物質は、通常の溶媒に溶解され、その
後、二酸化炭素のような超臨界流体が溶液に導入され、溶液の容積の急速な膨張
を起こさせる。その結果、溶媒力が短時間に劇的に減少し、粒子の凝集および沈
殿が起る[Gallager, et al., ACS Symposium series 406, Chap. 22(1989)334-3
54; Tom J W, Debenedetti P G, J. of Aerosol Sci., 22(1991)555-584; Deben
edetti P G et al., J. Controlled Release, 24(1993)27-44; WO 90/03782]。
GAS法の変法が開発され(WO 95/01221およびWO 96/00610)、SEDS(solutio
n enhanced dispersion by supercritical fluid)法と呼ばれ、超臨界流体およ
び物質の溶液または懸濁液を粒子形成器へ同時導入する考え方を利用している。
臨界流体としての二酸化炭素およびエタンの使用を記載している。撹拌中の超臨
界または近超臨界流体へ溶質溶液を注入することによって、急速な結晶化が得ら
れると報告される。
告されている:Chang and Randolph(Chang C J, Randolph A D, AlChE J., vol.
35, No.11(1989), 1876-1882)は、超臨界二酸化炭素、超臨界エタンおよび超臨
界エチレンにおけるβ−カロテンの溶解を記載している。溶媒として超臨界二酸
化炭素を使用するとき、βカロチン関連エポキシドが生成された(RESS法)。
991)8327-8334;Fulton J L, Yee G G, Smith R D, Langmuir, 8(1992)337-384)
は、種々の超臨界流体中および液体ヘプタン中における溶質分子間の分子間水素
結合の程度を測定した。これらの文献は、種々の超臨界流体および溶質分子間の
相互作用を記載している。
臨界エタンの使用を記載している。 前記の報告はいずれも、超臨界技術を適用したときの、水和物形態で酸に不安
定な物質を分解から保護するための特定の超臨界流体の使用を記載していない。
、その物質の実質的な分解なくして得られることが見出された。 本発明の新規な方法は、該方法における特定の流体ガスの使用によって、酸に
不安定で水和物形態にある物質が、当該方法によってほとんど影響を受けないと
いう発見に基づく。この結果、粒子はほとんど分解生成物を有しない。
の製造のための方法を提供することであり、その方法は、その方法に適用される
物質に実質的に不利な影響を与えない。 本発明のさらなる目的は、本発明の方法の使用によって、酸に不安定でありか
つ水和物形態にある物質の薬物粒子を提供することである。
等である。 酸に不安定な物質は、酸性環境に曝露されたときに分解される物質として定義
される。 本明細書において、酸に不安定な物質とは、流体ガスとしてCO2を、典型的
には8−24時間の操作時間適用するときに、本発明の任意の流体ガスを使用す
るときに生成されるものとは異なって、当該物質の当初重量の0.2%またはそ
れ以上の分解生成物を生成する物質として定義される。
プラゾールMg、オメプラゾールNa、(S)−オメプラゾール、(S)−オメプラ
ゾールMg、(S)−オメプラゾールNa、フマル酸ホルモテロール等であるが、
これらに限定されない。 該活性物質を有する、医薬製品の化成のために使用される流体ガス技術は、S
EDS、ASES(エアロゾールソルベント抽出系)、SAS(超臨界反溶媒)、G
ASおよびPCA(圧縮流体反溶媒による沈殿)のような反溶媒技術があるが、こ
れらに限定されない。
量炭化水素、キセノン、ジメチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から
選択される。飽和または不飽和低分子量炭化水素は、1−6炭素原子を有する、
例えば、エタンおよびプロパンのようなものである。特にエタンが好ましい。 この使用における流体ガスの定義は、その超臨界および近超臨界状態並びに圧
縮ガス状態にある物質を含む。
て特徴付けられる: a)溶媒または溶媒の混合物への物質(複数を含む)の溶解。 使用され得る溶媒は、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、
ハロゲン化物等、またはそれらの混合物である。そのような溶媒の例は、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、塩化メチレン、アセ
トン、酢酸エチル、エチルエーテル、またはそれらの混合物である。それ自体ま
たは前記のものとの、もしくはこのうちでの混合物において使用される他の溶媒
も、水、アンモニアおよびジメチルスルホキシド(DMSO)であってよいがこ
れらに限定されない。
方法において加えられ得る。該方法に修飾剤を添加することによって流体ガスの
物理的特性が変えられる。例えば、これによって、流体ガスにおける物質または
その溶媒の溶解性が変えられ得る。本方法で使用される水の量が、該方法で単一
相系を得るための最大量よりも、より多いときは、修飾剤が必要となり得る。修
飾剤は、溶液に接触させる前に流体ガスと混合され、または、流体ガスと接触さ
せる直前に溶液と同時導入される。修飾剤または共溶媒としては、前記の、アル
コール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハロゲン化物等、またはそれ
らの混合物がある。そのような修飾剤または共溶媒の例は、メタノール、塩化メ
チレン、酢酸エチル、アセトンまたは前記の溶媒の例として記載されたその他の
ものである。
であるが必須ではない)中で溶解される。もし、分解し易い物質が結晶水を含む
ならば、溶媒として使用される水の量は、物質の結晶化に必要な結晶水の量に、
そして流体ガスにおける水の溶解性に応じて調節される。 b)1またはより多い物質を含む粒子を形成するために流体ガス技術を使用する
こと。 対応する例を実験の項において記載する。
な医薬的目的のために使用され得る。 本発明に基づく製剤は、経口、経鼻、直腸内、口腔内、眼内、肺内、経皮、非
経腸(静脈内、皮下、筋肉内またはインプラントとして)のような種々の投与経
路のために使用され得る。
液剤の形態の医薬製剤として使用されることができ、混合、顆粒化、湿式または
乾式粉砕、圧縮、被覆、等のような周知の製薬技術の使用によって製剤される。
さらに、その製剤は、錠剤のようなモノシリック、またはカプセル、または錠剤
、カプセル、もしくは薬包として投与される多形製剤の形態であってよい。
方法を記載する。 材料 オメプラゾールマグネシウム四水和物(Astra AB, Sweeden)、(S)−オメプ
ラゾールマグネシウム三水和物(Astra AB, Sweeden)、フマル酸ホルモテロール
二水和物(Astra AB, Sweeden)を、活性物質として使用した。エタノール(99
.5%)。メタノール(99.8%)、アンモニア(33%)、アセトン(99.
5%)および水を溶媒として使用した。二酸化炭素(食品等級)およびエタン(
99.0%)を反溶媒(AGA gas AB)として使用した。
積パーセントは、分解生成物の量が物質の最初の重量の0.2%であったことを
意味する。
いて試験した。 フーリエ変換ラマン(FT-Raman) 生成された粉末の結晶特性を、FT-Raman分光器(FT-Raman, PE2000, UK)を使用
して試験した。 熱重量分析(TGA) 生成された粉末における結晶水の量を、TGA(Mettler-Toledo TA8000, Swit
zerland)を使用して試験した。
おいて物質を含む溶液から製造した。 溶液および反溶媒を、圧力容器内にある同軸ノズルに導入した。制御された圧
力および温度条件の下、反溶媒は溶液の小滴から溶媒を抽出する。小滴における
溶質の濃度は、その後増大し、急速な粒子形成を導く。粒子を容器において収集
し、一方、反溶媒および抽出された溶媒は、バックプレッシャーレギュレーター
を通して出現した。 使用されたノズルは、2の構成要素のノズルであり、直径0.2mmの開口を有す
る。2の構成要素のノズルにおいて、超臨界流体は、内部通路を通過し、一方、
溶液は外部通路を通過する。
解の後、水またはアンモニアを溶液にゆっくりと添加した。オメプラゾールマグ
ネシウム溶液のいくつかの処方を、異なる実験に使用した(表1)。
反溶媒(二酸化炭素またはエタン)とともに同時導入した(表2)。 (表2)異なる反溶媒を使用した、異なる溶液のSEDS工程
た粒子(表1において処方1-1および1−3)を、オメプラゾールマグネシウム
四水和物として結晶化させた。このときエタンを反溶媒として使用した(pXP
D、TGA、FT-Raman)。分解生成物は試料1-1bおよび1−3bにおいて0.
2面積%であった(HPLC)。 エタノールおよび水を溶媒として使用したとき(表1において処方1−2およ
び1−4)、原料は、なおオメプラゾールマグネシウム四水和物として結晶化し
た。このとき反溶媒としてエタンを使用した(pXRD、TGA、FT-Raman)。分
解生成物は1−2bにおいて0.2面積%、1−4bにおいて0.1面積%であ
った(HPLC)。
ールを含んでいた(表1において処方1−1および1−3)(pXRD、TGA、F
T-Rman)。分解生成物は、1−1aにおいて0.5面積%、1−3aにおいて0
.4面積%であった(HPLC)。 分解生成物の量を表2においてまとめて記載する。 実験は、本発明の方法の使用によって、反溶媒としてのエタンによってより良
好な製造物(すなわちより少量の分解生成物)が得られることを明白に示している
。
解した。溶解の後、水をゆっくりと溶液に添加した。s−オメプラゾールマグネ
シウム溶液の1つの処方を、実験において使用した(表3)。 (表3)(S)−オメプラゾールマグネシウム溶液の処方
れた温度および圧力の下で同時導入した(表4)。 (表4)異なる反溶媒を使用した、溶液のSEDS工程
−オメプラゾールマグネシウム水和物として結晶化させた。このときエタンを反
溶媒として使用した(pXRD、FT-Raman)。試料2−1bは、約3.4モルの
強固な結合水を含むことがわかった(TGA)。重量の喪失のパターンは試料が結
晶性であることを示唆している。2−1bにおける分解生成物は、0.3面積%
であった(HPLC)。
は試料2-1aにおいて結晶性内容物がないことを示している(pXRD、FT-Ram
an)。重量の喪失のパターンは、試料が非晶質であることを示唆している(TGA
)。分解生成物は、2-1aにおいて2.1面積%であった(HPLC)。 分解生成物の量を表4においてまとめて記載する。 実験は、本発明の方法の使用によって、より良好な製造物が、反溶媒としての
エタンによって得られることを示している。
、水をゆっくりと溶液に添加した。フマル酸ホルモテロール溶液のいくつかの処
方を異なる実験において使用した(表5)。 (表5)フマル酸ホルモテロール溶液の処方
いて制御された温度および圧力下で同時導入した(表6)。 (表6)異なる反溶媒を使用した、異なる溶液のSEDS工程
いて処方3-1および3−2)を、フマル酸ホルモテロール二水和物として結晶化
させた。このときエタンを反溶媒として使用した(pXRD、TGA)。分解生
成物は3−1bにおいて0.07重量%であり、3−2bにおいて0.11重量
%であった(HPLC)。
子は、非晶質のフマル酸ホルモテロールを含んでいた(表5において処方3-1)
。実験3−2aは、フマル酸ホルモテロール二水和物およびフマル酸ホルモテロ
ール無水物Bの混合物という結果であった(表5において処方3−2)(pXRD
、TGA)。分解生成物は、3−1aにおいて0.26重量%、3−2aにおい
て0.22重量%であった(HPLC)。 分解生成物の量を表6においてまとめて記載する。 実験は、本発明の方法の使用によって、反溶媒としてのエタンによってより良
好な製造物が得られることを明白に示している。
Claims (8)
- 【請求項1】 流体ガス技術を水和物形態にある酸に不安定な物質に対して
使用することを特徴とする、流体ガス技術の使用による薬物粒子の製造方法であ
って、流体ガスが、低分子量の、飽和または不飽和炭化水素、キセノン、ジメチ
ルエーテルおよび任意のそれらのガスの混合物からなる群から選択される、製造
方法。 - 【請求項2】 分解し易い物質が、オメプラゾールの水和物、そのマグネシ
ウムまたはナトリウム塩である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 分解し易い物質が、(S)−オメプラゾール、そのマグネシ
ウム、ナトリウムまたはカリウム塩である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 分解し易い物質が、フマル酸ホルモテロールの水和物である
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 流体ガスが、1ないし6の炭素原子を有する飽和または不飽
和炭化水素である、請求項1ないし4のいずれかに記載の方法。 - 【請求項6】 炭化水素がエタンである請求項6に記載の方法。
- 【請求項7】 流体ガス技術による、酸に不安定であり水和物形態にある薬
物粒子の製造における、低分子量の、飽和または不飽和炭化水素、キセノン、ジ
メチルエーテルおよび任意のそれらのガスの混合物からなる群から選択される流
体ガスの、使用。 - 【請求項8】 請求項1ないし7のいずれかに記載の方法によって得られる
、流体ガス技術に使用されるときに分解し易い、水和物形態の酸に不安定な物質
の薬物粒子。
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