JP2001502350A - フルチカゾンプロピオネートの新規な多形結晶性形態、その製造法、およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｓ−フルオロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチエート（フルチカゾンプロピオネート）の新規な多形形態に関する。新規な多形結晶形態は、取り扱いが容易で、流動化が容易であり、その粒度および形状を制御することができる。本発明は、この新規な材料の治療での、特に呼吸器障害、例えば喘息の治療での使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 フルチカゾンプロピオネートの新規な多形結晶性形態、 その製造法、およびその医薬組成物 本発明は、超臨界流体を用いて調製することができる粒状生成物に関する。更 に詳しくは、本発明は、Ｓ−フルオロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β −ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアン ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチエートであるフルチカゾンプロピ オネートの新規な結晶型に関する。 フルチカゾンプロピオネートは、英国特許第２０８８８７７号明細書に記載さ れ、特許請求されている（上記特許明細書の実施例１４を参照されたい）。この 化合物は、抗炎症活性を有することが明らかにされており、呼吸器障害、特に喘 息の治療に特に有用である。フルチカゾンプロピオネートは、（例えば、英国特 許第２０８８８７７号明細書に記載の方法で得た）粗生成物を酢酸エチルに溶解 した後、再結晶することによって、１型と呼ばれる結晶形態で得られている。標 準的噴霧乾燥法でも、フルチカゾンプロピオネートの既知の１型のみを生じるこ とが示されている。本発明によれば、フルチカゾンプロピオネートを２型と呼ば れる新規な多形形態で調製することができる。２型は、例えばそのＸ線粉体回折 （ＸＲＰＤ）パターンによって特性決定することができる（下記を参照されたい ）。 本発明の粒状生成物は、本発明者らが開発した超臨界流体法によって製造され る。 超臨界流体（ＳＣＦ）の使用およびその特性は、詳細に報告されており、例え ばJ.W．Tom and P.G．Debendetti「超臨界流体を用いる粒子形成−総説」，J．A erosol．Sci.，22(5)，555-584(1991)を参照されたい。簡単に言えば、超臨界流 体は、同時にその臨界圧（Ｐ_c）および臨界温度（Ｔ_c）以上において流体として 定義することができる。超臨界流体はかなり興味深いものであるが、それらの特 異的な特性によるものである。これらの特徴としては、 ・ 液体と比較して高拡散率、低粘度および低表面張力。 ・ 理想気体と比較して超臨界流体の圧縮率が大きいことは、圧力が僅かに変化 すると流体密度の変化が大きいことを意味し、また溶媒和力が極めて制御可能と なる。超臨界流体密度は、典型的には通常の作業条件下では０．１〜０．９ｇ／ ｍｌの範囲である。従って、１種類の超臨界流体による選択的抽出が可能である 。 ・ 多くの超臨界流体は、周囲条件下では通常は気体であり、従来の液体抽出に 必要な蒸発／濃縮段階が除かれる。 ・ 一般に用いられる超臨界流体のほとんどは、それらが不活性でありかつ日常 的な作業条件で用いられる適温により、感受性および温度に不安定な化合物に対 して非酸化性または非分解性雰囲気を生成する。二酸化炭素は、それが廉価であ り、毒性を持たず、非引火性であり、かつ臨界温度が低いため、最も広汎に用い られているＳＣＦである。 これらの特徴により、超臨界流体を用いる抽出および粒子形成の幾つかの技術 が開発された。特に、２つの粒子形成法が確認されている。 超臨界溶液の迅速膨脹（ＲＥＳＳ）（例えば、J.W．Tom and P.G．Debendetti ，上記を参照されたい）は、超臨界流体に目的とする溶質を溶解した後、生成す る超臨界溶液を大気圧まで迅速に膨脹させ、溶質粒子を沈澱させることを伴う。 気体抗溶媒（ＧＡＳ）再結晶（P.M．Gallangher et al.，超臨界流体科学およ び技術，ACS Symp．Ser．406，134(1989)）は、目的とする溶媒が超臨界流体ま たは改質超臨界流体に溶解しないかまたはでの溶解度が極めて低い場合に特に有 用である。この手法では、溶質を従来の溶媒に溶解する。二酸化炭素のような超 臨界流体を溶液に導入し、その容積を迅速に膨脹させる。その結果、溶媒力は短 時間で劇的に減少して、粒子の沈澱を誘発する。 粒度および形状の制御、結晶相の品質、化学的純度、および操作および流動化 特性の増強などのコンシステントでかつ制御した物理的基準を有する生成物を得 ることができる手法が必要とされている。 また、ミクロンの粒度の粒子を直接調製し、生成物をミクロン粒度範囲まで微 粉砕する必要なければ、有利である。このような微粉砕では、静電荷が増加し、 粒子凝集性が増大し、生成物の収率が減少するといった関連した問題を生じる。 これは、高応力粒子(highly stressed particles)であって、この応力が投与後 の粒子の溶解に影響することがあるものも生じる。 ＷＯ９５／０１３２４号明細書には、超臨界流体粒子形成系を用いる制御され た方法で粒状生成物を形成する装置が記載されている。ＷＯ９５／０１３２４号 明細書の開示内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。この装置は 、粒子形成容器の温度を制御する手段と、この容器の圧力を制御する手段と、こ の容器に超臨界流体と少なくとも１種類の物質を溶解または懸濁して含むビヒク ルとを同時に導入して、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用によって 実 質的に同時に起こるようにしたものを有する粒子形成容器を含んでなる。 本発明で用いる「超臨界流体」という用語は、同時に臨界圧（Ｐ_c）および臨 界温度（Ｔ_c）以上である流体を意味する。実際には、流体の圧力は１．０１Ｐ_c 〜７．０Ｐ_cの範囲に在り、その温度は１．０１Ｔ_c〜４．０Ｔ_cの範囲に在ると 思われる。 「ビヒクル」という用語は、固形物または固形物類を溶解して溶液を形成する 、または流体に溶解しないまたは溶解度が低い固形物または固形物類の懸濁液を 形成する流体を意味する。このビヒクルは１種類以上の流体を含んでなることが できる。 本発明で用いる「超臨界溶液」という用語は、ビヒクルを抽出し、溶解した超 臨界流体を意味する。 「分散液」という用語は、少なくとも１種類の物質を溶解または懸濁して含む ビヒクルの液滴の形成を意味する。 「粒状生成物」という用語は、単一成分または複合成分（例えば、一つの成分 がもう一つの成分のマトリックスに緊密に混合されたもの）の形態の生成物を包 含する。 必要であれば、この装置は、粒状生成物を集める手段、例えば生成物を粒子形 成容器中に保持する手段、例えばフィルターであって、生成する超臨界溶液と共 に生成物の損失を減少させる手段を含んでなることもある。 上記の装置およびその使用により、例えばJasco Inc.製のモデル番号880-81の ような自動背圧調節装置を用いて作業条件、特に圧力を制御することによって粒 度および形状が制御された乾燥粒状生成物を製造することができる。このような 改良された制御により、粒子形成容器中の圧力変動がなくなり、粒子形成工程中 に液滴粒度分布が狭い超臨界流体によって（少なくとも１種類の物質を溶解また は懸濁して含む）ビヒクルを一層均一に分散することができる。超臨界流体の作 用によって分散が起こり、これはビヒクルと十分に混合することによっても確保 され、かつ目的とする（複数の）物質からビヒクルが速やかに除去されて、粒子 が形成されるので、分散した液滴が再結合して大きめの液滴を形成することはほ とんどまたは全くない。 少なくとも１種類の物質を溶解または懸濁して含むビヒクルと超臨界流体とを 本明細書に記載の方法によって同時に導入することによって、それらが互いに接 触する正確な点においてビヒクル流体と超臨界流体との温度、圧力および流量の ようなパラメーターを高度に制御することができる。 本発明の方法によって形成された粒子では、形成したときと同じ安定な温度お よび圧力の条件並びに純度が向上する可能性が得られるので、これらの粒子の他 の利点としては、結晶および多形相の品質に対する制御が挙げられる。この後者 の特徴は、様々な作業条件下で超臨界流体の選択性が高く、目的とする物質を含 むビヒクルから１種類以上の不純物を抽出できることによると考えることができ る。 超臨界流体とビヒクルとを粒子形成容器に同時導入するための手段により、好 ましくはそれらを同じ流動方向で導入することができ、更に好ましくは下記のよ うな同軸ノズルの形態をとる。これにより、形成した粒子とノズル先端部分のビ ヒクル流体とが接触しないようになる。このような接触は、最終生成物の粒度お よび形状の制御を減少させるのである。ノズルデザインによって提供される液滴 粒度の他の制御は、超臨界流体およびビヒクル流体の流量を制御することによっ て行われる。同時に、粒子を粒子形成容器に保持することにより、超臨界溶液を 減圧したときに起こる可能性があるビヒクル流体との接触の可能性が減少する。 このような接触は、生成物の形状および粒度、および場合によっては収率に影響 する。 従って、本明細書およびＷＯ９５／０１３２４号明細書に記載されている装置 では、超臨界流体および（少なくとも１種類の物質を溶解または懸濁して含む） ビヒクルを粒子形成容器に同時に導入する手段は、好ましくは出口末端が容器の 内部と連通しており、末端が出口末端で互いに隣接してしている同軸通路を有し 、これらの通路の少なくとも一方が超臨界流体の流れを運ぶ役割をし、これらの 通路の少なくとも一方が物質が溶解または懸濁しているビヒクルの流れを運ぶ役 割をしているノズルを含んでなる。 好ましくは、ノズルの出口末端（尖端）の開口の直径は０．０５〜２ｍｍの範 囲であり、更に好ましくは０．１〜０．３ｍｍであり、典型的には約０．２ｍｍ である。出口末端のテーパーの角度は、ノズルを通って導入される流体の所望な 速度によって変化し、角度の増加は、例えばノズルを通って導入される超臨界流 体の速度を増加させ、従って超臨界流体とビヒクルとの物理的接触の量を増加さ せる目的で用いることができる。典型的には（必ずしも必要ではないが）、テー パーの角度は約１０°〜約５０°の範囲であり、好ましくは約２０°〜約４０° であり、更に好ましくは約３０°である。ノズルは、例えばステンレス鋼のよう な任意の適当な材料で作成することができる。 一つの態様では、ノズルは内側および外側の２個の同軸通路を有する。もう一 つの好ましい態様では、ノズルは内側、中間および外側の３個の同軸通路を有す る。この後者のデザインでは、必要ならば２種類のビヒクルを超臨界流体と共に 粒子形成容器に導入することができるので、装置を一層多様に使用することがで きる。このようなノズルを用いて超臨界流体の内側および外側の流れの間に挟ま れたビヒクルの流れを導入するときには、これによりビヒクルの両側が確実に超 臨界流体に暴露されるようになるので、改良された分散液および一層微細な粒子 を得ることもできる。しかしながら、ノズルは任意の適当な数の同軸通路を有す ることができることを理解すべきである。 同軸通路の内径は、装置の任意の特定の使用に対して適宜選択することができ る。典型的には、外側と内側通路の内径の比は、２〜５の範囲にあることができ 、好ましくは約３〜５の範囲である。中間通路を含むときには、外側と中間の通 路の内径の比は１〜３の範囲であることができ、好ましくは約１．４〜１．８の 範囲である。 このような同軸ノズルおよびそれらの典型的な寸法の具体例を、本明細書の第 ２Ａ、２Ｂおよび４図に示す。 粒子形成容器の温度は、加熱ジャケットまたは更に好ましくはオーブンによっ て（好ましくは±０．１℃に）保持することができる。粒子形成容器の圧力は、 背圧調節装置によって（好ましくは±２バールに）保持するのが好都合である。 このような装置は、例えばJasco Inc.，日本などの超臨界流体抽出装置の製造業 者から容易に入手できることが分かるであろう。 本発明は、粒状フルチカゾンプロピオネート生成物の形成法であって、超臨界 流体と、少なくともフルチカゾンプロピオネートを溶解または懸濁して含むビヒ クルとを粒子形成容器に同時導入することを含んでなり、温度および圧力を制御 して、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用によって実質的に同時に起 こるようにすることを特徴とする、方法を提供する。 分散および抽出は、典型的には流体を粒子形成容器に導入するのと実質的に同 時にも起こる。超臨界流体と少なくともフルチカゾンプロピオネートを溶解また は懸濁して含むビヒクルとの同時導入は、同軸デザインのノズルを用いて行うの が好ましい。 用いられる粒子形成容器は、ＷＯ９５／０１３２４号明細書に記載されている ものと同様であるのが適当である。 超臨界流体として用いるのに適当な化合物としては、二酸化炭素、亜酸化窒素 、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタンおよ びトリフルオロメタンが挙げられる。特に好ましいものは、二酸化炭素である。 超臨界流体は、場合によっては１種類以上の改質剤、例えばメタノール、エタ ノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物 を含むことがあるが、それらに限定されない。改質剤を用いるときには、好まし くは超臨界流体の２０％以下であり、更に詳細には１〜１０％である。 「改質剤」という用語は、当業者には周知である。改質剤（または補助溶媒） は、超臨界流体に加えたときに、臨界点またはその付近の超臨界流体の故有徳性 を変化させる化合物として記載することができる。フルチカゾンプロピオネート のビヒクルの選択に関して、フルチカゾンプロピオネートを溶液として扱う場合 には、これは選択されたビヒクルに可溶性でありかつ選択されたビヒクルは選択 された超臨界流体に可溶性であるべきである。任意の所望な生成物に対する超臨 界流体、改質剤（しょもうな場合）およびビヒクルの適当な組合せの選択は、当 該技術分野で通常の技術を有する者の能力の範囲内にあると思われる。 適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセ トニトリルまたはそれらの混合物であることができる。 粒状生成物の粒度、形状および結晶形態のようなパラメーターの制御は、本発 明の方法を行うときに用いる操作条件によって変化する。変数としては、超臨界 流体および／または（複数の）物質を含むビヒクルの流量、（複数の）物質を溶 解するのに用いられるビヒクル、ビヒクル中の（複数の）物質の濃度、および粒 子形成容器中の温度および圧力が挙げられる。 本発明の装置の操作の正確な条件は、超臨界流体の選択および改質剤を含むか 否かによって変化することも理解されるであろう。 第１表に、幾つかの選択された流体の臨界圧および温度を示す。 実際には、粒子形成容器内部の圧力を実質的にＰ_cを超過して（例えば、二酸 化炭素に対しては１００〜３００バール）保持し、温度はＴ_cを上回る（例えば 、二酸化炭素に対しては３５〜７５℃）であるのが好ましいことがある。 超臨界流体および／またはビヒクルの流量を制御して、所望な粒度、形状およ び／または形態を得るようにすることもできる。流れ比(flow ratio)はフルチカ ゾンプロピオネートの所望な特徴によって変化するが、典型的にはビヒクル流量 体超臨界流体の流量の比０．００１〜０．１であり、好ましくは０．０１〜０． ０７であり、更に好ましくは約０．０３となる。 本明細書に記載の方法は、好ましくは粒状生成物を形成した後に、更にそれを 集めることを含む。これは、形成した超臨界流体を回収し、溶液の成分を分離し 、これらの成分の１種類以上を更に使用するために再循環させることを含むこと もある。 本発明の好ましい態様によれば、粒度および形状が制御され、場合によっては 凝集の形態およびレベルが制御された、取扱いが容易で流動化が容易な結晶形態 の化合物フルチカゾンプロピオネートが提供される。 本発明は、本明細書に記載の２型フルチカゾンプロピオネートと命名されたフ ルチカゾンプロピオネートの新規な結晶形態も提供する。２型フルチカゾンプロ ピオネートを形成する正確な条件は経験的に決定することができ、本明細書では 、本発明者らは、実施に適当であることが見出だされた方法の多数の例を示す。 上記のように、粒状生成物の粒度、形状および結晶形態のようなパラメーター の制御は、本発明の方法を行うときに用いられる操作条件によって変化する。工 程の変数を適当に調節することによって、本明細書に記載の装置で製造したフル チカゾンプロピオネートの１型および２型の相対量は、当業者が変化させること ができる。それぞれの多形形態についての実験的ドメインは、用いた特定の装置 について経験的に決定することができる。 常法で結晶化したフルチカゾンプロピオネートは、超微粉砕（流体微粉砕）の 後でも、流れ特性に極めて乏しい形態で存在し、例えばこれは凝集性でありかつ 静電荷を有しており、薬剤物質を医薬処方工程で扱うことが困難になる。 本発明のもう一つの態様では、動的嵩密度が０．２ｇ・ｃｍ^-3未満の形態のフ ルチカゾンプロピオネートが提供される。本発明の好ましい態様では、動的嵩密 度が０．０５〜０．１７ｇ・ｃｍ^-3の範囲であり、特に０．０５〜０．０８ｇ・ ｃｍ^-3の範囲である形態のフルチカゾンプロピオネートが提供される。 動的嵩密度（Ｗ）は物質の流動化率(fluidisability)を示すものであり、 （式中、Ｐは充填嵩密度（ｇ・ｃｍ^-3）であり、Ａは曝気嵩密度（ｇ・ｃｍ^-3） であり、Ｃは圧縮率（％）であり、Ｃは式 によって計算される）として定義される。 明らかに、Ｗについて小さな数は、高度の流動化率に相当する。 超微粉砕前および後の常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネートと 比較すると、本発明のフルチカゾンプロピオネートは、第７表に示される常法に よって結晶化したフルチカゾンプロピオネートより著しく低い動的嵩密度を示す （下記の実施例６を参照されたい）。 フルチカゾンプロピオネートのような吸入医薬品の場合には、容易に流動化す ることによってその吸入特性を潜在的に向上させる薬剤物質を製造するのが特に 望ましいことが理解されるであろう。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、常法によって結晶化したフルチカゾ ンプロピオネートと比較して、取扱いおよび流動化特性が改良されていることが 観察される。 更に、本発明の提供されたフルチカゾンプロピオネートの粒度および形状は、 本明細書における電子顕微鏡写真によって例示される方法で制御することができ る。 好ましくは、本発明のフルチカゾンプロピオネートは、吸入または通気によっ て送達される医薬投与形態に適当な粒度範囲内である。この使用に適当な粒度範 囲は１〜１０μｍであり、好ましくは１〜５μｍである。粒子は、一般に印何時 性係数によって測定される均一粒度分布が１〜１００であり、典型的には１〜２ ０であり、例えば５〜２０である。 本発明によるフルチカゾンプロピオネートの粒度分布は、常法、例えばレーザ 一回折、「ツイン・インピンジャー(twin impinger)」分析法、または「多段式 インパクション(cascade impaction)」分析法によって測定することができる。 本明細書で用いる「ツイン・インピンジャー」分析法という表現は、乾燥粉末吸 入処方物に適用した英国薬局方１９９３、アデンダム、１９９６年、Ａ５２２〜 ５２７頁に定義される「吸入用製剤：装置Ａを用いる微粒子の空気力学的評価」 を意味する。本明細書で用いる「多段式インパクション」分析法という表現は、 計量投与量吸入装置処方物に適用した英国薬局方１９９３、アデンダム、１９９ ６年、５２７頁に定義される「吸入用製剤：装置Ｄを用いる微粒子の空気力学的 評価」を意味する。平均粒度が１〜１０μｍの本発明による好ましいフルチカゾ ンプロピオネートは、吸入可能な画分が１４重量％以上であることが分かってい る。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、典型的にはR.L．Carr，Chemical En gineering，1965，163-168に記載の方法に基づく測定法を用いると、凝集性が低 く、例えば０〜２０％であり、好ましくは０〜１０％である。 本発明によるフルチカゾンプロピオネートを用いて、薬学上許容可能なキャリ ヤーまたは賦形剤、場合によっては補足的医薬化合物を用いて常法で使用するの に提供することができる医薬組成物を製造することができる。好ましいキャリヤ ーとしては、例えばポリマー、例えば澱粉およびヒドロキシプロピルセルロース 、二酸化ケイ素、ソルビトール、マンニトール、およびラクトース、例えばラク トース一水和物が挙げられる。これらの組成物は、吸入または通気による投与ま たは経口、口腔、非経口、局所（鼻内など）、または直腸投与に適当な形態であ ることができる。吸入または通気による投与が好ましい。 本発明による好ましい医薬組成物では、フルチカゾンプロピオネートおよびキ ャリヤーは、本明細書に記載の方法および装置を用いて互いに同時結晶化して、 フルチカゾンプロピオネートとキャリヤーを両方とも含んでなる多成分粒子を形 成。このような多成分粒子は、本発明のもう一つの態様を表す。 好ましい態様では、本発明は、吸入または通気に適当な乾燥粉末の形態の医薬 組成物であって、本発明によるフルチカゾンプロピオネートと、ラクトースまた は澱粉、好ましくはラクトースのような適当な粉末基材をキャリヤーとして含ん でなるものを提供する。特に好ましいものは、フルチカゾンプロピオネートとラ クトースを多成分粒子の形態で含んでなる組成物である。乾燥粉末組成物は、例 えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末を吸入装置または通気 装置を用いて投与することができるブリスター・パックでの単位投与形態で提供 することができる。 吸入による投与には、本発明によるフルチカゾンプロピオネートを、計量投与 量吸入装置のような加圧パックからジクロロジフルオロメタン、または好ましく はフッ化炭素またはＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン） 、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン ）またはそれらの混合物のような水素含有フッ化炭素のような適当な噴射剤を用 いてエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。このようなエ アゾールスプレー形態としては、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン 、補助溶媒、例えばエタノール、またはこのような処方物に普通に用いられる他 の賦形剤を含むことができる。 吸入または通気によって投与する処方物は、鼻、喉または肺のアレルギー性お よび／または炎症性症状、例えば喘息や、花粉症のような鼻炎に罹っているヒト に予防的に投与しようとするものである。エアゾール処方物は、それぞれの計量 投与量またはエアゾールの「パフ」が本発明のフルチカゾンプロピオネート２０ 〜１０００μｇ、好ましくは２５〜１５０μｇを含むように作成される。投与は 、一日数回、例えば２、３、４または８回行うことができ、例えば各回に１、２ または３回投与することができる。エアゾールによる総一日投与量は、１００μ ｇ〜１０ｍｇの範囲内であり、好ましくは１００μｇ〜１．５ｍｇの範囲内であ る。 図面の簡単な説明は以下の通りである。 第１図は、本明細書に記載の装置の模式図を示す。 第２Ａ図は、本明細書に記載の装置に用いる同軸ノズルの横断面を示す。 第２Ｂ図は、本明細書に記載の装置に用いる同軸ノズルの尖端の縦断面を示す 。 第３Ａおよび３Ｂ図は、別の装置の模式図を示す。 第４図は、別の同軸ノズルの尖端の縦断面を示す。 第５〜７図は、実施例２で調製したフルチカゾンプロピオネートの走査型電子 顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。 第８図は、実施例３で調製したフルチカゾンプロピオネートの（ＳＥＭ）写真 である。 第９図は、実施例２で調製したフルチカゾンプロピオネートのＸ線粉末回折（ ＸＲＰＤ）パターンである。 第１０図は、実施例３で調製したフルチカゾンプロピオネートのＸ線粉末回折 （ＸＲＰＤ）パターンである。 第１１図は、実施例２で調製したフルチカゾンプロピオネートの示差走査熱量 計（ＤＳＣ）曲線である。 第１２図は、実施例３で調製したフルチカゾンプロピオネートの示差走査熱量 計（ＤＳＣ）曲線である。 第１３図は、実施例２で調製したフルチカゾンプロピオネートのフーリエ変換 赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルである。 第１４図は、実施例３で調製したフルチカゾンプロピオネートのフーリエ変換 赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルである。 第１５〜１９図は、実施例４で調製したフルチカゾンプロピオネート生成物の ＨＰＬＣクロマトグラムである。 第２０〜２４図は、実施例５で調製したフルチカゾンプロピオネート生成物の ＸＲＰＤパターンである。 本明細書に記載の装置および方法の好ましい態様を、第１、２、３および４図 に関して詳細に説明する。第１および３図は、装置の簡略化した模式的フロー・ シートであり、第２Ａ、２Ｂおよび４図は、本発明で用いることができるノズル を示す。 第１図に関しては、装置は粒子形成容器を含む。これは、典型的には例えばKe ystone Scientific Inc.から発売されている型の、これを設置する特定の用途に 対して適当な容量を有する標準的反応容器である。この容器の温度および圧力を 、それぞれオーブン７および背圧調節装置８によって一定の所望なレベルに保持 する。 使用においては、系を最初に加圧して、安定な作業条件を満足させる。適当な 気体、例えば二酸化炭素を、供給源１から導管１１を介して冷却装置２に供給し 、確実に液化して、導管１２によってポンプ４に供給する。そこから、これを導 管１３によってノズル２０を介して容器６に供給する。目的とする固形物、この 場合にはフルチカゾンプロピオネート適当なビヒクル、例えばメタノールの溶液 または分散液を供給源５から導管１４によってポンプ３に抜き取り、導管１５に よってノズル２０を介して容器６に供給する。 ノズル２０は、第２図（ＡおよびＢ）または第４図に示されるものであること ができる。第２図に示されるものは、それぞれ同軸の内側および外側管３０およ び４０を含んでなる。これらが内側通路３１および外側通路４１を画定する。管 ３０および４０は、それぞれ円錐状のテーパー末端部３２および４２を有する。 末端部３２および４２の尖端は、それぞれオリフィス３３および４３を画定し、 オリフィス４３はオリフィス３３の短い距離下流である。第２Ｂ図に示されるよ うに、末端部４２のテーパーの角度は、この（非制限的）例では約３０°である 。 第４図に示される別のノズルは、それぞれ内側通路５１、中間通路６１、およ び外側通路７１を画定する３個の同軸管５０、６０および７０を含んでなる。管 ６０および７０は円錐状のテーパー末端部６２および７２を有し、この末端部の テーパーの角度はこの例では約３０°である。 第４図のノズルにより、３種類の流体を同時に容器６に導入することができ、 装置の用途が一層多様になる。例えば、３個の通路の１つを介して所望なキャリ ヤーまたは最終的な粒状生成物の部分を形成しまたはこれと混合することを目的 とする他の添加剤を加えることが可能である。次に、添加剤を主要な目的の物質 と同時に分散させる。また、超臨界流体による分散の直前に、２種類の別々のビ ヒクルにノズル通路の２個を通して２個以上の反応物を導入することによってイ ン・シトゥ反応を行うことができ、反応は分散の直前または分散時にいずれでも 通路出口で起こる。 あるいは、第４図のノズルを用いて、超臨界流体の内側および外側流（通路５ １および７１）の間に挟まれたビヒクルの流れ（通路６１）を導入することがで きる。これにより、ビヒクルの分散が改良され、従って最終生成物における粒度 が一層制御され、均一になり、実際に、２通路ノズルを用いて得ることができる より微細な生成物を形成することができる。 図示されたノズルでは、内側管５０は内径が０．２５ｍｍであり、中間管６０ の内径は０．５３ｍｍであり、外側管７０の内径は０．８ｍｍであり、外径は１ ．５ｍｍである。尖端の開口（７３）は、内径が０．２ｍｍである。これらの管 は総てステンレス鋼からできている。 しかしながら、ノズルは任意の適当な材料から作られ、任意の適当な寸法を有 することができる。例えば、内径は０．０５〜０．３５ｍｍ（内側）、０．２５ 〜０．６５ｍｍ（中間）、および０．６５〜０．９５ｍｍ（外側）の範囲であり 、好ましくは０．１〜０．３ｍｍ（内側）、０．３〜０．６ｍｍ（中間）、およ び０．０７〜０．９ｍｍ（外側）の範囲であることができる。尖端開口は、内径 が ０．１〜０．３ｍｍ、好ましくは０．１８〜０．２５ｍｍの範囲であると思われ る。 第１図の装置では、超臨界流体は加圧下（ビヒクルの流量と比較して高流量） で、例えば第２図に示されるノズルの内側ノズル通路３１を通って供給され、目 的とする固形物のビヒクル（以後、「液体」と表す）の溶液または懸濁液は、加 圧下にて外側通路４１を通って同時に供給される。オリフィス３３から現れる高 速超臨界流体は、外側通路４１の末端から現れる液体を液滴に分解し、これから ビヒクルが超臨界流体によって実質的に同時に抽出され、以前にビヒクルに固定 された固形物の粒子を形成すると考えられる。しかしながら、これが、起こった ものであると考えられるが、この理論的説明によって束縛されることを望むもの ではなく、起こる実際の物理的工程は、示唆されたほど精確ではないことがある ことを理解すべきである。 また、超臨界流体が内側通路３１を通過し、ビヒクルが外側通路４１を通過す る配置を記載したが、配置を逆にして、超臨界流体が外側通路４１を通過し、ビ ヒクルが内側通路３１を通過するようにすることができる。同様に、第４図のノ ズルでは、３個の通路の任意の一つを用いて多数の所望な流体の任意の一つを適 宜に運ぶことができる。 ノズル２０により、目的とする固形物を含むビヒクルの分散、高速超臨界流体 の剪断作用、および分散したビヒクルとこの分散した液体からビヒクルを同時に 抽出する超臨界流体との完全な混合が確実になり、実質的に直ぐに目的とする固 形物の粒子が形成される。超臨界流体およびビヒクルが同軸的に導入され、分散 がビヒクル抽出と実質的に同時に起こるので、それが起こる正確な時点で粒子形 成に影響する条件（例えば、圧力、温度、および流量）の極めて高度な制御が可 能である。 形成した粒子は、収集手段２１によって粒子形成容器に保持される。生成する 超臨界溶液を導管１６によって背圧調節装置８に供給した後、導管１７によって 分離容器９に供給し、膨脹して超臨界流体を気体として液体ビヒクルから分離す る。気体は、導管１８によってタンク１０に供給し、導管１９によって冷却装置 ２に戻すことができる。ビヒクルは、引き続いて使用するために収集することも できる。ポンプ３および４によって生じた流体およびビヒクルの流量パルスを平 坦にし、任意の流量パルス形成を除き、または少なくとも減少させる手段（図示 せず）を提供することができる。 容器６で十分な粒子が形成されたならば、これを清浄な乾燥超臨界流体で洗浄 して任意の残留ビヒクルを確実に除去するようにする。次いで、容器を減圧にし て、粒状生成物を除くことができる。 第３Ａおよび３Ｂ図に模式的に示される代替装置は、連続的粒子形成に用いる ためのものである。第３Ａ図に示されるものは、２個の粒子形成容器６ａおよび ６ｂを含み、それぞれは、第１図に示される型のものであり、それぞれ入り口ノ ズル２０と粒子収集手段（フィルターなど）２１を含む。オーブン７は、両容器 に役立つ。 第３Ａ図の装置において、弁Ａは、超臨界流体と（目的とする物質を含む）ビ ヒクルの２個の容器６ａおよび６ｂへの供給を制御し、一方向弁ＥおよびＦは２ 個の容器から背圧調節装置８への出口を制御する。弁Ｄは、ビヒクルの弁Ａへの 供給を制御する。弁ＢおよびＣは針弁であり、項目８０および８１はガス抜きで ある。 装置は、下記のように「連続的に」走査することができる。弁Ａは最初に流体 を容器に供給し、第１図に関して記載されているように粒子形成されるように設 定される。弁Ｅは、生成する超臨界溶液が容器６ａから背圧調節装置８へ排出し て、引き続いて再循環するように設定される。 十分な粒子が形成したならば、弁Ｄを閉じてビヒクルの流れを停止させ、超臨 界流体は容器６ａ中を流れ続け、生成物を乾燥（洗浄）する。次に、流体を空容 器６ｂに供給するように弁Ａを設定し、弁Ｄを再度開き、弁Ｂを開いて容器６ａ を徐々に減圧する。一方向弁Ｅにより、容器６ｂからの逆流、または容器６ｂに 存在する粒子形成工程の中断の可能性を完全に除く。容器６ａを、生成物の収集 の目的で取り除き、次いで再設置し、再加圧して再使用の準備を行う。超臨界溶 液は、弁Ｆを介して容器６ｂから排出され、この弁は適宜設定される。 容器６ｂでの粒子形成が完了したならば、弁を戻して容器６ａ中止まらせ、６ ｂを洗浄し、空にする。この方法では、この装置中での粒子形成は中断すること なく継続することができる。 第３Ｂ図に示される装置は、粒子収集手段を含まない１個のみの粒子形成容器 ６を含み、容器６の下流に２個の粒子収集容器２５ａおよび２５ｂを含む。超臨 界流体は、形成した粒子を収集容器２５ａおよび２５ｂに運ぶ。 装置は、入口ノズル２０、２個のガス抜き、背圧調節装置２７、オーブン７、 および弁Ａ〜Ｈも含む。超臨界流体および溶液（ビヒクル）は、示されているノ ズル２０に供給される。 装置は、下記のようにして用いることができる。最初に（弁Ｃ、Ｄ、Ｅおよび Ｆは閉じている）、系を加圧して、安定な作業条件を満足させ、次いで、弁Ｂお よびＨを閉じて、超臨界流体を弁Ａだけを通して流す。ビヒクルと目的とする物 質を容器６に導入し、形成した粒子を超臨界流体によって弁Ａを介して粒子保持 装置を含む収集容器２５ａに輸送する。保持装置を容器の出口に設置し、収集容 積が最大になるようにする。固形物不含超臨界溶液（超臨界流体およびビヒクル ）は、弁Ｇを通って背圧調節装置２７に流れる。背圧調節装置から出て、超臨界 溶液は膨脹して大きな耐圧容器（図示せず）に入り、ビヒクルがガスから分離し 、両者を再循環することかできる。 収集容器２５ａが一杯になったときに、切り替えを行い、弁ＡおよびＧを閉じ て、ペンＢおよびＨを同時に開く。これにより、容器６から出てくる超臨界溶液 を第二の収集容器２５ｂに流すことができる。流れを切り替えて高流量の超臨界 流体で全収集容器２５ａを洗浄し、すなわち超臨界溶液の容積を超臨界流体の容 積によって置換した後、弁ＣおよびＧを開く。超臨界流体が収集容器の１〜２倍 の容積で乾燥粉末が確保されると評価される。粒子は、収集容器の容積を占めて いるという事実により、洗浄時間は一般に短い。洗浄後、弁ＣおよびＧを閉じて 、弁Ｆ（針弁）を全収集容器２５ａに対して徐々に開く。粒状生成物は容器容積 をとるので、試料量の超臨界流体、主として含まれる部品の内部容積のみが廃棄 される。 全収集容器２５ａを取り出して、乾燥粉末を収集する。弁Ｃを介して再取り付 けおよび再加圧の後、容器６からの生成物を収集している第二の収集容器２５ｂ が一杯になり次第、容器は再使用の準備ができている。 第３Ｂ図の装置を用いることの利点としては、 １． 生成物を収集する度ごとの反応容器の減圧および加圧段階の除去。これは 、特に大容量の粒子形成容器（スケール・アップ）または高価な高純度気 体を用いるときには、廃棄される流体の量がかなり減少することを意味す ることがある。 ２． 洗浄（乾燥）処置の際の有意な時間節約。バッチ式粒子形成法では、かな り小さな容積の反応容器だけが生成物によって占められ、残りの容積は（ 分散が起こるときには）超臨界溶液によって吸収される。この混合物は、 最終的には洗浄処置における少なくとも同容積の超臨界流体によって置換 され、スケール・アップ時には長時間かかることがある。 ３． 環境および作業者が、回収段階中に生成物に余り暴露されない。幾つかの 場合には、取扱いが不便であり、または目的とする生成物が光、酸素また は湿度に感受性であり、特性や純度に影響することがあるため、大きな反 応容器から生成物を直接集めることは困難である。 本発明を、下記の非制限的実施例によって更に例示する。フルチカゾンプロピ オネートの調製およびその物理特性を例示する実施例１〜９は、第１および２図 に例示した型の装置を用いて、３２ｍｌの粒子形成容器と、下記の寸法を有する 二通路同軸ノズルを用いて行った。 外側直径 内側直径 外側管 １．５８ｍｍ ０．７５ｍｍ 内側管 ０．６３ｍｍ ０．２０ｍｍ 尖端オリフィス（第２Ｂ図の４３）は直径が０．３２ｍｍであり、内側および 外側管はステンレス鋼製であった。実施例１ 粒度分布 本明細書に記載の方法および装置を用いて製造した本発明のフルチカゾンプロ ピオネートの４個の試料のデータを、下記の第２表に示す。粒度は、レーザー回 折(Malvern Mastersizer)によって決定した。 試料１をフルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ）を用 いて、３００バール、３５℃、および流量比０．０１４でＣＯ₂と共に、同軸ノ ズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料２をフルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（０．５％ｗ／ｖ）を用 いて、３００バール、３５℃、および流量比０．０１４でＣＯ₂と共に、同軸ノ ズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料３をフルチカゾンプロピオネートの酢酸エチル溶液（０．５％ｗ／ｖ）を 用いて、１００バール、７５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、同軸 ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料４をフルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ）を用 いて、１００バール、７５℃、および流量比０．０１４でＣＯ₂と共に、三成分 同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 第二表に示したデータは、粒度は条件によって操作することができることを示 している。試料四についての粒度データは、常法によって結晶化したフルチカゾ ンプロピオネート（超微粉砕化体）と同様の粒度を得ることができることを示し ている。均一性係数は、常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネート（ 超微粉砕化体）とさほど異ならない。 実施例２ 粒子形状データ 粒子形状を、走査型電子顕微鏡法によって決定した。本明細書に記載の方法お よび装置を用いて製造した本発明のフルチカゾンプロピオネートの３個の試料の データを、下記の第５〜７表に示す。 試料５を、１００バール、７５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入したフルチカゾンプロピオネートのメ タノール溶液（０．５％ｗ／ｖ）を用いて製造した。粒子形状は、高アスペクト 比が２００：１までの針状として記載される（第５図）。 試料６を、２００バール、５５℃、および流量比０．０２９でＣＯ₂と共に同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入したフルチカゾンプロピオネートのア セトン溶液（１．５％ｗ／ｖ）を用いて製造した。粒子形状は、フレーク様とし て記載される（第６図）。 試料７を、１００バール、７５℃、および流量比０．０１４でＣＯ₂と共に同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入したフルチカゾンプロピオネートのア セトン溶液（２．５％ｗ／ｖ）を用いて製造した。粒子形状は、エクアント(equ ant)として記載される（第７図）。実施例３ 再現性 ３種類の異なるフルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（１．５％ｗ／ｖ ）を、２００バール、５５℃および流量比０．０２９でＣＯ₂と共に同軸ノズル を通して粒子形成容器に３種類の異なる日数で同時導入した（試料６、８、９） 。粒度、粒子形状、多形形態および不純物プロフィールを検討した。 粒度、粒子形状、多形形態および不純物プロフィールデータは、同じ結晶化パ ラメーターを用いると、この手法が再現性あることを示している。 ａ）粒度 粒度は、レーザー回折(Malvern Mastersizer)によって決定した。データを、 下記の第３表に示す。 ｂ）粒子形状 粒子形状は、走査型電子顕微鏡法によって決定した。試料６および８のデータ を、それぞれ第６および８図に示す。 ｃ）多形形態 多形形態は、試料６および８についてＸ線粉末回折、示差操作熱量分析法（Ｄ ＳＣ）およびフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトル分析法によって決定した 。データを第９〜１４図に示す。 第９、１１および１３図は試料６に関し、第１０、１２および１４図は試料８ に関する。 ｄ）不純物プロフィール 不純物プロフィールは、試料６および８についてＨＰＬＣによって決定した。 データを第４表および第１６および１７図（それぞれ試料６および８に関する） に示す。実施例４ 不純物プロフィール 不純物プロフィールを試料５、６、８、１０についてＨＰＬＣによって決定し 、常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネートと比較した。データを第 ４表および第１５〜１９図（それぞれ、試料５、６、８、１０）および常法によ って結晶化フルチカゾンプロピオネートに関する）に示す。 試料１０を、３００バール、３５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に 同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入したフルチカゾンプロピオネートの アセトン溶液（０．５％ｗ／ｖ）を用いて製造した。 データは、本発明によって製造したフルチカゾンプロピオネートは、常法によ って結晶化したフルチカゾンプロピオネートと比較して不純物プロフィールを変 化させないことを示している。しかしながら、本発明によって製造したフルチカ ゾンプロピオネートについての総不純物量（％ｗ／ｗ）は、若干減少する。（注：定量限界＝０．０４５％ｗ／ｗ）実施例５ 結晶化度および多形性 Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンをSiemens D 5000またはPhilips X'pert M PDを用いて生成した。粉末を１．５°〜６０°、または０°〜３５°の２θの角 度範囲で、３〜１５秒のカウント時間で０．０２〜０．０５°段階ずつＣｕＫα 放射線を用いて操作した。Siemens D5000では、カウント数／秒としての強度を 測定し、Philips X'pert MPDでは、カウント数として強度を測定する。 試料２、６および１１についてのデータを、常法により結晶化したフルチカゾ ンプロピオネートの試料と比較した（それぞれ、第２０、９、２１および２２図 を参照されたい）。 試料２および６の製造は上記されている。試料１１を、フルチカゾンプロピオ ネートのアセトン溶液（０．５％ｗ／ｖ）を用いて、３００バール、７５℃、お よび流量比０．０１４でＣＯ₂と共に、同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時 導入して製造した。 データは、結晶化パラメーターによって結晶化度を制御することができること を示している。本明細書に示される手法を用いると、フルチカゾンプロピオネー トの結晶化度は、常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネートと比較し て著しく向上することができる。 上記のように、本明細書に記載の装置を用いて製造したフルチカゾンプロピオ ネートの１型および２型の相対量は、本発明の方法の変数を適当に調節すること によって変化させることができる。それぞれの多形形態についての実験ドメイン は、用いた特定の装置に対して経験的に決定することができる。本明細書に記載 の製造法および装置を用いれば、試料１、２、５〜１２、および１４〜１６は、 ２型のフルチカゾンプロピオネートであり、試料３および１７は１型と２型フル チカゾンプロピオネートの混合物であり、試料１３は１型フルチカゾンプロピオ ネートであることが分かった。 フルチカゾンプロピオネートの２種類の多形形態は、それらのＸＲＰＤトレー スによって詳細に特性決定されている。第５表に、ＸＲＰＤによるフルチカゾン プロピオネートの２種類の多形形態の同定のための重要な２θピークを示す。第 ２３図は、積層した１型および２型フルチカゾンプロピオネートのＸＲＰＤトレ ースを示す。 本発明によって製造したフルチカゾンプロピオネートのトレースは、常法によ って結晶化したフルチカゾンプロピオネートについてのトレースと定量的に異な っている。常法により結晶化したフルチカゾンプロピオネート（「１型」）は、 単斜結晶構造を有し、 ａ＝７．７２２Å、ｂ＝１４．１７６Å、ｃ＝１１．２９０Å、β＝９８．４５ ８°であることが分かった。 対照的に、本発明によって製造したフルチカゾンプロピオネート（「２型」） のＸＲＰＤトレースを分析し、斜方晶構造を有する純粋な多形であり、 ａ＝２３．４０４Å、ｂ＝１４．０４８Å、ｃ＝７．６９５３Å、総ての角度は ９０°であることが分かった。 ２型は、１型への変換に対して安定であることが分かり、周囲温度および湿度 で６２週後に、変換は全く見られなかった。第２４図は、ＸＲＰＤによる２型フ ルチカゾンプロピオネートの安定性を示す。 本明細書に記載の装置を用いて製造したフルチカゾンプロピオネートの２種類 の結晶形態の水分含量も測定し、常法により結晶化して超微粉砕したフルチカゾ ンプロピオネートの結晶形態と比較した。結果を第６表に示す。 実施例６ 嵩密度 常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超微粉砕化体および非 超微粉砕化体）および本発明のフルチカゾンプロピオネートの動的嵩密度を、第 ７表に示す。 試料１２は、フルチカゾンプロピオネートの酢酸エチル溶液（０．５％ｗ／ｖ ）を用いて、３００バール、３５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、 同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料１３は、フルチカゾンプロピオネートのアセトニトリル溶液（０．５％ｗ ／ｖ）を用いて、１００バール、７５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共 に、同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 本発明のフルチカゾンプロピオネートの動的嵩密度は、常法により結晶化した フルチカゾンプロピオネート（超微粉砕化体および非超微粉砕化体）よりも著し く低い。 第７表に示したデータは、本発明のフルチカゾンプロピオネートの動的嵩密度 は、本明細書に記載の方法の結晶化パラメーターを用いて制御することができる ことを示している。実施例７ 静電荷試験 本発明のフルチカゾンプロピオネートの相対的静電荷は、結晶化パラメーター によって制御することができる。このデータは、本発明のフルチカゾンプロピオ ネートの相対的静電荷は、常法により超微粉砕したフルチカゾンプロピオネート と比較して余り減少しないことを示している。上記の装置を用いて粒子形成容器 から集めたフルチカゾンプロピオネートは、乾燥しており、容易に取り扱うこと ができる。常法により超微粉砕したフルチカゾンプロピオネートは、凝集性であ り、取扱いが困難であり、静電荷を有する。 簡単な試験を考案して、所定量の薬剤をバイアル瓶中で２分間回転した後、バ イアル瓶の壁に付着して残っている薬剤の量に基づいて相対的静電荷を確かめた 。バイアル瓶に残っている薬剤の量が増加すれば、薬剤物質に結合した相対的静 電荷が高くなる。結果を第８表に示す。 試料１４は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ） を用いて、３００バール、７５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料１５は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（３．５％ｗ／ｖ） を用いて、９０バール、８５℃、および流量比０．０２８でＣＯ₂と共に、同軸 ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料１６は、フルチカゾンプロピオネートの酢酸エチル溶液（０．５％ｗ／ｖ ）を用いて、３００バール、３５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、 同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料１７は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（０．５％ｗ／ｖ） を用いて、１００バール、７５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。実施例８ ツイン・インピンジャー試験 少量の薬剤を4-blister Rotadisk（商品名）のそれぞれのブリスターに充填し た。それぞれのRotadisk（商品名）の内容をDiskhaler（商品名）を介して気流 量を６０リットル／分に設定したツイン・インピンジャー装置に空けた。ツイン ・インピンジャー装置のそれぞれの段階は、一定量の溶解よう溶媒であるメタノ ール（段階１，７ｍｌ、および段階２，３０ｍｌ）を含んでいた。Rotadisk（商 品名）およびDiskhaler（商品名）をメタノールで洗浄し、生成する溶液を５０ ｍｌとした。ツイン・インピンジャーの段階１をメタノールで洗浄し、生成する 溶液を５０ｍｌとした。ツイン・インピンジャーの段階２をメタノールで洗浄し 、生成する溶液を５０ｍｌとした。溶液をＵＶスペクトル分光法によって分析し 、ツイン・インピンジャーの各段階に送達された薬剤の量を計算した。結果を第 ９表に示す。第１０表は、用いた試料の粒度データを示す。 段階２の付着は、微粒子質量（吸入可能投与量）が肺の奥深くに到達すること を示している。送達された投与量（段階１と段階２との和）は、吸入に利用可能 な総投与量と装置から薬剤の装置からの空所効率(emptying efficiency)を表す 。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、段階２の付着において著しい改良は 示さない。本発明の興味深い特徴は、超臨界流体で結晶化したフルチカゾンプロ ピオネートであって、常法により結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超微 粉砕化体）よりも大きな粒度を有するものは、ツイン・インピンジャーの段階２ において同等な付着を行う（呼吸性投与量）ことである。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、送達投与量が向上しており、薬剤が 装置から完全に空けられ、吸入用の薬剤の量が増加していることを示差している 。また、超臨界流体で結晶化したフルチカゾンプロピオネートであって、常法に より結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超微粉砕化体）よりも大きい粒度 を有するものは送達投与量が大きくなることも、本発明の興味深い特徴である。 これらのデータは、本発明のフルチカゾンプロピオネートの流動化率および流 動特性が向上していることを示している。実施例９ 溶媒含量試験 本発明のフルチカゾンプロピオネートの溶媒含量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）によ って検討し、常法により結晶化したフルチカゾンプロピオネートの溶媒含量と比 較した。それぞれの試料をアセトン含量について試験した。（常法により結晶化 したフルチカゾンプロピオネートをアセトンから結晶化した。）また、試料５を メタノールから結晶化し、メタノールについて試験した。第１１表は、それぞれ の試料についての溶媒含量データを示す。 データは、本発明のフルチカゾンプロピオネート内には検出可能なレベルの残 留溶媒はないことを示している。試料中に残留溶媒がないことは、ＧＡＳ（気体 抗−溶媒）結晶化およびＲＥＳＳ（超臨界溶液の迅速膨脹）と一致している。 試料中に残留溶媒がないことの利点としては、温度および湿度保存時に溶媒− 薬剤相互作用がないことによる安定性の向上、溶媒の吸蔵がないことによる不完 全な結晶の減少および結晶構造の改良を挙げることができる。実施例１０〜１２：計量投与量吸入装置の性能 下記の試験において、フルチカゾンプロピオネートとＨＦＡ１３４ａを両方と も含む２つの型の計量投与量吸入装置（ＭＤＩ）を製造した。吸入装置Ａ型は、 １２５μｍの１２０作動モデルであった。吸入装置Ｂ型は、５０μｍの１２０作 動モデルであった。 吸入装置Ａ型は、２０ｍｇの薬剤を８ｍｌのプレスパート(Presspart)アルミ ニウム缶に調合することによって調製した。缶を、Valois DF60６３μｌ弁上で クリンプした後、噴射剤ＨＦＡ１３４ａを１２ｇ缶に加圧充填することによって 、閉じた。吸入装置Ｂ型を、薬剤８ｍｇだけを用いることを除き、同様にして調 製した。 ＭＤＩの性能を、缶、弁および作動装置での薬剤の付着、使用時に送達される 投与量、および吸入可能な投与量に基づいて測定した。 下記の結晶化条件を、上記ＭＤＩに充填する目的で試料の調製に用いた。 試料１８は、フルチカゾンプロピオネートのアセトニトリル溶液（２．０％ｗ ／ｖ）を用いて、３００バール、３５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共 に、同軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料１９は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ） を用いて、１００バール、３５℃、および流量比０．０４３でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料２０は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ） を用いて、１００バール、３５℃、および流量比０．０１４でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料２１は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．５％ｗ／ｖ） を用いて、１００バール、３５℃、および流量比０．０３３でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。 試料２２は、フルチカゾンプロピオネートのアセトン溶液（２．０％ｗ／ｖ） を用いて、１００バール、３５℃、および流量比０．０２２でＣＯ₂と共に、同 軸ノズルを通して粒子形成容器に同時導入して製造した。実施例１０ 薬剤付着 缶、弁および作動装置に付着した薬剤を、吸入装置の使用開始時（１および２ 回作動の後）および吸入装置の使用終了時（１１９および１２０回作動の後）に 測定した。適当な作動回数の後、吸入装置の外側をアセトニトリルで洗浄して、 表面に付着した任意の残留薬剤を除去した。作動装置上に見られる薬剤を５０ｍ ｌアセトニトリル／水（５０：５０ｖ／ｖ）で適当な容器に洗浄する。次に、吸 入装置を液体窒素で冷凍し、弁を素早く外して、薬剤懸濁液の内容物を適当な容 器に空ける。懸濁液からの噴射剤を蒸発させ、残っている薬剤を５０ｍｌアセト ニトリル／水（５０：５０ｖ／ｖ）に溶解する。弁成分上の薬剤を、５０ｍｌア セトニトリル／水（５０：５０ｖ／ｖ）で適当な容器に洗浄する。缶上の薬剤も 、５０ｍｌアセトニトリル／水（５０：５０ｖ／ｖ）で適当な容器に洗浄する。 生成する溶液を、ＨＰＬＣによって分析する。 第１２および１３表は、それぞれ吸入装置Ａ型およびＢ型の薬剤付着プロフィ ールを示す。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、缶への薬剤の付着が常法によって製 造したフルチカゾンプロピオネートより著しく低いことを示す。薬剤付着が低い 結果、懸濁液中の薬剤の濃度は高くなり、一層多量の薬剤が吸入装置から送達さ れる。これは、実施例１１（使用時投与量）および１２（多段式インパクター試 験）によって確認されており、吸入装置の寿命中は、投与量送達が一層高いこと を示している。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、吸入装置の寿命中の缶および弁への 薬剤付着の著しい増加も示さない。その結果、送達投与量は、下記の実施例に示 される吸入装置の寿命中は不変である。実施例１１ 使用中に送達される投与量 吸入装置の使用中に送達される投与量を、吸入装置Ｂ型で測定した。投与量を 、使用開始時（１および２回作動）、使用の中間点（６０および６１回作動）、 および使用終了時（１１９および１２０回作動）の作動の対として収集する。投 与量は下記のようにして収集する。２回の作動を５００ｍｌ分離漏斗（一端を原 綿で栓をしたもの）に入れ、２０リットル／分の気流を通過させる。分離漏斗を アセトニトリルで洗浄し、水５０ｍｌを含む１００ｍｌ測容フラスコに入れる。 生成する溶液を一定容積として、ＨＰＬＣにより分析する。 第１４表は、吸入装置Ｂ型の使用中に送達される投与量データを表し、送達さ れる標的投与量は４４μｇ／回である。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、４４μｇの標的投与量にしっかりと 接近している吸入装置の寿命中の投与量プロフィールを示す。このプロフィール は、常法によって結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超微粉砕化体）より 著しく良好であり、吸入装置の使用中の作動当たりの投与量が著しく増加する。 本発明のフルチカゾンプロピオネートの吸入装置の使用中の各点における投与 量変動率は、常法により結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超微粉砕化体 ）の投与量変動率に似ているが、吸入装置の使用終了付近には改良が示されてい る。 本発明のフルチカゾンプロピオネートの送達投与量は、実施例１０に示される ような缶および弁での薬剤の付着が少ないため、常法により結晶化したフルチカ ゾンプロピオネート（超微粉砕化体）よりかなり高い。実施例１２ 多段式インパクター試験 多段式インパクター試験は、吸入装置Ａ型で行った。用いた方法は、計量投与 量吸入装置処方物に適用した英国薬局方１９９３、アデンダム、１９９６年、５ ２７頁に定義される「吸入用製剤：装置Ｄを用いる微粒子の空気力学的評価」に 準じた。 多段式インパクションのデータは、試料１９からの材料を用いて作成した吸入 装置のバッチについて下記の第１５表に示されており、常法により結晶化し超微 粉砕化した材料を用いて作成した吸入装置と比較する。 段階３、４および５の付着は、微粒子質量が肺の奥深くまで到達することを示 している。送達投与量（作動装置由来）は、吸入に利用可能な総投与量と、装置 からの薬剤の空所効率(emptying efficiency)を表す。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、微粒子質量を余り向上させない。本 発明の興味深い特徴は、常法により結晶化したフルチカゾンプロピオネート（超 微粉砕化体）より大きな粒度を有する超臨界流体で結晶化したフルチカゾンプロ ピオネートが多段式インパクターで同等な微粒子質量を生じることである。 本発明のフルチカゾンプロピオネートは、送達投与量が向上し、薬剤は装置か ら完全に空になり、吸入用薬剤を更に多量に提供していることを示差している。 これは、薬剤が缶／弁への付着が少ないことによって促進され、懸濁液中の薬剤 の濃度を増加する。また、本発明の興味深い特徴は、常法により結晶化したフル チカゾンプロピオネート（超微粉砕化体）より大きな粒度を有する超臨界流体で 結晶化したフルチカゾンプロピオネートの送達投与量が更に大きいことである。 これらのデータは、本発明のフルチカゾンプロピオネートの流動化率および流 動特性が向上していることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 取り扱いが容易で、容易に流動化する結晶形態で、制御された粒度およ び形状を有するＳ−フルオロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ −１，４−ジエン−１７β−カルボチエート（フルチカゾンプロピオネート）。 ２． 斜方晶系結晶構造を有するＳ−フルオロメチル ６α，９α−ジフルオ ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニル オキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチエート（フルチカゾン プロピオネート）。 ３． 力学的嵩密度が０．２ｇ・ｃｍ^-3未満である形態の、請求項１または請 求項２に記載のフルチカゾンプロピオネート。 ４． 力学的嵩密度が０．０５〜０．１７ｇ・ｃｍ^-3の範囲である、請求項３ に記載のフルチカゾンプロピオネート。 ５． 力学的嵩密度が０．０５〜０．０８ｇ・ｃｍ^-3の範囲である、請求項４ に記載のフルチカゾンプロピオネート。 ６． 粒度が１〜１０μｍの範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載 のフルチカゾンプロピオネート。 ７． 均一性係数が１〜２０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のフ ルチカゾンプロピオネート。 ８． 吸入可能な画分が１４重量％以上である、請求項１〜７のいずれか１項 に記載のフルチカゾンプロピオネート。 ９． 凝集率が０〜２０％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のフル チカゾンプロピオネート。 １０． 凝集率が０〜１０％である、請求項９に記載のフルチカゾンプロピオ ネート。 １１． 第２３図に実質的に示されるＸ線粉末回折トレースを特徴とする純粋 な多形形態２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフルチカゾンプロ ピオネート。 １２． 超臨界流体と、少なくともフルチカゾンプロピオネートを溶解または 懸濁して含むビヒクルとを粒子形成容器に同時導入してなり、温度および圧力を 制御して、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用によって実質的に同時 に起こるようにすることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の フルチカゾンプロピオネートの製造法。 １３． 超臨界流体と、少なくともフルチカゾンプロピオネートを溶解または 懸濁して含むビヒクルとの同時導入を同軸デザインのノズルを用いて行う、請求 項１２に記載の方法。 １４． 超臨界流体が二酸化炭素である、請求項１２または請求項１３に記載 の方法。 １５． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフルチカゾンプロピオネート を少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含んでな る、医薬組成物。 １６． キャリヤーが二酸化ケイ素またはヒドロキシプロピルセルロースであ る、請求項１５に記載の医薬組成物。 １７． キャリヤーがラクトースである、請求項１５に記載の医薬組成物。 １８． 吸入に適当な乾燥粉末の形態である、請求項１７に記載の医薬組成物 。 １９． エアゾールスプレーの形態である、請求項１５〜１７のいずれか１項 に記載の医薬組成物。 ２０． エアゾールスプレー形態が計量投与量吸入装置である、請求項１９に 記載の医薬組成物。 ２１． エアゾールスプレーの形態がＨＦＡ１３４ａを噴射剤として含んでな る、請求項１９または請求項２０に記載の医薬組成物。 ２２． フルチカゾンプロピオネートとキャリヤーとを含んでなる多成分粒子 を含んでなる、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ２３． 超臨界流体、キャリヤー、および少なくともフルチカゾンプロピオネ ートを溶解または懸濁して含むビヒクルとを粒子形成容器に同時導入してなり、 温度および圧力を制御して、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用によ って実質的に同時に起こるようにし、フルチカゾンプロピオネートとキャリヤー とを同時結晶化することを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物の製造法 。 ２４． 超臨界流体、キャリヤーおよび少なくともフルチカゾンプロピオネー トを溶解または懸濁して含むビヒクルとの同時導入を、同軸デザインのノズルを 用いて行う、請求項２３に記載の方法。 ２５． 治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフルチ カゾンプロピオネート。 ２６． 呼吸器障害の治療用の医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか １項に記載のフルチカゾンプロピオネートの使用。 ２７． 呼吸器障害が喘息である、請求項２６に記載の使用。 ２８． 呼吸器障害に罹っているヒトまたは動物体の治療法であって、前記ヒ トまたは動物体に請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフルチカゾンプロピオ ネートの有効量を投与することを含んでなる、方法。 ２９． 呼吸器障害が喘息である、請求項２８に記載の治療法。