ES2198555T3 - Forma cristalina polimorfa novedosa de fluticasona propionato, procedimiento para su produccion y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents
Forma cristalina polimorfa novedosa de fluticasona propionato, procedimiento para su produccion y composiciones farmaceuticas que la contienen.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA FORMA CRISTALINA POLIMORFA DE 6 AL ,9 AL - DIFLUORO - 11 BE - HIDROXI 16 AL - ME TIL - 3 - OXO - 17 AL - PROPIONILOXIANDROSTA - 1,4 - DIENO 17 BE - CARBOTIATO DE S - FLUOMETILO (PROPIONATO DE FLUTICASONA). LA NUEVA FORMA CRISTALINA POLIMORFA SE PUEDE MANIPULAR Y FLUIDIZAR FACILMENTE, PUDIENDOSE CONTROLAR EL TAMAÑO Y LA FORMA DE LAS PARTICULAS. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE AL USO DE ESTE NUEVO MATERIAL EN TERAPIA, EN PARTICULAR EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS, EJ. EL ASMA.
Description
Forma cristalina polimorfa novedosa de
fluticasona propionato, procedimiento para su producción y
composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a productos
particulados que pueden prepararse usando fluidos supercríticos.
Más particularmente, la invención se refiere a formas cristalinas
novedosas de fluticasona propionato, que es
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-
17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotiato
S-fluorometílico.
Fluticasona propionato se describe y reivindica
en la patente británica nº 2088877 (véase el Ejemplo 14 de la
misma). Este compuesto ha demostrado actividad antiinflamatoria y
es particularmente útil para el tratamiento de trastornos
respiratorios, en particular el asma. Fluticasona propionato ha sido
obtenido en forma cristalina, denominada Forma 1, disolviendo el
producto bruto (obtenido, por ejemplo como se describe en la
patente británica nº 2088877) en acetato de etilo y después
recristalizando. Se ha demostrado también que las técnicas de
desecado por aspersión dan únicamente la Forma 1 de fluticasona
propionato conocida. De acuerdo con la presente invención,
fluticasona propionato puede prepararse en una nueva forma
polimorfa, denominada Forma 2. La Forma 2 puede caracterizarse por
ejemplo por su diagrama de difracción de cristales finos por rayos
X (XRPD) (véase más abajo).
Los productos particulados de la presente
invención se producen de acuerdo con una técnica de fluido
supercrítico que los inventores han desarrollado.
El uso de fluidos supercríticos (SCF) y las
propiedades de los mismos han sido ampliamente documentadas, véase,
por ejemplo, J.W. Tom y P.G. Debendetti, ``Particle Formation with
Supercritical Fluids - A review'', J. Aerosol. Sci.,
22 (5), 555-584 (1991). Brevemente, un fluido
supercrítico puede definirse como un fluido a su presión crítica
(P_{c}) y temperatura crítica (T_{c}) o por encima de ellas
simultáneamente. Los fluidos supercríticos han tenido un interés
considerable, no menor debido a sus propiedades únicas. Estas
características incluyen:
\bullet Alta capacidad de difusión, baja
viscosidad y baja tensión superficial comparada con los
líquidos.
\bullet La gran compresibilidad de los fluidos
supercríticos comparada con la del gas ideal implica cambios
grandes de la densidad de los fluidos con ligeros cambios de la
presión, que a su vez da como resultado un poder de solvatación
altamente controlable. Las densidades de los fluidos supercríticos
típicamente están en el intervalo de 0,1-0,9 g/ml en
condiciones normales de operación. De este modo, es posible la
extracción selectiva con un fluido supercrítico.
\bullet Muchos fluidos supercríticos son
normalmente gases en condiciones ambientales, lo que elimina la
etapa de evaporación/concentración necesaria en la extracción
convencional con líquidos.
\bullet La mayoría de los fluidos supercríticos
usados habitualmente crean atmósferas no oxidantes, no degradantes,
para los compuestos sensibles y termolábiles, debido a su condición
inerte y las temperaturas moderadas usadas en condiciones de
operación rutinarias. El dióxido de carbono es el SCF usado más
extensamente debido a su baratura, no toxicidad, no inflamabilidad y
baja temperatura crítica.
Estas características han llevado al desarrollo
de diversas técnicas de extracción y formación de partículas
utilizando fluidos supercríticos. En particular, se han
identificado dos procedimientos de formación de partículas:
La expansión rápida de soluciones
supercríticas (RESS) (véase, por ejemplo, J.W. Tom y P.G.
Debendetti, referencia anterior) implica la disolución del soluto
de interés en un fluido supercrítico, seguido de la rápida expansión
de la solución supercrítica resultante a presión atmosférica, dando
como resultando la precipitación de partículas de soluto.
La recristalización gas contra disolvente
(GAS)(P.M. Gallagher y cols., Supercritical Fluid Science and
Technology, ACS Symp. Ser. 406, 134 (1989)) es de utilidad
particular en las situaciones en las que el disolvente de interés
no se disuelve, o tiene una solubilidad muy baja en un fluido
supercrítico o un fluido supercrítico modificado. En esta técnica,
el soluto se disuelve en un disolvente convencional. Un fluido
supercrítico tal como dióxido de carbono se introduce en la
solución, lo que conlleva una rápida expansión de su volumen. Como
resultado, el poder del disolvente disminuye dramáticamente durante
un corto periodo de tiempo, desencadenando la precipitación de las
partículas.
Existe una necesidad de técnicas por las que
puede obtenerse un producto con criterios físicos consistentes y
controlados incluyendo el tamaño de la partícula y la forma,
calidad de la fase cristalina, pureza química y propiedades de
manejo y fluidificación mejoradas.
Además, sería ventajoso preparar partículas de
tamaño micrométrico directamente sin necesidad de moler los
productos hasta este intervalo de tamaño. Tal molienda conlleva
problemas asociados tales como cargas estáticas mayores y
potenciación de la cohesión de las partículas, así como un
rendimiento reducido del producto. Produce también partículas con
gran tensión, pudiendo esta tensión afectar a la disolución de las
partículas después de la administración.
En el documento WO 95/01324 se describe un
aparato para la formación de forma controlada de un producto
particulado utilizando un sistema de formación de partículas con
fluidos supercríticos.
El aparato comprende un recipiente de formación
de partículas con medios para controlar la temperatura de dicho
recipiente y medios para controlar la presión de dicho recipiente,
junto con un medio para introducir conjuntamente en dicho
recipiente un fluido supercrítico y un vehículo que contiene al
menos una sustancia en solución o suspensión, ocurriendo tal
dispersión y extracción del vehículo de forma sustancialmente
simultanea por la acción del fluido supercrítico.
El término ``fluido supercrítico'', como se usa
en el presente documento, quiere decir un fluido a su presión
crítica (P_{c}) y temperatura crítica (T_{c}) o por encima de
ellas simultáneamente. En la práctica, la presión del fluido es
probable que esté comprendida en el intervalo de 1,01 P_{c} - 7,0
P_{c}, y su temperatura en el intervalo de 1,01 T_{c} - 4,0
T_{c}.
El término ``vehículo'' quiere decir un fluido
que disuelve un sólido o sólidos, para formar una solución, o que
forma una suspensión de un sólido o sólidos que no se disuelven o
tienen una solubilidad baja en el fluido. El vehículo puede estar
compuesto por uno o más fluidos.
El término ``solución supercrítica'', como se usa
en el presente documento, quiere decir un fluido supercrítico que
ha extraído y disuelto el vehículo.
El término ``dispersión'' quiere decir la
formación de gotitas del vehículo que contiene al menos una
sustancia en solución o suspensión.
El término ``producto particulado'' incluye
productos de componte único o componentes múltiples (por ejemplo
mezclas íntimas de un componente en la matriz de otro).
Se apreciará que, cuando sea necesario, el
aparato puede comprender adicionalmente un medio para recoger el
producto particulado, por ejemplo, un medio para la retención del
producto en el recipiente de formación de partículas, tales como un
filtro, reduciendo así la pérdida del producto junto con la
solución supercrítica resultante. Un medio alternativo puede
implicar un dispositivo clasificador de aire seco.
El aparato mencionado anteriormente y su uso
proporcionan la oportunidad de fabricar productos particulados
secos con un tamaño y forma de partícula controlados al ofrecer el
control de las condiciones de operación, especialmente la presión,
utilizando, por ejemplo, un regulador de contrapresión automático
tal como el modelo número 880-81 producido por Jasco
Inc. Tal control mejorado elimina las fluctuaciones de la presión
en todo el recipiente de formación de partículas y asegura una
dispersión más uniforme del vehículo (que contiene al menos una
sustancia en solución o suspensión) mediante el fluido supercrítico
con distribución estrecha de tamaño de partícula durante el
procedimiento de formación de partículas. Hay poca o ninguna
probabilidad de que las gotitas dispersas se reúnan para formar
gotitas mayores debido a que la dispersión ocurre por la acción del
fluido supercrítico que también asegura el mezclado exhaustivo con
un vehículo y rápidamente elimina el vehículo de la(s)
sustancia(s) de interés, conllevando la formación de
partículas.
La introducción conjunta simultánea del vehículo
que contiene al menos una sustancia en solución o suspensión y el
fluido supercrítico, de acuerdo con el procedimiento descrito en el
presente documento, permite un elevado grado de control de
parámetros tales como temperatura, presión, y magnitud de flujo,
tanto del fluido del vehículo como del fluido supercrítico, en el
punto exacto en que entran en contacto entre sí.
Las ventajas adicionales de las partículas
formadas como se describe en el presente documento incluyen el
control de la calidad de las fases cristalina y polimorfa, dado que
las partículas experimentarán las mismas condiciones estables de
temperatura y presión cuando se forman, así como el potencial de
pureza potenciada. Esta última característica puede atribuirse a la
elevada selectividad de los fluidos supercríticos en diferentes
condiciones de operación, permitiendo la extracción de una o más de
las impurezas del vehículo que contiene la sustancia de
interés.
Los medios para la introducción conjunta del
fluido supercrítico y el vehículo en el recipiente de formación de
partículas preferiblemente permiten introducirlos con direcciones
de flujo concurrentes, y más preferiblemente toma forma de una
tobera coaxial como se describe a continuación. Esto asegura que no
hay contacto entre las partículas formadas y el fluido del vehículo
alrededor de la zona del extremo de la tobera. Tal contacto
reduciría el control del tamaño y forma finales del producto. Se
logra un control extra del tamaño de la gotita, además del
proporcionado por el diseño de la tobera controlando las magnitudes
de flujo del fluido supercrítico y el fluido de vehículo. Al mismo
tiempo, la retención de las partículas en el recipiente de formación
de partículas elimina el potencial de contacto con el fluido del
vehículo que podría tener lugar de otro modo al despresurizar la
solución supercrítica. Tal contacto afectaría la forma y tamaño, y
potencialmente el rendimiento del producto.
De este modo, en el aparato descrito en el
presente documento y en el documento WO 95/01324, el medio para la
introducción conjunta del fluido supercrítico y el vehículo (que
contiene al menos una sustancia en solución o suspensión) al
recipiente de formación de partículas, preferiblemente comprende una
tobera cuyo extremo de salida se comunica con el interior del
recipiente, teniendo la tobera canales coaxiales que terminan
adyacentes los unos a los otros en el extremo de salida, sirviendo
al menos uno de los canales para llevar un flujo del fluido
supercrítico, y sirviendo al menos uno de los canales para llevar un
flujo del vehículo en el que se disuelve o suspende una
sustancia.
Preferiblemente, la abertura en el extremo de
salida (punta) de la tobera tendrá un diámetro en el intervalo de
0,05 a 2 mm, más preferiblemente entre 0,1 y 0,3 mm, típicamente en
torno a 0,2 mm. El ángulo de conicidad del extremo de salida
dependerá de la velocidad deseada de los fluidos introducidos a
través de la tobera; puede usarse un aumento del ángulo, por
ejemplo, para aumentar la velocidad del fluido supercrítico
introducido a través de la tobera y por lo tanto para aumentar la
cantidad de contacto físico entre el fluido supercrítico y el
vehículo. Típicamente (aunque no necesariamente) el ángulo de
conicidad estará en el intervalo de aproximadamente 10º a
aproximadamente 50º, preferiblemente entre aproximadamente 20º y
aproximadamente 40º, más preferiblemente aproximadamente 30º. La
tobera puede estar hecha de cualquier material apropiado, por
ejemplo de acero inoxidable.
En una realización, la tobera tiene dos canales
coaxiales, uno interno y otro externo. En otra realización,
preferida, la tobera tiene tres canales coaxiales, uno interno, uno
intermedio y otro externo. Este último diseño permite una mayor
versatilidad en el uso del aparato, dado que si fuera necesario
pueden introducirse dos vehículos en el recipiente de formación de
partículas con el fluido supercrítico. Pueden obtenerse una
dispersión mejorada y partículas más finas si se usa tal tobera
para introducir un flujo del vehículo interpuesto entre un flujo
interno y otro externo del fluido supercrítico, dado que esto
asegura que ambos lados del vehículo están expuestos al fluido
supercrítico. Debe apreciarse, sin embargo, que la tobera puede
tener cualquier número apropiado de canales coaxiales.
Los diámetros internos de los canales coaxiales
pueden elegirse según sea apropiado para cualquier uso particular
del aparato. Típicamente, la relación entre los diámetros internos
de los canales externo e interno puede estar en el intervalo de 2 a
5, preferiblemente entre aproximadamente 3 y 5. Cuando se incluye
un canal intermedio, la relación de los diámetros internos de los
canales externo e intermedio puede estar en el intervalo de 1 a 3,
preferiblemente entre aproximadamente 1,4 y 1,8.
Los ejemplos particulares de tales toberas
coaxiales y sus dimensiones típicas se ilustran en las Figuras 2A,
2B y 4 en el presente documento.
La temperatura del recipiente de formación de
partículas puede mantenerse (preferiblemente \textpm 0,1ºC)
mediante una camisa calefactora o, más preferiblemente, un horno.
La presión del recipiente de formación de partículas se mantiene
convenientemente (preferiblemente \textpm 2 bares) mediante un
regulador de contrapresión. Se apreciará que tal aparato estará
fácilmente disponible, por ejemplo, de fabricantes de equipamiento
de extracción de fluidos supercríticos, por ejemplo, de Jasco Inc.,
Japón.
La invención proporciona un procedimiento para la
formación de un producto particulado de fluticasona propionato que
comprende la introducción conjunta de un fluido supercrítico y un
vehículo que contiene al menos fluticasona propionato en solución o
suspensión en un recipiente de formación de partículas, cuya
temperatura y presión están controlados, de tal forma que la
dispersión y extracción del vehículo tienen lugar de forma
sustancialmente simultánea por la acción del fluido
supercrítico.
La dispersión y extracción típicamente ocurrirán
también sustancialmente de forma inmediata al introducir los
fluidos en el recipiente de formación de partículas. La
introducción conjunta del fluido supercrítico y el vehículo que
contiene al menos fluticasona propionato en solución o suspensión se
efectúa preferiblemente usando una tobera de diseño coaxial.
Adecuadamente, el recipiente de formación de
partículas usado es como se describe en el documento WO
95/01324.
Las sustancias químicas adecuadas para usarse
como fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono, óxido
nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etileno,
clorotrifluorometano, etano y trifluorometano. Se prefiere
particularmente el dióxido de carbono.
El fluido supercrítico puede contener
opcionalmente uno o más modificadores, por ejemplo, pero sin
limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, acetona,
acetonitrilo o cualquier mezcla de los mismos. Cuando se usa, el
modificador preferiblemente constituye no más del 20%, y más
particularmente constituye entre el 1 y el 10% del fluido
supercrítico.
El término ``modificador'' es notorio para los
expertos en la técnica. Un modificador (o codisolvente) puede
describirse como una sustancia química que, cuando se añade a un
fluido supercrítico, cambia las propiedades intrínsecas del fluido
supercrítico en el punto crítico o alrededor de éste.
En lo que se refiere a la elección del vehículo
para el fluticasona propionato, cuando el fluticasona propionato
debe manejarse en forma de solución debe ser soluble en el vehículo
escogido, y el vehículo escogido debe ser soluble en el fluido
supercrítico elegido. La elección de una combinación adecuada de
fluido supercrítico, modificador (cuando se desee) y vehículo para
cualquier producto deseado estará dentro de la capacidad de
cualquier experto en la técnica.
Los disolventes adecuados pueden ser, por
ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo o
cualquier mezcla de los mismos.
El control de los parámetros tales como tamaño,
forma y hábito cristalino en el producto particulado dependerán de
las condiciones de operación usadas cuando se realiza el
procedimiento de la invención. Las variables incluyen las
magnitudes de flujo del fluido supercrítico y/o la(s)
sustancia(s) que contiene el vehículo, el vehículo usado
para disolver la(s) sustancia(s), la temperatura y
presión dentro del recipiente de formación de partículas.
Se apreciará también que las condiciones precisas
de operación del presente aparato dependerán de la elección del
fluido supercrítico y si hay modificadores presentes o no.
La Tabla 1 refleja la presión y temperaturas
críticas para algunos fluidos seleccionados:
| Fluido | P_{c} (bares) | T_{c} (ºC) |
| dióxido de carbono | 74 | 31 |
| dóxido nitroso | 72 | 36 |
| hexafluoruro de azufre | 37 | 45 |
| xenón | 58 | 16 |
| etileno | 51 | 10 |
| clorotrifluorometano | 39 | 29 |
| etano | 48 | 32 |
| trifluorometano | 47 | 26 |
En la práctica puede ser preferible mantener la
presión dentro del recipiente de formación de partículas
sustancialmente en exceso de la P_{c} (por ejemplo,
100-300 bares para el dióxido de carbono) mientras
la temperatura está por encima de la T_{c} (por ejemplo
35-75ºC para el dióxido de carbono).
Las magnitudes de flujo del fluido supercrítico
y/o el vehículo pueden controlarse también de modo que se logre un
tamaño, forma o forma de la partícula deseados. Aunque la relación
entre los flujos dependerá de las características deseadas para el
fluticasona propionato, típicamente la relación entre la magnitud
de flujo del vehículo y la magnitud de flujo del fluido
supercrítico estará entre 0,001 y 0,1, preferiblemente entre 0,01 y
0,07, más preferiblemente aproximadamente 0,03.
El procedimiento descrito en el presente
documento de forma preferible, adicionalmente implica la recogida
del producto particulado después de su formación. Puede implicar
también la recuperación de la solución supercrítica formada,
separando los componentes de la solución y reciclando uno o más de
esos componentes para su uso futuro.
La invención proporciona una nueva forma
cristalina de fluticasona propionato, denominada fluticasona
propionato Forma 2 como se describe en el presente documento. Las
condiciones precisas en las que se forma el fluticasona propionato
Forma 2 pueden determinarse empíricamente; en el presente documento
(véase el Ejemplo 5) los inventores proporcionan un número de
ejemplos de procedimientos que se ha encontrado que son adecuados en
la práctica.
Como se menciona anteriormente, el control de
parámetros tales como tamaño, forma y hábito cristalino en el
producto particulado dependerá de las condiciones de operación
usadas para realizar el procedimiento de la invención. Mediante el
ajuste apropiado de las variables del procedimiento, los expertos en
la técnica pueden alterar las cantidades relativas de las Formas 1
y 2 de fluticasona propionato producidas con el aparato descrito en
el presente documento. Pueden determinarse empíricamente los
dominios experimentales de cada forma polimorfa para el aparato
particular empleado.
El fluticasona propionato cristalizado de forma
convencional, incluso después de la micronización (molienda en
fluido), existe en una forma con características de flujo muy
deficientes, por ejemplo es cohesiva y está cargada estáticamente,
lo que da como resultado dificultades de manejo de la sustancia
medicamentosa en los procedimientos de formulación farmacéutica.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona fluticasona propionato en una forma con una densidad
aparente dinámica inferior a 0,2 g cm^{-3}. En un aspecto
preferido de la presente invención, se proporciona fluticasona
propionato en una forma con una densidad aparente dinámica en el
intervalo entre 0,05 y 0,17 g cm^{-3}, y, en particular, en el
intervalo entre 0,05 y 0,08 g cm^{-3}.
La densidad aparente dinámica (W) es indicativa
de la capacidad de fluidificación de una sustancia y se define
como:
W=\frac{(P-A)C}{100}
+A
donde P es la densidad aparente compactada (g
cm^{-3}), A es la densidad aparente aireada (g cm^{-3}) y C es
la compresibilidad (%) donde C se calcula mediante la ecuación:
C=\frac{(P-A)}{P} x 10
Claramente, una cifra baja de W corresponde a un
alto grado de capacidad de fluidificación.
Cuando se compara con fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional, tanto antes como después de la
micronización, el fluticasona propionato de la presente invención
exhibe una densidad aparente dinámica significativamente menor que
el fluticasona propionato cristalizado de forma convencional como
se ilustra en la Tabla 7 (véase el Ejemplo 6 a continuación).
Se apreciará que en el caso de un fármaco
inhalado, tal como fluticasona propionato, es particularmente
deseable producir una sustancia medicamentosa que es fácilmente
fluidificable, potencialmente mejorando así sus propiedades de
inhalación.
Se observa que el fluticasona propionato de la
presente invención de la presente invención tiene características
de manejo y fluidificación mejoradas comparadas con el fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional.
Adicionalmente, puede controlarse el tamaño de
partícula y la forma del fluticasona propionato de la presente
invención proporcionado como se ilustra mediante las fotografías de
microscopia electrónica del presente documento.
Preferiblemente, el fluticasona propionato de la
presente invención está dentro del tamaño de partícula adecuado
para las formas farmacéuticas para administrarse por inhalación o
insuflación. Un intervalo de tamaño de partícula adecuado para este
uso es de 1 a 10 micras, preferiblemente 1 a 5 micras. Las
partículas generalmente tienen una distribución de tamaño de
partícula uniforme, medido según un coeficiente de uniformidad de 1
a 100, típicamente de 1 a 20 por ejemplo 5 a 20.
La distribución del tamaño de partícula del
fluticasona propionato de acuerdo con la invención puede medirse
mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante difracción
por láser, mediante el procedimiento analítico ``Twin Impinger'' o
mediante el procedimiento analítico de ``Impacto en cascada''. Como
se usa en el presente documento la referencia al ensayo ``Twin
Impinger'' quiere decir ``Preparaciones para inhalación; Evaluación
aerodinámica de partículas finas usando el aparato A'' según se
define en la Farmacopea británica 1993, Apéndice 1996, páginas
A522-527 aplicado a una formulación para inhalación
de polvo seco. Como se usa en el presente documento la referencia al
ensayo ``Impacto en cascada'' quiere decir ``Preparaciones para
inhalación; Evaluación aerodinámica de partículas finas usando el
aparato D'' según se define en la Farmacopea británica 1993,
Apéndice 1996, página 527 aplicado a una formulación para un
inhalador dosificador. Se ha visto que el fluticasona propionato
preferido de acuerdo con la invención con tamaño medio de partícula
entre 1 y 10 micrómetros tiene una fracción respirable del 14% o más
en peso.
El fluticasona propionato de la presente
invención típicamente tiene una adherencia baja, por ejemplo del 0
al 20%, preferiblemente del 0 al 10% empleando procedimientos de
medición basados en los descritos por R.L. Carr en Chemical
Engineering 1965, 163-168.
El fluticasona propionato de acuerdo con la
invención puede usarse para preparar una composición farmacéutica
que puede presentarse para usarse de forma convencional con ayuda
de un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente con agentes medicinales suplementarios. Los
transportadores preferidos incluyen, por ejemplo, polímeros por
ejemplo almidón e hidroxipropilcelulosa, dióxido de sílice,
sorbitol, manitol, y lactosa, por ejemplo monohidrato de lactosa.
Las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su
administración por inhalación o insuflación, o para la
dministración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo nasal) o
rectal. Se prefiere la administración por inhalación o
insuflación.
En composiciones farmacéuticas preferidas de
acuerdo con la invención el fluticasona propionato y transportador
se cristalizan conjuntamente usando el procedimiento y el aparato
descrito en el presente documento para formar partículas de
componentes múltiples que comprenden tanto fluticasona propionato
como el transportador. Tales partículas de componentes múltiples
representan un aspecto adicional de la invención.
En un aspecto preferido, la invención proporciona
una composición farmacéutica en forma de un polvo seco adecuado
para su inhalación o insuflación que comprende fluticasona
propionato de acuerdo con la presente invención y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón, preferiblemente lactosa, como
transportador. Se prefieren especialmente las composiciones que
comprenden fluticasona propionato y lactosa en forma de partículas
con componentes múltiples. La composición en polvo seco puede
representarse en forma monodosis, por ejemplo, en cápsulas o
cartuchos por ejemplo de gelatina, o envases de ampollas a partir
de los que puede administrarse el polvo con ayuda de un inhalador o
insuflador.
Para la administración por inhalación del
fluticasona propionato fabricado de acuerdo con la invención puede
administrarse convenientemente en forma de una presentación de
aerosol en spray a partir de envases presurizados tales como
inhaladores dosificadores, usando un propelente adecuado, tal como
diclorodifluorometano o preferiblemente un fluorocarbono o
fluorocarbono que contiene hidrógeno tal como HFA134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano)
o mezclas de los mismos. Tales presentaciones de aerosol en spray
pueden incluir tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina;
codisolventes, por ejemplo etanol; u otros excipientes usados
convencionalmente en tales formulaciones.
Las formulaciones para la administración por
inhalación o insuflación se destinan a la administración
profiláctica a humanos que padecen afecciones alérgicas y/o
inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma y
rinitis, incluyendo la fiebre del heno. Las formulaciones en aerosol
se hacen de tal forma que cada dosificación o ``puff'' de aerosol
contiene de 20 a 1000 microgramos, preferiblemente 25 a 150
microgramos de fluticasona propionato de la invención. La
administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u
8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2, ó 3 dosis cada vez. La
dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100
microgramos a 10 mg, preferiblemente 100 microgramos a 1,5 mg.
A continuación sigue una breve descripción de las
Figuras:
La Figura 1 muestra un diseño esquemático de un
aparato descrito en el presente documento.
La Figura 2A muestra una sección transversal de
una tobera coaxial para usarse en el aparato que se describe en el
presente documento.
La Figura 2B muestra una sección longitudinal del
extremo de una tobera coaxial para usarse en el aparato que se
describe en el presente documento.
Las Figuras 3A y 3B muestran dibujos esquemáticos
de aparatos alternativos.
La Figura 4 muestra una sección longitudinal del
extremo de una tobera coaxial alternativa.
Las Figuras 5 a 7 son fotografías de microscopia
electrónica de barrido (SEM) de fluticasona propionato, como se
preparan en el Ejemplo 2.
La Figura 8 es un fotografía de (SEM) de
fluticasona propionato, como se prepara en el Ejemplo 3.
La Figura 9 es un diagrama de difracción de
cristales finos por rayos X (XRPD) de fluticasona propionato como
se prepara en el Ejemplo 2.
La Figura 10 es un diagrama de difracción por
rayos X (XRPD) de fluticasona propionato como se prepara en el
Ejemplo 3.
La Figura 11 es un perfil de calorimetría de
barrido diferencial (DSC) de fluticasona propionato, como se
prepara en el Ejemplo 2.
La Figura 12 es un perfil de calorimetría de
barrido diferencial (DSC) de fluticasona propionato, como se
prepara en el Ejemplo 3.
La Figura 13 es un espectro infrarrojo de
transformada de Fourier (FTIR) de fluticasona propionato, como se
prepara en el Ejemplo 2.
La Figura 14 es un espectro infrarrojo de
transformada de Fourier (FTIR) de fluticasona propionato, como se
prepara en el Ejemplo 3.
Las Figuras 15 a 19 son cromatogramas de HPLC
para los productos de fluticasona propionato como se describen en
el Ejemplo 4.
Las Figuras 20 a 24 son diagramas de XRPD para
los productos de fluticasona propionato como se describen en el
Ejemplo 5.
A continuación sigue una descripción detallada de
una realización preferida del aparato y procedimiento descritos en
el presente documento con referencia a las Figuras 1, 2, 3 y 4. Las
Figuras 1 y 3 son hojas de diagramas de flujo simplificados de los
aparatos y las Figuras 2A, 2B y 4 muestran toberas que pueden
usarse en ellos.
En referencia a la Figura 1, el aparato incluye
un recipiente de formación de partículas (6). Éste es típicamente
un recipiente de reacción estándar, por ejemplo del tipo disponible
en Keystone Scientific Inc., con una capacidad apropiada para el
uso particular al que se destina. La temperatura y presión del
recipiente se mantienen a un nivel deseado constante, mediante un
horno (7) y un regulador de contrapresión (8), respectivamente.
Durante el uso, el sistema se presuriza
inicialmente y se alcanzan condiciones de operación estables. Se
alimenta un gas adecuado, por ejemplo, dióxido de carbono, a partir
de una fuente (1)a través de un conducto (11)a un
refrigerador (2), para asegurar su licuefacción, y se alimenta
mediante el conducto (12) a una bomba (4). A partir de aquí se
alimenta mediante un conducto (13) recipiente (6) mediante una
tobera (20). Se extrae una solución o dispersión de un sólido de
interés, en este caso fluticasona propionato, en un vehículo
adecuado, por ejemplo metanol, de la fuente (5) mediante un conducto
(14) a una bomba (3) y se alimenta mediante el conducto
(15)al recipiente(6) mediante una tobera (20).
La tobera (20) puede ser como se muestra en la
Figura 2 (A o B) o la Figura 4. La que se muestra en la Figura 2
comprende los tubos coaxiales internos y externos (30) y (40),
respectivamente. Estos definen un canal interior (31) y un canal
exterior (41). Los tubos (30) y (40) tienen extremos con las partes
finales con un ángulo de conicidad (32) y (42), respectivamente. Los
extremos de las partes finales (32) y (42) definen orificios
respectivos (33) y (43), estando el orificio (43) a poca distancia
flujo abajo del orificio (33). Como se indica en la figura 2B, el
ángulo de conicidad de la parte final (42) es aproximadamente 30º
en este ejemplo (no limitativo).
La tobera alternativa ilustrada en la Figura 4
comprende tres tubos coaxiales (50), (60) y (70) que definen un
canal interno (51), un canal intermedio(61), y un canal
externo (71) respectivamente. Los tubos (60) y (70) tienen partes
en el extremo (62) y (72), siendo el ángulo de conicidad del
extremo final 72 de aproximadamente 30º en este ejemplo.
La tobera de la Figura 4 permite la introducción
al mismo tiempo de tres fluidos en el recipiente (6), dando una
mayor versatilidad en el uso del aparato. Por ejemplo, es posible
añadir a través de uno de los tres canales un transportador deseado
u otro aditivo que se destina a formar parte, o mezclarse con el
producto particulado final. Después el aditivo se dispersa
simultáneamente con la sustancia de mayor interés. Además, pueden
realizarse reacciones in situ inmediatamente antes de la
dispersión por el fluido supercrítico, mediante la introducción de
dos o más reactivos en dos vehículos diferentes a través de dos de
los canales de la tobera, la reacción tiene lugar en las salidas de
los canales ya sea inmediatamente antes o durante la
dispersión.
De forma alternativa, la tobera de la Figura 4
puede usarse para introducir un flujo del vehículo (61) interpuesto
entre un flujo interno y externo del fluido supercrítico (51 y 71).
Esto conlleva una mejor dispersión del vehículo, y por lo tanto un
mayor control, y uniformidad del tamaño de partícula del producto
final; de hecho posibilita la formación de productos más finos de
los que pueden lograrse usando una tobera de dos canales.
En la tobera que se muestra, el tubo interno (50)
tiene un diámetro interno de 0,25 mm; el tubo intermedio (60) tiene
un diámetro interno de 0,53 mm; y el tubo externo (70) tienen un
diámetro interno de 0,8 mm y un diámetro exterior de 1,5 mm. La
abertura del extremo (73) tiene un diámetro interno de 0,2 mm. Los
tubos están todos fabricados con acero inoxidable.
Sin embargo, la tobera puede fabricarse con
cualquier material apropiado y tener cualquier dimensión adecuada.
Por ejemplo, los diámetros internos pueden estar en los intervalos
de 0,05-0,35 mm (interno); 0,25-0,65
mm (intermedio); y 0,65-0,95 mm (externo);
preferiblemente entre 0,1 y 0,3 mm (interno); 0,3 y 0,6 mm
(intermedio); y 0,07 y 0,9 mm (externo). Es probable que la
abertura del extremo tenga un diámetro interno en el intervalo de
0,1-0,3 mm, preferiblemente entre 0,18 y 0,25
mm.
En el aparato de la Figura 1, el fluido
supercrítico se alimenta a presión (con una magnitud de flujo
elevada comparada con la magnitud de flujo del vehículo) a través
por ejemplo del canal de la tobera interna (31) de la tobera que se
muestra en la Figura 2, y la solución o suspensión del sólido de
interés en un vehículo (denominado en lo sucesivo el ``líquido'')
se alimenta de forma simultánea a través del canal externo (41). Se
cree que el fluido supercrítico que emerge del orificio (33) a
velocidad elevada provoca que el líquido que emerge del extremo del
canal externo (41) se fraccione en gotitas de las que el vehículo
es extraído de forma sustancialmente simultánea por el fluido
supercrítico dando como resultado la formación de partículas del
sólido que previamente se mantenía en el vehículo.Debe entenderse,
sin embargo, que aunque se cree que esto es lo que ocurre, los
inventores no desean comprometerse con esta explicación teórica, y
los procedimientos físicos que tienen lugar realmente pueden no ser
precisamente justo como se indica.
También, aunque se ha descrito la forma en la que
el fluido supercrítico pasa a través del canal interno (31) y el
vehículo pasa a través del canal externo (41), la forma puede
invertirse, con el fluido supercrítico en el canal externo (41) y
el vehículo en el canal interno (31). De forma similar, en la
tobera de la Figura 4, puede usarse cualquiera de los tres canales
para transportar uno cualquiera de numerosos fluidos deseados,
según sea apropiado.
La tobera (20) asegura la dispersión del vehículo
que contiene el sólido de interés, la acción de cisión del fluido
supercrítico a velocidad elevada y también el mezclado exhaustivo
del vehículo disperso con el fluido supercrítico que
simultáneamente extrae el vehículo del líquido disperso, dando como
resultado la formación sustancialmente inmediata de partículas del
sólido de interés. Debido a que el fluido supercrítico y el
vehículo se introducen coaxialmente, y la dispersión ocurre de
forma sustancialmente simultánea a la extracción con el vehículo,
es posible un grado muy elevado de control de las condiciones (por
ejemplo presión, temperatura y magnitud de flujo) que afecta a la
formación de partículas, en el momento exacto en el que ocurre.
Las partículas formadas se retienen en el
recipiente de formación de partículas mediante un medio de recogida
(21). La solución supercrítica resultante se alimenta mediante el
conducto (16) a un regulador de contrapresión (8) y después se
alimenta mediante el conducto (17) a un recipiente de separación
(9) donde se expande para provocar que el fluido supercrítico se
separe en forma de gas del vehículo líquido. El gas puede
alimentarse mediante un conducto (18) a un tanque (10) y devolverse
mediante el conducto (19) al refrigerador (2). El vehículo puede
recogerse también para su uso subsiguiente. Pueden proporcionarse
medios para suavizar las pulsaciones del flujo de los fluidos y
vehículos producidos por las bombas (3) y (4), de forma que se
elimine, o al menos se reduzca, cualquier pulsación del flujo.
Cuando ha tenido lugar una formación de
partículas suficiente en el recipiente (6), se limpia con fluido
supercrítico limpio y seco, para asegurar la eliminación de
cualquier vehículo residual. El recipiente puede despresurizarse
después y eliminarse el producto particulado.
Los aparatos alternativos que se muestran
esquemáticamente en las Figuras 3A y 3B son para usarse en la
formación continua de partículas. El que se muestra en la Figura 3A
incluye dos recipientes de formación de partículas (6a)y
(6b), cada uno del tipo que se muestra en la Figura 1 que incluyen
cada uno una tobera de admisión (20) y un medio de recogida de
partículas (tal como un filtro) (21). El horno (7) da servicio a
ambos recipientes.
En el aparato de la Figura 3A, la válvula A
controla la provisión del fluido supercrítico y el vehículo (que
contiene la sustancia de interés) a los dos recipientes (6a) y
(6b), y las válvulas unidireccionales E y F controlan las salidas
de los dos recipientes al regulador de contrapresión (8). La válvula
D controla la provisión del vehículo a la válvula A. Las válvulas B
y C son válvulas de aguja, y los elementos (80) y (81) son
respiraderos.
El aparato puede operarse ``continuamente'' de la
forma siguiente. Primeramente se ajusta la válvula A para
suministrar los fluidos al recipiente (6a), en el que se permite la
formación de partículas, como se describe en relación a la Figura
1. La válvula E se ajusta de modo que la solución supercrítica
resultante puede drenar del recipiente (6a) al regulador de
contrapresión (8) para un reciclado subsiguiente.
Cuando ha tenido lugar una formación de
partículas suficiente, se cierra la válvula D para parar el flujo
del vehículo, mientras que el fluido supercrítico continua fluyendo
a través del recipiente (6a) para secar (limpiar) los productos.
Después la válvula A se ajusta para suministrar los fluidos al
recipiente vacío (6b) y se vuelve a abrir la válvula D, mientras que
la válvula B se abre de forma que el recipiente (6a) se
despresurice lentamente. La válvula unidireccional E elimina
cualquier posibilidad de flujo de retorno del recipiente (6b) o de
alteración del procedimiento de formación de partículas que está
teniendo lugar ahora en el recipiente (6b). El recipiente (6a) se
retira para recoger el producto, y después se vuelve a colocar y
represurizar y está listo para ser usado de nuevo. La solución
supercrítica drena del recipiente (6b) por medio de la válvula F,
que se ajusta de forma apropiada.
Una vez que se ha completado la formación de
partículas en el recipiente (6b), se vuelven a ajustar las válvulas
como antes para dejar proseguir la formación en el recipiente (6a),
mientras que se limpia y se vacía (6b). De este modo, la formación
de partículas en el aparato puede continuar sin interrupción.
El aparato que se muestra en la Figura 3B incluye
únicamente un recipiente de formación de partículas (6), que no
contiene ningún medio de recogida de partículas, y dos recipientes
de recogida de partículas (25a) y (25b) flujo abajo del
recipiente (6). El fluido supercrítico transporta las partículas
formadas a los recipientes de recogida (25a) y (25b).
El aparato incluye también una tobera de admisión
(20), dos respiraderos (26), un regulador de contrapresión (27), un
horno (7) y las válvulas A - H. Se alimentan el fluido supercrítico
y la solución (vehículo) a la tobera (20) donde se muestra.
El aparato puede usarse de la forma siguiente.
Inicialmente, (válvulas C, D, E, y F cerradas) se presuriza el
sistema y se alcanzan condiciones de operación estables; después se
cierran las válvulas B y H, conduciendo el flujo del fluido
supercrítico únicamente a través de la válvula A. El vehículo y la
sustancia de interés se introducen en el recipiente (6) y las
partículas formadas son transportadas por el fluido supercrítico
por la válvula A al recipiente de recogida (25a) que contiene un
dispositivo de retención de partículas. El dispositivo de retención
se sitúa en la salida del recipiente para asegurar un volumen de
recogida máximo. La solución supercrítica sin sólidos (el fluido
supercrítico y el vehículo) fluye a través de la válvula G al
regulador de contrapresión (27). Al emerger del regulador de
contrapresión la solución supercrítica se expande en el recipiente
que resiste presiones elevadas (no se muestra), donde el vehículo
se separa del gas y pueden reciclarse ambos.
Cuando el recipiente de recogida (25a) está
lleno, se realiza el intercambio, cerrando las válvulas A y G y
abriendo simultáneamente las válvulas B y H. Esto permite el paso
del flujo de la solución supercrítica, que emerge del recipiente
(6), al segundo recipiente de recogida (25b). Se abren las válvulas
C y G después del cambio del flujo para asegurar un flujo elevado
de fluido supercrítico para limpiar el recipiente de recogida lleno
(25a), es decir el volumen de solución supercrítica se sustituye
por un volumen de fluido supercrítico. Se estima que
1-2 veces el volumen de fluido supercrítico del
recipiente de recogida asegura un polvo seco. El tiempo de limpieza
es generalmente corto debido al hecho de que las partículas está
ocupando el volumen del recipiente de recogida. Después de limpiar,
se cierran las válvulas C y G y se abre lentamente la válvula F
(una válvula de aguja) al recipiente de recogida completo (25a).
Dado que el producto particulado ocupa todo el volumen del
recipiente únicamente se descarga una pequeña cantidad de fluido
supercrítico, principalmente el volumen interno de los accesorios
implicados.
Se retira el recipiente de recogida completo
(25a) y se recolecta el polvo seco. Después de volver a colocar y
represurizar mediante la válvula C, el recipiente está listo para
ser usado de nuevo en cuanto esté lleno el segundo recipiente de
recogida (25b), que mientras tanto ha estado recogiendo el
producto del recipiente (6).
Los beneficios de usar el aparato de la Figura 3B
incluyen:
1. La eliminación de las etapas de
despresurización y presurización del recipiente de reacción cada
vez que se recolecta el producto. Esto podría significar unas
reducciones considerables de las cantidades de fluidos que se
descargan, en particular cuando de usa un recipiente de formación de
partículas de gran volumen (a gran escala) o gases caros de gran
pureza.
2. Un ahorro de tiempo significativo durante el
procedimiento de limpieza (secado). En un procedimiento de
formación de partículas discontinuo el producto únicamente ocupa un
volumen bastante pequeño del recipiente de reacción y el resto del
volumen (donde tiene lugar la dispersión) está ocupado por la
solución supercrítica. Esta mezcla eventualmente será sustituida al
menos por el mismo volumen del fluido supercrítico en el
procedimiento de limpieza, que puede por lo tanto tomar mucho
tiempo cuando se hace a gran escala.
3. El ambiente y los trabajadores están menos
expuestos a los productos durante la etapa de recuperación. En
algunos casos es difícil recoger los productos directamente de un
recipiente de reacción grande debido a incomodidad de manejo o
debido a que los productos de interés son sensibles a la luz,
oxígeno o humedad, lo que puede afectar a sus características o
pureza.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos no limitantes. Los Ejemplos 1 a 9, que
ilustran la preparación de fluticasona propionato y sus propiedades
físicas, se realizaron usando aparatos del tipo ilustrado en las
Figuras 1 y 2, usando un recipiente de formación de partículas de
32 ml y una tobera coaxial de dos canales con las siguientes
dimensiones:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ diámetro externo \+ diámetro interno\cr tubo externo: \+ 1,58
mm \+ 0,75 mm\cr tubo interno: \+ 0,63 mm \+ 0,20
mm\cr}
El orificio del extremo (43 en la Figura 2B) era
de 0,32 mm de diámetro, y tanto el tubo interno como el externo
estaban fabricados en acero inoxidable.
Los datos de las cuatro muestras de fluticasona
propionato de la presente invención, producidos usando el
procedimiento y aparato descritos en el presente documento, se
presentan en la Tabla 2 a continuación. El tamaño de partícula se
determinó mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer).
La Muestra 1 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 2 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 3 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetato de etilo (0,5 % p/v) que se
introdujo conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una
relación entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera
coaxial al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 4 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
de 3 componentes al recipiente de formación de partículas.
Los datos que se presentan en la Tabla 2 muestran
que el tamaño de las partículas puede manipularse dependiendo de
las condiciones. Los datos del tamaño de las partículas para la
muestra 4 indican que puede lograrse un tamaño de partícula similar
al del fluticasona propionato cristalizado de forma convencional
(micronizado). El índice de uniformidad no difiere
significativamente del que presenta el fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional (micronizado).
| Tamaño de | % <5 \mum | % <10 \mum | Índice de | |
| partícula | uniformidad | |||
| medio \mum | ||||
| Fluticasona | ||||
| propionato | ||||
| cristalizado de | 1-3 | Típicamente | Típicamente | 15 |
| forma | >90 | >95 | ||
| convencional | ||||
| (micronizado) | ||||
| Muestra 1 | 5,2 | 48 | 81 | 12 |
| Muestra 2 | 10,4 | 20 | 48 | 13 |
| Muestra 3 | 31,0 | 6 | 13 | 12 |
| Muestra 4 | 2,8 | 68 | 83 | 4 |
Datos de la forma de las
partículas
La forma de las partículas se determinó mediante
microscopia electrónica de barrido. Los datos de las tres muestras
de fluticasona propionato de la presente invención, producidas
usando el procedimiento y aparato descritos en el presente
documento, se presentan en las Figuras 5 a 7.
La Muestra 5 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en metanol (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas. La forma de la partícula
se describe como acicular con una relación del aspecto elevado hasta
de 200:1 (Fig. 5).
La Muestra 6 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (1,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 200 bares, 55ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,029 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas. La forma de la partícula
se describe como tipo copo (Fig. 6).
La Muestra 7 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas. La forma de la partícula
se describe como ecuante (Fig. 7).
Reproducibilidad
Se introdujeron tres muestras diferentes de
fluticasona propionato en acetona (1,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 200 bares, 55ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,029 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas en tres días diferentes
(Muestras 6, 8, 9). Se examinaron el tamaño, forma de las
partículas, forma polimorfa y perfil de impurezas.
Los datos de tamaño, forma de las partículas,
forma polimorfa y perfil de impurezas muestran que la técnica es
reproducible cuando se usan los mismos parámetros de
cristalización.
a) Tamaño de las partículas
Se determinó el tamaño de las partículas mediante
difracción por láser (Malvern Mastersizer). Los datos se muestran a
continuación en la Tabla 3.
| Tamaño de | % <5 \mum | % <10 \mum | Índice de | |
| partícula | uniformidad | |||
| medio \mum | ||||
| Muestra 6 | 9,7 | 24 | 51 | 10 |
| Muestra 8 | 9,4 | 23 | 53 | 11 |
| Muestra 9 | 9,6 | 23 | 52 | 12 |
b) Forma de las partículas
Se determinó la forma de las partículas mediante
microscopia electrónica de barrido. Los datos de las muestras 6 y 8
se muestran en las Figuras 6 y 8 respectivamente.
c) Forma polimorfa
La forma polimorfa se determinó mediante
difracción de cristales finos por rayos X, calorimetría de barrido
diferencial (DSC) y espectroscopia infrarroja de transformada de
Fourier (FTIR) para las muestras 6 y 8. Los datos se muestran en
las Figuras 9 a 14.
Las Figs. 9, 11 y 13 se refieren a la muestra 6,
mientras que las Fig. 10, 12 y 14 se refieren a la muestra 8.
d) Perfil de impurezas
Se determinó el perfil de impurezas mediante HPLC
para las muestras 6 y 8. Los datos se muestran en la Tabla 4 y las
Figuras 16 y 17 (que se refieren a las muestras 6 y 8
respectivamente).
Perfil de
impurezas
Se determinó el perfil de impurezas mediante HPLC
para las muestras 5, 6, 8, 10 y se compararon con el fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional. Los datos se
muestran en la Tabla 4 y las Figuras 15 a 19 (que se refieren a las
muestras 5, 6, 8, 10 y el fluticasona propionato cristalizado de
forma convencional respectivamente).
La Muestra 10 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
Los datos muestran que el fluticasona propionato
producido mediante la presente invención no altera el perfil de
impurezas comparado con el fluticasona propionato cristalizado de
forma convencional. Sin embargo, hay una pequeña reducción de las
impurezas totales (% p/p) para el fluticasona propionato producido
por la presente invención.
| Impurezas | Impureza | 2ª Impureza | Número de | |
| totales (% p/p) | más | más | impurezas | |
| abundante | abundante | |||
| (% p/p) | (% p/p) | |||
| Fluticasona | ||||
| propionato | ||||
| cristalizado de | 0,60 | 0,20 | 0,14 | 5 |
| forma | ||||
| convencional | ||||
| (micronizado) | ||||
| Muestra 4 | 0,45 | 0,12 | 0,12 | 5 |
| Muestra 6 | 0,51 | 0,14 | 0,12 | 5 |
| Muestra 8 | 0,51 | 0,14 | 0,13 | 5 |
| Muestra 10 | 0,59 | 0,17 | 0,14 | 5 |
| (Nota: límite de cuantificación = 0,045 % p/p) |
Cristalinidad y
polimorfismo
Se generaron diagramas de difracción de cristales
finos por rayos X (XRPD) usando una Siemens D 5000 o Philips X'pert
MPD. Los cristales finos se barrieron con un intervalo de ángulo 2
\theta de 1,5º a 60º, o 0º a 35º, con un paso de
0,02-0,05º con un tiempo de 3-15
segundos usando radiación CuK\alpha. La Siemens D5000 mide la
intensidad como recuentos por segundo y la Philips X'pert MPD mide
la intensidad como recuentos.
Los datos de las Muestras 2, 6, y 11 se
compararon con las del fluticasona propionato cristalizado de forma
convencional (Véanse las Figuras 20, 9, 21 y 22
respectivamente).
La producción de las Muestras 2 y 6 se describe
anteriormente. La Muestra 11 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 75ºC y con una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
Los datos muestran que puede controlarse la
cristalinidad mediante los parámetros de cristalización. Usando la
técnica presentada en la patente, puede mejorarse la cristalinidad
del fluticasona propionato significativamente comparado con el
fluticasona propionato cristalizado de forma convencional.
Como se menciona anteriormente, pueden alterarse
las cantidades relativas de las Formas 1 y 2 de fluticasona
propionato producidas con el aparato descrito en el presente
documento mediante ajustes apropiados de las variables del
procedimiento de la invención. Los dominios experimentales para cada
forma polimorfa pueden determinarse empíricamente para el aparato
particular empleado. Usando el procedimiento preparatorio y el
aparato descrito en el presente documento, se encontró que las
Muestras 1, 2, 5-12 y 14-16 eran
fluticasona propionato Forma 2; las Muestras 3 y 17 eran una mezcla
de fluticasona propionato Formas 1 y 2; y la Muestra 13 es el
fluticasona propionato Forma 1.
Las dos formas polimorfas de fluticasona
propionato se caracterizan bien por sus diagramas de XRPD. La Tabla
5 muestra los picos 2 \theta clave para la identificación de las
dos formas polimorfas del fluticasona propionato por XRPD. La Figura
23 muestra los diagramas de XRPD de fluticasona propionato Formas 1
y 2 sobrepuestas.
| Polimorfo | Picos | Picos secundarios (º) | |||||||
| primarios (ºC) | |||||||||
| Forma 1 | 7,9 | 10,0 | 11,5 | 12,4 | 13,1 | - - | 14,9 | - - | 15,8 |
| Forma 2 | 7,6 | 9,8 | - - | - - | 13,0 | 13,6 | - - | 15,2 | - - |
Los diagramas de fluticasona propionato producido
de acuerdo con la presente invención son cualitativamente
diferentes del diagrama del fluticasona propionato cristalizado de
forma convencional. Se ha encontrado que el fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional (``Forma 1'') tiene una
estructura cristalina monoclínica con
a = 7.722 \ring{A}, b = 14,176 \ring{A}, c =
11,290 \ring{A}, \beta = 98,458º.
Por el contrario, se analizaron los diagramas de
XRPD del fluticasona propionato producido de acuerdo con la
presente invención (``Forma 2'') y se comprobó que era un polimorfo
puro con una estructura ortorrómbica que tiene
a = 23.404 \ring{A}, b = 14,048 \ring{A}, c =
7,6953 \ring{A}, todos los ángulos a 90º.
Se encontró que la Forma 2 es estable a la
conversión a la Forma 1: después de 62 semanas a temperatura y
humedad ambiente, no se observó conversión. La Figura 24 muestra la
estabilidad del fluticasona propionato Forma 2 por XRPD.
También se ha determinado el contenido en agua de
las dos formas cristalinas de fluticasona propionato producidas con
el aparato descrito en el presente documento, y se comparó con el
del fluticasona propionato cristalizado de forma convencional y
micronizado. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
| Contenido en agua (% p/p) | |
| Fluticasona propionato cristalizado de | <0,1 |
| forma convencional (micronizado) | |
| Fluticasona propionato Forma 1 | <0,1 |
| preparado como se describe en el | |
| presente documento | |
| Fluticasona propionato Forma 2 | >0,3 |
| preparado como se describe en el | |
| presente documento |
Densidad
aparente
En la Tabla 7 se muestran la densidad aparente
dinámica para el fluticasona propionato cristalizado de forma
convencional (micronizado y no micronizado) y el fluticasona
propionato de la presente invención en la Tabla 7.
La Muestra 12 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetato de etilo (0,5 % p/v) que se
introdujo conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 35ºC y una
relación entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera
coaxial al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 13 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetonitrilo (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
| Densidad aparente dinámica (W) | |
| g cm^{-1} | |
| Fluticasona propionato cristalizado de | 0,21 |
| forma convencional (micronizado) | |
| Fluticasona propionato cristalizado de | 0,21 |
| forma convencional (no micronizado) | |
| Muestra 12 | 0,05 |
| Muestra 13 | 0,06 |
| Muestra 3 | 0,17 |
La densidad aparente dinámica del fluticasona
propionato de la presente invención es significativamente inferior
a la del fluticasona propionato cristalizado de forma convencional
(micronizado y no micronizado).
Los datos que se presentan en la Tabla 7 muestran
que puede controlarse la densidad aparente dinámica del fluticasona
propionato de la presente invención usando los parámetros de
cristalización del procedimiento descrito en la patente.
Prueba de carga
estática
Puede controlarse la carga estática relativa del
fluticasona propionato de la presente invención mediante los
parámetros de cristalización. Los datos indican que no hay
reducciones significativas de la estática relativa del fluticasona
propionato de la presente invención comparada con la del fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional. El fluticasona
propionato recogido del recipiente de formación de partículas
usando el aparato descrito está seco y es fácil de manejar. El
fluticasona propionato convencional micronizado es cohesivo,
difícil de manejar y cargado está cargado estáticamente.
Se diseñó un análisis simple para verificar una
carga estática relativa basándose en la cantidad de fármaco que
permanecía recubriendo las paredes de un vial después de hacer
rodar una cantidad predeterminada de fármaco en el vial durante 2
minutos. Cuanto mayor la cantidad de fármaco que permanecía en el
vial, mayor la carga estática relativa asociada al fármaco. Los
resultados se muestran en la Tabla 8.
| Muestra | Densidad aparente dinámica (W) |
| G cm^{-1} | |
| Fluticasona propionato cristalizado de | 4,5 |
| forma convencional (micronizado) | |
| Muestra 14 | 3,8 |
| Muestra 15 | 4,2 |
| Muestra 16 | 7,6 |
| Muestra 17 | 8,6 |
La Muestra 14 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 15 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (3,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 90 bares, 85ºC y una relación entre
las magnitudes de flujo de 0,028 mediante una tobera coaxial al
recipiente de formación de partículas.
La Muestra 16 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetato de etilo (0,5 % p/v) que se
introdujo conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 35ºC y una
relación entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera
coaxial al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 17 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (0,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 75ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
Análisis de Twin
Impinger
Se introdujo una cantidad pequeña de fármaco en
cada ampolla de un Rotadisk™ de 4 ampollas. Se vació el contenido
de cada Rotadisk™, mediante un Diskhaler™, en el aparato Twin
Impinger ajustado a una magnitud de flujo de aire de 60 litros por
minuto. Cada etapa del aparato Twin Impinger contenía una cantidad
de disolvente de disolución, metanol, (Etapa 1, 7 ml y etapa 2, 30
ml). Se lavaron el Rotadisk™ y el Diskhaler™ con metanol y la
solución resultante se llevó a un volumen de 50 ml. La etapa 1 del
Twin Impinger se lavó con metanol y la solución resultante se llevó
a un volumen de 50 ml. La etapa 2 del Twin Impinger se lavó con
metanol y la solución resultante se llevó a un volumen de 50 ml. Se
ensayaron las soluciones mediante espectrofotometría UV y se calculó
la cantidad de fármaco administrado a cada etapa del aparato Twin
Impinger. Los resultados se presentan en la Tabla 9. La Tabla 10
presenta los datos del tamaño de las muestras utilizadas.
| Deposición del fármaco como % del fármaco total recuperado | ||||
| Dispositivo | Etapa 1 | Etapa 2 | Dosis administrada | |
| Fluticasona propionato | 40 | 43 | 17 | 60 |
| cristalizado de forma | ||||
| convencional | ||||
| (micronizado) | ||||
| Muestra 15 | 36 | 47 | 17 | 64 |
| Muestra 16 | 28 | 58 | 14 | 72 |
| Tamaño medio de | % <5 \mum | % <10 \mum | Índice de | |
| partícula | uniformidad | |||
| \mum | ||||
| Muestra 15 | 4,0 | 61 | 84 | 7 |
| Muestra 16 | 8,4 | 27 | 59 | 13 |
La deposición en la etapa 2 representa la masa de
partículas finas (dosis respirable) que alcanza el pulmón profundo.
La dosis administrada (suma de la etapa 1 y la etapa 2) representa
la dosis total disponible para ser inhalada y la eficiencia de
vaciado del fármaco desde el dispositivo.
El fluticasona propionato de la presente
invención no muestra una mejora significativa de la deposición en
la etapa 2. Una característica interesante de la presente invención
es que el fluticasona propionato cristalizado con el fluido
supercrítico con un tamaño de partícula superior al del fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional (micronizado) da una
deposición equivalente (dosis respirable) en la etapa 2 del Twin
Impinger.
El fluticasona propionato de la presente
invención muestra una dosis administrada mejorada lo que indica que
el fármaco se vacía bien desde el dispositivo y que presenta una
mayor cantidad de fármaco para ser inhalado. De nuevo, es una
característica interesante de la presente invención que el
fluticasona propionato cristalizado con el fluido supercrítico con
un tamaño de partícula mayor que el del fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional (micronizado) da una dosis
administrada mayor.
Estos datos indican que el fluticasona propionato
de la presente invención tiene unas propiedades de capacidad de
fluidificación y de fluencia mejoradas.
Análisis de contenido en
disolvente
Se investigó el contenido en disolvente del
fluticasona propionato de la presente invención mediante resonancia
magnética nuclear (NMR) y se comparó con el del fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional. Se analizó cada
muestra para determinar el contenido en acetona. (El fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional se cristalizó de
acetona). Además, la muestra 5 se cristalizó de metanol y por lo
tanto se analizó para determinar el metanol. La Tabla 11 presenta
los datos de contenido en disolvente para cada muestra.
| Contenido en | Contenido en | |
| acetona (%p/p) | metanola (%p/p) | |
| Fluticasona propionato cristalizado de | Típicamente 0,7 | N/A |
| forma convencional (micronizado) | ||
| Muestra 5 | No detectada | No detectada |
| Muestra 8 | No detectada | N/A |
| Muestra 15 | No detectada | N/A |
Los datos indican que no hay niveles detectables
de disolvente residual en el fluticasona propionato de la presente
invención. La falta de disolvente residual en las muestras es
consistente con la recristalización GAS (Gas contra disolvente) y
RESS (Expansión rápida de soluciones supercríticas).
Los beneficios de no tener disolvente residual en
la muestra pueden incluir: una mejor estabilidad a la temperatura y
humedad en almacenamiento debida a la falta de interacciones entre
el disolvente y el fármaco; reducción de las imperfecciones
cristalinas y estructura cristalina mejorada debidas a la falta de
oclusiones por el disolvente.
Ejemplos
10-12
En los siguientes análisis, se fabricaron dos
tipos de inhalador dosificador (MDI), conteniendo ambos fluticasona
propionato y HFA134a. El Inhalador Tipo A era un modelo de 125
microgramos, y 120 aplicaciones. El Inhalador Tipo B era un modelo
de 50 microgramos, y 120 aplicaciones.
Los inhaladores Tipo A se prepararon dispensando
20 mg de fármaco en un cartucho de aluminio de 8 ml Presspart. Se
cerró el cartucho por compresión sobre una válvula de 63
microlitros de Valois DF60 antes de llenar el cartucho a presión
con 12 g de propelente HFA134a. Se prepararon inhaladores Tipo B del
mismo modo pero empleando únicamente 8 mg de fármaco.
Se ha medido el funcionamiento de los MDI
basándose en la deposición de fármaco en el cartucho, válvula y
accionador; la dosis administrada durante el uso; y la dosis
respirable.
Se usaron las siguientes condiciones de
cristalización para preparar las muestras para llenar los MDI
mencionados.
La Muestra 18 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetonitrilo (2,0 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 300 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 19 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,043 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 20 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,014 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 21 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetona (2,5 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,033 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
La Muestra 22 se produjo usando una solución de
fluticasona propionato en acetonitrilo (2,0 % p/v) que se introdujo
conjuntamente con el CO_{2} a 100 bares, 35ºC y una relación
entre las magnitudes de flujo de 0,022 mediante una tobera coaxial
al recipiente de formación de partículas.
Deposición del
fármaco
Se midió el fármaco depositado en el cartucho,
válvula, accionador al inicio del uso del inhalador (después de las
aplicaciones 1 y 2) y al final del uso del inhalador (después de
las aplicaciones 119 y 120). Después del número apropiado de
aplicaciones, se lavó el exterior del inhalador en acetonitrilo
para eliminar cualquier fármaco residual depositado en la
superficie. Se lavó el fármaco hallado sobre el accionador a un
recipiente adecuado con 50 ml de acetonitrilo/agua (50:50 v/v).
Después se congela el inhalador en nitrógeno líquido, rápidamente
se retira la válvula y se vacía el contenido de la suspensión del
fármaco a un recipiente adecuado. Se deja evaporar el propelente de
la suspensión y se disuelve el fármaco restante en 50 ml de
acetonitrilo/agua (50:50 v/v). El fármaco situado en los
componentes de la válvula se lava dentro de un recipiente adecuado
con 50 ml de acetonitrilo/agua (50:50 v/v). También se lava el
fármaco del cartucho a un recipiente adecuado con 50 ml de
acetonitrilo/agua (50:50 v/v). Las soluciones resultantes se ensayan
por HPLC.
Las Tablas 12 y 13 presentan el perfil de
deposición del fármaco para los inhaladores Tipo A y B
respectivamente.
El fluticasona propionato de la presente
invención muestra una deposición de fármaco significativamente
menor en el cartucho, válvula y accionador que el fluticasona
propionato producido de forma convencional. Como resultando de la
menor deposición de fármaco, la concentración de fármaco en la
suspensión es mayor, conllevando una administración de cantidades
mayores de fármaco desde el inhalador. Esto se confirma en los
Ejemplos 11 (Dosis durante el uso) y 12 (Análisis en el impactador
de cascada), que muestran una administración de dosis mayor durante
la vida del inhalador.
| Fármaco | Fluticasona | Fluticasona | Fluticasona |
| propionato | propionato de la | propionato de la | |
| cristalizado de | presente | presente | |
| forma convencional | invención | invención | |
| (micronizado) | (muestra 18) | (muestra 20) | |
| Cantidad de | 17,7 | 18,1 | 18,9 |
| fármaco en | |||
| suspensión (mg) | |||
| Deposición en el | 1,0 | 0,8 | 0,5 |
| cartucho al inicio | |||
| del uso (mg) | |||
| Deposición en la | 0,7 | 0,5 | 0,3 |
| válvula al inicio del | |||
| uso (mg) | |||
| Deposición total | 1,7 | 1,3 | 0,8 |
| del fármaco al | |||
| inicio del uso (mg) | |||
| Deposición en el | 15 | 12 | 11 |
| accionador al inicio | |||
| del uso | |||
| (microgramos) |
| Fármaco | Fluticasona | Fluticasona | Fluticasona |
| propionato | propionato de la | propionato de la | |
| cristalizado de | presente | presente | |
| forma convencional | invención | invención | |
| (micronizado) | (muestra 18) | (muestra 20) | |
| Cantidad de | 6,4 | 7,1 | 7,3 |
| fármaco en | |||
| suspensión (mg) | |||
| Deposición en el | 0,5 | 0,4 | 0,3 |
| cartucho al inicio | |||
| del uso (mg) | |||
| Deposición en el | |||
| cartucho al final | 0,6 | 0,4 | 0,3 |
| del uso (mg) | |||
| Deposición en la | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| válvula al inicio del | |||
| uso (mg) | |||
| Deposición | |||
| válvula al final del | 0,5 | 0,3 | 0,2 |
| uso (mg) | |||
| Deposición total | 0,7 | 0,6 | 0,5 |
| del fármaco al | |||
| inicio del uso (mg) | |||
| Deposición total | 1,1 | 0,7 | 0,5 |
| del fármaco al | |||
| final del uso (mg) |
El fluticasona propionato de la presente
invención tampoco muestra un aumento significativo de la deposición
del fármaco en el cartucho y válvula durante la vida del inhalador.
Como resultado, la dosis administrada es consistente durante la
vida del inhalador como se muestra en el siguiente ejemplo.
Dosis administrada durante el
uso
Se ha medido la dosis administrada durante el uso
de los inhaladores en el Inhalador Tipo B. Se recogen las dosis en
pares de aplicaciones al inicio del uso (aplicaciones 1 y 2), la
mitad del uso (aplicaciones 60 y 61) y el final del uso
(aplicaciones 119 y 120). Las dosis se recogen de la forma
siguiente: Se disparan las dos aplicaciones en un embudo de
separación de 500 ml (tapado en un extremo con algodón) a través
del cual pasa un flujo de aire de 20 litros por minuto. Se lava el
embudo de separación con acetonitrilo a un matraz aforado de 100 ml
que contiene 50 ml de agua. La solución resultante se lleva a un
volumen y se ensaya por HPLC.
La Tabla 14 presenta los datos de la Dosis
administrada durante el uso para el Inhalador Tipo B, para el que
la dosis diana a administrar es de 44 microgramos por
activación.
| Fármaco | Inicio del uso | Mitad del uso | Final del uso | |
| (aplicaciones 1 | (aplicaciones | (aplicaciones | ||
| y 2) | 60 y 61) | 119 y 120) | ||
| Fluticasona | Media | 31,3 | 35,9 | 39,3 |
| propionato | (mcg) | |||
| cristalizado de | ||||
| forma | DTR (%) | 4,2 | 6,5 | 9,2 |
| convencional | ||||
| (micronizado) | ||||
| Fluticasona | Media | 44,3 | 47,9 | 46,0 |
| propionato de la | (mcg) | |||
| presente | ||||
| invención | DTR (%) | 4,2 | 6,8 | 6,3 |
| (muestra 22) |
El fluticasona propionato de la presente
invención muestra un perfil de dosificación durante la vida del
inhalador que es consistentemente próxima a la dosis diana de 44
microgramos. Este perfil es significativamente mejor que el del
fluticasona propionato cristalizado de forma convencional
(micronizado) que muestra un aumento significativo de la dosis por
aplicación durante el uso del inhalador.
La variabilidad de la dosis en cada punto durante
el uso del inhalador para el fluticasona propionato de la presente
invención es comparable a la del fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional (micronizado) pero muestra una
mejora hacia el final del uso del inhalador.
La dosis administrada para el fluticasona
propionato de la presente invención es consistentemente superior a
la del fluticasona propionato cristalizado de forma convencional
(micronizado), debido a la menor deposición de fármaco en el
cartucho y válvula como se muestra en el Ejemplo 10.
Análisis del impactador de
cascada
El análisis de impacto en cascada se realizó con
el Inhalador Tipo A. El procedimiento usado es de acuerdo con
``Preparaciones para inhalación; Evaluación aerodinámica de
partículas finas usando el aparato D'' según se define en la
Farmacopea británica 1993, Apéndice 1996, página A527 aplicado a
una formulación en un inhalador dosificador.
Los datos del impacto en cascada se presentan en
la Tabla 15 a continuación para un lote de inhaladores fabricado
usando el material de la muestra 19 y comparado con los inhaladores
fabricados usando material cristalizado de forma convencional y
micronizado.
La deposición en las etapas 3, 4 y 5 representa
la masa de partículas finas que alcanza el pulmón profundo. La
dosis administrada (en el accionador) representa la dosis total
disponible para ser inhalada y la eficiencia del vaciado del
fármaco desde el dispositivo.
| Cantidad de fármaco depositado en cada etapa del | ||
| Impactador de cascada (microgramos) | ||
| Fluticasona propionato | Fluticasona propionato de | |
| cristalizado de forma | la presente invención | |
| convencional | (muestra 19) | |
| (micronizado) | ||
| Tamaño medio de la | 1,8 | 4,8 |
| partícula (micras) | ||
| Accionador | 13,6 | 13,8 |
| Garganta | 46,8 | 42,2 |
| Etapa 0 | 5,7 | 10,9 |
| Etapa 1 | 2,4 | 3,7 |
| Etapa 2 | 3,8 | 3,9 |
| Etapa 3 | 15,3 | 11,5 |
| Etapa 4 | 19,2 | 17,1 |
| Etapa 5 | 11,5 | 18,0 |
| Etapa 6 | 1,2 | 2,7 |
| Etapa 7 | 0,4 | 0,6 |
| Filtro | 0,3 | 0,3 |
| Dosis administrada en la | 119,9 | 124,5 |
| válvula | ||
| Dosis administrada en el | 106,3 | 110,8 |
| accionador | ||
| Masa de partículas finas | 46,0 | 46,6 |
| Diámetro aerodinámico | 3,1 | 3,0 |
| medio de la masa | ||
| Desviación típica | 1,7 | 1,9 |
| geométrica |
El fluticasona propionato de la presente
invención no muestra mejoras significativas en la masa de
partículas finas. La característica interesante de la presente
invención es que el fluticasona propionato cristalizado de fluido
supercrítico con un tamaño de partícula mayor que el del fluticasona
propionato cristalizado de forma convencional (micronizado) da una
masa de partículas finas equivalente en el Impactador de
Cascada.
El fluticasona propionato de la presente
invención muestra una dosis administrada mejorada, lo que indica
que el fármaco se vacía bien del dispositivo y presenta una mayor
cantidad de fármaco para ser inhalado. Esto se ve favorecido por la
menor deposición en el cartucho/válvula, que aumenta la
concentración de fármaco en la suspensión. De nuevo, la
característica interesante de la presente invención es que el
fluticasona propionato cristalizado de fluido supercrítico con un
tamaño de partícula mayor que el del fluticasona propionato
cristalizado de forma convencional (micronizado) da una dosis
administrada mayor.
Los datos indican que el fluticasona propionato
de la presente invención tiene una capacidad de fluidificación y
fluencia mejoradas.
Claims (26)
1.
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-
17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-
dien-17\beta-carbotiato
S-fluorometílico (fluticasona propionato) tiene una
estructura cristalina ortorrómbica.
2. Fluticasona propionato como se reivindica en
la reivindicación 1 en una forma con una densidad aparente dinámica
inferior a 0,2 g cm^{-3}.
3. Fluticasona propionato como se reivindica en
la reivindicación 2 con una densidad aparente dinámica en el
intervalo entre 0,05 y 0,17 g cm^{-3}.
4. Fluticasona propionato como se reivindica en
la reivindicación 3 con una densidad aparente dinámica en el
intervalo entre 0,05 y 0,08 g cm^{-3}.
5. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene un tamaño de
partícula en el intervalo de 1 a 10 micrómetros.
6. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que tiene un
coeficiente de uniformidad de 1 a 20.
7. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene una fracción
respirable del 14% en peso o superior.
8. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene una
cohesividad del 0 al 20%.
9. Fluticasona propionato como se reivindica en
la reivindicación 8 que tiene una cohesividad del 0 al 10%.
10. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que es la Forma 2
polimorfa pura caracterizada por un diagrama de difracción
de cristales finos por rayos X sustancialmente como se muestra en
la Figura 23.
11. Un procedimiento para preparar fluticasona
propionato como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende la introducción conjunta de
un fluido supercrítico y un vehículo que contiene al menos
fluticasona propionato en solución o suspensión en un recipiente de
formación de partículas, cuya temperatura y presión están
controladas, de forma que la dispersión y extracción del vehículo
tienen lugar de forma sustancialmente simultanea por la acción del
fluido supercrítico.
12. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 11 en el que la introducción conjunta del fluido
supercrítico y el vehículo que contiene al menos fluticasona
propionato en solución o suspensión se efectúa usando una tobera de
diseño coaxial.
13. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 11 o la reivindicación 12 en el que el fluido
supercrítico es dióxido de carbono.
14. Una composición farmacéutica que comprende
fluticasona propionato como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 junto con, al menos, un transportador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 14 en la que el transportador es
dióxido de sílice o hidroxipropilcelulosa.
16. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 15 en la que el transportador es
lactosa.
17. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 16 en forma de un polvo seco
adecuado para la inhalación.
18. Una composición farmacéutica como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 con
presentación en forma de aerosol en spray.
19. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 18 en la que la presentación de
aerosol en spray es un inhalador dosificador.
20. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 18 o la reivindicación 19 en la que
la presentación de aerosol en spray comprende HFA134a como
propelente.
21. Una composición farmacéutica como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 que
comprende partículas con componentes múltiples que comprenden
fluticasona propionato y un transportador.
22. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación
21, que comprende la introducción conjunta de un fluido
supercrítico y un vehículo que contiene al menos fluticasona
propionato en solución o suspensión en un recipiente de formación
de partículas, cuya temperatura y presión están controladas, de
forma que la dispersión y extracción del vehículo tienen lugar de
forma sustancialmente simultanea por la acción del fluido
supercrítico, y el fluticasona propionato y el vehículo son
cocristalizados juntos.
23. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 22 en el que la introducción conjunta del fluido
supercrítico, el transportador y el vehículo que contiene, al
menos, fluticasona propionato en solución o suspensión se efectúa
usando una tobera de diseño coaxial.
24. Fluticasona propionato como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en
terapia.
25. Uso de fluticasona propionato como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un medicamento para combatir trastornos
respiratorios.
26. Uso como se reivindica en la reivindicación
25 en el que el trastorno respiratorio es asma.
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|---|---|---|---|
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