JP5172075B2 - 吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター - Google Patents
吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター Download PDFInfo
- Publication number
- JP5172075B2 JP5172075B2 JP2004544078A JP2004544078A JP5172075B2 JP 5172075 B2 JP5172075 B2 JP 5172075B2 JP 2004544078 A JP2004544078 A JP 2004544078A JP 2004544078 A JP2004544078 A JP 2004544078A JP 5172075 B2 JP5172075 B2 JP 5172075B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluid
- tubular reactor
- crystallization
- drug
- supersaturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 238000011064 split stream procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 biolterol Chemical compound 0.000 description 16
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 10
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UYVYDRXVNVNQEA-BJTOFBPUSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 4-(acetamidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)COC(=O)C1CCC(CNC(C)=O)CC1 UYVYDRXVNVNQEA-BJTOFBPUSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 2
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNZZIYSCXESNI-ILSZZQPISA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-17-acetyl-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 VDNZZIYSCXESNI-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- MFXYQIHPQYSOHM-WPUDDCNKSA-N 1-[(2-chlorophenyl)-diphenylmethyl]imidazole;(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFXYQIHPQYSOHM-WPUDDCNKSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N Dexamethasone 21-(4-Pyridinecarboxylate) Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=NC=C1 BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-sulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CS)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- DIDCGVRALANKIU-OTEFFYEFSA-N alsactide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCCCCN)NC(=O)CCN)C1=CC=C(O)C=C1 DIDCGVRALANKIU-OTEFFYEFSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950001167 butixocort Drugs 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950009346 endrisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEGOMXNZOZLJCM-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[4-[2-(tert-butylamino)ethyl]-2-cyano-6-fluorophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(F)C=C(CCNC(C)(C)C)C=C1C#N AEGOMXNZOZLJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- 229960003721 fluclorolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005355 fluocortin Drugs 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950010292 formebolone Drugs 0.000 description 1
- AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N formebolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C(C=O)=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@H]2O AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950002555 mazipredone Drugs 0.000 description 1
- CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N mazipredone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)[C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N tixocortol pivalate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003114 tixocortol pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N triamcinolone benetonide Chemical compound O=C([C@]12[C@H](OC(C)(C)O1)C[C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)[C@]2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N 0.000 description 1
- 229950006782 triamcinolone benetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
- B01D9/0054—Use of anti-solvent
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0081—Use of vibrations, e.g. ultrasound
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/30—Micromixers
- B01F33/302—Micromixers the materials to be mixed flowing in the form of droplets
- B01F33/3021—Micromixers the materials to be mixed flowing in the form of droplets the components to be mixed being combined in a single independent droplet, e.g. these droplets being divided by a non-miscible fluid or consisting of independent droplets
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2215/00—Auxiliary or complementary information in relation with mixing
- B01F2215/04—Technical information in relation with mixing
- B01F2215/0413—Numerical information
- B01F2215/0418—Geometrical information
- B01F2215/0431—Numerical size values, e.g. diameter of a hole or conduit, area, volume, length, width, or ratios thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00788—Three-dimensional assemblies, i.e. the reactor comprising a form other than a stack of plates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00873—Heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00925—Irradiation
- B01J2219/00932—Sonic or ultrasonic vibrations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、有機化合物の粉末を液体混合物から沈殿させることにより製造する改良方法に関する。
国際特許出願第98/2237号パンフレットは、無機粉末を液体反応混合物からの沈殿によって製造する方法を開示しており、その方法は、前記反応混合物と実質的に非混和性の分離流体の不連続容積(discrete volumes)によって分離されている前記反応混合物の不連続容積からなる分割反応流(segmented reaction flow)を管状リアクターに通すことを含み、前記リアクターにおける前記反応混合物の不連続容積の滞留時間は、沈殿反応をもたらすのに充分な時間とされていた。
不運なことに、前記方法は、吸入可能な薬物には使用できない。
吸入可能な薬物のために、その結晶のサイズ及び形状は、よく規定されていることが必須である。吸入は、特定の形態の前記薬物を必要とする。例えば、微粉化された薬物又は有効成分は、一般的に固形で提供される。薬物が吸入可能であることを保証するために、粒子のサイズ、粒径分布、形態、安定性及び流れ性能(flow performance)に関して高度な要求がなされている。
不運なことに、前記方法は、吸入可能な薬物には使用できない。
吸入可能な薬物のために、その結晶のサイズ及び形状は、よく規定されていることが必須である。吸入は、特定の形態の前記薬物を必要とする。例えば、微粉化された薬物又は有効成分は、一般的に固形で提供される。薬物が吸入可能であることを保証するために、粒子のサイズ、粒径分布、形態、安定性及び流れ性能(flow performance)に関して高度な要求がなされている。
一般に、薬物は、全投薬量は肺に到達せず、むしろ全投薬量の一部のみが肺に到達する。その粒径は、実際に肺に到達する薬物の割合に対して実質的な影響を有する。したがって、粒子は20 μm未満の直径を有するのが好ましく、より好ましくは0.3 μm以上5 μm未満である。粒子の直径は、所定の領域の範囲内であるべきであり、更には可能な限り最も狭い粒度分布を有するべきである。大きすぎる粒子は、呼吸の間に上気道で分離されて除かれてしまい、一方小さすぎる粒子は肺に沈着されずに、息を吐き出すときに再び出ていってしまう。
したがって、均一な形状、小さなサイズ及び狭い粒径分布を有する吸入可能な薬物の粉末を得る方法に対して、大きな必要性が存在している。
薬物の結晶化は、超音波的に促進し得ることが知られている（例えば、Causland and Cains in Drug Delivery systems and sciences, Volume 2, No 2, June/July 2002, pp 47-51）。
しかしながら、分割反応流を有する管状リアクターに超音波を施すことによって、上記のような所望の結晶形態が得られることについての示唆は全く存在しなかった。
したがって、均一な形状、小さなサイズ及び狭い粒径分布を有する吸入可能な薬物の粉末を得る方法に対して、大きな必要性が存在している。
薬物の結晶化は、超音波的に促進し得ることが知られている（例えば、Causland and Cains in Drug Delivery systems and sciences, Volume 2, No 2, June/July 2002, pp 47-51）。
しかしながら、分割反応流を有する管状リアクターに超音波を施すことによって、上記のような所望の結晶形態が得られることについての示唆は全く存在しなかった。
（発明の概要）
驚くべきことに、分割反応流を有する管状リアクターに超音波を施すことによって、所望の形状及びサイズを有する吸入可能な薬物の結晶が得られることが見出された。
したがって、本発明は、吸入可能な薬物の粉末を、その薬物を含む過飽和流体から結晶化させることによって製造する改良方法に関し、その方法は、
（a）不連続容積からなる前記流体の分割流(segmented flow)；又は
（b）前記流体と実質的に非混和性の分離流体の不連続容積によって分離されている流体混合物；
を管状リアクターに通すことを含み、超音波を施すことによって結晶化が開始されることを特徴とする。
驚くべきことに、分割反応流を有する管状リアクターに超音波を施すことによって、所望の形状及びサイズを有する吸入可能な薬物の結晶が得られることが見出された。
したがって、本発明は、吸入可能な薬物の粉末を、その薬物を含む過飽和流体から結晶化させることによって製造する改良方法に関し、その方法は、
（a）不連続容積からなる前記流体の分割流(segmented flow)；又は
（b）前記流体と実質的に非混和性の分離流体の不連続容積によって分離されている流体混合物；
を管状リアクターに通すことを含み、超音波を施すことによって結晶化が開始されることを特徴とする。
本発明の第二の態様は、マイクロミキサー、セグメンター(segmenter)及び管状リアクターを含む、本発明の方法を実施するためのマイクロリアクターであって、
添加された流体を混合して分割するための前記マイクロミキサーの寸法(dimension)は、10 μm〜1 mmの範囲であり、好ましくは25 μm〜200 μmの範囲であり；
セグメンターのチャネルの寸法は、0.1〜5 mmの範囲であり、好ましくは0.2 mm〜5 mmの範囲であり；
管状リアクターは、チューブ形、パイプ形又はチャネル形に形作られており、チャネルの直径が0.5〜10 mmの範囲、好ましくは1 mm〜2 mmの範囲であり、長さが10 cm〜200 m、好ましくは1 m〜25 mであり、外付けの超音波発生源を備えている。
更に、本発明は、本発明の方法によって製造されたことを特徴とする、空気力学的直径が20 μm未満、好ましくは0.3 μm以上5 μm未満である吸入可能な薬物に関する。
添加された流体を混合して分割するための前記マイクロミキサーの寸法(dimension)は、10 μm〜1 mmの範囲であり、好ましくは25 μm〜200 μmの範囲であり；
セグメンターのチャネルの寸法は、0.1〜5 mmの範囲であり、好ましくは0.2 mm〜5 mmの範囲であり；
管状リアクターは、チューブ形、パイプ形又はチャネル形に形作られており、チャネルの直径が0.5〜10 mmの範囲、好ましくは1 mm〜2 mmの範囲であり、長さが10 cm〜200 m、好ましくは1 m〜25 mであり、外付けの超音波発生源を備えている。
更に、本発明は、本発明の方法によって製造されたことを特徴とする、空気力学的直径が20 μm未満、好ましくは0.3 μm以上5 μm未満である吸入可能な薬物に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、好ましくは、分割流が栓流として管状リアクターを通る方法に関する。
更に好ましくは、管状リアクターが以下の区域(segment)からなる：
（i）滞留時間（ｔR）区域；
（ii）超音波時間（ｔUS）区域、特にｔUSが1〜30秒であるか、又はｔUSが0.5〜15分であってｔAが0〜30秒であり；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔA）区域。
有機化合物の粒径分布は、ｔR、ｔUS及びｔAの比率に依存して微調整し得る。より長いｔUSが施される場合、より小さい粒径分布を得ることができる。
好ましくは、20〜60 kHzの周波数及び/又は10〜80 WL-1のエネルギー密度を有する超音波が施される。
別の好ましい態様は、分割流又は連続的に分割流を生じる前駆分割流が、分割流が流出する狭い流出口を有するチャンバーに有機化合物を含む流体又はその成分(component)と分離流体とを通すことによって生成される方法であって、この場合、分割流が２つの同心管からなる分割化装置(segmentation arrangement)で生成され、前記チャンバーが前記管の内部の流出口にて提供され、また前記チャンバーが2 mm〜10 mmの内径を有するのが特に好ましい。
好ましくは、最も内側の管が0.1〜2 mmの内径を有する、及び/又は、最も内側の管の流出口と狭い流入口の間の距離が0.1〜5 mmの範囲である。
好ましくは、分離流体が前記チャンバーに移動させられて最も内側の管を通される。
本発明は、好ましくは、分割流が栓流として管状リアクターを通る方法に関する。
更に好ましくは、管状リアクターが以下の区域(segment)からなる：
（i）滞留時間（ｔR）区域；
（ii）超音波時間（ｔUS）区域、特にｔUSが1〜30秒であるか、又はｔUSが0.5〜15分であってｔAが0〜30秒であり；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔA）区域。
有機化合物の粒径分布は、ｔR、ｔUS及びｔAの比率に依存して微調整し得る。より長いｔUSが施される場合、より小さい粒径分布を得ることができる。
好ましくは、20〜60 kHzの周波数及び/又は10〜80 WL-1のエネルギー密度を有する超音波が施される。
別の好ましい態様は、分割流又は連続的に分割流を生じる前駆分割流が、分割流が流出する狭い流出口を有するチャンバーに有機化合物を含む流体又はその成分(component)と分離流体とを通すことによって生成される方法であって、この場合、分割流が２つの同心管からなる分割化装置(segmentation arrangement)で生成され、前記チャンバーが前記管の内部の流出口にて提供され、また前記チャンバーが2 mm〜10 mmの内径を有するのが特に好ましい。
好ましくは、最も内側の管が0.1〜2 mmの内径を有する、及び/又は、最も内側の管の流出口と狭い流入口の間の距離が0.1〜5 mmの範囲である。
好ましくは、分離流体が前記チャンバーに移動させられて最も内側の管を通される。
有機化合物を含む流体と分離流体とが前記チャンバーを通されて分割流が調製され、これによって分割反応流が生成される方法がより好ましく、この場合、有機化合物を含む流体の不連続容積の前記成分が分離流体の不連続容積によって分離されており、また分割反応流が、有機化合物を含む流体の前記不連続容積と混合物の残りの成分とを混合することによって生成されるのが特に好ましい。
別の好ましい態様は、反応混合物の前記後続成分が反応混合物の不連続容積の前記第一成分と混合されることによって分割反応流が生成される条件下で、前駆流と薬物を含む流体の更なる成分とが狭い流出口を有するチャンバーに注入されることによって、前駆流から分割反応流が調製される方法であって、この場合、分割反応流が混合装置(mixing arrangement)中で生成されるのが特に好ましく、また混合装置のチャンバーが、9 mm〜10 mmの直径を有し、好ましくは0.1〜2 mmの内径を有し、管の内側の流出口にて前記チャンバーが提供されるような２つの同心管からなっており、及び/又は、混合装置の最も内側の管の流出口と狭い流入口との間の距離が0.1〜5 mmの範囲であるのが、特に好ましい。
別の好ましい態様は、反応混合物の前記後続成分が反応混合物の不連続容積の前記第一成分と混合されることによって分割反応流が生成される条件下で、前駆流と薬物を含む流体の更なる成分とが狭い流出口を有するチャンバーに注入されることによって、前駆流から分割反応流が調製される方法であって、この場合、分割反応流が混合装置(mixing arrangement)中で生成されるのが特に好ましく、また混合装置のチャンバーが、9 mm〜10 mmの直径を有し、好ましくは0.1〜2 mmの内径を有し、管の内側の流出口にて前記チャンバーが提供されるような２つの同心管からなっており、及び/又は、混合装置の最も内側の管の流出口と狭い流入口との間の距離が0.1〜5 mmの範囲であるのが、特に好ましい。
更に好ましくは、分割化の前に薬物を含む流体混合物がマイクロミキサー中で調製される方法であって、この場合、流体混合物は、薬物溶液及び準安定性の過飽和流体を生じるのに適切な沈殿剤の混合物であるのが特に好ましい。
別の好ましい態様は、連続的な結晶化過程の間に粒子のサイズ及び形状に影響を及ぼすため、流体混合物が薬物溶液と適切な界面活性剤との混合物である方法である。
分離流体は、有機化合物が水溶性である場合は炭化水素、特にC6-18炭化水素が好ましく、又は有機化合物が水に不溶性である場合は低級アルコール若しくは水が好ましい。
次の本文では、有効成分、アジュバント、溶媒及び沈殿剤の例を列挙する。
別の好ましい態様は、連続的な結晶化過程の間に粒子のサイズ及び形状に影響を及ぼすため、流体混合物が薬物溶液と適切な界面活性剤との混合物である方法である。
分離流体は、有機化合物が水溶性である場合は炭化水素、特にC6-18炭化水素が好ましく、又は有機化合物が水に不溶性である場合は低級アルコール若しくは水が好ましい。
次の本文では、有効成分、アジュバント、溶媒及び沈殿剤の例を列挙する。
薬物又は有効成分としては、次のものが用いられる：
抗コリン作用薬として、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウム、チオトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド一水和物；
β-交感神経作用薬として、バンブテロール、ビオルテロール(biolterol)、カルブテロール(carbuterol)、フォルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、プロカテロール、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-［4-(1-ベンズイミダゾイル)-2-メチル-2-ブチルアミノ］エタノール、エリスロ-5'-ヒドロキシ-8'-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-tert-(ブチル-アミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール；
抗アレルギー薬として、クロモグリク酸二ナトリウム、ネドクロミル、エピナスチン；及び
抗コリン作用薬として、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウム、チオトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド一水和物；
β-交感神経作用薬として、バンブテロール、ビオルテロール(biolterol)、カルブテロール(carbuterol)、フォルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、プロカテロール、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-［4-(1-ベンズイミダゾイル)-2-メチル-2-ブチルアミノ］エタノール、エリスロ-5'-ヒドロキシ-8'-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-tert-(ブチル-アミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール；
抗アレルギー薬として、クロモグリク酸二ナトリウム、ネドクロミル、エピナスチン；及び
ステロイドとして、フルニソリド、デキソメタゾン-21-イソニコチネート、セラトロダスト、ミコフェノール酸モフェチル、プランルカスト、ジレウトン(zileuton)、ブチクソコート(butixocort)、ブデソニド、デフラザコート、フルチカゾン、プロエドロール(proedrol)、モメタジンフロエート(mometasin furoate)、チプレダン(tipredan)、ベクロメタゾン(又は16,21-ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、ベクロメタゾン、ドゥグラス(Douglas)、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、シクロメタゾン、クロプレドノール(cloprednol)、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、ハロメタゾン(halometasone)、デフラザコート、アルクロメタゾン、シクロメタゾン、アリサクチド(alisactide)、プレドニカルバート(prednicarbate)、ヒドロコルチゾン-ブチラートプロピオネート、チクソコルトールピバラート(tixocortolpivalate)、アルクロメタスゾン-ジプロピオネート(alclometaszone-dipropionate)、ロトリゾン(lotrisone)、カネステン-HC、デプロドン、フルチカゾン-プロピオネート、メチルプレドニゾロン-アセポネート(aceponate)、ハロプレドン-アセテート、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ヒドロコルチゾン-アセポネート、モメタゾン、ウロベタゾール(ulobetasol)-プロピオネート、アミノグルエチミド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メドリゾンフルクロロン(fluclorolone)アセトニド、フルオシノロンアセトニド、パラメタゾン-アセテート、デプロドンプロピオネート、アリストコート-ジアセテート、フルオシノニド、マジプレドン(mazipredone)、ジフルプレドナート、吉草酸ベタメタゾン、デキサメタゾンイソニコチネート、ベクロメタゾン-ジプロピオナート、フルオコルトロンカプロナート、フォルモコルタール(formocortal)、トリアムシノロン-ヘキサセトニド(hexacetonide)、クロプレドノール(cloprednol)、フォルメボロン(formebolone)、クロベタゾン、エンドリゾン(endrisone)、フルニソリド、ハルシノニド、フルアザコート(fluazacort)、クロベターゾール、ヒドロコルチゾン-17-ブチラート、ジフロラゾン、フルオコルチン(fluocortin)、アミシノニド、ネタメタゾン(netamethasone)ジプロピオナート、コルチバゾール、ベタメタゾンアダマントエート(betamethasoneadamantoate)、フルオデキサン(fluodexane)、トリロスタン、ブデソニド、クロベタソン、デメテックス(demetex)、トリアムシノロン-ベネトニド(benetonide)、9α-クロロ-6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-1,4-アンドロスタジエン-17β-カルボキシル酸メチルエステル-17-プロピオネート、ST-126。
本発明の方法を用いて製造される他の薬物は、モンテルカスト及びプラミペキソールである。
吸入剤のアジュバントとしては、特にラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール及び/又はトレハロースが用いられる。
溶媒及び沈殿剤の例は、製造される薬物に応じて以下の表に示されるが、この場合、溶媒と沈殿剤とが混和性であるべきである。
吸入剤のアジュバントとしては、特にラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール及び/又はトレハロースが用いられる。
溶媒及び沈殿剤の例は、製造される薬物に応じて以下の表に示されるが、この場合、溶媒と沈殿剤とが混和性であるべきである。
輸送媒体の例は、製造される有効成分及び用いられる溶媒に応じて以下の表に示されるが、この場合、溶媒と輸送媒体とは混和性ではない。
手順は、本発明の方法を実施した実施例及び図によって、これより後で更に詳細に説明されるであろう。以下の実施例は、単に詳細な説明として役立つものであって、本発明の主題を限定するものではない。
（実施例１：マイクロリアクターを用いた、吸入可能なフェノテロールHBrの連続的結晶化）
吸入に適する粒子サイズ（全結晶のうちの90％が5.8 μmより小さい）を有するフェノテロールHBrを結晶化させるために、分割流管状リアクターを用いた。フェノテロールを冷却によって水から結晶化し、ドデカンを分割化及び小型水泡の形成のための輸送媒体として用いた。
吸入に適し得る充分に小さい結晶サイズを得るために、以下のパラメータを用いるべきである：
出発物質を水に高濃度のフェノテロールを含む溶液（695 mg/mL、90℃にて調製される）とすべきであって、実際は液体二相混合物となり；
その高温溶液に添加物（ドデカン、6％ vol/vol）を添加することが必要であって；
18℃まで急冷することにより、その溶液から非常に高度な過飽和状態を引き起こし；
次に、その冷却した均質な過飽和溶液を22分間静置しておき；
超音波により、溶液の小泡内部に結晶化を誘導して、超音波を14分間施し；
形成した懸濁液を、界面活性剤（0.1 wt％ツイーン）を含む水の添加によって安定化させる。
吸入に適する粒子サイズ（全結晶のうちの90％が5.8 μmより小さい）を有するフェノテロールHBrを結晶化させるために、分割流管状リアクターを用いた。フェノテロールを冷却によって水から結晶化し、ドデカンを分割化及び小型水泡の形成のための輸送媒体として用いた。
吸入に適し得る充分に小さい結晶サイズを得るために、以下のパラメータを用いるべきである：
出発物質を水に高濃度のフェノテロールを含む溶液（695 mg/mL、90℃にて調製される）とすべきであって、実際は液体二相混合物となり；
その高温溶液に添加物（ドデカン、6％ vol/vol）を添加することが必要であって；
18℃まで急冷することにより、その溶液から非常に高度な過飽和状態を引き起こし；
次に、その冷却した均質な過飽和溶液を22分間静置しておき；
超音波により、溶液の小泡内部に結晶化を誘導して、超音波を14分間施し；
形成した懸濁液を、界面活性剤（0.1 wt％ツイーン）を含む水の添加によって安定化させる。
（実験）
実施例は、34.5 gのフェノテロールHBrを50 mLの水に溶解して行った。その溶液を窒素ガス流のもと温度制御水浴中で90℃まで加熱し、フェノテロールを溶解させた。実施例を始める前に、その溶液に3 mLのドデカンを添加した。
その溶液をポンプでリアクターに通してセグメンターに入れ、18℃にて輸送流体であるドデカンで分割して小型の液滴を形成させた。その液滴を、14分間の超音波処理を行う前に、管の中を22分間移動させた。超音波処理によって、輸送媒体と一緒にリアクターを通過した水相中に、高濃度懸濁液を形成させた。スラリーと輸送媒体との分離は、純水又は0.1 wt％のツイーン80（ポリエチレングリコール(20)Sモノオレエート）水溶液を加えて、開放系のビーカー中で行った（(ドデカン＋スラリー)/水の比率は約１で行った）（図１参照）。
（結果）
表１は、水性懸濁液中で測定した粒径分布を示す。
実施例は、34.5 gのフェノテロールHBrを50 mLの水に溶解して行った。その溶液を窒素ガス流のもと温度制御水浴中で90℃まで加熱し、フェノテロールを溶解させた。実施例を始める前に、その溶液に3 mLのドデカンを添加した。
その溶液をポンプでリアクターに通してセグメンターに入れ、18℃にて輸送流体であるドデカンで分割して小型の液滴を形成させた。その液滴を、14分間の超音波処理を行う前に、管の中を22分間移動させた。超音波処理によって、輸送媒体と一緒にリアクターを通過した水相中に、高濃度懸濁液を形成させた。スラリーと輸送媒体との分離は、純水又は0.1 wt％のツイーン80（ポリエチレングリコール(20)Sモノオレエート）水溶液を加えて、開放系のビーカー中で行った（(ドデカン＋スラリー)/水の比率は約１で行った）（図１参照）。
（結果）
表１は、水性懸濁液中で測定した粒径分布を示す。
また、この試料をＸ線回析及び熱分析によって特徴付けた。懸濁液をろ過及び乾燥することによって生成した粉末は、充分に結晶性であり、出発物質と適合した（図２）。さらに、ＤＳＣ及びＴＧＡも出発物質と結晶化生成物との間の同等性を示した。図３は、粉末のＳＥＭ画像を示す。
（実施例２：マイクロリアクターを用いた吸入可能なブデソニドの連続的結晶化）
分割流管状リアクターを用い、混合逆溶媒及び冷却結晶化によって、ブデソニドをエタノールから結晶化した。
小さい結晶サイズを得るために、以下のパラメータが用いられるべきである：
出発物質は、エタノールに高濃度のブデソニドを含む溶液（60 mg/mL、60℃にて調製される）とすべきであり；
その高温溶液に添加物（ヒドロキシプロピルセルロース、1 wt％）を添加する必要があり；
逆溶媒として水を混合し（1：1）、同時に11℃まで冷却することによって、その溶液から非常に高度な過飽和状態を引き起こし；
次に、その冷却した均質な過飽和溶液を30秒間だけ静置しておき；
超音波により、前記溶液の小泡内部に結晶化を誘導して、超音波を12分間施す。
分割流管状リアクターを用い、混合逆溶媒及び冷却結晶化によって、ブデソニドをエタノールから結晶化した。
小さい結晶サイズを得るために、以下のパラメータが用いられるべきである：
出発物質は、エタノールに高濃度のブデソニドを含む溶液（60 mg/mL、60℃にて調製される）とすべきであり；
その高温溶液に添加物（ヒドロキシプロピルセルロース、1 wt％）を添加する必要があり；
逆溶媒として水を混合し（1：1）、同時に11℃まで冷却することによって、その溶液から非常に高度な過飽和状態を引き起こし；
次に、その冷却した均質な過飽和溶液を30秒間だけ静置しておき；
超音波により、前記溶液の小泡内部に結晶化を誘導して、超音波を12分間施す。
（実験）
3 gのブデソニドを50 mLのエタノールに60℃にて溶解し、40℃まで冷却した。1 wt％のヒドロキシプロピルセルロースを含む50 mLの水を逆溶媒として用い、10℃まで冷却した。
実施例に先立って、ドデカン相へのエタノールの拡散を回避するために、ドデカンをエタノールで過飽和にした。そのドデカンを11℃の温度にて注入し、分割流管状リアクターの管状区分の周囲の温度調節水浴も11℃に維持した。二射ミキサーを用いて、ブデソニドの温エタノール溶液を逆溶媒とエタノール/水＝1：1の容積比にて混合した。液滴を管の中を30秒間移動させてから、管が超音波槽中に置かれているところで12分間の超音波処理を行った（図４参照）。ブデソニド懸濁液を輸送媒体と一緒にビーカー中に集めて、10℃にて維持した。この懸濁液をろ過して、シリカゲルで室温にて乾燥させた。粉末の収率は60％であった。
（結果）
得られた懸濁液中の粒径分布は測定しなかった。表２は、0.1％ツイーンを含む水中に再分散させた乾燥粉末の粒径分布を示す。粒径分布は、乾燥の間の凝集により、懸濁液中の結晶と比較して異なる場合がある。
3 gのブデソニドを50 mLのエタノールに60℃にて溶解し、40℃まで冷却した。1 wt％のヒドロキシプロピルセルロースを含む50 mLの水を逆溶媒として用い、10℃まで冷却した。
実施例に先立って、ドデカン相へのエタノールの拡散を回避するために、ドデカンをエタノールで過飽和にした。そのドデカンを11℃の温度にて注入し、分割流管状リアクターの管状区分の周囲の温度調節水浴も11℃に維持した。二射ミキサーを用いて、ブデソニドの温エタノール溶液を逆溶媒とエタノール/水＝1：1の容積比にて混合した。液滴を管の中を30秒間移動させてから、管が超音波槽中に置かれているところで12分間の超音波処理を行った（図４参照）。ブデソニド懸濁液を輸送媒体と一緒にビーカー中に集めて、10℃にて維持した。この懸濁液をろ過して、シリカゲルで室温にて乾燥させた。粉末の収率は60％であった。
（結果）
得られた懸濁液中の粒径分布は測定しなかった。表２は、0.1％ツイーンを含む水中に再分散させた乾燥粉末の粒径分布を示す。粒径分布は、乾燥の間の凝集により、懸濁液中の結晶と比較して異なる場合がある。
この試料をＸ線回析によっても特徴付けた。懸濁液のろ過及び乾燥によって生成した粉末は、充分に結晶性であり、出発物質と適合した（図５）。
以下に、本発明の態様を示す。
1. 吸入可能な薬物の粉末を、その薬物を含む過飽和流体から結晶化させることにより製造する改良方法であって、
（a）不連続容積からなる前記流体の分割流；又は
（b）前記流体と実質的に非混和性である分離流体の不連続容積によって分離されている流体混合物；
を管状リアクターに通すことを含み、
超音波を施すことによって結晶化が開始されることを特徴とする前記方法。
2. 分割流が栓流として管状リアクターを通る、上記１記載の方法。
3. 管状リアクターが以下の区域からなる、上記１又は２記載の方法：
（i）滞留時間（ｔ R ）区域；
（ii）超音波時間（ｔ US ）区域；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔ A ）区域。
4. ｔ US が1〜30秒であり、ｔ A が0.5〜15分である、上記１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. ｔ US が0.5〜15分であり、ｔ A が0〜30秒である、上記１〜３のいずれか１項記載の方法。
6. 周波数20〜60 kHzの超音波が施される、上記１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 施される超音波のエネルギー密度が10〜80 ＷＬ -1 である、上記１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 分割流又は連続的に分割流を生じる前駆分割流が、有機化合物を含む流体又はその成分と分離流体とを、分割流が流出する狭い流出口を有するチャンバーに移動させることによって生成される、上記１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 有機化合物を含む流体混合物が、分割化の前にマイクロミキサー中で調製される、上記１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 流体混合物が、有機化合物溶液と準安定性な過飽和流体を作るのに適する沈殿剤との混合物である、上記１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 連続的結晶化過程の間に粒子のサイズ及び形状に影響を及ぼすため、流体混合物が有機化合物溶液と適切な界面活性剤との混合物である、上記１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 分離流体が、有機化合物が水溶性の場合は炭化水素であり、又は有機化合物が水に不溶性の場合は低級アルコール若しくは水である、上記１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 分離流体がC 6-18 炭化水素である、上記１２記載の方法。
14. 有機化合物粉末が、抗コリン作用薬、β交感神経作用薬、抗アレルギー薬及びステロイド類からなる群より選択される吸入可能な薬物である、上記１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 上記１〜１４のいずれか１項に記載の方法を実施するための、マイクロミキサー、セグメンター及び管状リアクターを含むマイクロリアクターであって、
添加された流体を分割して混合するための前記マイクロミキサーの寸法が10 μm〜1 mm、好ましくは25 μm〜200 μmであり；
前記セグメンターのチャネルの寸法が0.1〜5 mm、好ましくは0.2 mm〜5 mmの範囲であり；
前記管状リアクターが、直径0.5〜10 mm、好ましくは1 mm〜2 mmのチャネルを有する管状、パイプ形状又はチャネル形状であるように構成されており、10 cm〜200 m、好ましくは1 m〜25 mの長さを有し、外付けの超音波発生源を備えている；
前記マイクロリアクター。
16. 管状リアクターが以下の区域からなる、上記１５記載のマイクロリアクター：
（i）滞留時間（ｔ R ）区域；
（ii）超音波時間（ｔ US ）区域；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔ A ）区域。
17. 超音波時間区域が超音波槽に挿入されている、上記１６記載のマイクロリアクター。
18. 上記１〜１４のいずれか１項に記載の方法によって製造されていることを特徴とする、20μm未満、好ましくは0.3μm以上5μm未満の空気力学的直径を有する吸入可能な薬物。
以下に、本発明の態様を示す。
1. 吸入可能な薬物の粉末を、その薬物を含む過飽和流体から結晶化させることにより製造する改良方法であって、
（a）不連続容積からなる前記流体の分割流；又は
（b）前記流体と実質的に非混和性である分離流体の不連続容積によって分離されている流体混合物；
を管状リアクターに通すことを含み、
超音波を施すことによって結晶化が開始されることを特徴とする前記方法。
2. 分割流が栓流として管状リアクターを通る、上記１記載の方法。
3. 管状リアクターが以下の区域からなる、上記１又は２記載の方法：
（i）滞留時間（ｔ R ）区域；
（ii）超音波時間（ｔ US ）区域；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔ A ）区域。
4. ｔ US が1〜30秒であり、ｔ A が0.5〜15分である、上記１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. ｔ US が0.5〜15分であり、ｔ A が0〜30秒である、上記１〜３のいずれか１項記載の方法。
6. 周波数20〜60 kHzの超音波が施される、上記１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 施される超音波のエネルギー密度が10〜80 ＷＬ -1 である、上記１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 分割流又は連続的に分割流を生じる前駆分割流が、有機化合物を含む流体又はその成分と分離流体とを、分割流が流出する狭い流出口を有するチャンバーに移動させることによって生成される、上記１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 有機化合物を含む流体混合物が、分割化の前にマイクロミキサー中で調製される、上記１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 流体混合物が、有機化合物溶液と準安定性な過飽和流体を作るのに適する沈殿剤との混合物である、上記１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 連続的結晶化過程の間に粒子のサイズ及び形状に影響を及ぼすため、流体混合物が有機化合物溶液と適切な界面活性剤との混合物である、上記１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 分離流体が、有機化合物が水溶性の場合は炭化水素であり、又は有機化合物が水に不溶性の場合は低級アルコール若しくは水である、上記１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 分離流体がC 6-18 炭化水素である、上記１２記載の方法。
14. 有機化合物粉末が、抗コリン作用薬、β交感神経作用薬、抗アレルギー薬及びステロイド類からなる群より選択される吸入可能な薬物である、上記１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 上記１〜１４のいずれか１項に記載の方法を実施するための、マイクロミキサー、セグメンター及び管状リアクターを含むマイクロリアクターであって、
添加された流体を分割して混合するための前記マイクロミキサーの寸法が10 μm〜1 mm、好ましくは25 μm〜200 μmであり；
前記セグメンターのチャネルの寸法が0.1〜5 mm、好ましくは0.2 mm〜5 mmの範囲であり；
前記管状リアクターが、直径0.5〜10 mm、好ましくは1 mm〜2 mmのチャネルを有する管状、パイプ形状又はチャネル形状であるように構成されており、10 cm〜200 m、好ましくは1 m〜25 mの長さを有し、外付けの超音波発生源を備えている；
前記マイクロリアクター。
16. 管状リアクターが以下の区域からなる、上記１５記載のマイクロリアクター：
（i）滞留時間（ｔ R ）区域；
（ii）超音波時間（ｔ US ）区域；及び
（iii）任意として、熟成時間（ｔ A ）区域。
17. 超音波時間区域が超音波槽に挿入されている、上記１６記載のマイクロリアクター。
18. 上記１〜１４のいずれか１項に記載の方法によって製造されていることを特徴とする、20μm未満、好ましくは0.3μm以上5μm未満の空気力学的直径を有する吸入可能な薬物。
Claims (5)
- 吸入可能な薬物の粉末を、その薬物を含む過飽和流体から結晶化させることにより製造する方法であって、
（a）不連続部分からなる前記過飽和流体の分割流；又は
（b）前記過飽和流体と、前記過飽和流体と非混和性であり、前記過飽和流体を分割する流体との流体混合物；
を管状リアクターに通すことを含み、ここで、分割流が栓流として管状リアクターを通り、
かつ、該方法は、管状リアクターの滞留区域に、前記分割流又は流体混合物が滞留時間（ｔR）の間、滞留する工程、及び、管状リアクターの超音波区域で、前記分割流又は流体混合物が超音波時間（ｔUS）の間、超音波処理に付される工程を含み、
超音波を施すことによって結晶化が開始されることを特徴とする前記方法。 - 管状リアクターの熟成時間区域における熟成時間（ｔA）工程を含む、請求項１記載の方法。
- ｔUSが1〜30秒であり、ｔAが0.5〜15分である、請求項２記載の方法。
- ｔUSが0.5〜15分であり、ｔAが0秒より長く、30秒以下である、請求項２記載の方法。
- 周波数20〜60 kHzの超音波が施される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02023273 | 2002-10-17 | ||
| EP02023273.2 | 2002-10-17 | ||
| PCT/EP2003/011010 WO2004034943A2 (en) | 2002-10-17 | 2003-10-06 | Process and reactor for the manufacture of powders of inhalable medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006504746A JP2006504746A (ja) | 2006-02-09 |
| JP2006504746A5 JP2006504746A5 (ja) | 2006-11-24 |
| JP5172075B2 true JP5172075B2 (ja) | 2013-03-27 |
Family
ID=32103884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004544078A Expired - Lifetime JP5172075B2 (ja) | 2002-10-17 | 2003-10-06 | 吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1585585B1 (ja) |
| JP (1) | JP5172075B2 (ja) |
| AT (1) | ATE551993T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003267433A1 (ja) |
| CA (1) | CA2502502C (ja) |
| WO (1) | WO2004034943A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0302029D0 (sv) * | 2003-07-07 | 2003-07-07 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| EP1830952A2 (en) * | 2004-11-17 | 2007-09-12 | Velocys Inc. | Process for making or treating an emulsion using microchannel technology |
| EP1854536A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-14 | Corning Incorporated | High throughput thermally tempered microreactor devices and methods |
| US9855538B2 (en) | 2013-03-08 | 2018-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ultrasonic method and apparatus for producing particles having a controlled size distribution |
| FI20146163A (fi) * | 2014-12-30 | 2016-07-01 | Lappeenrannan Teknillinen Yliopisto | Menetelmä ja laite jatkuvatoimiseen kiteytykseen ja niiden käyttö |
| CN112358521B (zh) * | 2019-10-15 | 2022-02-01 | 河南利华制药有限公司 | 一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺 |
| CN110922363A (zh) * | 2019-12-28 | 2020-03-27 | 新华制药（寿光）有限公司 | 一种紫脲酸连续化生产工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1262240B (de) * | 1964-11-14 | 1968-03-07 | Helmut Pelzer Dipl Chem Dr | Verfahren zur Herstellung feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen |
| WO1998002237A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Kemgas Limited | Production of powders |
| GB9828721D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| GB9919693D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Process |
| GB0016002D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| AU2002307907B2 (en) * | 2001-05-05 | 2007-03-01 | Accentus Plc | Formation of small crystals |
-
2003
- 2003-10-06 CA CA2502502A patent/CA2502502C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-06 EP EP03748117A patent/EP1585585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 AT AT03748117T patent/ATE551993T1/de active
- 2003-10-06 WO PCT/EP2003/011010 patent/WO2004034943A2/en active Application Filing
- 2003-10-06 AU AU2003267433A patent/AU2003267433A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-06 JP JP2004544078A patent/JP5172075B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004034943A3 (en) | 2004-05-27 |
| EP1585585A2 (en) | 2005-10-19 |
| CA2502502C (en) | 2013-06-25 |
| AU2003267433A8 (en) | 2004-05-04 |
| AU2003267433A1 (en) | 2004-05-04 |
| ATE551993T1 (de) | 2012-04-15 |
| WO2004034943A2 (en) | 2004-04-29 |
| CA2502502A1 (en) | 2004-04-29 |
| JP2006504746A (ja) | 2006-02-09 |
| EP1585585B1 (en) | 2012-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231684T3 (es) | Procedimiento para la produccion continua de sustancias medicamentosas inhalables. | |
| US6221398B1 (en) | Process for the preparation of respirable particles | |
| EP2321023B1 (en) | Process for improving crystallinity of fluticasone particles | |
| ES2260236T3 (es) | Procedimiento de preparacion y recoleccion de particulas cristalinas. | |
| ES2702643T3 (es) | Procedimiento asistido de reducción del tamaño de la partícula | |
| US8496944B2 (en) | Process for the manufacture of powders of inhalable medicaments | |
| JP4700247B2 (ja) | 結晶性粒子の新規製造装置および製造法 | |
| US7829123B2 (en) | Process | |
| PT2490779E (pt) | Processo para melhorar a cristalinidade | |
| EA008122B1 (ru) | Получение стерильных водных суспензий, содержащих микронизированные кристаллические активные ингредиенты для ингаляции | |
| JP5172075B2 (ja) | 吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター | |
| AU2018283777B2 (en) | Amorphous nanostructured pharmaceutical materials | |
| US10993879B2 (en) | Pulmonary delivery of progestogen | |
| AU2002225193C1 (en) | Process for preparing particles | |
| CN116763797A (zh) | 一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物 | |
| EP3344338A1 (en) | Pulmonary delivery of progestogen | |
| AU2002225193A1 (en) | Process for preparing particles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061006 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100405 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100705 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100712 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101001 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110905 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120501 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120827 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121018 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20121108 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121217 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121226 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5172075 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |