PT2490779E - Processo para melhorar a cristalinidade - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA MELHORAR A CRISTALINIDADE" A presente invenção refere-se a um processo para aumentar o nível de cristalinidade e modificar as caracte-rísticas superficiais numa matéria sólida amorfa. A presente invenção tem aplicação no fabrico de químicos, tais como compostos de ingrediente activo e excipientes para uso em formulações farmacêuticas tais como formulações para inalação. A presente invenção também visa a produção de partículas de medicamento activo que devam formar uma formulação de pó seco que deva ser administrada aos pulmões, por exemplo, usando um inalador de pó seco (IPS). Em particular, a presente invenção fornece as características e o processamento preferido de partículas pelo que o desempenho como tal é significativamente maior do que os IPS convencionais, inaladores de dose certa pressurizados (IDCp) e pós nasais em suspensão, em particular pós para IPS e IDCp, mais particularmente pós para IPS.

Antecedentes da Invenção

Dois sistemas vastamente usados para a administração de medicamentos às vias respiratórias são os inaladores de pó seco (IPS) que compreendem partículas de medicamento micronizado como pó seco usualmente misturado com partículas de excipiente maiores de materiais farmacologicamente inertes tais como a lactose, e os inaladores de dose certa pressurizados (IDCp) que podem compreender uma suspensão de partículas de medicamento micronizado num gás propelente. Esta invenção é relevante para ambos os métodos de entrega. A entrega nasal é um meio de permitir a administração de partículas de medicamento ao sistema nervoso central (SNC - nariz para cérebro), formulações nasais sistémicas e tópicas, quer como pós quer em suspensão de líquido. Vários dispositivos activados para respiração entregam medicamentos intranasais a regiões alvo da cavidade nasal, incluindo os seios nasais e a região olfactiva, sem deposição nos pulmões. Esta invenção é relevante para este método de entrega. 0 controlo do tamanho de partícula de cristais e de precipitado de ingredientes activos e outros na composição é necessário em indústrias onde a forma do produto final do ingrediente activo de interesse está na forma de um pó fino, tal como nas indústrias farmacêutica e agroquímica. A maneira como um ingrediente activo se comporta num sistema biológico depende de muitos factores, inter alia, do tamanho da partícula e da forma do cristal. As pequenas partículas podem ser fabricadas por processos tais como moagem, mas esses processos podem ter um efeito prejudicial nas propriedades materiais das partículas moídas. Além disso, pode ser produzida uma proporção significativa de partículas que têm uma forma inadequada a uma determinada utilização final. Quando as partículas são moídas podem sofrer alterações morfológicas que conduzem a uma transformação polimorfológica superficial indesejável que, por sua vez, pode dar origem à formação de estruturas amorfas que são inadequadas para aplicações finais, tais como numa formulação farmacêutica concebida para inalação. Além disso, a moagem gera calor considerável que pode fazer com que a moagem das partículas não seja apropriada, por exemplo, quando o ingrediente activo é um sólido com baixo ponto de fusão. Além disso, o desempenho físico de partículas destinadas a serem usadas em aerossóis pode ser comprometido se se tornarem muito carregadas em resultado da moagem. Técnicas para a produção de partículas de medicamento podem incluir a geração de um aerossol de gotículas a partir de uma solução do medicamento e subsequente secagem por vaporização das gotículas para solidificar as partículas. A secagem por vaporização é uma das mais vastamente usadas em processos industriais que envolvem a formação e a secagem de partículas. É altamente adequada para a produção contínua de sólidos secos, quer em forma de pó, granulado ou aglomerado a partir de, por exemplo, matérias-primas líquidas como soluções, emulsões ou suspensões bombeáveis. Portando, a secagem por vaporização é um processo ideal quando o produto final deva cumprir com padrões de qualidade relativamente a parâmetros como distribuição do tamanho de partícula, teor em humidade residual, densidade em massa, forma da partícula e afins. Uma desvantagem das técnicas de secagem por vaporização convencionais é a de que as partículas a secar tendem a estar em forma amorfa, talvez tanto como 100%, mais do que numa forma de partícula cristalina, porque a solidificação é tipicamente rápida e, além disso, o processamento resulta num elevado grau de aglomeração de partículas secas. A secagem por congelação das gotículas de aerossol também é usada na técnica para se obterem partículas mas, mais uma vez, a solidificação tipicamente rápida que geralmente ocorre conduz à geração de partículas amorfas. O pedido WO 2004/073827 descreve a preparação de partículas num processo referido como SAX, compreendendo os passos de formar a solução de uma substância desejada num solvente adequado, gerar um aerossol a partir da mesma, recolher as gotículas de aerossol num não-solvente da referida substância, e aplicar ultrassons às gotículas dispersas no não solvente para efectuar a cristalização da substância. Uma desvantagem desta técnica é a necessidade de ter um controlo crítico do grau de evaporação do solvente a partir do aerossol. A inalação representa uma via muito atraente, rápida e amiga do paciente para a entrega de medicamentos que actuem sistemicamente, assim como para medicamentos que sejam concebidos para agir localmente nos próprios pulmões, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crónica e infec-ção. É particularmente desejável e vantajoso desenvolver tecnologias para entregar medicamentos aos pulmões de maneira previsível e reprodutível. Os benefícios da inalação de medicamentos incluem um rápido efeito; melhor aceitação e cumprimento, por parte do paciente, para uma via sistémica não invasiva; redução de efeitos colaterais; extensão do ciclo de vida do produto; melhor consistência de entrega; acesso a formas de terapia, incluindo doses mais elevadas, maior eficiência e exactidão do alvo. A inalação de pó seco (IPS) desempenha um papel importante no tratamento de doenças pulmonares. A princípio foi desenvolvida para ultrapassar os problemas encontrados quando se usam Inaladores de Dose Certa (IDC) e, posteriormente, por serem isentos de propelente e serem, por isso, mais amigos do ambiente. Quando usa um IDC o paciente tem de coordenar a inalação e a actuação do inalador de maneira que a nuvem do aerossol atinja os pulmões. Os Inaladores de Pó Seco (IPS) são accionados pela respiração, de maneira que, teoricamente, a nuvem do aerossol devia atingir os pulmões sem problemas. Contudo, surgem problemas devido a limitações técnicas relativamente ao manuseamento, à uniformidade do teor da dose e ao controlo da dose. Também, o fluxo inspiratório varia entre os pacientes e depende do princípio mecânico do IPS. Os IPS que reduzem consideravelmente o fluxo inspiratório, devido a uma elevada resistência do fluxo, são menos adequados porque a velocidade a que uma nuvem do aerossol se deposita nos pulmões pode depender do fluxo inspiratório.

Contudo, a tecnologia do pó, para produtos de pós secos e IPS bem-sucedidos mantém-se uma barreira técnica significativa. As formulações devem ter propriedades de fluxo adequadas, não só para assistir no fabrico e doseamento dos pós, mas também para fornecer uma re-suspensão e fluidificação fiável e previsível e para evitar a retenção excessiva do pó dentro do dispositivo de entrega. As partículas de medicamento ou partículas de matéria farmacologicamente activa (também aqui referidas como partículas API) no pó re-suspenso devem aerossolizar apropriadamente de maneira a poderem ser transportadas até à área alvo apropriada dentro do pulmão. Tipicamente, para a deposição pulmonar, as partículas activas têm um diâmetro inferior a 10 pm, frequentemente 0,1 até 7 pm ou 0,1 até 5 pm.

Nesta espécie de sistema a interacção entre as partículas de medicamento-para-medicamento e de medica-mento-para-suporte e de partícula-para-parede têm muita importância para que a entrega de medicamento ao pulmão profundo seja bem-sucedida. A interacção entre partículas é determinada por forças de aderência tais como as forças de van der Waals, capilares e coulômbicas. A resistência destas forças é afectada pelo tamanho de partícula, pela forma e pela morfologia. As partículas esféricas ou arredondadas com uma superfície áspera são consideradas as melhores para a entrega de medicamentos pulmonares devido à sua reduzida área de contacto e maior distância de separação entre as partículas. Grandes distâncias de separação diminuem as forças de ligação e melhoram a dispersão do pó. A engenharia das partículas para as partículas de medicamento óptimas juntamente com a engenharia do dispositivo IPS são essenciais para a eficiente entrega do medicamento através dos pulmões. 0 pedido WO 2006056812 refere a invenção que visa um refinamento do processamento de partículas que devem formar uma formulação de pó seco que deve ser administrada ao pulmão usando um dispositivo inalador de pó seco (IPS) pelo qual o processamento de partículas de matéria activa e de partículas de matéria de suporte é efectuado na presença de matéria aditiva para fornecer uma composição em pó que exiba excelentes propriedades do pó.

Quando os pós secos são produzidos em processos convencionais, as partículas activas irão variar em tamanho e, muitas vezes, esta variação pode ser considerável. Isto pode fazer com que seja difícil garantir que uma proporção suficientemente elevada de partículas activas tem tamanho apropriado para ser administrada ao ponto correcto. É, portanto, desejável ter uma formulação de pó seco onde a distribuição de tamanho das partículas activas é tão estreita quanto possível. Por exemplo, é preferível que a distribuição de partículas seja gaussiana, preferivelmente a distribuição de partículas é monomodal. Além disso, por exemplo, o desvio geométrico padrão da partícula activa aerodinâmica ou a distribuição volumétrica do tamanho é, preferivelmente, não superior a 2, mais preferivelmente não superior a 1,8, não superior a 1,6, não superior a 1,5, não superior a 1,4, ou mesmo não superior a 1,2. Isto irá melhorar a eficiência e reprodutibilidade da dose. 0 Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa (DAMM) é ο diâmetro de partícula que se segue, de que 50% das partículas entram num elemento de impacto adequado para determinar o desempenho in vitro das partículas de medicamento inaladas e tem em consideração tanto a forma como a densidade. Uma amostra com um DAMM de (digamos) 5 pm terá 50 por cento da massa total (isto é, não o número total) de partículas com um diâmetro superior a 5 pm e 50 por cento com um diâmetro inferior a 5 pm.

Partículas finas, com um DAMM inferior a 10 pm e menores, tendem a ser cada vez mais termodinamicamente instáveis à medida que a sua proporção de área superficial para volume aumenta, o que produz, à superfície, uma energia livre cada vez maior com esta diminuição de tamanho de partícula e aumenta, consequentemente, a tendência das partículas para se aglomerarem e a resistência do aglomerado. No inalador, a aglomeração de partículas finas e a aderência dessas partículas às paredes do inalador são problemas que resultam em que as partículas finas saiam do inalador como aglomerados grandes e estáveis ou não sejam capazes de sair do inalador e se mantêm aderidas ao interior do inalador, chegando a entupir ou bloquear o inalador. A incerteza quanto à extensão da formação de aglomerados estáveis das partículas entre cada accionamento do inalador, e também entre inaladores diferentes e lotes de partículas diferentes, resulta numa fraca reprodutibilidade da dose. Além disso, a formação de aglomerados significa que o DAMM das partículas activas pode ser vastamente aumentado, com aglomerados das partículas activas a não atingirem a necessária porção do pulmão. Estes tamanhos de partículas pm até sub-pm, necessárias para entrega ao pulmão profundo ou sistémica, conduz ao problema de que as partículas activas respiráveis tendem a ser altamente coesas, o que significa que geralmente exibem fraca fluidez e fraca aerossolização.

Para ultrapassar a natureza altamente coesa dessas partículas activas respiráveis, os formuladores incluíram, no passado, partículas de suporte maiores de um excipiente inerte em formulações de pó, de maneira a auxiliar tanto a fluidez como a aerossolização do medicamento. Estas partículas de suporte maiores têm um efeito benéfico nas formulações de pó porque, mais do que agarrarem-se umas às outras, as partículas activas finas tendem a aderir às superfícies das partículas de suporte maiores enquanto estão no dispositivo inalador. As partículas activas são libertadas a partir das superfícies das partículas de suporte e tornam-se dispersas quando se acciona o dispositivo de entrega, para produzir uma suspensão fina que pode ser inalada no tracto respiratório.

Enquanto a adição de partículas de suporte relativamente grandes tende a melhorar as propriedades do pó, também tem o efeito de diluir o medicamento, usualmente de maneira que 95% ou mais em peso total da formulação seja de suporte. São necessárias quantidades relativamente grandes de suporte para se ter o efeito pretendido nas propriedades do pó porque a maioria das partículas activas finas ou ultra-finas necessitam de aderir à superfície das partículas de suporte, se não, a natureza coesiva das partículas activas ainda domina o pó e resulta numa fraca fluidez. A área superficial das partículas de suporte disponível para aderência das partículas diminui com o aumento do diâmetro das partículas de suporte. Contudo, as propriedades do fluxo tendem a tornar-se piores com a diminuição do diâmetro. Por isso, há necessidade de encontrar um equilíbrio adequado para se obter um pó de suporte satisfatório. Uma consideração adicional é a de que se pode obter a segregação se forem incluídas muito poucas partículas de suporte, o que é extremamente indesejável.

Um problema adicional com que os formuladores se deparam é a variabilidade das propriedades superficiais das partículas de medicamento e de excipiente. Cada pó de agente activo tem a sua própria pegajosidade inerente e única de energia superficial, o que pode variar tremendamente de composto para composto. Além disso, a natureza das energias superficiais pode alterar-se para um determinado composto dependendo de como é processado. Por exemplo, a moagem por jacto é notória por gerar variações significativas nas propriedades superficiais devido à natureza agressiva das colisões que implica. Essas variações podem resultar numa energia superficial aumentada e em coesão e adesividade também aumentadas. Mesmo em pós cristalinos, altamente regulares, a curta gama das forças de Lifshitz - van der Waals podem conduzir a pós altamente coesos e adesivos.

Se não forem usados excipientes de suporte, as partículas de medicamento micronizado são frouxamente aglomeradas apenas por meio das forças de Lifshitz - van der Waals. É importante para a função dessa formulação que não se formem forças capilares, porque os aglomerados de partículas devem ser desaglomerados na corrente de ar. As forças capilares são usualmente várias vezes maiores do que, por exemplo, as forças de Lifshitz - van der Waals e a capacidade desse aglomerado se dividir em partículas únicas diminui com o aumento das forças de auto-aderência que mantêm os aglomerados em conjunto. Uma aglomeração solta desse tipo pode ser conseguida usando um processo de esferonização.

As forças que actuam sobre uma partícula aderida a uma partícula de suporte quando colocada numa corrente de ar podem ser descritas como força estática de levantamento (o levantamento de uma partícula menor afastada da partícula de suporte; isto pode ser negligenciado para pós micronizados), a força de arrastamento (para compensar as forças de aderência e de fricção), a força de aderência e a força de fricção (forças que evitam a deslocação tangencial de duas superficies em contacto). Estas duas últimas impedem o descolamento das partículas de medicamento da superfície de suporte. 0 sucesso ou o insucesso de uma mistura de pó interactivo como uma inalação de pó seco depende principalmente da magnitude das forças de aderência, que fixam as partículas de medicamento sobre a superfície de suporte.

Obviamente, não se pretende uma força de aderência muito elevada porque se as unidades de suporte de medicamento não puderem cindir-se nos seus componentes únicos pela força de arrastamento, todas as unidades de suporte de medicamento são engolidas. Uma força de aderência equilibrada promove a divisão das unidades de suporte de medicamento nas partículas micronizadas de medicamento, que são inaladas, e as partículas grosseiras de suporte, que são engolidas. Por outro lado, uma força de aderência demasiado pequena entre as partículas de medicamento e as de suporte pode resultar em segregação das partículas e, consequentemente, numa variabilidade superior na uniformidade do conteúdo da dose. Também, as partículas de medicamento são mais facilmente removidas das partículas de suporte durante o contacto deslizante com as paredes do inalador a que tendem a aderir firmemente. Portanto, perde-se mais medicamento no inalador. A técnica anterior ensina que a força de aderência em misturas de pó interactivas para inalação podem ser manipuladas de várias maneiras. Primeiro, as partículas de suporte podem ser escolhidas de acordo com o seu tamanho de partícula médio, com a sua forma e com a sua aspereza superficial que resultará em grandes diferenças na força de aderência para um processo de mistura definido e, consequentemente, em diferentes propriedades de aerosso-lização.

Uma diminuição do tamanho médio de partícula aumenta a força de aderência entre o medicamento e as partículas de suporte. Também se encontram maiores forças de aderência nas partículas de suporte de forma irregular ou alongada. Este efeito pode ser explicado com um aumento da fricção durante a mistura. A aspereza da superfície irá quer aumentar quer diminuir a força de aderência dependendo da magnitude da aspereza. Um aumento na força de aderência será encontrado para superfícies de partículas de suporte extremamente lisas devido a um aumento da verdadeira área de contacto, ou em superfícies de partículas de suporte muito grosseiras porque, aqui, o espaçamento mais largo entre as asperezas permite o aprisionamento mecânico das partículas micronizadas de medicamento.

Numa formulação típica para IPS, os pós são previamente misturados, o que resulta na auto-aderência entre as partículas de suporte mais finas e mais grosseiras. As partículas de suporte mais finas auto-aderem, principalmente devido ao aprisionamento mecânico nos sulcos e fendas da superfície das grosseiras partículas de suporte. A quantidade de partículas de suporte mais finas é, assim, removida fisicamente e as propriedades de fluidez do pó de suporte são melhoradas. A corrasão (um termo geológico que implica o enchimento de vales) conduz a uma superfície menos ondulada da partícula de suporte, de maneira que as partículas micronizadas de medicamento tenham menos tendência a serem aprisionadas mecanicamente ou a ficarem embebidas na superfície da partícula de suporte. A corrasão também aumenta a micro-aspereza da superfície das partículas de suporte e, por isso, reduz a força de aderência entre o medicamento e as partículas de suporte devido a uma reduzida área de contacto. Contudo, descobriu-se que, relativamente às forças de aderência e consequentemente da função de inalação do pó, a corrasão nem sempre é uma vantagem. É necessária uma aspereza mínima da superfície das grosseiras partículas de suporte para permitir que as partículas de suporte mais finas fiquem embebidas no sentido da corrasão. Se a superfície da partícula de suporte grosseira for relativamente lisa, as partículas de suporte mais finas auto-aderem de tal maneira que a aparente macro-aspereza da superfície da partícula de suporte é aumentada, o que, por sua vez, oferece mais pontos onde as partículas de medicamento ficam mecanicamente aprisionadas. Neste caso, as partículas de medicamento podem ser removidas da superfície das partículas de suporte apenas como aglomerados sendo que as partículas mais finas de suporte durante a re-suspensão e a deposição do medicamento nos pulmões depende do tamanho destes aglomerados. A escolha da matéria de suporte influencia definitivamente a resistência das forças de aderência entre medicamento e partículas de suporte. Contudo, o lugar de aplicação, isto é, a inalação para dentro dos pulmões, limita esta escolha dramaticamente. Até hoje, só o mono-hidrato de lactose e a glicose são usados como materiais de suporte em inalações comerciais de pó seco. A glicose adsorve a humidade rapidamente se for armazenada num ambiente com mais de 55% de humidade relativa do ar do armazém. Isto conduzirá a fortes forças capilares entre o medicamento e as partículas de suporte. Tem sido reivindicado gue o mono-hidrato de lactose reduz a vulnerabilidade das unidades de suporte de medicamento a níveis elevados de humidade. Contudo, as medições da força de aderência entre o medicamento micronizado e as partículas de suporte de mono-hidrato de lactose, depois de armazenados sob diferentes condições de humidade, levanta dúvidas quanto a esta opinião. 0 uso de uma mistura de pó interactiva facilita o manuseamento de doses de medicamento muito reduzidas para inalações (por exemplo, xinafoato de salmeterol: 50 micro-gramas), de maneira a poderem ser fornecidas em unidades de dose única tal como em blisters (tal como no inalador Advair Discus) ou em cápsulas. Também, a maior homogeneidade e reduzida segregação dessas misturas é uma vantagem para o conteúdo.

Duas técnicas comuns para produzir partículas finas para IPS são a micronização mecânica e a secagem por vaporização. Uma operação de moagem de alta energia gera partículas que são altamente carregadas e, portanto, muito coesas. Para diminuir a coesão, são usados surfactantes, por exemplo, na moagem com humidade. 0 processo de moagem também introduz danos à superfície e cristalográficos que afectam a estabilidade do pó.

As partículas produzidas muitas vezes contêm fragmentos irregulares que podem formar fortes agregados. Além disso, o processamento em vários passos pode causar perdas significativas de materiais durante a produção de pó e variabilidade das propriedades do produto, de lote para lote. Ao contrário da moagem, a técnica de secagem por vaporização é um processo contínuo de um passo que pode produzir partículas farmacêuticas directamente com um tamanho pretendido. Não são necessários surfactantes ou outros agentes de solubilização no processo. Contudo, a história térmica e a velocidade da secagem de cada partícula é difícil de controlar devido ao fluxo elevado necessário no processo e aos limitados parâmetros controláveis. Consequentemente, as partículas produzidas são usualmente amorfas e, assim, sensíveis a variações de temperatura e de humidade que podem provocar alterações estruturais e a sinterização das partículas durante o armazenamento do pó.

Sumário da invenção

De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecido um processo para aumentar a cristalinidade de pelo menos uma matéria sólida que seja menos de 100% cristalina, compreendendo a aplicação de ultrassons à matéria sólida substancialmente seca que contém menos de 5% em peso de liquido, onde a matéria sólida é seleccionada a partir de um grupo que consiste num ingrediente farmacêutico activo, num excipiente farmacêutico e em misturas de dois ou mais dos mesmos.

Essas partículas e formulações que as contêm são particularmente úteis na produção de formulações de medicamentos inaláveis. Essas partículas e formulações que compreendem essas partículas exibem um desempenho in vitro surpreendente comparado com partículas preparadas convencionalmente. Este significativo aumento do desempenho é quantificado pelo aumento proporcional das Fracções de Partículas Finas (FPF, a % relativa à dose entregue, definida como a soma de todas as fases de um impinger e da garganta). Estas partículas têm excelentes características de desempenho para a formulação de medicamentos em IPS. Estas partículas também exibem surpreendente desempenho in vivo comparadas com partículas convencionais, relativamente à velocidade de dissolução e entrega de FPF aos pulmões.

Seguidamente, um solvente em que a matéria sólida é insolúvel ou fracamente solúvel será referido como sendo um não solvente. Tal como aqui é usado, um não solvente é um em que a matéria sólida é solúvel numa quantidade inferior a 0,1 mg por ml a 252C, preferivelmente menos de 0,05 mg por ml a 252C, preferivelmente menos de 0,01 mg por ml a 252C.

Inversamente, tal como aqui é usado, um solvente é um em que a matéria sólida é solúvel numa quantidade superior a 0,1 mg por ml a 252C, preferivelmente superior a 0,5 mg por ml a 252C, preferivelmente superior a 1 mg por ml a 252C, preferivelmente superior a 5 mg por ml a 252C, preferivelmente superior a 10 mg por ml a 252C.

Preferivelmente, a matéria sólida utilizada na presente invenção é uma matéria sólida particular. As partículas têm, preferivelmente, um DAMM de até cerca de 10 pm, preferivelmente desde cerca de 100 nm até cerca de 10 pm, preferivelmente desde cerca de 100 nm até cerca de 5 pm e, o mais preferivelmente, desde cerca de 100 nm até cerca de 2 pm, por exemplo, cerca de 110 nm, cerca de 250 nm, cerca de 400 nm, cerca de 700 nm ou cerca de 1 pm, e afins. O diâmetro aerodinâmico é o diâmetro de uma esfera de densidade unitária que se comporta aerodina-micamente como a partícula da substância de teste. É usada para comparar partículas de tamanhos diferentes, formas e densidades e para prever onde, no tracto respiratório, podem ser depositadas essas partículas. O termo é usado em contraste com o equivalente em volume de diâmetros geométricos, ópticos ou medidos, que são representações de diâmetros reais que, por si próprios, não podem estar relacionados com a deposição no interior do tracto respiratório.

Está disponível um número de métodos para determinar a distribuição de tamanhos das partículas respiráveis e (em menor medida) a distribuição das partículas inaláveis; para uma indicação do tamanho de partícula podem ser calculados o Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa (DAMM) e o Desvio Padrão Geométrico (DPG). 0 DAMM é uma figura estatisticamente derivada de uma amostra de partículas; por exemplo, um DAMM de 5 pm significa que 50% da massa total da amostra estará presente em partículas com um diâmetro aerodinâmico superior a 5 pm.

Impactadores de cascata tais como o Anderson Cascade Impactor ou o Next Generation Impactor, preferivelmente o Next Generation Impactor, podem ser usados para se obter a distribuição de tamanho de um aerossol (ou de uma nuvem de pó) . São retiradas amostras de ar com um dispositivo que consiste em várias fases nas quais as partículas são depositadas sobre, por exemplo, vidro ou fibra de vidro. As partículas terão impacto numa certa fase, dependendo do seu tamanho. O tamanho do corte poderá ser calculado a partir das velocidades de jacto a cada fase pesando cada fase antes e depois da amostragem e do DAMM derivados destes cálculos. Apesar das limitações neste método, nomeadamente as partículas que saltam para fora, da sobrecarga e da flutuação do fluxo, etc., é uma técnica bem estabelecida para medir a distribuição do tamanho aerotransportado de um aerossol e do seu DAMM. 0 tamanho de partícula pode ser medido por técnicas de difração por laser: a luz de um laser incide numa nuvem de partículas, que estão suspensas num gás transparente como o ar. As partículas dispersam a luz; as partículas menores dispersam a luz em ângulos mais amplos do que as partículas maiores. A luz dispersa pode ser medida por uma série de fotodetectores colocados a diferentes ângulos. Isto é conhecido como sendo o padrão de difracção da amostra. 0 padrão de difracção pode ser usado para medir o tamanho das partículas utilizando uma bem documentada teoria de dispersão da luz. Assume-se que as partículas sejam esféricas mas poucas partículas são realmente esféricas. Os diâmetros de partícula são calculados a partir do volume medido da partícula, mas assumem uma esfera de volume equivalente.

Preferivelmente, a matéria sólida utilizada na presente invenção é obtida a partir de um processo seleccionado a partir do grupo que consiste em micronização mecânica, moagem, moagem por jacto, trituração, precipitação rápida, secagem por congelação, liofilização, expansão rápida de soluções supercríticas, secagem por vaporização ou misturas das mesmas. 0 mais preferivelmente, a matéria sólida utilizada na presente invenção é obtida por um processo de secagem por vaporização. Podem ser usadas técnicas de secagem por vaporização convencional.

Preferivelmente, antes da aplicação de um dos processos atrás referidos, a matéria sólida é substancialmente amorfa, por exemplo, menos de 50% cristalina, mais preferivelmente menos de 40% cristalina, mais preferivelmente menos de 25% cristalina, mais preferivelmente menos de 10% cristalina, mais preferivelmente menos de 5% cristalina, por exemplo, menos de 1% cristalina.

Quando a matéria sólida utilizada na presente invenção for obtida a partir de micronização mecânica, moagem, moagem por jacto, trituração ou misturas dos mesmos, a matéria sólida antes de um destes processos pode ser substancialmente cristalina, tal como mais de 50% cristalina, por exemplo mais de 60% cristalina, por exemplo mais de 75% cristalina, por exemplo mais de 90% cristalina, por exemplo mais de 95% cristalina, por exemplo mais de 99% cristalina. Depois de um dos quatro processos, ou misturas dos mesmos, a matéria sólida pode ser substancialmente cristalina no núcleo da partícula e substancialmente amorfa na camada exterior da partícula.

Um número de técnicas pode ser usado para determinar o teor cristalino. Por exemplo, a DPRX (Difração do pó aos raios X) é uma técnica para olhar para padrões de difração de matérias sólidas aos raios X. As partículas cristalinas têm padrões de "impressão digital" distintas para um determinado polimorfo. Inversamente, os compostos amorfos mostram poucos ou nenhuns padrões de diagnóstico e mostram-se simplesmente como uma grande curvatura ou ruído. A Calorimetria de Varrimento Diferencial (CVD) também revela um ponto de fusão limpo e a medição do calor da fusão que pode ser equacionado para nivelar a cristalinidade numa determinada amostra. Os materiais amorfos mostram um comportamento inconsistente no perfil de CVD. A CVD das matérias cristalinas ilustra uma endotermia aguda que indica a natureza cristalina. A Sorção Dinâmica de Vapor (SDV) fornece um método rápido e contínuo para medir o comportamento isotérmico e de absorção de humidade das matérias cristalinas e amorfas. Em conjunto com a CVD pode ser usado para medir a estabilidade dos produtos. Finalmente, a análise de Raman pode dar uma indicação da matéria cristalina e, com efeito, distingue entre diferentes polimorfos. Os materiais amorfos não têm os mesmos padrões de diagnóstico e por isso distinguem-se das fases cristalinas. Para efeitos do presente pedido, A Calorimetria de Varrimento Diferencial (CVD) é o método preferido de medição da cristalinidade. As experiências com CVD podem ser efectuadas com um número de dispositivos comerciais, incluindo a CVD Q2000 V24.2, configuração 107, da TA Instruments, sendo este o instrumento preferido para medir a CVD de acordo com a presente invenção. Tipicamente, uma quantidade exacta de matéria é carregada na panela de amostras do instrumente de CVD e submetida a uma rampa de aquecimento de até 1002C/min até cerca de 2752C. A endotermia do ponto de fusão e integral do fluxo de calor, como uma medida do calor de fusão é, respectivamente, uma medida qualitativa e quantitativa da cristalinidade. Em particular, para uma determinada matéria sólida, a CVD fornece uma comparação directa de duas amostras da mesma e mostra claramente se uma é mais ou menos cristalina do que a outra.

Além disso, a análise termogravimétrica (ATG) é uma técnica analítica simples que mede a perda de peso (ou o ganho de peso) de uma matéria como uma função de temperatura. À medida que os materiais são aquecidos, podem perder peso a partir de um processo simples, tal como secagem, ou a partir de reacções químicas que libertam gases. Alguns materiais podem ganhar peso ao reagirem com a atmosfera no ambiente de teste. Visto a perda e o ganho de peso serem processos que perturbam a matéria ou o lote de amostra, o conhecimento da magnitude e da gama de temperatura dessas reacções é necessário para conceber as rampas térmicas e as paragens adequadas durante esses períodos de reacção críticos. Uma amostra do material de teste é colocada numa taça alta de alumina que é suportada sobre, ou suspensa de, uma balança analítica fora da câmara da fornalha. A balança é marcada a zero e a taça de amostra é aquecida de acordo com um ciclo térmico predeterminado. A balança envia o sinal do peso ao computador para armazenamento, simultaneamente com a temperatura da amostra e com o tempo decorrido. A curva de ATG regista o sinal de ATG convertido até à alteração do peso percentual sobre o eixo Y contra a temperatura do material de referência sobre o eixo X. Relativamente à actual invenção, a ATG é usada para medir a perda de solvente ou de água a partir de uma amostra amorfa ou cristalina como função da temperatura. Amostras cristalinas não solventes ou não hidratadas tendem a mostrar alguma estabilidade e uma perda nula ou minima de massa com a temperatura, mas podem exibir perda se forem submetidas a uma decomposição térmica química grave.

Adicional ou alternativamente, antes da aplicação do presente processo, a matéria sólida pode compreender uma matéria cristalina metastável.

Para qualquer matéria particular, o especialista pode determinar prontamente se uma matéria sólida é insolúvel ou fracamente solúvel. Por exemplo, a Cromatografia Líquida de Alta Resolução (CLAR) ou a Cromatografia Líquida Gasosa (CLG) permitem determinar o nível de substância solubilizada numa amostra de líquido quando está saturada, por análise de amostras transparentes, fazendo referência a soluções de concentração conhecida. 0 primeiro método é mais tipicamente usado para produtos farmacêuticos ao passo que o último é usado quando o material a ser analisado é suficientemente volátil para ser vaporizado a temperaturas de até 3002C que excluem a maioria dos produtos farmacêuticos. Preferivelmente, é usada água como não-solvente para matérias pouco solúveis em água. Para as matérias solúveis em água, são preferivelmente usados hidrocarbonetos não solventes, por exemplo, heptano. Outros não solventes para matérias solúveis em água podem incluir éteres (éter metil-terc-butílico), álcoois (etanol) e cetonas (butanona) consoante for apropriado.

Os ultrassons são preferivelmente aplicados durante um período de tempo adequado e a temperatura necessária para converter pelo menos uma porção da matéria amorfa em matéria cristalina, ou para converter uma matéria metastável numa matéria mais estável. Por exemplo, o processo da aplicação de ultrassons é preferivelmente efectuado durante um período superior a 0,1 ms, mais preferivelmente superior a 1 ms, mais preferivelmente superior a 1 minuto, por exemplo, entre 1 segundo e 24 horas, mais preferivelmente entre 1 minuto e 6 horas, mais preferivelmente entre 5 minutos e 1 hora. A técnica pode ser efectuada com ultrassons na presença de temperatura elevada. A elevação de temperatura pode ser útil quando, por exemplo, a amostra tem de ser aquecida além do seu ponto de transição para vidro. Além disso, a energia térmica pode ser benéfica e complementar à energia ultrassónica aplicada ao acelerar a taxa de conversão que, pelo contrário, seria observada a temperatura ambiente.

Preferivelmente, a matéria sólida usada na presente invenção está substancialmente livre de solvente. Por substancialmente livre de solvente pretende dizer-se que a matéria sólida contém menos de 2% em peso de líquido, mais preferivelmente menos de 1%, mais preferivelmente menos de 0,5%, mais preferivelmente menos de 0,1% em peso de solvente.

Preferivelmente, o material sólido usado na presente invenção é seco. Significa isto que está, preferivelmente, substancialmente livre de liquido, incluindo solventes, não-solventes, água e solventes orgânicos. Significa isto que o material sólido está substancialmente livre de água livre ou de solvente livre. Por substancialmente livre de liquido pretende dizer-se que a matéria sólida contém menos de 5% em peso de liquido, mais preferivelmente menos de 4%, mais preferivelmente menos de 3%, mais preferivelmente menos de 2%, mais preferivelmente menos de 1%, mais preferivelmente menos de 0,5%, mais preferivelmente menos de 0,1% em peso de liquido.

Preferivelmente, a matéria sólida substancialmente seca não compreende qualquer não-solvente.

Matérias sólidas contendo água de hidratação e solvatos moleculares podem estar substancialmente livres de líquidos e de solventes uma vez que apenas contêm os pré-requisitos de quantidade de água e de solvente necessários para incorporação na célula unitária do cristal. Se não, estão essencialmente livres de água ou de solvente livres. O processo da presente invenção encontra utilidade particular no processamento de partículas secas por vaporização, compreendendo uma substância selecionada a partir do grupo consistindo num ingrediente farmacêutico activo, um excipiente farmacêutico e misturas de dois ou mais dos mesmos.

Matérias amorfas muito desordenadas têm barreiras de energia mais reduzida a ultrapassar, de maneira a serem dissolvidas em solução, comparadas com estruturas cristalinas muito ordenadas com significativas energias de reticula. Esta facilidade de solubilização pode ser uma propriedade atraente considerando que muitas substâncias medicamentosas novas, em forma cristalina estável, são extremamente insolúveis em água. 0 necessário estado molecular muito desordenado pode ser efectuado por meio de processos de elevada energia tais como moagem, liofilização e secagem por vaporização. Contudo, esta estrutura exige um grau de estabilização antes de poder tornar-se adequada para um produto medicamentoso estruturado e a instabilidade pode ser suprimida no seu tempo de vida desde o fabrico para o paciente. A instabilidade fisico-quimica das matérias farmacêuticas amorfas é o factor que mais impede a sua utilização generalizada. Esses sólidos são muitas vezes altamente reactivos ao esforço mecânico e térmico acima da sua temperatura de transição para vidro (Tv); um parâmetro critico na definição da estabilidade química e física e das propriedades viscoelásticas. Acima da Tv a matéria amorfa pode ser caracterizada por maior movimento molecular que, por sua vez dê origem a plasticidade e viscoelásticidade. Abaixo da Tv as matérias amorfas podem ser estruturas muito rígidas e quebradiças com muito pouca liberdade molecular dentro do construto. A Tv pode ser determinada por medição calorimétrica, termoquímica, volumétrica e espectroscópica. Apesar da abundância de métodos, a determinação da Tv para sólidos farmacêuticos pode ser difícil. A Tv de um sólido pode ser determinada por Calorimetria de Varrimento Diferencial usando uma velocidade de aquecimento e de arrefecimento de cerca de 20k/minuto. A gama de valores de Tv para medicamentos secos é de -100 até +2502C. Enquanto muitos materiais farmacêuticos têm valores de Tv acima das temperaturas de funcionamento normal, os efeitos plastificantes dos solventes residuais, de água absorvida e de outros aditivos ou impurezas não são facilmente quantificáveis. A presença dessas impurezas irá, com efeito, reduzir a Tv e por isso tornará a partícula ou matéria mais plástica. É sabido que a água provoca esse tipo de efeito de plastificação. De maneira importante, enquanto se assume frequentemente que as matérias amorfas são inerentemente estáveis a menos de Tv, há evidência de que a destabilização pode ocorrer no estado vítreo. A invenção aproveita a instabilidade de matérias amorfas quer no estado vítreo quer, preferivelmente, numa condição acima da respectiva Tv e, daqui, parte-se do princípio de que a matéria sólida estaria num estado muito plástico ou viscoelástico. Para chegar a este estado, esta invenção também aproveita os efeitos plastificantes da água residual ou de outras impurezas plastificantes do solvente.

Misturas de matérias amorfas exibem uma única Tv intermédia entre os valores de Tv para cada componente. Um componente (menor) pode reduzir a Tv do outro componente (maior) e conferir mais propriedades do tipo plástico ao maior componente. Por exemplo, a água tem uma Tv a 135 K e actua como um plastificante potente para outros materiais. É sabido que matérias farmacêuticas amorfas instáveis absorvem prontamente a água da atmosfera e que, então, sofrem um colapso estrutural e transformam-se numa matéria viscosa do tipo cola ou, alternativamente, a matéria pode cristalizar.

Embora não pretendamos limitar-nos pela teoria, cremos que o solvente residual na matéria sólida substancialmente seca reduz a Tv da matéria sólida substancialmente seca. 0 efeito disto é fazer com que a matéria sólida substancialmente seca aumente a sua cristalinidade quando se aplicam ultrassons. Isto pode ser atribuído à energia ultrassónica que melhora a cinética da nucleação do cristal dentro da matéria amorfa plastificada susceptível à tensão instável e mecânica. Os efeitos da vibração e da colisão inter-partícuias também pode ser responsável. A presente invenção pode ser efectuada com ultrassons na presença de temperatura elevada. A elevação de temperatura pode ser útil quando, por exemplo, a amostra tem de ser aquecida até acima do seu ponto de transição para vidro. Além disso, a energia térmica pode ser benéfica e complementar à energia ultrassónica aplicada para acelerar a velocidade de conversão que, pelo contrário, se observaria a temperatura ambiente. A elevação de temperatura pode ser conseguida pela aplicação de gás quente ou muito quente, por meio de um forno térmico ou por meio da aplicação de micro-ondas. A energia de micro-ondas pode ser aplicada concomitantemente com a energia ultrassónica. As micro-ondas referem-se a ondas electromagnéticas que ficam entre as frequências de infra-vermelhos e de rádio e correspondem a comprimentos de onda de 1 centímetro até 1 metro, ou frequências de 30 GHz até 300 MHz respec-tivamente. Mais especificamente, em relação à presente invenção, podem ser usados os comprimentos de onda de 12,2 centímetros até 33,3 centímetros, ou frequências de 1,45 GHz até 900 MHz respectivamente.

Num modelo de realização preferido da presente invenção, é fornecido um processo para aumentar a cristalinidade de pelo menos uma matéria sólida que seja menos de 100% cristalina o qual compreende: i) formar uma solução de pelo menos uma matéria sólida num solvente; ii) submeter a solução a um processo seleccionado a partir do grupo que consiste em precipitação rápida, secagem por congelação, liofilização, expansão rápida de soluções supercríticas, secagem por vaporização ou misturas das mesmas, onde a referida matéria sólida dissolvida é convertida numa matéria sólida substancialmente seca; e iii) Aplicar ultrassons à referida matéria sólida substancialmente seca do passo ii).

Num processo desse tipo, o passo ii) compreende, preferivelmente, a secagem por vaporização da solução da matéria sólida. Pode ser usada a secagem por vaporização convencional. No processo de secagem por vaporização, a matéria sólida produzida é usualmente substancialmente amorfa.

Preferivelmente, depois da aplicação do passo ii), a matéria que passa para o passo iii) é substancialmente amorfa, por exemplo, menos de 50% cristalina, mais preferivelmente menos de 40% cristalina, mais preferivelmente menos de 25% cristalina, mais preferivelmente menos de 10% cristalina, mais preferivelmente menos de 5% cristalina, por exemplo, menos de 1% cristalina.

Eventualmente, o passo iii) compreende ainda a aplicação de energia de micro-ondas à referida matéria sólida substancialmente seca do passo ii) . A energia de micro-ondas pode ser aplicada antes, durante ou depois da aplicação dos ultrassons.

No passo iii) o termo "aplicação" significa expor a matéria sólida aos efeitos dos ultrassons numa câmara de ressonância, num crivo, numa correia transportadora ou afim. Isto pode ocorrer nos mesmos ou num vaso, recipiente ou dispositivo separado, que foi usado para recolher a matéria produzida pelo passo ii) . 0 passo iii) é efectuado numa câmara ou dispositivo adequados sem necessidade de um meio liquido para transmitir os ultrassons.

Preferivelmente, no passo iii), a matéria sólida seca está num dispositivo capaz de manusear pós secos e ultrassons e, eventualmente, a energia de micro-ondas é aplicada à matéria sólida seca em contacto com as superficies ressonantes dentro do referido dispositivo.

Preferivelmente, a matéria sólida produzida pelo passo ii) está substancialmente seca. Significa isto que, preferivelmente, toda a matéria sólida (100%) que entra no passo de processamento iii) está preferivelmente substancialmente livre de solvente, incluindo água e solventes orgânicos (onde o termo "substancialmente livre de solvente" está atrás definido).

Preferivelmente, o passo iii) é efectuado na presença de ar, mais preferivelmente na presença de gases inertes tais como hélio, árgon, azoto ou combinações dos mesmos.

Para qualquer matéria sólida determinada, o especialista é capaz de determinar, sem esforço, quais os solventes adequados aos mesmos. Alguns exemplos de solventes adequados a certas matérias sólidas são os seguintes: solventes orgânicos tais como metanol, etanol, diclorometano, acetato de etilo, acetona, 2-propanol e solventes não orgânicos, tais como água, seriam solventes típicos para ingredientes farmacologicamente activos.

Excipientes preferidos podem incluir, por exemplo, lactose e ácido esteárico. A lactose pode ser dissolvida em água ou numa mistura de etanol/água. 0 ácido esteárico pode ser dissolvido em acetato de etilo ou etanol.

Embora esta não seja uma lista exaustiva, alguns exemplos de solventes são metanol, etanol, acetona, acetato de etilo e diclorometano. A concentração da matéria sólida (que é preferivelmente uma substância farmacologicamente aceitável, um excipiente farmacologicamente aceitável ou uma mistura dos mesmos) na solução formada no passo i) do processo é preferivelmente desde 10 mg/ml até 800 mg/ml, mais preferivelmente na gama de 50 mg/ml até 600 mg/ml, mais preferivelmente 100 mg/ml até 400 mg/ml.

Preferivelmente, o processo atrás referido é sequencial e o passo iii) ocorre imediatamente a seguir ao passo ii). Por "imediatamente a seguir", pretende-se preferivelmente dizer que as partículas secas por vaporização do passo ii) são processadas no passo iii) dentro de 1 hora depois de decorrido o passo ii), preferivelmente dentro de 30 minutos, preferivelmente dentro de 5 minutos, preferivelmente dentro de 1 minuto depois de decorrido o passo ii) . Preferivelmente, "imediatamente" significa sem qualquer passo intermédio. Preferivelmente, o processo atrás referido é um processo continuo. Por exemplo, o processo pode ser alimentado continuamente com matéria não processada e a matéria processada pode ser removida continuamente ou adicionalmente. Alternativamente, o processo pode ser um processo do tipo descontinuo onde o processo é alimentado por lotes com matéria não processada, e a matéria processada pode ser removida em lotes.

Alternativamente, o passo ii) pode ser efectuado antes do passo iii), tal como cerca de 6 meses antes, mais preferivelmente cerca de 3 meses antes, mais preferivelmente cerca de 1 mês antes, mais preferivelmente cerca de 1 semana antes, mais preferivelmente cerca de 1 dia antes do passo iii). A matéria sólida resultante do passo iii) pode, seguidamente, ser referida como "partículas activas".

Noutro modelo de realização da presente invenção, é fornecido um processo para aumentar a cristalinidade de pelo menos uma matéria sólida que seja menos de 100% cristalina o qual compreende: a) submeter pelo menos uma matéria sólida a micronização mecânica, moagem, moagem por jacto, trituração ou misturas das mesmas; e b) aplicar ultrassons à matéria sólida do passo a) .

Eventualmente, o passo b) compreende ainda a aplicação de energia de micro-ondas à referida matéria sólida do passo a) . A energia de micro-ondas pode ser aplicada antes, durante ou depois da aplicação dos ultrassons.

Depois da aplicação do passo a) , a matéria que passa para o passo b) é, por exemplo, mais de 50% cristalina, por exemplo, mais de 60% cristalina, por exemplo, mais de 75% cristalina, por exemplo, mais de 90% cristalina, por exemplo, mais de 95% cristalina, por exemplo, mais de 99% cristalina ou, por exemplo, menos de 50% cristalina, por exemplo, menos de 40% cristalina, por exemplo, menos de 25% cristalina, por exemplo, menos de 10% cristalina, por exemplo, menos de 5% cristalina, por exemplo, menos de 1% cristalina.

No passo b) , o termo "aplicar" significa expor a matéria sólida seca aos efeitos dos ultrassons numa câmara de ressonância, num crivo, numa correia transportadora ou afins. Isto pode ser efectuado nos mesmos ou num vaso, recipiente ou dispositivo diferente do que foi usado para recolher a matéria produzida pelo passo a) . O passo b) é efectuado numa câmara ou dispositivo adequados, sem necessidade de meio líquido para transmitir a energia ultrassónica e, eventualmente, de micro-ondas.

Além de qualquer agitação que possa ser efectuada sobre as partículas pela aplicação de ultrassons, pode ser aplicada mais agitação na forma de mistura, aeração, trepidação, laminagem, fiação ou afins, ou misturas destas técnicas. Isto pode ser usado para deslocar as partículas, expondo-as, assim, aos ultrassons e/ou determinando a média da sua exposição aos ultrassons.

Preferivelmente, no passo b) a matéria sólida seca está num dispositivo capaz de manusear pós secos e os ultrassons são aplicados à matéria sólida seca quando em contacto com superfícies ressonantes com o referido dispositivo. 0 passo b) pode ocorrer imediatamente a seguir ao passo a) onde "imediatamente a seguir" é como atrás definido. Alternativamente, o passo a) pode ser efectuado antes do passo b), tal como cerca de 6 meses antes, preferivelmente cerca de 3 meses antes, mais preferivelmente cerca de 1 mês antes, mais preferivelmente cerca de 1 semana antes do passo b).

Para que as formulações atinjam o pulmão profundo ou a corrente sanguínea por meio da inalação, o agente activo na formulação deve estar na forma de partículas muito finas, por exemplo, com um diâmetro aerodinâmico médio de massa (DAMM) inferior a 10 pm. Está bem definido que as partículas que tenham um DAMM na região de 5 a 2 pm serão geralmente depositadas nos bronquíolos respiratórios ao passo que as partículas com um DAMM na gama de 3 a 0,05 μιη têm maior tendência a depositar-se nos alvéolos e a serem absorvidas na corrente sanguínea.

Idealmente, as partículas activas numa formulação de pó seco deveriam ter um DAMM não superior a 10 pm, preferivelmente não superior a 5 pm, mais preferivelmente não superior a 3 pm, mais preferivelmente não superior a 2,5 pm, mais preferivelmente não superior a 2,0 pm, mais preferivelmente não superior a 1,5 pm, ou preferivelmente não superior a 1,0 pm.

Da maior importância é a composição de uma inalação de pó seco. Num inalador de pó seco (IPS), pode ser usada uma mistura de partículas activas (1-5 pm) e partículas grosseiras de suporte, tais como lactose (50-500 pm) , para se obter uma descarga eficaz de partículas de medicamento.

As partículas secas por vaporização têm, preferivelmente, um DAMM de até cerca de 10 pm, preferivelmente desde 100 nm até 10 pm, preferivelmente desde cerca de 100 nm até cerca de 5 pm e, o mais preferivelmente, desde cerca de 100 nm até cerca de 2 pm, por exemplo, cerca de 110 nm, cerca de 250 nm, cerca de 400 nm, cerca de 700 nm, cerca de 1 pm, e afins. O produto final do processo, as partículas activas, também pode ter um DAMM de até cerca de 10 pm preferivelmente desde 100 nm até 10 pm, preferivelmente desde cerca de 100 nm até cerca de 5 μιη e, o mais preferivelmente, desde cerca de 100 nm até cerca de 2 μιη, por exemplo, cerca de 110 nm, cerca de 250 nm, cerca de 400 nm, cerca de 700 nm ou cerca de 1 μιη, e afins. A frequência das ondas ultrassónicas usadas no processo da presente invenção está, preferivelmente, na gama de desde 16 kHz até 1 MHz, preferivelmente desde 10-500 kHz, mais preferivelmente desde 10 - 100 kHz, tal como a 10, a 20, 40, 60, 80 ou 100 kHz ou a qualquer frequência entre as mesmas. A frequência da energia de micro-ondas usada no processo da presente invenção está preferivelmente na gama de 30 GHz até 300 MHz, mais preferivelmente desde 2,45 GHZ até 900 MHz.

Além de aumentar a cristalinidade da matéria sólida produzida pelo processo da presente invenção, a aplicação de ultrassons pode também ser usada para reduzir a quantidade de material particular aglomerado. Esta redução da aglomeração ocorre preferivelmente ao mesmo tempo que o passo iii) ou b) atrás referido.

Dependendo da espécie da forma amorfa, parcialmente amorfa ou cristalina metastável da matéria sólida substancialmente seca que está sujeita à irradiação ultrassónica, a particula pode ser transformada numa forma mais reduzida e/ou mais estável dela própria. Por exemplo, um ingrediente activo pode ser transformado numa forma cristalina mais estável ou, se antes da irradiação ultrassónica a partícula for de uma matéria que esteja presente numa forma amorfa instável, pode ser transformada numa forma amorfa mais estável. Seja qual for a forma que a partícula tenha antes da aplicação da irradiação ultrassónica, ao ser aplicada a irradiação ultrassónica tal como aqui a delineamos, as propriedades da partícula são alteradas, resultando na formação de partículas mais estáveis que podem ser usadas numa aplicação farmacêutica de maneira mais eficiente. Preferivelmente, as partículas obtidas a partir do processo são muito cristalinas e estáveis.

Uma vez aplicado o passo de irradiação ultrassónica, os cristais podem ser recolhidos directamente para dentro de recipientes de armazenamento tais como sacos de polietileno ou jarros de polipropileno ou vidro.

Ao manipular as condições de secagem por vaporização e o regime de tratamento ultrassónico e eventual micro-ondas no processo da presente invenção, os inventores tornaram agora possível fornecer cristais ou corpos amorfos com caracteristicas predeterminadas. Ao tratar uma matéria seca por vaporização com energia ultrassónica e eventualmente de micro-ondas durante um período e temperatura predeterminados, certas caracteristicas podem ser obtidas reprodutivamente. Estas caracteristicas podem incluir morfologia de partículas, energia livre superficial, distribuição do tamanho de partícula, polimorfia pretendida e, em termos de fluidez de partículas isoladas, electros-tática reduzida e propriedades coesivas/adesivas. A matéria sólida, preferivelmente matéria sólida particular que é submetida ao processo da invenção é preferivelmente um ingrediente activo, ou um pretendido precursor do mesmo, tal como um medicamento ou pró-medicamento de interesse e que seja capaz de formar cristais ou de sofrer alterações na morfologia e que resulte numa forma mais estável da partícula. Tipicamente, essas partículas modificadas possuem propriedades físicas que as tornam mais apropriadas para uso num contexto pretendido, tal como em veículos convencionais para entrega de medicamento ou, de facto, em veículos para entrega de medicamento que possam ser concebidos, especificamente, para pelo menos uma determinada partícula modificada. Tal como aqui é aludido, pode haver mais do que uma partícula de interesse compreendida na solução inicial preparada para secagem por vaporização convencional (ou a solução inicial de matéria sólida de qualquer das outras técnicas de processo aqui referidas) , tal como uma mistura de duas ou mais partículas de interesse. Num contexto deste tipo, dois ou mais ingredientes activos de interesse ou uma combinação de pelo menos um pró-medicamento e pelo menos um medicamento, ou dois ou mais medicamentos, podem estar presentes na solução inicial como solutos ou como matéria sólida inicial, dependendo do uso final pretendido depois do tratamento ultrassónico e de eventual micro-ondas. Partículas adequadas que são capazes de cristalizar sob as condições de processo da invenção incluem ingredientes activos ou medicamentos que podem ser formados em partículas cristalinas pelo processo da presente invenção tal como corticosteróides, β2-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas do leucotrieno, proteínas ou péptidos inaláveis, furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonido; fluticasona; dexametasona; flunisolido; triam-cinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; brometo de ipratrópio; brometo de oxitrópio; cromoglicato de sódio, nedocromil sódico; zafirlucaste; pranlucaste; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenote-rol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a,9a-di-fluoro-IIb,21-di-hidroxi-l6a, 17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interfe-rões; calcitoninas; hormonas paratiroides; e factor de estimulação de colónias de granulócitos.

Quando é usada mais de uma matéria sólida podem formar-se co-cristais. Os co-cristais podem ser definidos como complexos cristalinos de dois ou mais constituintes moleculares neutros não idênticos, tais como um princípio activo ou pretendido precursor do mesmo, e um hóspede ligado em conjunto na reticula do cristal por meio de interacções não covalentes, preferivelmente e principalmente ligações de hidrogénio. Um hóspede pode ser outro princípio activo ou pretendido precursor do mesmo, ou um formador de co-cristal. A formação de co-cristais farmacêuticos envolve a incorporação de determinado activo farmacêutico com outra molécula farmacologicamente aceitável na reticula do cristal. A resultante fase cristalina multicomponente manterá a actividade intrínseca do activo farmacêutico progenitor enquanto possui um perfil físico-químico distinto.

Tal como aqui é usado, o termo "formador de co-cristal" denota uma ou mais moléculas adicionais presentes na mesma estrutura de cristal como a do activo principal, ou pretendido precursor do mesmo, cuja(s) molécula(s) é/são capazes de formar um sinton supramolecular com o activo principal, ou pretendido precursor do mesmo, por meio das interacções intermoleculares características da ligação num co-cristal.

Num modelo de realização, o formador de co-cristal compreende uma ou mais moléculas com pelo menos um sinton que forma uma porção selecionada a partir do seguinte grupo: éter, tioéter, álcool, carbonilo, tiol, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, sulfonamida, amida, amina primária, amina secundária, amónia, amina terciária, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organo-haleto, nitro, anel heterocíclico contendo S (tal como tiofeno), anel heterocíclico contendo N (tal como pirrole, imidazole ou piridina), anel heterocíclico contendo 0 (tal como furano, epóxido ou peróxido) e porções de ácido hidroxâmico.

Noutros modelos de realização, o hóspede pode estar presente, por exemplo, para formar o co-cristal com o principio activo ou pretendido precursor do mesmo. Considera-se que podem ser incluídos num co-cristal um ou mais hóspedes. Em conformidade, não se pretende que o hóspede tenha uma actividade própria, embora possa ter alguma actividade que não derrogue excessivamente a pretendida actividade do agente activo. Um hóspede não activo pode ser um composto onde não foi demonstrada nenhuma actividade farmacológica benéfica e que seja apreciavelmente biologicamente não tóxico ou farmacolo-gicamente benigno. Em certas situações, o hóspede pode ter a mesma actividade, ou uma actividade complementar à do agente activo. 0 hóspede pode ser outro princípio activo ou um pretendido precursor do mesmo. Por exemplo, alguns hóspedes podem facilitar o efeito terapêutico de um princípio activo ou de um pretendido precursor do mesmo. Para formulações farmacêuticas, o hóspede pode ser qualquer ou quaisquer molécula(s) farmacologicamente aceitável ou aceitáveis que forme(m) um co-cristal com o princípio activo ou pretendido precursor, ou com o seu sal. 0 hóspede, ou formador de co-cristal, pode ser um ácido e comportar-se de maneira neutra mas com interacções não covalentes (principalmente ligações de hidrogénio), tal como no caso do ácido oxálico ou de outros ácidos carboxílicos quando preparados como um co-cristal com cafeína, e como um dador de protões quando acontece formarem-se sais iónicos tais como na reacção ou troca protónica com uma amina, por exemplo. Similarmente, o ácido benzoico e o ácido sucínico comportam-se de maneira neutra (sem troca formal de protões) quando formam um co-cristal com cloridrato de fluoxetina ou de maneira que haja troca protónica para formar sais iónicos tais como benzoato de sódio ou sucinato de sódio. Estes compostos podem ser hóspedes iónicos por seu próprio direito. Os hóspedes neutros são preferivelmente hóspedes não iónicos. Os hóspedes iónicos são compostos ou complexos que tem ligações iónicas. 0 hóspede pode ser um ácido que forma ligações de hidrogénio com o cloreto (ou outro anião) . Os hóspedes iónicos são compostos ou complexos que têm carácter iónico, como exemplificado por interacção e atracção iónicas. 0 hóspede pode ser um ácido que forma ligações de hidrogénio com o ingrediente farmacêutico. Por exemplo, hóspedes adequados que são ácidos incluem (mas não se limitam a): ácido ascórbico, ácido glico-heptónico, ácido sebácico, ácido algínico, ácido ciclâmico, ácido etano-1,2-bissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido 2-oxo-5-glutárico, ácido naftaleno-1,5-bissulfónico, ácido nicotínico, ácido piroglutâmico e ácido 4-acetamidobenzóico. Os solutos e princípios activos indicados na Descrição incluem o sal e/ou os solvatos dos mesmos. Os co-cristais estão descritos no pedido W02 005/089375.

Um exemplo de co-cristal da presente invenção é sildenafil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e ácido acetilsalicílico (aspirina).

Outras partículas que podem ser fabricadas de acordo com a invenção incluem qualquer medicamento ou ingrediente activo que possa ser utilmente entregue por inalação, tal como: analgésicos, por exemplo, codeína, di-hidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginosas, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil; anti-infeccio-sos, por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estrepto-micina, sulfonamidas, tetraciclina ou pentamidina; anti-histamínicos, por exemplo, metapirileno; anti-inflamató-rios, por exemplo beclometasona, flunisolido, budesonido, tipredano, acetonido de triamcinolona ou fluticasona; antitússicos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanol-amina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, sal-meterol, terbutalina; isoetarina, tulobuterol, orciprena-lina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a[[[6-[2-(2-piridinil)eto-xi]hexil]amino]metil]benzenometa-nol; diuréticos, por exemplo, amilorida; anticoligérgicos, por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitrópio; hormonas, por exemplo, cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, por exemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou tiofilina; e proteínas e péptidos terapêuticos, por exemplo, insulina ou glucagon. 0 especialista na técnica apreciará que, quando for apropriado, os medicamentos que compreendem ingredientes activos ou medicamentos podem ser usados na forma de sais (por exemplo, como sais de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquilo inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para optimizar a actividade e/ou a estabilidade do medicamento.

Medicamentos particularmente adequados para preparação com partículas obtidas de acordo com o processo da invenção incluem anti-alérgicos, broncodilatadores e esteróides anti-inflamatórios usados no tratamento de distúrbios respiratórios tais como asma, por terapia de inalação, por exemplo fluticasona (por exemplo, como o sal priopionato), cromoglicato (por exemplo como sal de sódio), salbutamol (por exemplo, como a base livre ou como o sal sulfato), salmeterol (por exemplo, como o sal xinafoato), terbutalina (por exemplo, como o sal sulfato), reproterol (por exemplo, como o sal cloridrato), dipropionato de beclometasona (por exemplo, como o mono-hidrato), propio-nato de fluticasona, (-)-4-amino-3,5-dicloro-cx-[ [ [ 6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]ami-no]-metil]benzenometanol, brometo de glicopirrónio, darotrópio, aclidínio, tiotrópio (por exemplo, como sal brometo), teofilina, arofilina, zarfirlu-caste, monterlucaste, carmoterol (por exemplo, como o sal cloridrato), formoterol (por exemplo, como o sal fumarato), ou indacaterol e sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos. 0 especialista na técnica apreciará novamente que as partículas fabricadas pelo processo da invenção podem conter uma combinação de dois ou mais ingredientes activos como aqui aludimos. Os ingredientes activos podem ser seleccionados a partir de combinações adequadas dos ingredientes activos atrás mencionados. Assim, combinações adequadas de agentes de broncodilatação incluem efedrina e teofilina, fenoterol e ipratrópio, e isoetarina e fenil-efrina.

Outras combinações adequadas de partículas de ingredientes activos fabricados de acordo com o processo da invenção incluem combinações de corticosteróides, tais como budesonido, dipropionato de beclometasona e propionato de fluticasona, com p2-agonistas, tais como salbutamol, terbu-talina, salmeterol e formoterol e derivados fisiologicamen-te aceitáveis dos mesmos, especialmente sais incluindo sulfatos. A matéria sólida é preferivelmente um ingrediente famacologicamente activo para uso numa formulação para inalação, preferivelmente propionato de fluticasona, budesonido, salbutamol, formoterol ou misturas de dois ou mais dos mesmos.

Outras combinações adequadas de partículas de ingredientes activos fabricados de acordo com o processo da invenção incluem combinações tais como Formoterol e Fluticasona; Beclometasona e Formoterol; Formoterol e

Mometasona; Indacaterol e Mometasona; brometo de Ipatrdpio e Albuterol; Salbutamol e Albuterol; brometo de Tiotrdpio e Formoterol; brometo de Glicopirrdnio e Indacaterol; Formoterol e Ciclesonido; Beclometasona/Salmeterol.

Noutro modelo de realização, três ingredientes podem ser combinados incluindo combinações de corticos-teróide, broncodilatador (tal como um beta agonista), e agente anticolinérgico. Um exemplo é o brometo de fluticasona/salmeterol/tiotrópio.

Outros exemplos de partículas que podem ser obtidas pelo processo da invenção podem incluir uma cromona que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromil, ou um hidrato de carbono, por exemplo, heparina.

As partículas fabricadas pelo processo da invenção podem compreender um ingrediente activo adequado para inalação e podem ser um agente farmacologicamente activo para uso sistémico. Por exemplo, essas partículas activas podem compreender péptidos ou polipéptidos ou proteínas tais como Deoxirribonuclease (DNase), leucotinas ou insulina (incluindo as pró-insulinas), ciclosporina, interleucinas, citocinas, anticitocinas e receptores da citocina, vacinas, hormona do crescimento, leuprólido e análogos afins, interferões, desmopressina, imunoglobuli-nas, eritropoietina e calcitonina.

Alternativamente, o ingrediente activo fabricado pelo processo da invenção pode ser adequado para administração oral. Um medicamento para administração oral pode ser um dos medicamentos sistémicos atrás referidos. 0 ingrediente activo pode ser uma substância que exiba reduzida solubilidade no tracto digestivo, por exemplo, trissilicato de magnésio, carbonato de cálcio e subnitrato de bismuto. Compostos orgânicos podem incluir, por exemplo, todos os produtos de química combinatória, rosiglitazona e outros medicamentos afins da glitazona, hidroclorotiazida, griseofulvina, lamivudina e outros inibidores da transcriptase reversa da nucleasse, sinvastatina e outros medicamentos de estatina, benzafibrato e outros medicamentos de fibrato e loratidina, e quaisquer outros sais fisiolo-gicamente toleráveis e derivados dos mesmos.

Excipientes farmacêuticos adequados para processamento de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, hidratos de carbono, especialmente monossacarideos tais como frutose, glicose e galactose; dissacarídeos não redutores tais como a sacarose, lactose e trealose; oligossacarideos não redutores tais como rafinose e melezitose; produtos de polissacarideos derivados de amido não redutor tais como maltodextrinas, dextranos e ciclodextrinas; e alditóis não redutores tais como manitol e xilitol. Outros excipientes adequados incluem preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP) . Também estão previstas misturas de dois ou mais de quaisquer dos excipientes atrás referidos.

Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se aos "sais farmacologicamente aceitáveis" não tóxicos. As formas de sal aceitáveis em farmácia aprovadas pela FDA (International J. Pharm. 1986, 33, 201 217; J. Pharm. Sei., 1977, Jan, 66 (1), pl) incluem os sais acidico/aniónicos ou básico/catiónicos farmacolo-gicamente aceitáveis.

Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos acidicos ou básicos da invenção podem, com certeza, ser fabricados por processos convencionais, tais como a reacção da base livre ou ácida com pelo menos uma quantidade estequiométrica do ácido ou base que forma o sal pretendido.

Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos acidicos da invenção incluem sais com catiões inorgânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, amónio e sais com bases orgânicas. Bases orgânicas adequadas incluem N metil D glucamina, arginina, benzatina, diolamina, olamina, procaina e trometamina.

Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos básicos da invenção incluem sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Aniões adequados incluem acetato, adipato, besilato, brometo, camsilato, cloreto, citrato, edisilato, estolato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato hipurato, hiclato, bromidrato, cloridrato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, maleato, mesilato, metilbrometo, metilsulfato, napsilato, nitrato, oleato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, estearato, sucinato, sulfato, sulfossalicilato, tanato, tartarato, tereftalato, tosilato e trietiodeto. A seguir a um passo convencional de separação, tal como separação ciclónica, a partícula seca é colocada na ou numa câmara ultrassónica, crivo ou correia transportadora e, depois, é submetida a irradiação ultrassónica para formar cristais, ou a recozimento e/ou estabilizar estruturas amorfas de um pretendido DAMM como atrás foi descrito. As partículas são submetidas à vizinhança de funcionamento da sonda ultrassónica, se for usada, ou de um transdutor de energia ultrassónica. A energia ultrassónica pode ser aplicada continuamente ou de maneira descontínua, tal como por aplicação de impulsos. Pode ser usada qualquer fonte adequada de irradiação ultrassónica desde que haja um meio de fazer com que as partículas entrem em contacto com a superfície ressonante. Uma sonda ultrassónica pode, por exemplo, ser inserida num vaso para mistura de pó seco, um emissor ultrassónico pode ser contido no vaso de mistura, ou o vaso de mistura pode estar alojado num banho ultrassónico ou pode ter um transdutor de ultrassons fixo às paredes externas do vaso para mistura do pó seco. Na forma mais simples, matérias embaladas soltas numa câmara de mistura do pó seco entrarão em contacto com uma superfície que vibra por ultrassons enquanto está a ser mecanicamente agitada ou fluidificada com gás. A ultrassonografia pode ser fornecida por meio de um crivo accionado por ultrassons, uma correia transportadora que vibre por ultrassons ou uma câmara de ressonância ultrassónica. Os crivos accionados por ultrassons são conhecidos nas indústrias de química fina e de processamento farmacêutico. A amplitude e frequência das ondas ultrassónicas afecta a velocidade de nucleação e de crescimento do cristal. A frequência das ondas ultrassónicas pode, por exemplo, ser de 16 kHz até 1 MHz, preferivelmente desde 10-500 kHz, mais preferivelmente desde 10-100 kHz, tal como a 10, a 20, 40, 60, 80 ou 100 kHz ou a qualquer frequência entre as mesmas, tal como 30 kHz ou 50 kHz. A irradiação ultrassónica é utilizada a uma amplitude ou densidade de potência que seja apropriada para a produção de cristais do tamanho pretendido, durante uma aplicação predeterminada. Para sistemas de sonda laboratoriais com uma face emissora de, por exemplo, 80 cm2, a amplitude selecionada pode ser desde cerca de 1 - 30 pm, tipicamente desde 3-20 pm, preferivelmente desde 5 -10 pm, por exemplo, 6 pm. Sondas com uma área superficial de face da sonda de 8 cm2 e um requisito de potência de 5-80 W, fornecem uma densidade de potência de cerca de 0,6 -12,5 W/cm2 usando uma amplitude de 2-15 pm. Em sistemas maiores, preferivelmente tal como os modelos de realização do pedido WO 03/101577, compreendendo transdutores ligados à célula de fluxo, por exemplo, uma célula de fluxo de 6 litros, a densidade de potência para os transdutores utilizados pode ser de 10 - 100 W/L, preferivelmente de 30 -80 W/L e, mais preferivelmente, de 50-75 W/L, por exemplo 60 W/L ou 70 W/L. A presente invenção é particularmente adequada para a produção à escala industrial. O tempo de residência dos componentes misturados na célula de fluxo ultrassónico pode ser preferivelmente superior a 0,1 ms, mais preferivelmente superior a 1 ms, mais preferivelmente superior a 1 minuto, por exemplo, entre 1 segundo e 24 horas, mais preferivelmente entre 1 minuto e 6 horas, mais preferivelmente entre 5 minutos e 1 hora.

Os cristais gerados podem ser recolhidos como um pó seco por meios convencionais.

As partículas produzidas de acordo com a invenção são substancialmente cristalinas e mostram uma tendência reduzida para adsorver humidade o que contribui para o aumento da sua estabilidade física e química. "Substancialmente cristalinas" significa que o grau de cristalinidade das partículas, expressas como peso % da partícula cristalina relativamente ao peso total da partícula, é superior a 90%, preferivelmente superior a 93%, ainda mais preferivelmente superior a 95%. As referidas partículas também exibem excelentes propriedades de dispersão permitindo obter facilmente formulações homogéneas, em particular quando as partículas são formuladas como pós secos para inalação. 0 grau de cristalinidade da partícula pode ser determinado usando Calorimetria de Varrimento Diferencial (CVD), difracção do pó aos raios X ou outras técnicas conhecidas do especialista, tal como microcalorimetria, preferivelmente CVD.

Num modelo de realização, a matéria sólida é um corticosteroide e, preferivelmente, é qualquer corticos-teroide insolúvel ou pouco solúvel em água de acordo com a definição de solubilidade indicada na Farmacopeia Europeia 4a Ed., 2002, que pode ser utilizada por inalação para prevenção e/ou tratamento de doenças respiratórias. Preferivelmente, o corticosteroide tem uma única dose terapêutica superior a 50 pg, preferivelmente igual a ou superior a 80 pg, mais preferivelmente igual a superior a 100 pg.

Preferivelmente, o corticosteroide é seleccionado a partir do grupo que consiste em dipropionato de beclometasona (DPB), budesonido, ciclesonido, mometasona e ésteres dos mesmos, tal como furoato, e fluticasona e ésteres da mesma, tal como propionato e furoato. Num modelo de realização preferido da invenção, o corticosteroide é budesonido ou fluticasona e sais ou ésteres dos mesmos.

Preferivelmente, as partículas activas da invenção têm um diâmetro de volume inferior a 10 pm, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso das partículas de ingrediente activo numa composição determinada têm um diâmetro igual ou inferior a 10 pm tal como determinado pela medição do caracteristico diâmetro da esfera equivalente, conhecido como diâmetro de volume, por difracção de laser como atrás descrito, preferivelmente usando um dispositivo Malvern ou equivalente. Os parâmetros tidos em consideração são os diâmetros de volume (DV) em micrones de 10%, 50% e 90% das partículas expressas como d(10), d(50) e d(90), respectivamente, o que corresponde ao diâmetro da massa que assume para as partículas uma densidade independente do seu tamanho.

Preferivelmente, não mais de 10% em peso das referidas partículas têm um diâmetro de volume d(10) inferior a 0,8 pm, preferivelmente não mais de 50% em peso das referidas partículas têm um diâmetro de volume d (50) inferior a 2,0 pm, preferivelmente pelo menos 90% em peso das referidas partículas têm um diâmetro de volume d (90) igual ou inferior a 10 pm. Preferivelmente, 100% em peso das referidas partículas têm um diâmetro de volume igual ou inferior a 10 pm.

Os ingredientes activos nas partículas da invenção estão substancialmente em forma pura. "Substancialmente em forma pura" significa pureza de pelo menos 95% p/p, preferivelmente pelo menos 98% ou pelo menos 99% p/p. A pureza química pode ser determinada de acordo com métodos conhecidos do especialista tal como cromatografia líquida de alta resolução (CLAR).

Noutro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação para administração por inalação, compreendendo as partículas da invenção. As partículas podem ser formuladas na referida formulação juntamente com um ou mais excipientes, aditivos, diluentes ou suportes farmacologica-camente aceitáveis. Por exemplo, a formulação é fornecida na forma de suspensão num propelente como suporte para aerossol a ser administrado por inaladores pressurizados de dose certa (IDCp). A formulação da suspensão pode compreender excipientes adicionais tais como surfactante e agente de humedecimento.

Num modelo de realização preferido, a formulação é fornecida na forma de pó seco para inalação, mais preferivelmente na forma de misturas interactivas ordenadas, ou seja, diluindo as partículas da invenção num excipiente farmacologicamente inerte fisiologicamente aceitável que consiste em partículas mais grosseiras.

Vantajosamente, a referida formulação de pó para inalação pode compreender as partículas de acordo com a invenção e partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, doravante "partículas de suporte", por exemplo, partículas com um diâmetro de partícula médio de massa (DMM) superior a 50 pm e, preferivelmente, o DMM compreendia entre 50 pm e 500 pm, mais preferivelmente entre 150 e 400 pm, ainda mars preferivelmente entre 210 e 355 pm. Noutro modelo de realização, as partículas grosseiras têm um DMM compreendido entre 90 e 150 pm. O DMM é o diâmetro de partícula que divide ao meio a distribuição de frequência; cinquenta por cento da massa do aerossol tem partículas com diâmetro maior, e cinquenta por cento da massa do aerossol tem partículas com diâmetro menor.

Preferivelmente, pelo menos 50% em peso das partículas de suporte têm um diâmetro inferior a 500 pm, mais preferivelmente pelo menos 80% em peso das partículas de suporte têm um diâmetro inferior a 500 pm, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso das partículas de suporte têm um diâmetro inferior a 500 pm, mais preferivelmente 100% em peso das partículas de suporte têm um diâmetro inferior a 500 pm. O excipiente fisiologicamente aceitável pode ser constituído por qualquer matéria amorfa ou cristalina, farmacologicamente inerte e fisiologicamente aceitável, de fonte animal ou vegetal ou de combinações das mesmas. Matérias preferidas são açúcares cristalinos e, por exemplo, monossacarídeos tais como glicose ou arabinose, ou dissacarídeos tais como maltose, sacarose, dextrose ou lactose. Poliálcoois tais como manitol, sorbitol, maltitol e lactitol também podem ser usados. A matéria mais preferida é mono-hidrato de a-lactose.

Exemplos de lactose comercial são Capsulac™ e Pharmatose™. Um exemplo de manitol comercial é Pearlitol™. A formulação pode ser fornecida na forma de uma suspensão ou de um pó a ser administrado por inaladores nasais activados pela respiração. A referida formulação de pó pode ser administrada por inalação com qualquer tipo de IPS conhecido na técnica.

Os IPS podem ser divididos em dois tipos básicos: i) inaladores de dose única, para a administração de doses únicas pré-subdivididas de composto activo; ii) inaladores de pó seco multidose (IDCp), quer com doses únicas pré-subdivididas ou previamente carregados com quantidades de ingrediente activo suficiente para doses múltiplas. Com base nos fluxos inspiratórios (1/min) que, por sua vez, dependem estritamente do desenho e das características mecânicas, os IPS dividem-se em: i) dispositivos de fraca resistência (> 90 1/min) ; ii) dispositivos de média resistência (cerca de 60 1/min); iii) dispositivos de alta resistência (cerca de 30 1/min).

Considerando a actividade farmacológica dos ingredientes activos, as partículas da invenção podem ser indicadas para a prevenção e/ou tratamento de sintomas agudos ou crónicos ligeiros, moderados ou graves ou para tratamento profiláctico de doenças respiratórias tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Outros distúrbios respiratórios caracterizados por obstrução das vias aéreas periféricas como resultada de inflamação e presença de muco tais como na bronquiolite obstrutiva crónica e bronquite crónica também podem beneficiar com o seu uso.

Para administração por inalação, os ingredientes activos particulares produzidos de acordo com o presente processo são preferivelmente formulados com partículas de suporte. 0 referido ingrediente activo pode estar presente em 0,l%-90% em peso da formulação, preferivelmente 0,25%-50%, mais preferivelmente 1-25% em peso da formulação. Preferivelmente, as partículas de suporte podem estar presentes numa quantidade de 10-99,9% em peso da formulação, mais preferivelmente 50%-99,75%, mais preferivelmente 75-99% em peso da formulação.

Num modelo de realização particularmente preferido, o ingrediente activo na partícula produzida de acordo com a presente invenção compreende (preferivelmente consiste essencialmente em) propionato de fluticasona, budeso-nido, formoterol, salmeterol, beclometasona ou betametasona e misturas e co-cristais dos mesmos. Esta lista também abrange os sais, hidratos e solvatos dos referidos compostos. A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações para aerossol de acordo com a invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio CLAR, por exemplo, após prolongado armazenamento do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos a partir de outras técnicas analíticas convencionais tais como, por exemplo, por testes de vazamento, por ensaio de entrega por válvula (pesos médios do disparo por acionamento), por ensaio de reprodutibilidade da dose (ingrediente activo por acionamento) e análise da distribuição da vaporização. A distribuição do tamanho de partícula das formulações de aerossol de acordo com a invenção pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, usando um Next Generation Impactor (NGI) com pré-separador, por exemplo por impacto em cascata ou pelo processo analítico de "Twin Impinger". Tal como aqui é usado, a referência ao ensaio com "Twin Impinger" significa "Determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas usando o dispositivo A" tal como está definida na Farmacopeia Britânica 1988, páginas A204-207, Anexo XVII C. Esses métodos envolvem o enchimento do pré-separador com fase móvel de CLAR e o interior das taças dos NGI foi revestido com 1% v/v de óleo de silicone em hexano para eliminar o ressalto das partículas. Tipicamente, quatro cápsulas individuais da mesma formulação são descarregadas para dentro do NGI sob condições prescritas. A seguir à aerossolização, o dispositivo NGI é desmantelado e o inalador, as cápsulas e cada porção do NGI é reduzida a volumes conhecidos de fase móvel de CLAR. A massa de medicamento depositada em cada parte do NGI pode então ser determinada por CLAR. A FPD determinada representa a massa de medicamento recolhida nas fases 3-8 do NGI. A dose emitida de FPF também é determinada. A eficiência da aerossolização, tal como determinada pela percentagem da fracção de partículas finas (%FPF) ou fracção respirável também é avaliada.

Essas técnicas permitem calcular a "fracção respirável" das formulações para aerossol. Tal como aqui é usada, a referência a "fracção respirável" significa a quantidade de ingrediente activo recolhida na câmara inferior do NGI por acionamento expresso como uma percentagem da quantidade total de ingrediente activo entregue por acionamento usando o método atrás descrito.

Os propelentes para uso nas formulações inaláveis incluindo as partículas de acordo com a presente invenção, compreendem qualquer fluorocarboneto ou clorofluorocarbo-neto contendo hidrogénio ou misturas dos mesmos tendo uma pressão de vapor suficiente para os tornar eficazes como propelentes. Preferivelmente, o propelente será um não solvente para o medicamento. Propelentes adequados incluem os convencionais clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio, os não-clorofluorocarbonetos, os fluorocarbonetos e perflu-orocarbonetos contendo hidrogénio e afins. Em particular, os propelentes HFA 134a, e HFA 227 ou misturas dos mesmos podem ser usados vantajosamente.

As formulações de acordo com a invenção podem encher contentores adequados para entregar formulações farmacêuticas para aerossol. Os contentores compreendem geralmente um recipiente capaz de suportar a pressão do vapor do propelente usado tal como um frasco de plástico ou de vidro revestido a plástico ou, preferivelmente, uma lata de metal, por exemplo, uma lata de alumínio que pode, eventualmente, ser anodizado, revestido a laca e/ou revestido a plástico, cujo recipiente é fechado com uma válvula de doseamento. As válvulas de doseamento são concebidas para entregar uma quantidade certa da formulação por acionamento e incorporam um vedante para evitar o vazamento de propelente através da válvula. 0 vedante pode compreender qualquer material elastomérico tal como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutilo, borrachas negras e brancas de butadieno-acrilonitrilo, borracha de butilo e neoprene. Válvulas adequadas são disponibilizadas comercialmente por fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossóis, por exemplo, a Valois, França (por exemplo, DF10, DF30 e DF60), Bespak plc, UK (por exemplo, BK300 e BK356) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (por exemplo, SpraymiserW).

Podem ser utilizados métodos e maquinaria convencionais para fabrico em massa, bem conhecidos dos especialistas na técnica de fabrico de aerossóis farmacêuticos, para a preparação de lotes em grande escala para a produção comercial de contentores cheios.

Tipicamente, em lotes preparados para uso farmacêutico, cada contentor cheio é pesado para verificação, codificado com um número de lote e embalado num tabuleiro para armazenamento antes dos testes de saida.

Cada contentor cheio é convenientemente instalado num dispositivo de canalização adequado antes de ser usado para formar um inalador de dose certa para administração do medicamento nos pulmões ou cavidade nasal de um paciente. Os dispositivos de canalização adequada compreendem, por exemplo, um acionador de válvula e uma passagem cilíndrica ou de tipo cónico através da qual o medicamento pode ser entregue, a partir do contentor cheio e por meio da válvula doseadora, ao nariz ou boca de um paciente, por exemplo, um accionador de boca. Os inaladores de dose certa são concebidos para entregar uma dose unitária fixa de medicamento por acionamento ou "puf", por exemplo, na gama de 10 a 5000 microgramas de medicamento por puf. A administração de medicamento pode estar indicada no tratamento de sintomas agudos ou crónicos ligeiros, moderados ou graves ou para tratamento profilático. Será apreciado que a dose exacta administrada dependerá da idade e da condição do paciente, do particular medicamento em partículas usado e da frequência de administração que, finalmente, dependerá do médico assistente. Quando as combinações de medicamentos são utilizadas, a dose de cada componente da combinação serão em geral utilizadas para cada componente quando usado sozinho. Tipicamente, a administração pode ser de uma ou várias vezes, por exemplo, de 1 a 8 vezes por dia, dando, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 puts de cada vez.

Doses diárias adequadas podem estar, por exemplo, na gama de 50 até 200 pg de salmeterol, 100 a 1000 pg de salbutamol, 50 a 2000 pg de propionato de fluticasona ou 100 a 2000 pg de dipropionato de beclometasona, dependendo da qravidade da doença.

Assim, por exemplo, cada acionamento da válvula pode entregar 25 pg de salmeterol, 100 pg de salbutamol, 25, 50, 125 ou 250 pg de propionato de fluticasona ou 50, 100, 200 ou 250 pg de dipropionato de beclometasona. Tipicamente, cada contentor cheio para uso num inalador de dose certa contém 100, 160 ou 240 doses certas ou pufs de medicamento.

Os contentores cheios e inaladores de dose certa aqui descritos compreendem outros aspectos da presente invenção. A invenção será agora descrita em referência aos exemplos e figuras em anexo. Deve entender-se que os exemplos e figuras não devem, de maneira nenhuma, ser entendidos como limitando o âmbito da invenção.

Breve Descrição dos Desenhos 0 processo da invenção pode ser implementado usando equipamento convencional como apresentado nas figuras em anexo, nas quais: A Figura 1 mostra um CVD de bromidrato de fenoterol amorfo. A Figura 2 mostra uma imagem de MVE de bromidrato de fenoterol amorfo. A Figura 3 mostra a CVD de bromidrato de fenoterol cristalino com o tratamento ultrassónico do pó seco da presente invenção. A Figura 4 mostra uma distribuição de tamanho de partícula Sympatec de bromidrato de fenoterol seco por vaporização com o tratamento ultrassónico do pó seco da presente invenção. A Figura 5 mostra a microscopia electrónica única do bromidrato de fenoterol seco por vaporização com o tratamento ultrassónico do pó seco da presente invenção. A Figura 6 mostra uma representação diagramática de um equipamento convencional de secagem por vaporização pelo qual a câmara de recolha dos sólidos secos é substituída por uma célula ultrassónica com um único transdutor ultrassónico ligado para criar uma superfície ressonante sobre a base. A Figura 7 mostra uma representação diagramática de um equipamento convencional de secagem por vaporização pelo qual a câmara de recolha dos sólidos secos é substituída por um dispositivo de crivo ultrassónico vibratório. A Figura 8 mostra uma representação diagramática de um equipamento convencional de secagem por vaporização pelo qual a câmara de recolha dos sólidos secos é substituída por uma superfície/câmara ultrassónica ressonante com gradiente para descarga de gravidade. A Figura 9 mostra uma representação diagramática de um equipamento convencional de secagem por vaporização pelo qual a câmara de recolha dos sólidos secos é substituída por um dispositivo de recolha contínua de partículas e crivo ultrassónico. A Figura 10 mostra uma única microscopia electrónica de partículas de budesonido seco por vaporização que não estão de acordo com a invenção. A Figura 11 mostra uma única microscopia electrónica de partículas de budesonido seco por vaporização tratadas ultrassonicamente de acordo com a invenção. A Figura 12 mostra uma análise termogravimétrica de partículas de budesonido. A Figura 13 mostra um termograma da CVD de partículas de budesonido.

Descrição Pormenorizada da Invenção A Figura 6 mostra uma secagem por vaporização com dispositivo de ultrassonografia que compreende uma câmara 1 de alimentação de líquido, um atomizador para secagem por vaporização com entrada de gás aquecido, uma câmara 2 de evaporação, uma entrada de partículas 3, um separador de partículas em saco de filtro 4, uma câmara de tratamento ultrassónico contínuo 5, com um transdutor ultrassónico ligado 6. 0 pó seco por vaporização convencionalmente tratado é directamente depositado numa câmara 5 de célula de fluxo ultrassónico. Concomitantemente, a câmara é aquecida de maneira a comportar-se como um forno ou é aquecida pela entrada de gás quente 7. Embora não seja uma característica essencial da concepção desta invenção, a câmara é concomitantemente aquecida de maneira a comportar-se como um forno ou é aquecida pela entrada de gás quente 7. A contribuição térmica dependerá do substrato mas, tipicamente, podia ser de 252C até 802C. Depois de completada a conversão cristalina, pode-se aplicar calor para remover qualquer solvente residual. Alternativamente, o pó cristalino pode ser formalmente seco por técnicas convencionais. Portanto, o calor pode ser aplicado durante a aplicação de ultrassons e/ou depois da aplicação de ultrassons. 0 transdutor ultrassónico 6 irradia o pó com energia ultrassónica. Depois de completada a conversão até um sólido cristalino, as partículas são descarregadas 8. Os gases limpos são reciclados através da unidade 9. A radiação ultrassónica prossegue por tanto tempo guanto for necessário, até se conseguir o pretendido tamanho de partícula e a pretendida cristalinidade. Naturalmente que a corrente de alimentação do secador por vaporização é equilibrada com a velocidade a que o pó é removido. Os fluxos são controlados de maneira que o tempo de residência na câmara 5 da célula de fluxo ultrassónico seja de, por exemplo, 10 s a 1 h. Ajustando a potência dos ultrassons e o tempo de residência na câmara 5, o tamanho de partícula e a morfologia podem ser controlados. A ultrassonografia tem o benefício adicional de que qualquer cristal, ou com efeito os depósitos de partículas amorfas dentro da câmara 5, tende(m) a ser removido(s) das superfícies ressonantes. Obviamente, as partículas amorfas manter-se-ão na câmara de ressonância ultrassónica por tanto tempo quanto for necessário para efectuar a transformação até partículas cristalinas. O grau de cristalinidade pode ser medido por CVD.

Em referência à Figura 7, a secagem por vaporização com dispositivo de ultrassonografia tem uma configuração similar à da Figura 6 excepto se a câmara ultrassónica 15 contiver uma pluralidade de malhas de crivo activadas por ultrassons por meio de transdutores ligados às malhas 16. Os crivos vibratórios conferem energia às partículas com suficiente intensidade para provocar dispersão, desaglomeração e conversão cristalina, de amorfa até cristalina ou de metastável até estável, e ajustando a potência dos ultrassons e o tempo de residência na câmara 15, o tamanho de partícula e a morfologia podem, portanto, ser controlados. Concomitantemente, a câmara é aquecida de maneira a comportar-se como um forno ou é aquecida por meio da admissão de gás quente 17. 0 tempo de residência pode ser ajustado usando crivos apropriadamente finos de maneira a haver uma útil paragem na câmara 15 antes da queda gravitacional para a base da câmara 15 e até à descarga 18. 0 crivo ultrassónico tem o benefício adicional de as partículas poderem ser fraccionadas em virtude do seu tamanho variado. A corrente de alimentação até ao secador por vaporização é equilibrada com a velocidade a que o pó é removido. Os fluxos são controlados de maneira que o tempo de residência na câmara da célula de fluxo ultrassónico 15 seja, por exemplo, de 10s a 1 h. Os gases limpos são reciclados através da unidade 19.

Referindo-nos à Figura 8, a secagem por vaporização com o dispositivo de ultrassonografia tem uma configuração similar à das Figuras 6 e 7 excepto se a câmara ultrassónica 25 for um dispositivo de recolha contínua de partículas pelo qual as partículas caem sobre uma superfície ressonante que tem transdutores ultrassónicos localizados na superfície externa inferior. A superfície ressonante confere energia às partículas com intensidade suficiente para provocar dispersão, desaglomeração e conversão cristalina, de amorfa até cristalina ou de metastável até estável. A ultrassonografia tem o benefício adicional de que quaisquer depósitos de cristais no interior da câmara 25 tendem a ser removidos das superfícies. Concomitantemente, a câmara 25 é aquecida com a fonte de calor 27 de maneira a comportar-se como um forno ou é aquecida por meio da admissão de gás quente 27. As partículas são tratadas continuamente na câmara 25 e são alimentadas através do sistema quer por queda gravitacional na descarga 2 6 quer por fluxo ou gás quente 27. Os gases limpos são reciclados através da unidade 28.

Em referência à Figura 9, a secagem por vaporização com dispositivo de ultrassonografia tem uma configuração similar à das Figuras 6 e 7 com a diferença de que a câmara ultrassónica 33 é um dispositivo de recolha contínua de partículas e de crivo pelo qual as partículas caem sobre uma superfície ressonante que é acoplada a um sonótrodo em anel ou tem transdutores ultrassónicos localizados na superfície externa inferior. 0 sistema está concebido para secar a solução por vaporização, atomizando a solução através do atomizador 29 e com aquecimento adicional fornecido por admissões de gás quente 30 e 31 e com a camisa de aquecimento 32, para gerar partículas que sejam imediatamente recolhidas e tamisadas usando o crivo 33 activado por ultrassons. A superfície ressonante de 33 confere energia às partículas com intensidade suficiente para provocar dispersão, desaglomeração e conversão cristalina, de amorfa até cristalina ou de metastável até estável. A ultrassonografia tem o beneficio adicional de que quaisquer depósitos de cristais no interior da câmara 33 (que provocam entupimento do crivo) tendem a ser removidos das superficies. Concomitantemente, a câmara 33 é aquecida com uma fonte de calor de maneira a comportar-se como um forno ou é aquecida por meio da admissão de gás quente 30 e 31. As partículas são tratadas continuamente na câmara 33. O termos "compreendendo" ou "que compreende" significam "incluindo" ou "que inclui" assim como "consistindo" ou "que consiste em", por exemplo, uma composição "que compreende" X pode consistir em exclusivamente X ou pode incluir qualquer adicional, por exemplo, X + Y.

Salvo definição em contrário, a palavra "substancialmente" não exclui "completamente", por exemplo, uma composição que está "substancialmente livre" de Y pode estar completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção. "Eventual" ou "eventualmente" significa a eventualidade de circunstâncias subsequentemente descritas poderem ocorrer ou não, e que a descrição inclui instâncias onde ocorre a referida eventualidade ou circunstância e instâncias em que não ocorre.

Exemplos

Exemplo 1

Bromidrato de fenoterol para inalação

Dissolveu-se bromidrato de fenoterol (5g) em 100 ml de metanol. As amostras de bromidrato de fenoterol em pó recolhidas na câmara ultrassónica foram produzidas usando um secador por vaporização de escala laboratorial Buchi-290 (Biichi, Suíça). A solução foi atomizada usando azoto a um fluxo de 7 bares a aproximadamente 10 Lpm (Litro/minuto). O aspirador foi marcado para 100% e o fluxo da solução foi marcado para 10 Lpm. A temperatura do gás foi marcada para 1202C. As partículas de bromidrato de fenoterol foram recolhidas do conjunto de separador ciclónico e saco de filtro PTFE. As resultantes partículas amorfas continham 3000 ppm (0,3% p/p) de metanol residual. As partículas foram colocadas numa câmara ultrassónica montada com um transdutor ultrassónico de 20 kHz sobre a sua base (Prosonix SL 10) como apresentado na Figura 8. A câmara foi aquecida até 402C usando uma camisa de água termorregulada. Foram aplicados ultrassons a 20 W de potência entre 30 minutos e 2 horas. As partículas resultantes foram caracterizadas por microscopia óptica e CVD (Calorimetria de Varrimento Diferencial). O tamanho das partículas estava, tipicamente, na gama de 1-7 pm. Neste exemplo específico d(10)=0,91 pm; d(50)=l,76 pm; d(90)=3,38 pm (ver figura 4).

As Figuras 1 e 3 comparam os varrimentos da CVD para as partículas amorfas depois da secagem inicial por vaporização mas antes do tratamento ultrassónico, e para as partículas depois do tratamento ultrassónico e demonstram que há claras indicações de que a aplicação de ultrassons em partículas secas por vaporização modifica as características físicas das partículas. Para matéria seca por vaporização não submetida a tratamento ultrassónico (Figura 1) a exotermia (pico positivo no varrimento) a 1082C é indicativa da transformação de amorfa para cristalina no dispositivo de CVD. Para as partículas preparadas tal como foram descritas nesta invenção (Figura 3) a endotermia (pico negativo) a 2342C (varrimento sólido) e ausência total de um pico a 1082C é indicativa de um produto altamente cristalino. Há melhorias definitiva na característica cristalina da matéria processada. Além disso, as imagems de MVE das Figuras 2 e 5 mostram uma clara diferença na morfologia antes e depois do tratamento ultrassónico.

Exemplo 2

Dissolveu-se budesonido (4 g) em acetona (100 mL) e a solução foi seca por vaporização usando um secador por vaporização de escala laboratorial Buchi-290 (Buchi, Suíça). A solução foi atomizada usando azoto a um fluxo de 4-4,5 bares a aproximadamente 10 Lpm (Litro/minuto). O aspirador foi marcado para 100% e o fluxo da solução foi marcado para 15-17 Lpm. A temperatura de entrada do gás foi marcada para 70-752C e a correspondente temperatura de saída era de 38-422C. As partículas de budesonido foram recolhidas do conjunto de separador de ciclone e saco de filtro PTFE. 0 budesonido seco por vaporização foi então transferido para um conjunto de crivos ultrassónicos. 0 sistema compreende crivos de anel laboratoriais comuns (de acordo com a DIN ISO 3310/1 ou ASTM E 11-95) com diâmetros de 200 mm ou 8 polegadas. Um sonótrodo em anel de 24 kHz que encaixa em redor do crivo é excitado pelo processador ultrassónico UIS250L (fornecido por Hielscher). O sonótrodo em anel (RIS para ring sonotrode) transmite a oscilação através da esquadria do crivo para a superfície de tamisação. Com o auxílio de dispositivos de fixação os crivos vizinhos também são excitados. Aplicou-se ultrassons a uma potência de 250 W entre 30 minutos e 2 horas (amplitude 100%, sonicação constante, 100% de impulsos). As partículas resultantes foram caracterizadas por microscopia óptica, ATG (Análise Termo-gravimétrica) e CVD (Calorimetria de Varrimento Diferencial). A Figura 10 mostra uma imagem de MVE de partículas de budesonido secas por vaporização antes do tratamento ultrassónico. A Figura 11 mostra uma imagem de MVE das partículas de budesonido secas por vaporização tratadas ultrassonicamente. As Figuras 12 e 13 mostram a análise térmica das partículas amorfas obtidas depois da secagem por vaporização inicial mas antes do tratamento ultrassónico e das partículas depois do tratamento ultrassónico. A Figura 12 mostra os dados de ATG e a Figura 13 mostra os dados de CVD. Os dados de análise térmica demonstram claramente que a aplicação de ultrassons em partículas secas por vaporização modifica as características físicas das partículas. Relativamente a estas análises a perda de massa para a matéria tratada com ultrassons era apenas de 0,018% comparada com a matéria inicial seca por vaporização que era de 1,042%. A perda pode ser atribuída tanto ao solvente de acetona residual como a qualquer água que esteja presente, por sua vez derivada da natureza higroscópica das primeiras partículas secas por vaporização. Para matéria seca por vaporização não submetida a tratamento ultrassónico, na Figura 13, a exotermia, ou seja, o pico positivo sobre a linha a cheio a 93,382C é indicativa da transformação de amorfa para cristalina no dispositivo de CVD. Para as partículas preparadas como se descreveu nesta invenção, não se verificou exotermia na Figura 13 na linha tracejada. Este fenómeno indica a presença de um produto cristalino nas partículas da invenção. Houve uma melhoria definitiva na característica cristalina da matéria processada. Além disso, as imagens de MVE, Figuras 10 e 11, mostram uma clara diferença na morfologia antes e depois do tratamento ultrassónico.

Calorimetria de Varrimento Diferencial

As experiências de CVD foram efectuadas com uma CVD Q2000 V24.2, configuração 107 (TA Instruments, RU).

Pesou-se cerca de 3 mg de matéria na panela de amostras da CVD e foi submetida a uma rampa de adição de aquecimento à razão de 1002C/min e foi aquecida até 2752C. As medições da CVD foram efectuadas usando os seguintes protocolos: —» Matéria seca por vaporização não tratada com ultrassons de acordo com a presente invenção —> Instrumento de CVD Q2000 V24.2, configuração 107

—» Módulo de CVD de Célula Padrão RC —» Amostra px02-262 seca por vaporização —» Tamanho 2,140 mg —» Método Aquecimento Rápido expt 1002C-min

o A amostra pesada é aquecida à razão de 10 02C/Min até 2752C —» Matéria tratada com ultrassons de acordo com o processo da presente invenção —» Instrumento de CVD Q2000 V24.2, configuração

—» Módulo de CVD de Célula Padrão RC 107 —» Amostra px02-262 depois da ultrassonografia —» Tamanho 3,590 mg —» Método Aquecimento Rápido expt 1002C-min A amostra pesada é aquecida à razão de 1002C/Min

até 2752C

Análise termo-gravimétrica

As experiências de ATG foram efectuadas com uma ATG Q50 V20.10, configuração 36 (TA Instruments, RU).

Pesou-se cerca de 3-4 mg de matéria na panela de amostras da ATG, foi submetida a uma rampa de adição de aquecimento à razão de 252C/min e foi aquecida até 3002C. As medições da ATG foram efectuadas usando os seguintes protocolos: —» A matéria seca por vaporização não foi tratada com ultrassons de acordo com a presente invenção —» Instrumento de ATG Q50 V20.10, configuração 36

—» Módulo de ATG —» Amostra PLXB017-63-A1 —» Tamanho 3,173 mg —» Método experiência de aquecimento a 252C-min o A amostra pesada é aquecida à razão de

252C/Min até 3002C —» Matéria tratada com ultrassons de acordo com o processo da presente invenção —» Instrumento de ATG Q50 V20.10, configuração 107

—» Módulo de ATG -> Amostra PLXB017-63-U1 —» Tamanho 4,983 mg —» Método experiência de aquecimento a 252C-min o A amostra pesada é aquecida à razão de

252C/Min até 3002C

Lisboa, 15 de janeiro de 2016

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para aumentar a cristalinidade de pelo menos uma matéria sólida que é menos de 100% cristalina, compreendendo a aplicação de ultrassons à matéria sólida substancialmente seca que contém menos de 5% em peso de líquido, em que a matéria sólida é selecionada a partir do grupo que consiste num ingrediente farmacêutico activo, um excipiente farmacêutico e misturas de dois ou mais dos mesmos.
2. 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a matéria sólida é uma matéria sólida particular com um diâmetro aerodinâmico médio de massa de até cerca de 10 pm, preferivelmente até 5 pm.
3. 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a matéria sólida é obtida a partir de um processo seleccionado a partir do grupo consistindo em micronização mecânica, moagem, moagem por jacto, trituração, precipitação rápida, secagem por congelação, liofilização, expansão rápida de soluções supercríticas, secagem por vaporização ou misturas das mesmas, preferivelmente secagem por vaporização.
4. 4. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior em que, antes da aplicação do processo atrás referido, a matéria sólida é menos de 50% cristalina.
5. 5. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior em que a matéria sólida contém menos de 2% em peso de solvente, preferivelmente menos de 1%, mais preferivelmente menos de 0,5%, mais preferivelmente menos de 0,1% em peso de solvente.
6. 6. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o processo compreende o seguinte: i) formar uma solução de pelo menos uma matéria sólida num solvente; ii) submeter a solução a um processo seleccionado a partir do grupo que consiste em precipitação rápida, secagem por congelação, liofilização, expansão rápida de soluções supercriticas, secagem por vaporização ou misturas das mesmas, em que a referida matéria sólida dissolvida é convertida numa matéria sólida substancialmente seca; e iii) Aplicar ultrassons à referida matéria sólida substancialmente seca do passo ii).
7. 7. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o processo compreende: a) submeter pelo menos uma matéria sólida a micronização mecânica, moagem, moagem por jacto, trituração ou misturas das mesmas; e b) aplicar ultrassons à matéria sólida do passo a) .
8. 9. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 10, em que o passo iii) ou o passo b) compreende ainda a aplicação de energia de micro-ondas à matéria sólida do passo ii) ou a), preferivelmente em que a frequência da energia de micro-ondas está na gama de 2,45 GHz até 900 MHz.
9. 10. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a matéria sólida é um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado a partir do grupo que consiste em anti-alérgicos, broncodilatadores, este-róides anti-inflamatórios e misturas dos mesmos.
10. 11. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a matéria sólida é um ingrediente farmacêutico seleccionado a partir do grupo que consiste em fluticasona, budesonido, cromoglicato, salbu-tamol, sal-meterol, terbutalina, reproterol, dipropionato de beclo-metasona, (-)-4-amino-3,5-dicloro-a[[[6-[2-(2-piridi-nil)-etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol, brometo de glico-pirrónio, darotrópio, aclidinio, tiotrópio, teofilina, arofilina, zarfirlucaste, monterlucaste, carmoterol, formo-terol, ou indacaterol e sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
11. 12. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a matéria sólida compreende pelo menos um inqrediente farmacologicamente activo ou um precursor do mesmo, e uma substância de suporte.
12. 13. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a matéria sólida substancialmente seca não compreende qualquer não solvente.
13. 14. Um processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que os ultrassons são aplicados por meio de um crivo vibratório ultrassónico, uma correia transportadora vibratória ultrassónica ou uma câmara de ressonância ultrassónica. Lisboa, 15 de janeiro de 2016