CZ2015257A3 - Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu - Google Patents
Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015257A3 CZ2015257A3 CZ2015-257A CZ2015257A CZ2015257A3 CZ 2015257 A3 CZ2015257 A3 CZ 2015257A3 CZ 2015257 A CZ2015257 A CZ 2015257A CZ 2015257 A3 CZ2015257 A3 CZ 2015257A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aclidinium bromide
- micronized
- particle size
- bromide
- particles
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M aclidinium bromide Chemical compound [Br-].C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M 0.000 title description 105
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 114
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 11
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- -1 3-phenoxypropyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFMKTIZCDSXFR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)C1=CC=CS1 XOFMKTIZCDSXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000006740 morphological transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CS1 FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby částic aklidinium bromidu pro použití ve farmaceutické formulaci, přičemž způsob zahrnuje mikronizaci aklidinium bromidu s velikostí částic vyšší než 30 .mi.m a kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu pro získání aklidinium bromidu o velikosti částic menších než 10 .mi.m a o amorfním podílu menším než 3 hmotn. %. Dále je uveden způsob výroby farmaceutické formulace, kde se aklidinium bromidu smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Description
Oblast vynálezu
Tento vynález se týká způsobu pro zmenšování velikosti částic bromidové soli [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu Vzorce I
a zvyšování úrovně krystalinity Vzorce I následnou metodou kondicionování. Tento vynález má využití při výrobě chemických sloučenin, jako jsou aktivní farmaceutické přísady, a pro použití ve farmaceutických formulacích, jako jsou inhalační formulace. Tento vynález se rovněž týká výroby velikosti částic a její distribuce u aktivní farmaceutické přísady, které jsou určeny pro vytvoření formulace ve formě suchého prášku, která se má podávat do plic použitím např. zařízení pro inhalaci práškového léčiva (DPI). Obzvláště tento vynález poskytuje charakteristické vlastnosti a přednostní výrobní zpracování částic se zlepšenou krystalinitou.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina bromid [(3R)-1 -(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1 -ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2—bis(2-thienyl)acetátu, která je rovněž známá jako aklidinium bromid (CAS č. 32034599-1), je dlouho působící, inhalované anticholinergické činidlo se silnou afinitou a selektivitou pro všechny podtypy muskarinových receptorů (M1 až M5) a kinetickou selektivitou pro receptor M3 oproti receptorů M2. Požadovanou a schválenou indikací je udržovací bronchodilatační léčba pro zmírnění příznaků u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD).
Příprava aklidinium bromidu a jeho přečištění s použitím extrakce na pevné fázi je popsáno v patentové přihlášce WO 2001/004 118. Další způsob pro přípravu aklidinium bromidu s použitím reakce mezi 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)yl-esterem kyseliny 2,2-dithien-2-yloctové a 3-fenoxypropylbromidem v ketonech a cyklických etherech je popsán v patentové přihlášce WO 2008/009 397.
i
Farmaceutická kompozice pro inhalaci obsahující 200 pg aklidinia je popsána v patentové přihlášce WO 2009/112 273 včetně středního průměru částic aktivní farmaceutické sloučeniny v rozmezí 2 až 5 pm a distribucí velikostí částic u částic nosiče d(10) 90 až 160 pm, d(50) 170 až 270 pm a d(90) 290 až 400 pm.
Další farmaceutická kompozice pro inhalaci obsahující 400 pg aklidinia je popsána v patentové přihlášce WO 2009/112 274. Tato patentová přihláška popisuje střední průměr částic aktivní farmaceutické sloučeniny v rozmezí 2 až 5 pm a distribuci velikostí částic u částic nosiče d(10) 90 až 160 pm, d(50) 170 až 270 pm a d(90) 290 až 400 pm.
Další farmaceutická kompozice určená pro inhalaci, která obsahuje aklidinium ve formě suchého prášku ve směsi s práškovou laktózou, je popsána v patentové přihlášce WO 2013/175 013. Tato formulace poskytuje dodanou dávku aklidinia ekvivalentní asi 322 mg volné báze aklidinia a/nebo dávku jemných částic ekvivalentní asi 140 mg aklidinium bromidu.
Charakteristická vlastnost velikosti částic nutná pro inhalační použití se zajistí mikronizací, která může mít škodlivý účinek na fyzikální vlastnosti mikronizovaných částic. Částice mohou podstoupit morfologickou změnu během mlecího postupu, která vede k nežádoucí morfologické transformaci povrchu, vedoucí ke tvorbě amorfních fází, které nejsou vhodné pro farmaceutickou formulaci určenou k inhalaci. Kromě toho může mikronizace vyvíjet značné teplo, což vede k nevhodnému mikronizovanému materiálu v případě aktivních farmaceutických přísad s nízkou teplotou tání.
Způsob pro snížení amorfního obsahu daného pevného materiálu a zvýšení jeho krystalinity je poskytnut v patentové přihlášce WO 2011/048 412, kde se aplikuje ultrazvuk na pevnou sloučeninu, která je méně než 100% krystalická.
Tudíž je cílem tohoto vynálezu poskytnout nový způsob pro přípravu krystalického aklidinium bromidu s velikostí částic menších než 10 pm, který je vhodný pro použití v průmyslovém měřítku a snadno reprodukovatelný.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká způsobu pro přípravu krystalického aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než asi 10 pm, měřeno metodou laserové difrakce, zahrnujícího mikronizací krystalického aklidinium bromidu pro získání velikosti částic menších než asi 10 pm a následný krok skladování a kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu pro zvýšení krystalinity tohoto mikronizovaného aklidinium bromidu.
Výhoda tohoto nového způsobu spočívá v dobré fyzikální a chemické stabilitě aklidinium bromidu, která jej činí vhodným pro přípravu dávkové formy určené pro inhalaci.
Tento nový způsob nabízí robustní, škálovatelný a reprodukovatelný způsob přípravy aklidinium bromidu majícího velikost částic menších než asi 10 pm a poskytuje fyzikálně a chemicky stabilní částice pro formulaci suchého prášku používanou pro inhalaci.
Podrobný popis vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout způsob pro přípravu aklidinium bromidu se sníženou velikostí částic a následný krok kondicionování pro zlepšení jeho krystalinity.
Konvenční způsob mikronizace jakýchkoli léčivých sloučenin může zahrnovat nástřik poměrně hrubého prášku do systému, který používá řadu vysokorychlostních srážek. Obvyklý nemikronizovaný prášek použitý jako zdroj v tomto mikronizačním způsobu obsahuje částice s velikostí podstatně vyšší než 30 pm, přesněji vyšší než 20 pm. Cílem mikronizačního způsobu je snížit primární velikost částic na velikost, která je dostatečně malá pro dodávání do dýchací soustavy a cest. Je známo, že vhodná velikost může být 0,1 pm až 10 pm a přednostně 0,5 pm až 6 pm.
Řada vysokorychlostních srážek nastávající při mikronizaci poskytuje mlecí energii vyžadovanou pro rozpad částic na požadovanou velikost. Je též známo, že taková mlecí energie může také vyvolat tvorbu nekrystalického materiálu, zejména na povrchu částic. Takovým nekrystalickým materiálem může být amorfní materiál. Velikost částic a její distribuce může být změřena technikami laserové difrakce, což zahrnuje světlo z laserového zdroje procházející skrze disperzi částic suspendovaných v průhledném plynu nebo kapalině. Tyto částice rozptylují světlo: velké částice rozptylují světlo při malých úhlech; malé částice rozptylují světlo při velkých úhlech vzhledem k laserovému svazku. Rozptýlené světlo je shromážděno sérií fotodetektorů umístěných v různých úhlech. Intenzita rozptylu je analyzována a je vytvořen obraz rozptylu s použitím teorie rozptylu světla, která považuje částice za kulové. Velikost částic a její distribuce se udává jako průměr koule ekvivalentního objemu.
Pro stanovení krystalického obsahu materiálu lze použít různé techniky. Rentgenová prášková difrakce (XRPD) může být užitečná technika pro identifikaci krystalického materiálu. Krystalické částice mají zřetelný, charakteristický záznam (fingerprint, otisk prstu) pro danou pevnou formu. Amorfní materiály nevykazují difrakční záznam, protože nemají žádné periodické uspořádání s uspořádáním v dlouhém dosahu, a poskytují široký hrbol nebo šum (halo). Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) může též poskytnout zřetelný bod tání a odpovídající teplo tání, které je ve vztahu k úrovni krystalinity v daném vzorku. Křivka diferenční skenovací kalorimetrie krystalického vzorku odhaluje ostrý jev tání ve srovnání s proměnlivým chováním amorfní fáze. Ramanova spektroskopie může poskytnout náznak krystalické sloučeniny, protože Ramanova spektra amorfní sloučeniny lze snadno odlišit. Ramanova spektroskopie též umožňuje rozlišení mezi krystalickými pevnými fázemi.
Pro účely této patentové přihlášky je přednostní metodou pro stanovení amorfního obsahu daného vzorku diferenční skenovací kalorimetrie. Analýza diferenční skenovací kalorimetrie může být měřena různými komerčně dostupnými přístroji včetně přístroje Perkin Elmer Pyris 1, označovaného jako DSC pro měření křivky DSC a stanovení krystalického obsahu daného vzorku v této přihlášce.
Obvykle se vhodné množství materiálu naváží do vzorkové pánvičky přístroje DSC a podrobí se teplotnímu gradientu 10 °C/min až do 240 °C. Endoterma jevu bodu tání a integrál tepelného toku poskytují kvalitativní a kvantitativní informaci s ohledem na krystalinitu. Známé směsi amorfních a krystalických fází dané sloučeniny umožňují přímé srovnání dvou vzorků a jasně poskytují kvantitativní informaci o obsahu krystalické sloučeniny.
Z podrobných studií aklidinium bromidu bylo zjištěno, že přítomnost nekrystalického nebo amorfního materiálu aklidinium bromidu může záviset na zvýšení specifické plochy povrchu získaném mikronizačním způsobem a tedy na energii použité pro mikronizaci. Mikronizovaný produkt lze dodatečně kondicionovat pro snížení obsahu amorfního materiálu a zlepšení krystalinity mikronizovaného produktu.
V jednom aspektu tento vynález poskytuje způsob pro přípravu krystalického aklidinium bromidu majícího velikost částic menších než asi 10 pm, měřeno metodou laserové difrakce, zahrnující mikronizaci krystalického aklidinium bromidu pro získání velikosti částic menších než asi 10 pm a následný krok skladování a kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu pro zvýšení krystalinity tohoto mikronizovaného aklidinium bromidu.
Přednostně mají částice mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr rovný nebo menší než 10 pm, přednostněji alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu vykazuje průměr rovný nebo menší než 10 pm, jak bylo stanoveno měřením charakteristického ekvivalentního průměru koule, známého jako objemový průměr, technikou laserové difrakce popsanou výše; přednostně na Malvern nebo ekvivalentním přístroji. Parametry vzaté v úvahu jsou objemové průměry v mikronech u 10 %, 50 % a 90 % částic vyjádřené jako d(10), d(50) a respektive d(90).
Přednostně vykazuje ne více než 10 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(10) menší než 0,5 pm. Přednostně vykazuje ne více než 50 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(50) menší než 2 pm. Přednostně vykazuje alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(90) menší než 10 pm. Přednostně vykazuje 100 hmotn. % mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr rovný nebo menší než 10 pm.
Způsob pro mikronizaci aklidinium bromidu zahrnuje následující kroky:
a/ přidávání pevného aklidinium bromidu do tryskového mlýna;
b/ aplikace tlaku s použitím dusíku;
c/ shromáždění mikronizovaného aklidinium bromidu;
d/ skladování a kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob pro přípravu aklidinium bromidu majícího velikost částic menších než 10 pm, měřeno technikou laserové difrakce, použitím mikronizační energie méně než 8000 kJ/kg.
Přednostně je mikronizační energie použitá pro mikronizaci aklidinium bromidu mezi 2000 kJ/kg a 4000 kJ/kg, přednostněji mezi 2000 kJ/kg a 3000 kJ/kg, nejvíce přednostně asi 2300 kJ/kg.
Odpovídající rychlost přidávání pevného aklidinium bromidu do tryskového mlýna je přednostně mezi 0,055 až 0,110 kg/h. Tlak použitý pro mikronizaci je přednostně mezi 0,2 až 0,6 MPa (2 až 6 bar) na nástřikové lince pevného materiálu a mezi 0,2 až 0,6 MPa (2 až 6 bar) na mlecí lince s použitím dusíku.
Přednostněji je rychlost přidávání pevného aklidinium bromidu do tryskového mlýna mezi 0,086 až 0,110 kg/h. Tlak použitý pro mikronizaci je mezi 0,2 až 0,4 MPa (2 až 4 bar) na nástřikové lince pevného materiálu a mezi 0,2 až 0,4 MPa (2 až 4 bar) na mlecí lince s použitím dusíku.
Nejvíce přednostně je rychlost přidávání pevného aklidinium bromidu do tryskového mlýna mezi 0,110 kg/h. Tlak použitý pro mikronizaci je 0,2 MPa (2 bar) na nástřikové lince pevného materiálu a 0,2 MPa (2 bar) na mlecí lince s použitím dusíku. Přednostně se mikronizace provádí v mlýnu s fluidní energií. Odborník v oboru ocení, že mlýn s fluidní energií nebo mikronizér je nejběžněji používaným typem mlýnu ve farmaceutickém průmyslu vzhledem k výhodám jako je snadné čištění a velmi jednoduchý mechanismus stejně tak jako, že poskytuje malé částice s poměrně úzkou distribucí velikostí. Mlýn s fluidní energií pro mikronizaci aklidinium bromidu se výhodněji použije spirálový tryskový mlýn nebo tryskový mlýn s okruhem, nejvýhodnější je spirálový tryskový mlýn.
Krok mikronizace přednostně sníží velikost částic aklidinium bromidu na objemový průměr rovný nebo menší než 10 pm, přednostněji alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu vykazuje průměr rovný nebo menší než 10 pm, jak bylo stanoveno měřením charakteristického ekvivalentního průměru koule, známého jako objemový průměr, technikou laserové difrakce popsanou výše; přednostně na Malvern nebo ekvivalentním přístroji. Parametry vzaté v úvahu jsou objemové průměry v mikronech u 10 %, 50 % a 90 % částic vyjádřené jako d(10), d(50) a respektive d(90).
Přednostně vykazuje ne více než 10 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(10) menší než 0,5 pm. Přednostně vykazuje ne více než 50 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(50) menší než 2 pm.
Přednostně má alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(90) menší než 10 pm.
Přednostněji má alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(90) menší než 8 pm.
Nejvíce přednostně má alespoň 90 hmotn. % částic mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr d(90) menší než 6 pm.
Přednostně vykazuje 100 hmotn. % mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr rovný nebo menší než 10 pm.
Přednostněji vykazuje 100 hmotn. % mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr rovný nebo menší než 8 pm.
Nejvíce přednostně vykazuje 100 hmotn. % mikronizovaného aklidinium bromidu objemový průměr rovný nebo menší než 6 pm.
Přednostně může být mikronizovaný aklidinium bromid ve formě krystalů v přítomnosti nekrystalického nebo amorfního aklidinium bromidu. Po mikronizaci může mikronizovaný aklidinium bromid obsahovat amorfní fázi přednostně v obsahu méně než 10 %, stanoveno pomocí DSC, přednostněji v obsahu méně než 8 %, stanoveno pomocí DSC, nejvíce přednostně v obsahu méně než 5 %, stanoveno pomocí DSC.
Vynálezecký způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje následný krok skladování a kondicionování pro zvýšení krystalinity mikronizovaného aklidinium bromidu.
Krok kondicionování zahrnuje skladování při různých teplotách a za různých podmínek relativní vlhkosti po vhodné časové období. Skladování za definovaných podmínek zlepšuje krystalinitu mikronizovaného aklidinium bromidu snížením amorfního obsahu v důsledku jeho rekrystalizace. Přednostně jsou podmínkami skladování, které se mají použít, rozmezí teplot mezi 25 až 80 °C a relativní vlhkost 0% až 75% po alespoň 4 dny v otevřené nádobě. Přednostněji jsou podmínkami skladování, které se mají použít, teplota 25 °C, 50 °C a 80 °C a relativní vlhkost 0% a 75% po časové období 4 dny v otevřené nádobě.
Výše popsaný krok kondicionování přednostně sníží amorfní obsah mikronizovaného aklidinium bromidu pod 1 %, přednostněji pod 0,5 %, nejvíce přednostně na 0 %. Aklidinium bromid podle tohoto vynálezu je v podstatě v čisté formě. „V podstatě v čisté formě“ znamená alespoň 95% chemická čistota. Chemická čistota aklidinium bromidu použitého v tomto vynálezu je přednostně alespoň 99%, přednostněji 99,5%, nejvíce přednostně 99,9%. Chemickou čistotu lze stanovit podle metody známé odborníkovi, jako je vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC).
Příklady
Přístroje:
Mikronizér: spirálový tryskový mlýn Hosokawa Alpine 50 AS
Podavač pevných látek: podavač s plochým podnosem ThreeTec ZD 5 FB-C-1M-50
Příklad 1
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,110 kg/h a tlaku 0,2 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 2
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,110 kg/h a tlaku 0,4 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 3
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,110 kg/h a tlaku 0,6 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 4
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,086 kg/h a tlaku 0,2 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 5
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,086 kg/h a tlaku 0,4 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 6
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,086 kg/h a tlaku 0,6 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 7
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 pm
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,055 kg/h a tlaku 0,2 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 8
Příprava aklidinium bromidu majícího velikost částic menší než 6 um
Určité množství nemikronizovaného, krystalického aklidinium bromidu s průměrnou distribucí velikostí částic asi 20 až 30 pm bylo umístěno do podavače pevných látek s plochým podnosem. Krystalický materiál byl mikronizován použitím rychlosti přidávání pevné látky 0,055 kg/h a tlaku 0,4 MPa na nástřikové lince pevného materiálu a respektive mlecí lince.
Příklad 9
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 25 °C po dobu 4 dnů v uzavřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování se snížil na 3,0 %.
Příklad 10
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 25 °C za 75% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 11
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 50 °C za 0% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 12
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 50 °C za 75% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 13
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 80 °C za 0% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 14
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 7,5 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 4 byl ponechán při 80 °C za 75% relativní vlhkosti po 4 dny v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4denním skladování byl 0 %.
Příklad 15
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 25 °C po dobu 4 dnů v uzavřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4denním skladování se snížil na 1,4 %.
Příklad 16
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 25 °C za 75% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 17
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 50 °C za 0% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 18
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 50 °C za 75% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Příklad 19
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 80 °C za 0% relativní vlhkosti po 4 dny v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4denním skladování byl 0 %.
Příklad 20
Kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu
Mikronizovaný aklidinium bromid obsahující 4,9 % amorfní fáze aklidinium bromidu připravený podle Příkladu 2 byl ponechán při 80 °C za 75% relativní vlhkosti po dobu 4 dnů v otevřené nádobě.
Amorfní obsah stanovený po 4 denním skladování byl 0 %.
Analýza - XRPD (Rentgenová prášková difraktometrie)
Difraktogramy byly získány s laboratorním difraktometrem X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 A).
Nastavení generátoru:
- excitační napětí 45 kV
- anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
- typ skenu - gonio
- měřicí rozmezí 2 až 40° 20
- velikost kroku 0,01° 2Θ
- doba kroku: 0,5 s.
Vzorky byly měřeny, jak byly získány, na Si destičce (držák s nulovým pozadím).
Optika dopadajícího svazku: programovatelné divergenční štěrbiny (ozářená délka 10 mm), 10mm maska, 1/4° protirozptylová pevná štěrbina, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny.
Optika difraktovaného svazku: detektor X’Celerator, skenovací mód, aktivní délka 2,122°, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny, protirozptylová štěrbina 5,0 mm, Ni filtr.
Analýza - DSC (Diferenční skenovací kalorimetrie)
Křivky DSC byly získány v DSC Pyris 1 (Perkin Elmer). Asi 5 mg vzorku bylo naváženo do hliníkové pánvičky a stlačeno (ne hermeticky) ihned po navážení. Vzorek byl měřen pomocí následujícího teplotního programu: začátek při 30 °C, udržování po 1 minutu a ohřev s teplotním gradientem 10 °C/min na 240 °C.
Metoda DSC byla použita pro vyhodnocení amorfního obsahu. Čistý amorfní materiál rekrystalizoval (exoterma) při teplotách sTnastup= 112 °C až 120 °C a tál (endoterma) při teplotě s Tnastup= 220 °C až 225 °C. Kalibrace byla provedena se vsázkou amorfního vzorku a vsázkou krystalického vzorku. Vyhodnocení bylo provedeno na základě integrace plochy exotermického píku.
Analýza - PSD (Laserová granulometrie pro distribuci velikostí částic)
Distribuce velikostí částic byla stanovena pomocí Malvern Mastersizer vybaveného jednotkou pro mokrou disperzi Hydro 2000S (Malvern).
Asi 50 mg vzorku bylo dispergováno v silikonovém oleji (polydimethylsiloxanový olej, Tegiloxan 3, Evonik Industries).
Provozní podmínky:
Rl částic API (odhad) = 1,543
Rl dispergačního prostředku (odhad) = 1,43
Vnitřní ultrazvukové podmínky: před měřením 40 % po 5 min, 1 min prodleva Rychlost míchání: 1500 ot./min.
Doba měření: 10 s
Doba pozadí: 10 s
Počet měření na krok: 5
Analýza - SSA (Specifická plocha povrchu)
Specifická plocha povrchu byla měřena pomocí BET na základě adsorpce dusíku s NOVA2000e (Quantachrom).
Přibližně 0,5 g až 1,0 g vzorku bylo kondicionováno při 60 °C po 2 hodiny ve vakuu. Provozní podmínky:
Adsorbovaný plyn: dusík
Teplotní prodleva: 600 s
PO mód: výpočet
Měření BET: 12bodová adsorpce v intervalu 0,04 až 0,3 Ρ/Ρ0,
Rovnováha: 0,05 mm Hg
Čas rovnováhy: 100 s
Přerušení rovnováhy: 300 s
Claims (10)
- Patentové nároky:1. Způsob výroby částic aklidinium bromidu pro použití ve farmaceutické formulaci, vyznačující se tím, že zahrnuje mikronizací aklidinium bromidu s velikosti částic vyšší než 30 pm a kondicionování mikronizovaného aklidinium bromidu pro získání aklidinium bromidu o velikosti částic menších než 10 pm a o amorfním podílu menším než 3 hmotn. %.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň 10 hmotn. % částic je menších než 0,5 pm.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň 50 hmotn. % částic je menších než 2 pm.
- 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že alespoň 90 hmotn. % částic je menších než 10 pm.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že alespoň 90 hmotn. % částic je menších než 8 pm.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že alespoň 90 hmotn. % částic je menších než 6 pm.
- 7. Způsob podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že aklidinium bromidu obsahuje méně než 0,5 hmotn. % amorfního podílu.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se mikronizovaný aklidinium bromidu kondicionuje po dobu 2 až 7 dní v otevřené nádobě při teplotě v rozmezí 15 °C až 100 °C a vlhkosti vzduchu 0% až 95% RH.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se mikronizovaný aklidinium bromidu kondicionuje při teplotě v rozmezí 25 °C až 80 °C a vlhkosti vzduchu 0% až 75% RH.
- 10.Způsob výroby farmaceutické formulace, vyznačující se tím, že se aklidinium bromidu připravený podle kteréhokoliv z předcházejících nároků smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-257A CZ2015257A3 (cs) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu |
| PCT/CZ2016/000044 WO2016165678A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-04-15 | Process for particle size reduction of aclidinium bromide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-257A CZ2015257A3 (cs) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015257A3 true CZ2015257A3 (cs) | 2016-10-26 |
Family
ID=55952907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-257A CZ2015257A3 (cs) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015257A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016165678A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210244716A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-12 | Jyväskylän Yliopisto | Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| GB0918431D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Prosonix Ltd | Process for improving crystallinity |
-
2015
- 2015-04-16 CZ CZ2015-257A patent/CZ2015257A3/cs unknown
-
2016
- 2016-04-15 WO PCT/CZ2016/000044 patent/WO2016165678A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016165678A1 (en) | 2016-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dhumal et al. | Ultrasound assisted engineering of lactose crystals | |
| AU2021276912B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
| US20070031347A1 (en) | Powdered Medicaments Containing A Tiotropium Salt and Salmeterol Xinafoate | |
| JP4331619B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの結晶性微粒子 | |
| AU2003288226A1 (en) | Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
| Kaialy et al. | Dry powder inhalers: physicochemical and aerosolization properties of several size-fractions of a promising alterative carrier, freeze-dried mannitol | |
| US20200024298A1 (en) | Process for the preparation of fluticasone propionate form i | |
| DK1338273T3 (en) | Crystalline triamcinolone acetonide prepared by a grinding process | |
| JP2010510186A (ja) | 臭化チオトロピウムと尿素との結晶物 | |
| CZ2015257A3 (cs) | Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu | |
| JP6004243B2 (ja) | ケイ酸カルシウム系材料の製造方法 | |
| KR101066805B1 (ko) | 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말 제형 | |
| US10155757B2 (en) | Crystalline form of a JAK3 kinase inhibitor | |
| WO2017134038A1 (en) | Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole dihydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations | |
| JP7049270B2 (ja) | ラクトースと臭化グリコピロニウムの結晶性医薬品共結晶 | |
| CZ304368B6 (cs) | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy | |
| WO2025017032A1 (en) | Micronized crystalline hydrochloride salts of antiviral helicase-primase inhibitor compounds | |
| WO2023285696A1 (en) | Mandelate form of 1-(4-(((6-amino-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one | |
| NZ540844A (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium | |
| EA025960B1 (ru) | Стабилизация сольватов тиотропия |