CZ304368B6 - Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ304368B6
CZ304368B6 CZ2011-775A CZ2011775A CZ304368B6 CZ 304368 B6 CZ304368 B6 CZ 304368B6 CZ 2011775 A CZ2011775 A CZ 2011775A CZ 304368 B6 CZ304368 B6 CZ 304368B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solvate
tiotropium bromide
mixed
ethanol
propylene glycol
Prior art date
Application number
CZ2011-775A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2011775A3 (cs
Inventor
Igor Čerňa
Luděk Ridvan
Vladimír Král
Josef Hájíček
Ondřej Dammer
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2011-775A priority Critical patent/CZ304368B6/cs
Priority to PCT/CZ2012/000121 priority patent/WO2013079040A1/en
Publication of CZ2011775A3 publication Critical patent/CZ2011775A3/cs
Publication of CZ304368B6 publication Critical patent/CZ304368B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce V obsahuje ethanol v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (0,3 až 4 % hmotn.) a propylenglykol v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (0,3 až 4 % hmotn.), a vykazuje charakteristické píky v práškovém RTG záznamu. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu se vyznačuje tím, že se forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátu nebo směsného solvátu rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 .degree.C až teplota varu rozpouštědla a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje. Směsný solvát tiotropium bromidu se používá k přípravě inhalačního léčivého prostředku.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká směsných solvátů tiotropium bromidu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje nový solvát tiotropium bromidu jako kombinaci dvou rozpouštědel v množstvích přesahujících 0,1 ekvivalentu rozpouštědla vzhledem k molekule tiotropium bromidu.
xSolvent 1 xSolvent 2 x>0,1 (I)
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid struktury II je obchodní název pro 6-alfa,7alfa-epoxy-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-endo-yldi-2-thienyl)glykolát methylbromidu. Tiotropium bromid, prvně popsaný v patentu EP 0 418 716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory Ml a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je malé (v mikrogramech), ve formě prášku, který je aplikován pomocí inhalační pomůcky.
Tiotropium bromid představuje z hlediska polymorfie velice zajímavou substanci s mnoha funkčními skupinami (esterová skupina, hydroxylová skupina, thienyl, kvartémí amoniová sůl) schopnými interakce (vodíkové vazby, Van der Waalsovy interakce:, π-π skládání), která ochotně tvoří solváty, kokrystaly a různé polymorfní formy.
Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP 0 418 716. Jedná se o reakci skopín di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI s methylbromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril (Schéma 1). Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C.
- 1 CZ 304368 B6
Schéma 1
V literatuře je popsán tiotropium bromid monohydrát (EP 1 326 862) a bezvodé resp. desolvatované formy tiotropium bromidu (EP 1 401 445, EP 1 682 542, EP 1 881 980). Známy jsou také solvatované formy (EP 1 879 888, EP 1 966 196, WO 2010/101538, WO 2011/01588), amorfní forma (EP 1 869 035) a kokrystal s močovinou (EP 2 084 157).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný solvát propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu 15 vzorce V
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH a způsob jeho přípravy. Tento solvát je použitelný pro přípravu inhalačního léčivého prostředku 20 pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu.
Detailní popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce 25 V
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
-2CZ 304368 B6
Směsný solvát připravený podle tohoto vynálezu vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16; 21,65 +/- 0,2° 2Th.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 10,17; 11,30; 16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90; 30,26+/-0,2° 2Th.
Solvát tiotropium bromidu připravený podle tohoto vynálezu obsahuje ethanol hmotnostně v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (1 % = 10 000 ppm) a propylenglykol v rozmezí 3000 až 40 000 pprn. Obsahy zbytkových rozpouštědel byly stanoveny plynovou chromatografií.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu lze připravit rozpuštěním známých forem tiotropium bromidu např. bezvodých forem, hydrátů a solvátů a/nebo známých směsných solvátů ve směsi ethanol/propylenglykol za zvýšené teploty v rozmezí 40 °C až teploty varu rozpouštědla, výsledný roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
Ve výhodném provedení se pro přípravu solvátů z tohoto vynálezu použije solvát tiotropium bromidu vybraný ze dichlormethan/acetonitril solvátů a/nebo methanol/aceton solvátů rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C a vyloučený solvát se izoluje.
Vyloučený surový solvát se pak suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách nižších než je teplota rozkladu směsného solvátů, typicky při teplotách v rozmezí 20 až 35 °C.
Před použitím do lékové formy se pak získaný solvát mikronizuje na velikost částic 0 až -5 pm (analyzováno SEM - velikost částic).
Striktní pravidla registračních autorit podle druhu (toxicity) rozpouštědla určují limity na rozpouštědla, která se buď ve formě solvátů, nebo jako zbytkové rozpouštědlo ve farmaceutickém produktu můžou nacházet.
Jednodruhové solváty popsané v patentové literatuře (EP 1879 888, EP 1 966 196, WO 2010/101538, WO 2011/01588) mohou představovat riziko z hlediska přijatelnosti jednak kvůli vysokým množstvím jednoho rozpouštědla v solvatované formě tiotropium bromidu jako i případné vysoké toxicity rozpouštědel u popsaných solvátů.
Naproti tomu, směsné solváty mohou představovat zajímavý kompromis, kdy při použití farmaceuticky přijatelných rozpouštědel by byl deklarovaný nižší podíl rozpouštědla, protože stejný počet kavit ve mřížce solvátů je obsazeno tím samým množstvím ale dvou nebo víc druhů rozpouštědel u směsného solvátů.
Námi provedena reprodukce přípravy tiotropium bromidu podle patentu EP 0 418 716 reakcí skopín di(2-thienyl)glykolátu s methylbromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril a následná rekrystalizace v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu vedla ke tvorbě směsných solvátů tiotropium bromidu, konkrétně dichlormethan/acetonitril solvátů vzorce III a methanol/aceton solvátů vzorce IV.
- 3 CZ 304368 B6
xCH3OH x(CH3)2CO
Oba směsné solváty ale postrádají využitelnost ve farmacii, protože přítomnost toxických rozpouštědel jako dichlormethan, acetonitril, methanol patří do třídy 2, kterých množství ve farma5 ceutickém produktu je omezeno z důvodu toxicity spojené s těmito rozpouštědly.
My jsme při studiu přípravy směsných sol vátu z různých rozpouštědel vybrali z připravených směsných solvátů jako nej vhodnějšího kandidáta propylenglykol (propan-l,2-diol)ethanol solvát vzorce V, který splňuje jak podmínku nižšího množství dvou rozpouštědel, tak i nízkou toxicitu zvolených rozpouštědel pro tvorbu směsného solvátu.
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek la. Obrázek lb Obrázek lc. Obrázek 2b Obrázek 2c. Obrázek 3a. Obrázek 3b Obrázek 3 c. Obrázek 4b Obrázek 4c. Obrázek 5 a. Obrázek 5b Obrázek 5c. Obrázek 6b Obrázek 6c.
RTG práškový záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
RTG práškový záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
RTG práškový záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
TGA záznam propylenglykol/solvátu z příkladu 5
DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
TGA záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
-4CZ 304368 B6
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrakce, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomocí GC.
Měřicí parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKct (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ‘Λ. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroj DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min, Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla mezi 15 až 19 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlosti ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 No o průtoku 20 ml/min.
Plynová chromatografie (GC):
Metoda A: Sleduje se propylenglykol
Stanovení propylenglykolu bylo provedeno metodou plynové chromatografie na přístroji Agilent 7890 s FI detekcí
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: Teplotní program. Nosný plyn: Nástřik:
Injektor:
Detektor:
DB-624 (30 m; 0,53 mm ID; 3,0 μηι df) nebo ekvivalentní 70 °C - 2 min, gradient 10 °C/min na 170 °C - 0 min, helium pro chromatografií R; 35 cm/s, konstantní průtok 1 μΐ
200 °C, splitovací poměr 5:1
FID, 260 °C
Hodnocení:
Obsah propylenglykolu vyjádřený v ppm je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
- 5 CZ 304368 B6 x = -x 5000, kde i ref lest
Ax x mx
Ales,x plocha píku propylenglykolu na chromatogramu zkoušeného vzorku
Aref plocha píku propylenglykolu na chromatogramu referenčního vzorku mre,x navážka propylenglykolu v zásobním roztoku v mg m,es,x navážka zkoušeného vzorku v mg.
Metoda B: Sledují se tato rozpouštědla: methanol, ethanol, acetonitril, aceton, dichlormethan.
Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s Fl detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Injektor:
Detektor:
CP Sil 5 CB (30 m x 0,3 mm + 3,0 μηι) nebo ekvivalentní 40 °C - 3 min, gradient 20 °C/min na 160 °C - 2 min helium pro chromatografií R\ 1,6 ml/min splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C
FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -3
Vyhodnocení:
Obsah zbytkových rozpouštědel vyjádřený v % je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
i test ref
Ax xm Jx x = -x 0,2, kde
Ax re1\mfixt
Alestx plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu zkoušeného vzorku;
Arfi plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu referenčního vzorku;
mref navážka jednotlivého zbytkového rozpouštědla v základním roztoku v mg;
m‘estx navážka zkoušeného vzorku v mg.
Referenční příklady provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716:
Příprava dichlormethan/acetonitril solvátů tiotropium bromidu III
Příklad 1
15,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (39,7 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 55 °C v 150 ml směsi dichlormethanu (60 ml) a acetonitrilu (90 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 35,0 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a ponechán volně chladnout bez míchání ještě 24 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, pro-6CZ 304368 B6 myt 60 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 20,3 g bílých krystalů, HPLC čistota 99,55 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 61 000 ppm, acetonitril 9700 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky dichlormethan/acetonitril solvátu
Pos. [°2Th.] d [A] =0,1 nm Rel. Int. [%]
9,90 8,925 55,5
11,05 8,002 9,8
13,36 6,621 53,2
15,24 5,809 72,3
16,11 5,496 61,1
18,06 4,908 66,2
19,89 4,460 100,0
21,04 4,220 35,6
21,46 4,138 59,9
23,17 3,835 39,8
23,60 3,767 61,7
23,79 3,737 35,4
24,64 3,611 38,3
24,98 3,563 53,9
26,12 3,409 15,4
30,15 2,962 60,3
32,60 2,745 97,8
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o Tonseti=l 60,2 °C, Τρβί*ι=169,8 °C a majoritní endotermu o Tonset2=226,3 °C, Tpeak2=228,4 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 9,2 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb, a TGA na obrázku lc.
Příklad 2
2,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (5,3 mmol) byly rozpuštěny při 55 °C v 20 ml směsi dichlormethanu (8 ml) a acetonitrilu (12 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a přidáno 5,46 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a poté ponechán volně chladnout bez míchání ještě 48 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 30 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,65 g bílých krystalků, HPLC čistota 99,60 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 69 000 ppm, acetonitril 8200 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu θ Tonse,i=l57,9 °C, TPeaki=164,8 °C a majoritní endotermu o Tonset2=227,4 °C, Tpeak2=228,9 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 8,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 2b, a TGA na obrázku 2c.
-7 CZ 304368 B6
Příprava methanol/aceton solvátu tiotropium bromidu IV (rekrystalizace dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Příklad 3
5,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 60 °C v 42 ml směsi methanol (24 ml)/aceton (18 ml)=4/3 (57 % MeOH). Během 90 min byl roztok ochlazen na -10 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 3,5 hodiny. Překrystalovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím ledového acetonu a sušen 17 hodin při teplotě 87 °C za vakua. Bylo získáno 3,46 g bílých krystalků, výtěžek 69 %, HPLC čistota 99,90 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 23 000 ppm, aceton 4500 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky methanol/aceton solvátu
Pos. [°2Th.] d [A]=0,1nm Rel. Int. [%]
6,88 12,831 25,2
10,04 8,806 33,9
11,14 7,937 27,5
13,54 6,536 62,7
13,65 6,481 95,6
15,47 5,724 66,8
18,20 4,870 67,5
20,04 4,427 75,6
21,55 4,121 100,0
23,70 3,751 12,6
24,24 3,668 27,2
24,78 3,590 17,6
25,25 3,524 27,5
26,10 3,411 17,1
27,33 3,261 34,0
28,13 3,170 18,3
30,96 2,886 14,5
32,14 2,783 20,0
33,33 2,686 13,9
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o TOnset]:=l34,6 °C, Tpeaki=139,2 °C a majoritní endotermu o Tonset2=227,0 °C, Tpeak2=230,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 4,1 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a TGA na obrázku 3c.
Příklad 4
490 mg tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 75 °C v 5 ml směsi methanol (2 ml)/aceton (3 ml)=4/3 (40 % MeOH). Během 60 min byl roztok ochlazen na 0 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 1,5 hodiny. Krystalický produkt byl zfiltrován, pro-8CZ 304368 B6 myt minimálním množstvím acetonu a sušen 22 hodin při 111 °C. Bylo získáno 160 mg bílých krystalků, výtěžek 33 %, HPLC čistota 99,80 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 15 900 ppm, aceton 12 000 ppm.
RTG záznam vzorku z příkladu 4 byl podobný difraktogramu z příkladu 3.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) pro příklad 4 obsahuje minoritní endotermu o Tonset,=113,8 °C, Tpeaki=122,2 °C a majoritní endotermu o Tonset2=228,5 °C, ΤρεΛ2=221,7 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 3,8 % rozpouštědla.
DSC záznamy jsou uvedeny v příloze na obrázcích 4b, TGA na obrázcích 4c.
Příprava propylenglykol/ethanol solvátů tiotropium bromidu V
Příklad 5
5,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 100 ml směsi propylenglykol (40 ml) /ethanol (60 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 18 hodin. Krystaly byly zfiltrovány, promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeny 0,5 hodiny při teplotě místnosti ve vakuové sušárně 0,04 MPa (400 mbar), poté sušeny volně. Bylo získáno 4,09 g bílých krystalků, výtěžek 82 %, HPLC čistota 99,84 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 35 000 ppm, propylenglykol 14 000 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky propylenglykol/ethanol solvátů
Pos. [°2Th.] d [A]=0,1nm Rel. Int. [%]
10,17 8,695 16,8
11,30 7,821 19,7
13,66 6,478 50,2
15,55 5,694 50,3
16,54 5,356 15,2
18,36 4,829 100,0
20,16 4,401 78,5
21,16 4,196 55,4
21,65 4,102 90,0
23,38 3,803 16,0
23,90 3,720 32,0
24,20 3,675 37,4
24,93 3,569 31,0
25,33 3,513 36,3
26,24 3,393 42,1
27,30 3,264 38,1
28,07 3,177 27,5
29,90 2,986 18,1
30,26 2,951 21,0
32,19 2,779 24,0
34,53 2,596 12,3
-9CZ 304368 B6
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o TonSeti=150,0 °C, TPeaki=152,6 °C & majoritní endotermu o Tonset2=227,2 °C, Tpeak2=230,2 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 6,2 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 5a, DSC záznam na obrázku 5b, a TGA na obrázku 5c.
Příklad 6
2,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 40 ml směsi propylenglykol (16 ml) /ethanol (24 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě míchán po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě míchána po dobu 2 hodin. Krystaly byly zfiltrovány, promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeny 0,5 hodiny při teplotě místnosti ve vakuové sušárně 0,03 až 0,04 MPa (300 až 400 mbar), poté sušeny volně. Bylo získáno 1,61 g bílých krystalků, výtěžek 81 %, HPLC čistota 99,6 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 30 000 ppm, propylenglykol 35 000 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu oTonseti=154,3°C, Tpeaki=162,6 °C a majoritní endotermu o Tonset2=222,3 °C, Tpeak2=225,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 7,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 6b, a TGA na obrázku 6c.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce V xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
  2. 2. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16; 21,65 +/- 0,2° 2Th.
  3. 3. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároků 1 a 2 vykazující tyto další charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 10,17; 11,30; 16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90; 30,26 +/- 0,2° 2Th.
  4. 4. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároků 1, 2 a 3, charakteristický tím, že obsahuje hmotnostně ethanol v rozmezí 0,3 až 4 %.
    - 10CZ 304368 B6
  5. 5. Směsný solvát tiotropium bromidu podle jakéhokoli z předešlých nároků, charakteristický tím, že obsahuje hmotnostně propylenglykol v rozmezí 0,3 až 4 %.
  6. 6. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároků laž5, vyznačující se tím, že forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátu nebo směsného solvátu se rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 °C až teploty varu rozpouštědla a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
  7. 7. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se solvát tiotropium bromidu vybraný zdichlormethan/acetonitril solvátu a/nebo methanol/aceton solvátu rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
  8. 8. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se t í m , že roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C.
  9. 9. Použití směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároků 1 až 5 k přípravě inhalačního léčivého prostředku.
CZ2011-775A 2011-11-28 2011-11-28 Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy CZ304368B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2011-11-28 Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
PCT/CZ2012/000121 WO2013079040A1 (en) 2011-11-28 2012-11-28 Mixed solvate of tiotropium bromide and a method of its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2011-11-28 Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2011775A3 CZ2011775A3 (cs) 2013-06-05
CZ304368B6 true CZ304368B6 (cs) 2014-04-02

Family

ID=47458599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2011-11-28 Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ304368B6 (cs)
WO (1) WO2013079040A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060246009A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel Crystalline Forms of Tiotropium Bromide
WO2006117299A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
WO2010101538A2 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
WO2011015883A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CZ301841B6 (cs) 2000-10-12 2010-07-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva
KR100971616B1 (ko) 2001-06-22 2010-07-22 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RS20060291A (en) 2003-11-03 2008-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect
TW200734333A (en) * 2005-12-19 2007-09-16 Sicor Inc Pure and stable tiotropium bromide
KR101395881B1 (ko) 2005-12-19 2014-05-21 시코르, 인크. 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법
EP1923393A1 (en) 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
JP5333342B2 (ja) 2009-06-29 2013-11-06 株式会社デンソー 半導体装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060246009A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel Crystalline Forms of Tiotropium Bromide
WO2006117299A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
WO2010101538A2 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
WO2011015883A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2011775A3 (cs) 2013-06-05
WO2013079040A1 (en) 2013-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11028100B2 (en) Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production
NZ546054A (en) Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
AU2006243239A1 (en) Crystalline forms of tiotropium bromide
EP3057965B1 (en) Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor
AU2018303293A1 (en) Amorphous form of vilanterol trifenatate and processes for the preparation thereof
EP3009424B1 (en) Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound
CZ304368B6 (cs) Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
WO2009151770A2 (en) Colchicine solid-state forms; methods of making; and methods of use thereof
EP2262488B1 (en) Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof
AU2015247489B2 (en) Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor
CZ201241A3 (cs) Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
CN117642383A (zh) 二甲-4-羟色胺的结晶盐
US8519002B2 (en) Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof
DK2914593T3 (en) STABILIZATION OF TIOTROPIUM SOLVATES
WO2020099483A1 (en) Crystalline forms of brigatinib
EP2935219A1 (en) METHOD OF PREPARATION OF CRYSTAL FORMS OF 4-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-1-OXIDOPYRIDYN-4-yl)-5-METHOXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE AND CRISTAL FORMS THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191128