CZ304368B6 - Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy - Google Patents
Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304368B6 CZ304368B6 CZ2011-775A CZ2011775A CZ304368B6 CZ 304368 B6 CZ304368 B6 CZ 304368B6 CZ 2011775 A CZ2011775 A CZ 2011775A CZ 304368 B6 CZ304368 B6 CZ 304368B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvate
- tiotropium bromide
- mixed
- ethanol
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 83
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 27
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 22
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 21
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 4
- VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N scopine di(2-thienyl)glycolate Chemical compound C([C@@H]1N([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- GFGWBJJUXLHZAE-UHFFFAOYSA-N C(C(C)O)O.C(C(C)O)O.C(C)O Chemical compound C(C(C)O)O.C(C(C)O)O.C(C)O GFGWBJJUXLHZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 anhydrous forms Chemical compound 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce V obsahuje ethanol v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (0,3 až 4 % hmotn.) a propylenglykol v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (0,3 až 4 % hmotn.), a vykazuje charakteristické píky v práškovém RTG záznamu. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu se vyznačuje tím, že se forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátu nebo směsného solvátu rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 .degree.C až teplota varu rozpouštědla a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje. Směsný solvát tiotropium bromidu se používá k přípravě inhalačního léčivého prostředku.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká směsných solvátů tiotropium bromidu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje nový solvát tiotropium bromidu jako kombinaci dvou rozpouštědel v množstvích přesahujících 0,1 ekvivalentu rozpouštědla vzhledem k molekule tiotropium bromidu.
xSolvent 1 xSolvent 2 x>0,1 (I)
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid struktury II je obchodní název pro 6-alfa,7alfa-epoxy-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-endo-yldi-2-thienyl)glykolát methylbromidu. Tiotropium bromid, prvně popsaný v patentu EP 0 418 716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory Ml a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je malé (v mikrogramech), ve formě prášku, který je aplikován pomocí inhalační pomůcky.
Tiotropium bromid představuje z hlediska polymorfie velice zajímavou substanci s mnoha funkčními skupinami (esterová skupina, hydroxylová skupina, thienyl, kvartémí amoniová sůl) schopnými interakce (vodíkové vazby, Van der Waalsovy interakce:, π-π skládání), která ochotně tvoří solváty, kokrystaly a různé polymorfní formy.
Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP 0 418 716. Jedná se o reakci skopín di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI s methylbromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril (Schéma 1). Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C.
- 1 CZ 304368 B6
Schéma 1
V literatuře je popsán tiotropium bromid monohydrát (EP 1 326 862) a bezvodé resp. desolvatované formy tiotropium bromidu (EP 1 401 445, EP 1 682 542, EP 1 881 980). Známy jsou také solvatované formy (EP 1 879 888, EP 1 966 196, WO 2010/101538, WO 2011/01588), amorfní forma (EP 1 869 035) a kokrystal s močovinou (EP 2 084 157).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný solvát propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu 15 vzorce V
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH a způsob jeho přípravy. Tento solvát je použitelný pro přípravu inhalačního léčivého prostředku 20 pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu.
Detailní popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce 25 V
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
-2CZ 304368 B6
Směsný solvát připravený podle tohoto vynálezu vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16; 21,65 +/- 0,2° 2Th.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 10,17; 11,30; 16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90; 30,26+/-0,2° 2Th.
Solvát tiotropium bromidu připravený podle tohoto vynálezu obsahuje ethanol hmotnostně v rozmezí 3000 až 40 000 ppm (1 % = 10 000 ppm) a propylenglykol v rozmezí 3000 až 40 000 pprn. Obsahy zbytkových rozpouštědel byly stanoveny plynovou chromatografií.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu lze připravit rozpuštěním známých forem tiotropium bromidu např. bezvodých forem, hydrátů a solvátů a/nebo známých směsných solvátů ve směsi ethanol/propylenglykol za zvýšené teploty v rozmezí 40 °C až teploty varu rozpouštědla, výsledný roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
Ve výhodném provedení se pro přípravu solvátů z tohoto vynálezu použije solvát tiotropium bromidu vybraný ze dichlormethan/acetonitril solvátů a/nebo methanol/aceton solvátů rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C a vyloučený solvát se izoluje.
Vyloučený surový solvát se pak suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách nižších než je teplota rozkladu směsného solvátů, typicky při teplotách v rozmezí 20 až 35 °C.
Před použitím do lékové formy se pak získaný solvát mikronizuje na velikost částic 0 až -5 pm (analyzováno SEM - velikost částic).
Striktní pravidla registračních autorit podle druhu (toxicity) rozpouštědla určují limity na rozpouštědla, která se buď ve formě solvátů, nebo jako zbytkové rozpouštědlo ve farmaceutickém produktu můžou nacházet.
Jednodruhové solváty popsané v patentové literatuře (EP 1879 888, EP 1 966 196, WO 2010/101538, WO 2011/01588) mohou představovat riziko z hlediska přijatelnosti jednak kvůli vysokým množstvím jednoho rozpouštědla v solvatované formě tiotropium bromidu jako i případné vysoké toxicity rozpouštědel u popsaných solvátů.
Naproti tomu, směsné solváty mohou představovat zajímavý kompromis, kdy při použití farmaceuticky přijatelných rozpouštědel by byl deklarovaný nižší podíl rozpouštědla, protože stejný počet kavit ve mřížce solvátů je obsazeno tím samým množstvím ale dvou nebo víc druhů rozpouštědel u směsného solvátů.
Námi provedena reprodukce přípravy tiotropium bromidu podle patentu EP 0 418 716 reakcí skopín di(2-thienyl)glykolátu s methylbromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril a následná rekrystalizace v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu vedla ke tvorbě směsných solvátů tiotropium bromidu, konkrétně dichlormethan/acetonitril solvátů vzorce III a methanol/aceton solvátů vzorce IV.
- 3 CZ 304368 B6
xCH3OH x(CH3)2CO
Oba směsné solváty ale postrádají využitelnost ve farmacii, protože přítomnost toxických rozpouštědel jako dichlormethan, acetonitril, methanol patří do třídy 2, kterých množství ve farma5 ceutickém produktu je omezeno z důvodu toxicity spojené s těmito rozpouštědly.
My jsme při studiu přípravy směsných sol vátu z různých rozpouštědel vybrali z připravených směsných solvátů jako nej vhodnějšího kandidáta propylenglykol (propan-l,2-diol)ethanol solvát vzorce V, který splňuje jak podmínku nižšího množství dvou rozpouštědel, tak i nízkou toxicitu zvolených rozpouštědel pro tvorbu směsného solvátu.
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek la. Obrázek lb Obrázek lc. Obrázek 2b Obrázek 2c. Obrázek 3a. Obrázek 3b Obrázek 3 c. Obrázek 4b Obrázek 4c. Obrázek 5 a. Obrázek 5b Obrázek 5c. Obrázek 6b Obrázek 6c.
RTG práškový záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
RTG práškový záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
RTG práškový záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
TGA záznam propylenglykol/solvátu z příkladu 5
DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
TGA záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
-4CZ 304368 B6
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrakce, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomocí GC.
Měřicí parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKct (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ‘Λ. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroj DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min, Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla mezi 15 až 19 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlosti ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 No o průtoku 20 ml/min.
Plynová chromatografie (GC):
Metoda A: Sleduje se propylenglykol
Stanovení propylenglykolu bylo provedeno metodou plynové chromatografie na přístroji Agilent 7890 s FI detekcí
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: Teplotní program. Nosný plyn: Nástřik:
Injektor:
Detektor:
DB-624 (30 m; 0,53 mm ID; 3,0 μηι df) nebo ekvivalentní 70 °C - 2 min, gradient 10 °C/min na 170 °C - 0 min, helium pro chromatografií R; 35 cm/s, konstantní průtok 1 μΐ
200 °C, splitovací poměr 5:1
FID, 260 °C
Hodnocení:
Obsah propylenglykolu vyjádřený v ppm je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
- 5 CZ 304368 B6 x = -x 5000, kde i ref lest
Ax x mx
Ales,x plocha píku propylenglykolu na chromatogramu zkoušeného vzorku
Aref plocha píku propylenglykolu na chromatogramu referenčního vzorku mre,x navážka propylenglykolu v zásobním roztoku v mg m,es,x navážka zkoušeného vzorku v mg.
Metoda B: Sledují se tato rozpouštědla: methanol, ethanol, acetonitril, aceton, dichlormethan.
Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s Fl detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Injektor:
Detektor:
CP Sil 5 CB (30 m x 0,3 mm + 3,0 μηι) nebo ekvivalentní 40 °C - 3 min, gradient 20 °C/min na 160 °C - 2 min helium pro chromatografií R\ 1,6 ml/min splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C
FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -3
Vyhodnocení:
Obsah zbytkových rozpouštědel vyjádřený v % je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
i test ref
Ax xm Jx x = -x 0,2, kde
Ax re1\mfixt
Alestx plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu zkoušeného vzorku;
Arfi plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu referenčního vzorku;
mref navážka jednotlivého zbytkového rozpouštědla v základním roztoku v mg;
m‘estx navážka zkoušeného vzorku v mg.
Referenční příklady provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716:
Příprava dichlormethan/acetonitril solvátů tiotropium bromidu III
Příklad 1
15,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (39,7 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 55 °C v 150 ml směsi dichlormethanu (60 ml) a acetonitrilu (90 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 35,0 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a ponechán volně chladnout bez míchání ještě 24 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, pro-6CZ 304368 B6 myt 60 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 20,3 g bílých krystalů, HPLC čistota 99,55 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 61 000 ppm, acetonitril 9700 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky dichlormethan/acetonitril solvátu
| Pos. [°2Th.] | d [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 9,90 | 8,925 | 55,5 |
| 11,05 | 8,002 | 9,8 |
| 13,36 | 6,621 | 53,2 |
| 15,24 | 5,809 | 72,3 |
| 16,11 | 5,496 | 61,1 |
| 18,06 | 4,908 | 66,2 |
| 19,89 | 4,460 | 100,0 |
| 21,04 | 4,220 | 35,6 |
| 21,46 | 4,138 | 59,9 |
| 23,17 | 3,835 | 39,8 |
| 23,60 | 3,767 | 61,7 |
| 23,79 | 3,737 | 35,4 |
| 24,64 | 3,611 | 38,3 |
| 24,98 | 3,563 | 53,9 |
| 26,12 | 3,409 | 15,4 |
| 30,15 | 2,962 | 60,3 |
| 32,60 | 2,745 | 97,8 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o Tonseti=l 60,2 °C, Τρβί*ι=169,8 °C a majoritní endotermu o Tonset2=226,3 °C, Tpeak2=228,4 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 9,2 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb, a TGA na obrázku lc.
Příklad 2
2,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (5,3 mmol) byly rozpuštěny při 55 °C v 20 ml směsi dichlormethanu (8 ml) a acetonitrilu (12 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a přidáno 5,46 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a poté ponechán volně chladnout bez míchání ještě 48 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 30 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,65 g bílých krystalků, HPLC čistota 99,60 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 69 000 ppm, acetonitril 8200 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu θ Tonse,i=l57,9 °C, TPeaki=164,8 °C a majoritní endotermu o Tonset2=227,4 °C, Tpeak2=228,9 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 8,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 2b, a TGA na obrázku 2c.
-7 CZ 304368 B6
Příprava methanol/aceton solvátu tiotropium bromidu IV (rekrystalizace dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Příklad 3
5,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 60 °C v 42 ml směsi methanol (24 ml)/aceton (18 ml)=4/3 (57 % MeOH). Během 90 min byl roztok ochlazen na -10 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 3,5 hodiny. Překrystalovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím ledového acetonu a sušen 17 hodin při teplotě 87 °C za vakua. Bylo získáno 3,46 g bílých krystalků, výtěžek 69 %, HPLC čistota 99,90 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 23 000 ppm, aceton 4500 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky methanol/aceton solvátu
| Pos. [°2Th.] | d [A]=0,1nm | Rel. Int. [%] |
| 6,88 | 12,831 | 25,2 |
| 10,04 | 8,806 | 33,9 |
| 11,14 | 7,937 | 27,5 |
| 13,54 | 6,536 | 62,7 |
| 13,65 | 6,481 | 95,6 |
| 15,47 | 5,724 | 66,8 |
| 18,20 | 4,870 | 67,5 |
| 20,04 | 4,427 | 75,6 |
| 21,55 | 4,121 | 100,0 |
| 23,70 | 3,751 | 12,6 |
| 24,24 | 3,668 | 27,2 |
| 24,78 | 3,590 | 17,6 |
| 25,25 | 3,524 | 27,5 |
| 26,10 | 3,411 | 17,1 |
| 27,33 | 3,261 | 34,0 |
| 28,13 | 3,170 | 18,3 |
| 30,96 | 2,886 | 14,5 |
| 32,14 | 2,783 | 20,0 |
| 33,33 | 2,686 | 13,9 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o TOnset]:=l34,6 °C, Tpeaki=139,2 °C a majoritní endotermu o Tonset2=227,0 °C, Tpeak2=230,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 4,1 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a TGA na obrázku 3c.
Příklad 4
490 mg tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 75 °C v 5 ml směsi methanol (2 ml)/aceton (3 ml)=4/3 (40 % MeOH). Během 60 min byl roztok ochlazen na 0 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 1,5 hodiny. Krystalický produkt byl zfiltrován, pro-8CZ 304368 B6 myt minimálním množstvím acetonu a sušen 22 hodin při 111 °C. Bylo získáno 160 mg bílých krystalků, výtěžek 33 %, HPLC čistota 99,80 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 15 900 ppm, aceton 12 000 ppm.
RTG záznam vzorku z příkladu 4 byl podobný difraktogramu z příkladu 3.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) pro příklad 4 obsahuje minoritní endotermu o Tonset,=113,8 °C, Tpeaki=122,2 °C a majoritní endotermu o Tonset2=228,5 °C, ΤρεΛ2=221,7 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 3,8 % rozpouštědla.
DSC záznamy jsou uvedeny v příloze na obrázcích 4b, TGA na obrázcích 4c.
Příprava propylenglykol/ethanol solvátů tiotropium bromidu V
Příklad 5
5,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 100 ml směsi propylenglykol (40 ml) /ethanol (60 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 18 hodin. Krystaly byly zfiltrovány, promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeny 0,5 hodiny při teplotě místnosti ve vakuové sušárně 0,04 MPa (400 mbar), poté sušeny volně. Bylo získáno 4,09 g bílých krystalků, výtěžek 82 %, HPLC čistota 99,84 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 35 000 ppm, propylenglykol 14 000 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky propylenglykol/ethanol solvátů
| Pos. [°2Th.] | d [A]=0,1nm | Rel. Int. [%] |
| 10,17 | 8,695 | 16,8 |
| 11,30 | 7,821 | 19,7 |
| 13,66 | 6,478 | 50,2 |
| 15,55 | 5,694 | 50,3 |
| 16,54 | 5,356 | 15,2 |
| 18,36 | 4,829 | 100,0 |
| 20,16 | 4,401 | 78,5 |
| 21,16 | 4,196 | 55,4 |
| 21,65 | 4,102 | 90,0 |
| 23,38 | 3,803 | 16,0 |
| 23,90 | 3,720 | 32,0 |
| 24,20 | 3,675 | 37,4 |
| 24,93 | 3,569 | 31,0 |
| 25,33 | 3,513 | 36,3 |
| 26,24 | 3,393 | 42,1 |
| 27,30 | 3,264 | 38,1 |
| 28,07 | 3,177 | 27,5 |
| 29,90 | 2,986 | 18,1 |
| 30,26 | 2,951 | 21,0 |
| 32,19 | 2,779 | 24,0 |
| 34,53 | 2,596 | 12,3 |
-9CZ 304368 B6
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o TonSeti=150,0 °C, TPeaki=152,6 °C & majoritní endotermu o Tonset2=227,2 °C, Tpeak2=230,2 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 6,2 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 5a, DSC záznam na obrázku 5b, a TGA na obrázku 5c.
Příklad 6
2,0 g tiotropium bromidu (dichlormethan solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 40 ml směsi propylenglykol (16 ml) /ethanol (24 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě míchán po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě míchána po dobu 2 hodin. Krystaly byly zfiltrovány, promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeny 0,5 hodiny při teplotě místnosti ve vakuové sušárně 0,03 až 0,04 MPa (300 až 400 mbar), poté sušeny volně. Bylo získáno 1,61 g bílých krystalků, výtěžek 81 %, HPLC čistota 99,6 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 30 000 ppm, propylenglykol 35 000 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu oTonseti=154,3°C, Tpeaki=162,6 °C a majoritní endotermu o Tonset2=222,3 °C, Tpeak2=225,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 7,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 6b, a TGA na obrázku 6c.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Směsný propylenglykol/ethanol solvát tiotropium bromidu vzorce V xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
- 2. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16; 21,65 +/- 0,2° 2Th.
- 3. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároků 1 a 2 vykazující tyto další charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 10,17; 11,30; 16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90; 30,26 +/- 0,2° 2Th.
- 4. Směsný solvát tiotropium bromidu podle nároků 1, 2 a 3, charakteristický tím, že obsahuje hmotnostně ethanol v rozmezí 0,3 až 4 %.- 10CZ 304368 B6
- 5. Směsný solvát tiotropium bromidu podle jakéhokoli z předešlých nároků, charakteristický tím, že obsahuje hmotnostně propylenglykol v rozmezí 0,3 až 4 %.
- 6. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároků laž5, vyznačující se tím, že forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátu nebo směsného solvátu se rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 °C až teploty varu rozpouštědla a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
- 7. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se solvát tiotropium bromidu vybraný zdichlormethan/acetonitril solvátu a/nebo methanol/aceton solvátu rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se izoluje.
- 8. Způsob přípravy směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se t í m , že roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C.
- 9. Použití směsného solvátu tiotropium bromidu podle nároků 1 až 5 k přípravě inhalačního léčivého prostředku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| PCT/CZ2012/000121 WO2013079040A1 (en) | 2011-11-28 | 2012-11-28 | Mixed solvate of tiotropium bromide and a method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011775A3 CZ2011775A3 (cs) | 2013-06-05 |
| CZ304368B6 true CZ304368B6 (cs) | 2014-04-02 |
Family
ID=47458599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304368B6 (cs) |
| WO (1) | WO2013079040A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060246009A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel Crystalline Forms of Tiotropium Bromide |
| WO2006117299A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| WO2010101538A2 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| WO2011015883A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP1326862B1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-15 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Kristallines monohydrat von tiotropiumbromid, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| PL208137B1 (pl) | 2001-06-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium |
| ATE453641T1 (de) | 2003-11-03 | 2010-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit |
| MX2007009987A (es) * | 2005-12-19 | 2007-10-02 | Sicor Inc | Bromuro de tiotropio puro y estable. |
| BRPI0608427A2 (pt) | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Sicor Inc | novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo |
| EP1923393A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| JP5333342B2 (ja) | 2009-06-29 | 2013-11-06 | 株式会社デンソー | 半導体装置 |
-
2011
- 2011-11-28 CZ CZ2011-775A patent/CZ304368B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-28 WO PCT/CZ2012/000121 patent/WO2013079040A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060246009A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel Crystalline Forms of Tiotropium Bromide |
| WO2006117299A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| WO2010101538A2 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| WO2011015883A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011775A3 (cs) | 2013-06-05 |
| WO2013079040A1 (en) | 2013-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11028100B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| NZ546054A (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| AU2006243239A1 (en) | Crystalline forms of tiotropium bromide | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| EP3057965B1 (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| AU2018303293A1 (en) | Amorphous form of vilanterol trifenatate and processes for the preparation thereof | |
| EP3009424B1 (en) | Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound | |
| CZ304368B6 (cs) | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy | |
| EP2262488B1 (en) | Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof | |
| AU2015247489B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| US12410189B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| CZ201241A3 (cs) | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy | |
| TW202442647A (zh) | 一種含氮四環化合物的結晶形式及其製備方法 | |
| US8519002B2 (en) | Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof | |
| WO2020099483A1 (en) | Crystalline forms of brigatinib | |
| CN104797579A (zh) | 噻托溴铵溶剂化物的稳定化 | |
| HK1227404A1 (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| HK1227404B (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191128 |