CZ201241A3 - Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy - Google Patents
Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201241A3 CZ201241A3 CZ20120041A CZ201241A CZ201241A3 CZ 201241 A3 CZ201241 A3 CZ 201241A3 CZ 20120041 A CZ20120041 A CZ 20120041A CZ 201241 A CZ201241 A CZ 201241A CZ 201241 A3 CZ201241 A3 CZ 201241A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tiotropium
- iodide
- dichloromethane
- common
- tiotropium iodide
- Prior art date
Links
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- UTSOXZIZVGUTCF-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydroiodide Chemical compound O.I UTSOXZIZVGUTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- VNDAZYDXDZOXJQ-UHFFFAOYSA-N I.ClCCl Chemical compound I.ClCCl VNDAZYDXDZOXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 20
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N scopine di(2-thienyl)glycolate Chemical compound C([C@@H]1N([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N 0.000 description 8
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- -1 alkyl sulphate Chemical compound 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDBRRBGCXLACLK-UHFFFAOYSA-N bromomethane 2-hydroxyacetic acid Chemical compound CBr.OCC(=O)O KDBRRBGCXLACLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Resení se týká nových polymorfních forem tiotropium jodidu vzorce I a zpusobu jejich prípravy, pricemz se nechá dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce V krystalovat z vody. Resení zahrnuje dve nové polymorfní formy tiotropium jodidu a amorfní formu tiotropium jodidu vcetne zpusobu jejich prípravy.
Description
Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových polymorfních forem tiotropium jodidu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje dvě nové polymorfní formy tiotropium jodidu a amorfní formu tiotropium jodidu včetně způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid struktury II je obchodní název pro 6-alpha,7-alpha-Epoxy-8methyl-8-azabicyclo(3.2.1 )oct-3-endo-yl-di-2-thienyl) glykolát methylbromidu. Tiotropium bromid, prvně popsán v patentu EP0418716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je malé (v mikrogramech), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky.
Tiotropiem se myslí volný amoniový kationt.
• · · · · 9 * · · ·
·..· .:. .:..:..
Tiotropium představuje z hlediska polymorfie velice zajímavou substanci s mnoha funkčními skupinami (esterová skupina, hydroxylová skupina, thienyl, kvartérní amoniová sůl) schopnými interakce (vodíkové vazby, Van der Waalsovy interakce, ππ skládaní), která ochotně tvoří solváty, hydráty, kokrystaly a různé polymorfní formy.
Proces přípravy tiotropium bromidu II byl prvně publikován v patentu EP0418716. Jedná se o reakci skopín di(2-thienyl) glykolátu (III) s methyl bromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel acetonitril a dichlormethan (Schéma 1). Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s bodem tání 217 až 218°C.
Schéma 1
ni ii
V patentu EP0418716 je uvedeno, že by kromě bromidu tiotropia dle zmíněného postupu kvarternizace působením reaktivního monoderivátu alkanu vzorce Z-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíka), kde Z je lehce odštěpitelná skupina, mělo byt možné připravit i jiné soli tiotropia (uveden je bromid II a methansulfonát).
V patentové literatuře (EP2067779, EP2336126) jsou popsány i další sole tiotropia (fluorid, chlorid, jodid, CrC4-alkylsulfát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogen fosfát, dihydrogenfosfát, nitrát, maleát, acetát, trifluoroacetát, citrát, fumarát, tartrát, oxalát, sukcinát a benzoát, Ci-C10-alkylsulfonát, který může být případně mono-, dinebo trisubstituován fluorem na alkylové skupině, nebo fenylsulfonát, který může být případně mono- nebo polysubstituován Ci-Cio-alkylem na fenylový skupině), jako i jejich nepřímý způsob přípravy z tiotropium bromidu (připadne methansulfonátu či methylsulfátu) a iontového páru (kde kationt je vybrán ze skupiny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, amoniový kationt připadne tetraalkylamoniový kationt, aniont zvolen podle toho jaká sůl se připravuje) způsobem výměny aniontu.
Využití bikarbonátu tiotropia v syntéze různých solí tiotropia postupem záměny iontu na iontoměniči je popsána v přihlášce EP 1896026.
Formy 10-kafrsulfonátu tiotropia jsou popsány v přihlášce WO2010133457.
Podstata vynálezu
Vynález se týká dvou nových krystalových forem a amorfní formy tiotropium jodidu vzorce (I)
Tyto formy vykazují vhodné fyzikálně- chemické vlastnosti pro další použití pro přípravu lékové formy vhodné pro plnění do inhalační pomůcky.
Hydrát tiotropium jodidu chemického vzorce VI připravený podle tohoto vynálezu vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 14,09; 16,56; 16,91; 18,47 a 23,25 +/- 0,2° 2Th.
Hydrát podle tohoto vynálezu dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 8.94; 15.54; 20,08; 24,06; 25,99; 28, 26 a 29,32 +/- 0,2° 2Th.
·..· .:. .:..:..
Hydrát z tohoto vynálezu dále vyznačuje obsahem vody v rozmezí 1.5 až 4% hmotnostních.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je směsný dichlormethan/acetonitrilovový solvát chemického vzorce V,
který vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 15,14; 19,50;21,15 a 29,79 +/- 0,2° 2Th.
Tento solvát dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 17,77; 20,51; 23,16; 23,74 a 25,51; +/- 0,2° 2Th.
Solvát tiotropium jodidu připravený podle tohoto vynálezu obsahuje dichlormethan v rozmezí 5000 - 50000 ppm a acetonitril rozmezí 1500-30000 ppm. Obsahy zbytkových rozpouštědel byly stanoveny plynovou chromatografií.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je amorfní tiotropium jodid chemického vzorce VII,
Amorfní forma VII který se vyznačuje RTG záznamem uvedeným v obrázku 4a.
·..* .:. .:..:..
Příprava nových forem a solí tiotropia představuje důležitou část vývoje z pohledu větší šance mít farmaceuticky akceptovatelnou substanci vyhovující formulačním nárokům. Použití tiotropia v inhalačních přístrojích předchází mletí (mikronizace) substance na požadovanou velikost částic (1-5 pm). Mikronizace tedy může představovat zásadní zásah do struktury dané krystalické formy farmaceutického produktu. Proto je nutné mít k dispozici co nejvíc forem a solí dané farmaceutické substance.
Předmětem podle tohoto vynálezu je také nový způsob výroby uvedených forem tiotropium jodidu.
Bezvodý tiotropium jodid IV byl podle EP2336126 připraven nepřímou cestou z tiotropium bromidu jeho reakci s nasyceným vodním roztokem amonium jodidu, rekrystalizace byla provedena z metanolu (Schéma 2).
Schéma 2
NH4I (sat.aq) rekrystalizace z Methanolu
Bezvodá forma
IV
Tento způsob přípravy sebou nese veliké riziko kontaminace připraveného jodidu nedoreagovaným bromidem tiotropia II.
Náš způsob přípravy vychází z přímé syntézy tiotropium jodidu a to kvarternizací skopín di(2-thienyl)glykolátu III pomoci methyljodidu (Schéma 3).
····
Schéma 3
Mel (50% roztok v ACN) ACN/DCM směs 3:2
24h, laboratorní teplota
Skopín di(2-thienyl)glykolát III byl rozpuštěn ve směsi acetonitril a dichlormethan a přidá se methyljodid. Výhodně se přidá roztok methyljodidu (1 až 10 ekvivalentu) v acetonitrilu a reakční směs se ponechá reagovat po dobu 2-12 hodin při teplotě 20°C až teplotě místnosti. Vykrystalizovaný produkt z reakční směsi se oddělí filtraci a promyje dichlormethanem. Tímto způsobem byl připraven dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu V.
Rekrystalizace takto připraveného tiotropium jodidu z vodného roztoku vedla k tvorbě hydrátu vzorce VI s obsahem vody v rozmezí 1.5 až 4%. Krystalizace dichlormethan/acetonitril solvátu se výhodně provádí tak, že se solvát rozpustí ve vodě za teploty v rozmezí 60-100°C a pak se ochladí na teplotu v rozmezí -10°C až 0°C, kdy postupně vykrystaluje.
Amorfní tiotropium jodid vzorce VII se získá rozpuštěním dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu připraveného postupem uvedeneným výše ve vodě. Vodný roztok se pak vymrazí, výhodně ponořením do lázně aceton/suchý led a zmrzlý roztok se pak lyofilizuje. Modifikací podmínek lyofilizace byla dosažena i požadovaná velikost částic. Při lyofilizaci za tlaku v rozmezí 1 až 2 Pa byly získány částice s velikostí menší než 5 pm měřené metodou SEM.
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrakce, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomocí plynové chromatografie ······ · · · ·
·..· .:. .:..:..
(GC). Velikost částic amorfní formy tiotropium jodidu byla stanovena metodou SEM. Lyofilizace byla provedena na přístroji Christ, ALPHA 2-4 LSC.
Měřící parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: Ο,ΟΓ 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50°C a poté z ohřevu do 250°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla mezi 15-19 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20°C a poté z ohřevu do 250°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Plynová chromatografie (GC):
Sledují se tato rozpouštědla: acetonitril, dichlormethan.
Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s Fl detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: CP Sil 5 CB (30 m χ 0,32 mm χ 3,0 pm) nebo ekvivalentní
| Teplotní program: | 40 °C - 0 min, gradient 15 °C /min na 60 °C - 0 min, gradient 30 °C /min na 160 °C -1 min |
| Nosný plyn: | helium pro chromatografii R; 2,0 ml/min |
| Injektor: | splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C |
| Detektor: | FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -3 |
SEM velikost částic
K analýze byl použit skenovací elektronový mikroskop Mira/LMU. Obraz byl sejmut pomocí detektoru zpětně odražených elektronů (BSE) při urychlovacím napětí 7 kV. Velikost částic byla stanovena na základě měřítka uvedeného v obraze.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1a. RTG práškový záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu (š.TIO-IC-101)
Obrázek 1b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu
Obrázek 1c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu
Obrázek 2b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu
Obrázek 2c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu
Obrázek 3a. RTG práškový záznam hydrátu tiotropium jodidu
Obrázek 3b. DSC záznam hydrátu tiotropium jodidu
Obrázek 3c. TGA záznam hydrátu tiotropium jodidu
Obrázek 4a. RTG práškový záznam amorfní formy tiotropium jodidu
Obrázek 4b. DSC záznam amorfní formy tiotropium jodidu
Obrázek 4c. Tg záznam amorfní formy tiotropium jodidu
Obrázek 4d. TGA záznam amorfní formy tiotropium jodidu
Obrázek 4e. SEM záznam amorfní formy tiotropium jodidu
...... · · ···· ·· ·· ··« ··· ··<·
Příklady provedení vynálezu
Příprava dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu (V) přímou syntézou
Příklad 1 g Skopin di(2-thienyl) glykolátu (13,26 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 50°C v 50ml směsi dichlormethanu (20ml) a acetonitrilu (30ml), následně byl roztok vychlazen na 25°C a bylo přidáno 34,2 g 55% CH3I v acetonitrilu (10 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán, zfiltrován přes křemelinu a ponechán krystalizovat při teplotě 20°C bez míchání po dobu 5h. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 60ml dichlormethanu a sušen 20h při 25°C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 6,59 g šedě bílých krystalků, HPLC čistota 99.1%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 47100ppm, acetonitril 3200ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]=0,1nm | Rel. Int. [%] |
| 6,64 | 13,302 | 11,2 |
| 10,83 | 8,166 | 12,6 |
| 13,33 | 6,639 | 13,6 |
| 15,14 | 5,848 | 100,0 |
| 17,77 | 4,986 | 63,1 |
| 19,50 | 4,550 | 64,9 |
| 20,05 | 4,425 | 14,2 |
| 20,51 | 4,327 | 27,0 |
| 21,15 | 4,197 | 47,9 |
| 23,16 | 3,838 | 24,7 |
| 23,74 | 3,745 | 27,4 |
| 24,33 | 3,655 | 23,4 |
| 24,78 | 3,590 | 18,9 |
| 25,51 | 3,490 | 32,8 |
| 26,63 | 3,344 | 14,1 |
| 27,60 | 3,229 | 15,9 |
| 29,08 | 3,068 | 20,9 |
| 29,44 | 3,032 | 22,4 |
| 29,79 | 2,997 | 38,1 |
| 30,27 | 2,950 | 13,7 |
| 31,51 | 2,837 | 18,7 |
| 32,74 | 2,733 | 6,1 |
| 36,72 | 2,446 | 7,8 |
| 38,97 | 2,309 | 12,0 |
......
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje tři endotermy o Tpeak1 = 151,10C a TOnset2=153,9°C, Tpeak2=161,8°C a Tonset3=187,5°C, Tpeak3= 197,1 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 10,6% rozpouštědel.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 1a, DSC záznam na obrázku 1b, a TGA na obrázku 1c.
Příklad 2
2.0 g Skopín di(2-thienyl) glykolátu (5,3 mmol) byli rozpuštěny za 50°C v 20ml směsi dichlormethanu (8ml) a acetonitrilu (12ml), následně byl roztok vychlazen na 25°C a přidáno 13,68 g 55% CH3I v acetonitrilu (10 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a ponechán krystalizovat při teplotě -20°C po dobu 3h. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 50ml dichlormethanu a sušen 20h při 25°C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,74 g bílých krystalků, HPLC čistota 98,9%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 31900ppm, acetonitril 9000ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje tři endotermy o Tpeak1 = 145,90C a TOnset2=152,8°C, Tpeak2=158,3°C a TOnset3=187,5°C, Tpeak3=197,3°C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 12% rozpouštědel.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 2b, a TGA na obrázku 2c.
Příprava hydrátu tiotropium jodidu (VI)
Příklad 3
1g Tiotropium jodidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 75°C v 9ml H2O. Během 40min byl roztok ochlazen na -5°C a při této teplotě dále míchán po dobu 2h. Překrystalovaný produkt zfiltrován a sušen 17h při teplotě a tlaku místnosti. Bylo získáno 0.77g bílý prášek, výtěžek 77%, HPLC čistota 99,4%. Obsah vody 1,7%.
íi ·..· .:.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky hydrátu tiotropium jodidu
| Pos. [°2Th ] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 8,94 | 9,883 | 31,7 |
| 11,90 | 7,432 | 30,9 |
| 13,38 | 6,610 | 25,9 |
| 14,09 | 6,280 | 55,9 |
| 14,70 | 6,020 | 28,9 |
| 15,54 | 5,698 | 36,0 |
| 16,56 | 5,350 | 92,5 |
| 16,81 | 5,269 | 90,4 |
| 17,43 | 5,083 | 51,7 |
| 18,47 | 4,799 | 80,1 |
| 19,10 | 4,643 | 36,1 |
| 20,08 | 4,419 | 57,6 |
| 21,48 | 4,134 | 36,2 |
| 22,20 | 4,001 | 32,1 |
| 23,25 | 3,823 | 100,0 |
| 24,06 | 3,696 | 40,3 |
| 24,99 | 3,560 | 85,1 |
| 26,43 | 3,369 | 34,4 |
| 27,82 | 3,204 | 25,1 |
| 28,56 | 3,123 | 33,0 |
| 29,32 | 3,043 | 42,7 |
| 29,99 | 2,978 | 26,3 |
| 30,88 | 2,894 | 22,0 |
| 31,72 | 2,819 | 14,9 |
| 36,35 | 2,470 | 22,5 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje dvě endotermy o Tonseti=149,2 C, Tpeaki=155,1 C a Tonset2=186,5 C, Tpeak2=197,1 C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 2%.hmotnostní vody.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a TGA na obrázku 3c.
Příprava amorfní formy tiotropium jodidu (VII)
Příklad 4
1g Tiotropium jodidu (dichlormethan/acetonitril solvát) byl rozpuštěn při 55°C v 25ml H2O. Po ochlazení na teplotu místnosti byl čirý roztok vymražen (lázeň se směsí suchý led a ethanol, -70°C) a podroben lyofilizaci (vakuum: 1,8 Pa po dobu 72h). Byl
·..· .:.
získán 1g bíle amorfní hmoty, HPLC čistota 99.2%. Byly získány částice kulovitého tvaru s velikosti menší než 5pm s obsahem vody 1.0% hmotnostní.
RTG prášková difrakce - amorfní forma
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje skelný přechod o Tg=104,4°C a endotermu o TOnseti=181,2°C, Tpeaki=196,4°C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 0% vody nebo rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 4a, DSC záznam na obrázku 4b, Tg na obrázku 4c, TGA na obrázku 4d a SEM na obrázku 4e.
Claims (10)
- Patentové nároky1. Hydrát tiotropium jodidu vzorce VIvykazující tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 14,09; 16,56; 16,91; 18,47 a 23,25 +/-0,2° 2Th.
- 2. Hydrát tiotropium jodidu podle nároku 1 vykazující tyto další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 8.94; 15.54; 20,08; 24,06; 25,99; 28, 26 a 29,32 +/- 0,2° 2Th.
- 3. Hydrát tiotropium jodidu podle nároku 1 obsahující vodu v rozmezí 1,5 až 4 % hmotnostních.
- 4. Způsob výroby hydrátu tiotropium jodidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že se dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce Vkrystaluje z vody.
- 5. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce V vykazující tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 15,14;19,50;21,15 a 29,79 +/- 0,2° 2Th.14 ·..· .:. .:..:..
- 6. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu podle nároku 5 vykazující tyto další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 17,77, 23,16, 23,74, 25,51 a 29,44 +/- 0,2° 2Th.
- 7. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu podle nároku 5 vyznačující se tím, že obsahuje obsahuje dichlormethan v rozmezí 5000 - 50000 ppm a acetonitril rozmezí 1500-30000 ppm.
- 8. Způsob přípravy amorfního tiotropium jodidu vyznačující se tím, že solvát podle nároku 5 se rozpustí ve vodě a lyofilizuje.
- 9. Amorfní tiotropium solvát připravený postupem podle nároku 9, vyznačující se tím, že má velikost částic menší než 5pm, jak bylo změřeno metodou SEM.
- 10. Tiotropium jodid v amorfní formě
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120041A CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
| PCT/CZ2013/000003 WO2013107434A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-01-09 | New polymorphous forms of tiotropium iodide and a method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120041A CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201241A3 true CZ201241A3 (cs) | 2013-07-31 |
Family
ID=47681474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120041A CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201241A3 (cs) |
| WO (1) | WO2013107434A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| CN101407514B (zh) | 2003-11-03 | 2013-05-29 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 噻托铵盐、包含噻托铵盐的药物制剂及其用途 |
| NZ564697A (en) | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| PL388070A1 (pl) | 2009-05-19 | 2010-11-22 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe sole tiotropium |
-
2012
- 2012-01-20 CZ CZ20120041A patent/CZ201241A3/cs unknown
-
2013
- 2013-01-09 WO PCT/CZ2013/000003 patent/WO2013107434A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013107434A3 (en) | 2013-09-19 |
| WO2013107434A2 (en) | 2013-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103221411B (zh) | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
| PT1710245E (pt) | Forma cristalinade maleato de asenapina | |
| WO2005080358A2 (en) | Rosiglitazone phosphate and polymorphic forms | |
| BR112019021447A2 (pt) | sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica | |
| BR112014019736B1 (pt) | Processo para preparar brometo de tiotrópio | |
| CN111108091A (zh) | 维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法 | |
| EP4157829A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| CN111819174A (zh) | 嘧啶基氨基-吡唑化合物的多晶型物和固体形式以及制备方法 | |
| JP2009503065A (ja) | 新規塩ｉｉ | |
| CZ201241A3 (cs) | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ2013827A3 (cs) | Průmyslově využitelný způsob přípravy Aclidinium bromidu o vysoké čistotě | |
| JP2006528202A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ | |
| US9533953B2 (en) | Method of preparation of crystal forms of 4-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridyn-4-yl)-5-methoxypyridine-2-carboxamide and crystal forms thereof | |
| JP2023548293A (ja) | ２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの調製のための方法 | |
| CZ304368B6 (cs) | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy | |
| TWI729009B (zh) | 福奈孚匹坦的結晶形式 | |
| US20240239789A1 (en) | Salts of 2-bromolysergic acid diethylamide | |
| TW202442647A (zh) | 一種含氮四環化合物的結晶形式及其製備方法 | |
| WO2015144101A1 (en) | Crystalline and amorphous form of aclidinium chloride and method for their preparation | |
| WO2024233306A1 (en) | Crystalline forms of 2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-5-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenol | |
| US20220235030A1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| WO2024255833A1 (zh) | 吡啶氮氧化合物与富马酸的共晶体及其组合物、用途和制备方法 | |
| JP2018531249A6 (ja) | ホスネツピタントの結晶形 | |
| TW202444717A (zh) | Jak2抑制劑之形式及組合物 | |
| EA045559B1 (ru) | Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения |