EA045559B1 - Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения - Google Patents
Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA045559B1 EA045559B1 EA202193156 EA045559B1 EA 045559 B1 EA045559 B1 EA 045559B1 EA 202193156 EA202193156 EA 202193156 EA 045559 B1 EA045559 B1 EA 045559B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- phenoxy
- ethanone
- propoxy
- piperidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 4
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 143
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- BDDVHFUUXVOMBE-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(C)=O)CC1 BDDVHFUUXVOMBE-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 39
- -1 1-[4-(4-{3-[(2R)-2methylpyrrolidin-1-yl]propoxy}phenoxy)piperidin-1-yl]ethanone dicitrate Chemical compound 0.000 claims description 38
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 20
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 11
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- BMXLKINHOHTCHM-UNTBIKODSA-N 1-[4-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenoxy]piperidin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(C)=O)CC1 BMXLKINHOHTCHM-UNTBIKODSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- MYHXWQZHYLEHIU-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)=O MYHXWQZHYLEHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUWSFUBFQYNPG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypiperidine Chemical class C1CCCCN1OC1=CC=CC=C1 BRUWSFUBFQYNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 229940122931 Histamine H3 receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical class Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.C1CCNCC1 OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к физически и химически стабильным солям селективного антагониста гистаминовых Н3-рецепторов - соединения 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона формулы 1
Формула 1 и/или к их полиморфам, и/или к их гидратам/сольватам, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению при лечении и/или профилактике состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3-рецепторов (например, болезни Альцгеймера, ожирения, шизофрении, ишемии миокарда, мигрени, расстройства аутистического спектра).
Предшествующий уровень техники
Антагонисты гистаминовых Н3-рецепторов широко исследовали с целью получения лекарственных препаратов, которые обеспечили бы лечение различных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, ожирение, шизофрения, ишемия миокарда, мигрень, заложенность носа и т.п. (Leurs et al., Nat. Rev. Drug. Disc. 2005, 4(2): 107-120; Berlin et al., J. Med. Chem. 2011, 54(1):26-53). Многие соединения продемонстрировали многообещающие результаты доклинических исследований и вошли в клиническую фазу исследований в случае таких болезней, как повышенная сонливость в дневное время (EDS; от англ.: excessive daytime sleepiness), связанная с болезнью Паркинсона, обструктивное апноэ сна, эпилепсия, шизофрения, деменция и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (Kuhne et al., Exp. Opin. Inv. Drugs 2011, 20(12): 1629-1648). Было высказано предположение, что антагонисты/обратные агонисты гистаминовых Н3-рецепторов также могут быть пригодными для фармакотерапевтического лечения расстройств сна (Barbier and Bradbury, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2007, 6(1):31-43), но до сих пор только один антагонист гистаминовых Н3-рецепторов - питолизант (под торговой маркой Wakix) получил регистрационное удостоверение для лечения нарколепсии с катаплексией или без катаплексии у взрослых (KollbSielecka et al., Sleep Med. 2017, 33:125-129).
В публикации 2014/136075 описан синтез химически модифицируемых, селективных и лекарствоподобных антагонистов и обратных агонистов Н3-рецепторов. В публикации раскрыты получение и определение свойств этих соединений, являющихся производными феноксипиперидина, которые связываются с Н3-рецепторами с высокой аффинностью и высокой селективностью и являются лекарствоподобными.
Среди соединений, раскрытых в публикации 2014/136075, обращает на себя внимание гидрохлоридная соль 1 -[4-(4- {3-[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона формулы (1). При получении соединения способом, описанным в примере 11, исходным материалом была дигидрохлоридная соль 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидина. После высвобождения основания реакционную смесь обработали ацетилхлоридом в дихлорметане и после водной экстракции реакционной смеси выпарили высушенный раствор полученного основания формулы (1) в дихлорметане. К раствору неочищенного продукта в дихлорметане добавили избыток соляной кислоты в этилацетате. Осадок отфильтровали от этилацетата и промыли диэтиловым эфиром с получением кристаллического продукта - гидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2Я)-2-метилпирролидин-1ил] пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил] этанона.
Общее требование к активным ингредиентам при разработке фармацевтической композиции состоит в том, что активный ингредиент должен иметь соответствующие физические, физико-химические и химические параметры. Примеры таких параметров включают растворимость, в частности - растворимость в воде. Другими важными свойствами, которые следует учитывать при промышленном производстве, являются легкость обращения и хорошая выделяемость, что особенно важно для обеспечения экономичности производственного процесса. Другим важным аспектом является то, что твердая форма активного ингредиента должна иметь подходящую физическую и химическую стабильность, например - не должна быть гигроскопичной и не должна существенно разлагаться. Кроме того, различные полиморфные формы указанных солей могут иметь различные характеристики твердой фазы и различную физическую и химическую стабильность.
Исходя из перспективы разработки лекарственных препаратов, способность вещества связывать воду, то есть степень его гигроскопичности (способность к абсорбции воды), имеет важнейшее значение, так как влажность окружающей среды, наряду с температурой, оказывает значимое влияние. Степень гигроскопичности активных ингредиентов влияет на обращение, хранение, стабильность, возможность использования в композициях и на многие другие качества вещества. Существует несколько подходов и способов охарактеризовать гигроскопические свойства активных ингредиентов и определить степень их гигроскопичности, которые подробно рассмотрены в публикации Newman et al. (Newman et al., J. Pharm.
- 1 045559
Sci. 2007, 97(3): 1047-1059). В характерном случае в литературе используют такие категории, как негигроскопичное вещество, слабо гигроскопичное, умеренно гигроскопичное, сильно гигроскопичное и деликвесцирующее (расплывающееся за счет поглощения влаги) вещество, тогда как в фармакопее (European Pharmacopeia 9.0, 5.11 Character Section in Monographs) используют такие категории, как слабо гигроскопичное, гигроскопичное, высокогигроскопичное и деликвесцирующее вещество, в зависимости от увеличения массы при определенной температуре и относительной влажности в условиях испытания за определенное время. Существуют статические и динамические способы измерения для исследования тенденции к гигроскопичности. Среди динамических измерений, анализ динамической сорбции паров (DMS; от англ.: Dynamic Vapor Sorption) является способом, обычно используемым в фармацевтической промышленности, в котором в характерном случае измеряют изменение массы вещества (кривые сорбции и десорбции) как функцию относительной влажности в изотермических условиях, из чего можно сделать выводы от природе, механизме и фазовых переходах процесса сорбции.
При исследовании гигроскопичности активных веществ особенно важно определить, является ли вещество склонным к деликвесценции, то есть где находится точка, при которой твердый материал переходит в растворенное состояние при взаимодействии с влажностью окружающей среды (Mauer et al., Pharm. Dev. Techn. 2010, 15(6):582-594). Деликвесценция вещества происходит, когда относительная влажность (RH; от англ.: relative humidity) достигает или превышает критическую относительную влажность (CRH; от англ.: critical relative humidity), и на поверхности твердого вещества образуется пленка, соответствующая насыщенному раствору вещества. При дальнейшем увеличении влажности вещество непрерывно поглощает влагу, что приводит к стремительному увеличению массы вследствие полного растворения материала и разбавления полученного раствора. Даже небольшая поверхностная деликвесценция вещества может оказать значительный эффект на химическую стабильность соединения, поскольку в случае соединений с кислотными или основными свойствами в характерном случае может возникнуть такая микросреда, которая приведет к разложению соединений, чувствительных к кислотам или щелочам. Деликвесценция и выраженная способность кристаллических лекарственных средств поглощать влагу в характерном случае обусловлена их хорошей растворимостью.
Определение критической относительной влажности возможно гравиметрическим способом, например посредством DVS, при этом относительную влажность изменяют выбранными подходящим способом ступенями и используют достаточно длительное время для начала установления квазиравновесия. После достижения критической относительной влажности кривая сорбции демонстрирует большее или меньшее изменение наклона, за которым обычно следует монотонное возрастание и значительное увеличение массы, величина которого и форма кривой сорбции не связаны с образованием гидратной формы.
Сущность изобретения
Основную форму солей по настоящему изобретению 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона формулы 1 невозможно выделить в кристаллической форме, только в виде масла.
Задачей настоящего изобретения было получение твердой формы (соли и/или полиморфа) 1-[4-(4{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, которая обладала бы соответствующими свойствами в отношении указанных выше аспектов, проявляла бы достаточную физическую и химическую стабильность, была бы слегка гигроскопичной, но не деликвесцентной, за счет чего ее выделение облегчалось бы, обращение было бы более легким, и которая обладала бы превосходной растворимостью.
В процессе получения кристаллической формы гидрохлоридных кислотно-аддитивных солей основания 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона было обнаружено, что можно получить два кристаллических полиморфа (форма А и форма В), имеющих моногидрохлоридную стехиометрию. Кроме того, помимо моногидрохлорида, также можно получить кристаллическую дигидрохлоридную соль соединения.
Неожиданно было обнаружено, что, в отличие от моногидрохлоридных и дигидрохлоридных солей 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, новые дигидробромидная, сульфатная, оксалатная, моноцитратная и дицитратная соли обладают выдающимися свойствами, являются менее гигроскопичными, легче выделяемыми, их физическая и химическая стабильность являются более благоприятными, и они обладают превосходной растворимостью. Все эти полезные свойства новых дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солей 1-[4(4-{3-[(2Я)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона делают их пригодными для разработки фармацевтической композиции для лечения заболеваний, направленного на селективную модуляцию Н3-рецепторов.
Настоящее изобретение относится к дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солям 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона, и/или к их полиморфам, и/или к их гидратам/сольватам, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению при лечении и/или профилактике состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3-рецепторов (например, болезни Альцгеймера, ожирения, шизофрении, ишемии миокарда, мигрени, расстройства аутистического спектра).
- 2 045559
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD; от англ.: X-ray powder diffraction) картина формы А моногидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 6).
Фиг. 2 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) формы А моногидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 6).
Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина формы В моногидрохлоридной соли 1 -[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 7).
Фиг. 4 - инфракрасный (IR; от англ.: infrared) спектр формы В моногидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 7).
Фиг. 5 - Рамановский (Raman) спектр формы В моногидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 7).
Фиг. 6 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) формы В моногидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 7).
Фиг. 7 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина дигидрохлоридной соли 1-[4(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 2).
Фиг. 8 - термогравиметрическая (TG; от англ.: thermogravimetric) кривая дигидрохлоридной соли 1[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 2).
Фиг. 9 - полученная способом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC; от англ.: differential scanning calorimetry) термограмма дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 2).
Фиг. 10 - инфракрасный (IR) спектр дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 2).
Фиг. 11 - Рамановский (Raman) спектр дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 2).
Фиг. 12 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 2).
Фиг. 13(a) и 14(b) - графики динамической сорбции паров исследованных солей (относительное изменение массы в % как функция относительной влажности в %) при 25°С: (a) деликвесцентные соли, (b) неделиквесцентные соли.
Фиг. 15 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина формы А моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 17).
Фиг. 16 - инфракрасный (IR) спектр формы А моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 17).
Фиг. 17. Рамановский (Raman) спектр формы А моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 17).
Фиг. 18 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина формы В моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 18).
Фиг. 19 - инфракрасный (IR) спектр формы В моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 18).
Фиг. 20 - Рамановский (Raman) спектр формы В моноцитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 18).
Фиг. 21 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) моноцитратной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 17).
Фиг. 22 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина дицитратной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 20).
Фиг. 23 - инфракрасный (IR) спектр дицитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 20).
Фиг. 24 - Рамановский (Raman) спектр дицитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 20).
Фиг. 25 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) дицитратной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 20).
Фиг. 26 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина дигидробромидной соли 1-[4(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 9).
Фиг. 27 - инфракрасный (IR) спектр дигидробромидной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 9).
Фиг. 28 - Рамановский (Raman) спектр дигидробромидной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 9).
Фиг. 29 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) дигидробромидной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 9).
Фиг. 30 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина сульфатной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 10).
- 3 045559
Фиг. 31 - инфракрасный (IR) спектр сульфатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 10).
Фиг. 32 - Рамановский (Raman) спектр сульфатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 10).
Фиг. 33 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) сульфатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 10).
Фиг. 34 - порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина оксалатной соли 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 13).
Фиг. 35 - инфракрасный (IR) спектр оксалатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 13).
Фиг. 36 - Рамановский (Raman) спектр оксалатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 13).
Фиг. 37 - график изотермы динамической сорбции паров (DVS) оксалатной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона (пример 13).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Основная форма солей по настоящему изобретению 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона формулы (1) не может быть выделена в кристаллической форме, только в виде масла. Основание согласно процедуре, описанной в примере 11 публикации WO 2014/136075, может быть получено посредством выпаривания раствора полученного продукта в дихлорметане или, после выделения гидрохлоридной соли, способом, известным специалистам в данной области техники, то есть посредством высвобождения основания.
Гидрохлоридные кислотно-аддитивные соли основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона (пример 1) получены в кристаллической форме (примеры с 2 по 8). Было обнаружено, что можно получить два кристаллических полиморфа (форма А и форма В) соли, характеризующихся моногидрохлоридной стехиометрией (примеры с 4 по 8), порошковые рентгеновские дифракционные (XRPD) картины, инфракрасные (IR) спектры, рамановские спектры и графики изотерм динамической сорбции паров (DVS) которых приведены на фигурах с 1 по 6. Оба моногидрохлоридных полиморфа (форма А и форма В) являются высокогигроскопичными и подверженными деликвесценции. На основании DVS анализа при 25°C показано, что форма А при относительной влажности выше 40%, а форма В даже при относительной влажности выше 30% проявляют значительное непрерывное увеличение массы в процессе сорбции, которое вызвано деликвесценцией вещества.
В дальнейших экспериментах было обнаружено, что, кроме моногидрохлорида, можно также получить кристаллическую дигидрохлоридную соль (ди-HCl) (пример 2 и пример 3), порошковая рентгеновская дифракционная (XRPD) картина, термогравиметрическая (TG) кривая, термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), инфракрасные (IR) и рамановские спектры и график изотермы динамической сорбции паров (DVS) которой приведены на фигурах с 7 по 12. Соединение 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон содержит один сильноосновный центр (пирролидиновый азот), который способен образовывать стехиометрическую соль с эквимолярным гидрохлоридом, поэтому образование дигидрохлоридной стехиометрии не ожидалось, исходя из кислотно-основного характера соединения. По результатам TG и DSC анализа второе молярное количество гидрохлорида менее сильно связано с кристаллической решеткой и ведет себя как летучий компонент. Соединение имеет низкую термическую стабильность, согласно результатам TG анализа выделение летучей HCl можно наблюдать уже при комнатной температуре, но интенсивным оно становится при температуре, лежащей в диапазоне от 70 до 80°C (фиг. 8). По результатам DSC и микроскопического анализа, параллельно с этим процессом образец, начиная примерно со 100°C, расплавляется во время разложения (фиг. 9).
Другим недостатком дигидрохлоридной формы является то, что она является высокогигроскопичной; согласно результатам DVS анализа (динамической сорбции паров) при 25°C значительное монотонное увеличение массы наблюдается на кривой сорбции при относительной влажности выше 60%, что демонстрирует деликвесценцию вещества (фиг. 12).
Гигроскопичная природа моно- и дигидрохлоридных солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона создает много проблем, связанных с разработкой фармацевтических препаратов, обращением, хранением, стабильностью и возможностью использования этих веществ в рецептурах. Экспериментально установлено, что гидрохлоридные соли подвержены деликвесценции уже в условиях выделения, поэтому их выделение посредством фильтрации и обращение с ними являются проблематичными. Тенденция веществ к разложению также явно связана с их гигроскопичной природой, поскольку деацетилирование соединений может происходить под воздействием кислоты в присутствии влаги.
Поэтому необходимо было получить соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, которые являются менее гигроскопичными, с которыми легче обращаться, и которые физически и химически более стабильны, чем моно- и дигидрохлоридные соли.
В наших экспериментах дигидробромидная соль (пример 9), сульфатная соль (примеры с 10 по 12),
- 4 045559 оксалатная соль (пример 13 и пример 14), моноцитратная соль (примеры с 15 по 18) и дицитратная соль (примеры с 19 по 22) 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона были получены в кристаллической форме, и они являются более предпочтительными, чем моно- и дигидрохлоридные соли, поскольку они являются менее гигроскопичными (табл. 1), поэтому их легче выделять и легче обращаться с ними, и их стабильность является гораздо более благоприятной (табл. 2).
Результаты порошковой рентгеновской дифрактометрии, инфракрасной и рамановской спектрометрии, подходящие для описания свойств полиморфов кристаллических солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, приведены в таблицах с 3 по 5.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым, менее гигроскопичным кислотно-аддитивным солям 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, которые могут быть получены с использованием органических или неорганических кислот, и/или к их полиморфам, и/или к их гидратам/сольватам. Примеры кислотноаддитивных солей, которые могут быть получены с использованием органических или неорганических кислот, включают соли, являющиеся производными бромистоводородной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты или лимонной кислоты.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солям 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, и/или к их полиморфам, и/или к их гидратам/сольватам.
Настоящее изобретение также относится к получению фармацевтически приемлемых, менее гигроскопичных кислотно-аддитивных солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, которые могут быть получены с использованием органических или неорганических кислот, предпочтительно - к получению его дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солей, и/или их полиморфов, и/или их гидратов/сольватов.
Настоящее изобретение также относится к дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солям 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона для применения при лечении и/или профилактике состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3-рецепторов.
Настоящее изобретение относится к применению солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона при производстве фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество дигидробромидной, сульфатной, оксалатной, моноцитратной и дицитратной солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции из предыдущего абзаца при лечении и/или профилактике состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3рецепторов, предпочтительно - при лечении и/или профилактике расстройства аутистического спектра.
Например, получение солей из основания можно выполнить следующим образом: основание 1-[4(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, после чего добавляют кислоту, или ее соль, образованную с основанием, более слабым, чем 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанон, или их раствор к смеси. Кроме того, основание 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон можно получить из его соли, и после высвобождения основания и после соответствующего разделения и/или замены растворителя получают желаемую соль посредством добавления кислоты без выделения основания. В случае необходимости реакционную смесь концентрируют, выпавший в осадок продукт отделяют посредством фильтрации при комнатной температуре или после охлаждения, затем, в случае необходимости, сушат при соответствующей температуре. В случае необходимости полученную соль кристаллизуют из ее раствора посредством добавления подходящего антирастворителя при комнатной температуре или после рефлюкса и выпавший в осадок продукт выделяют посредством фильтрации, затем, в случае необходимости, сушат при соответствующей температуре.
Соли по настоящему изобретению можно легко выделить, и согласно способу по настоящему изобретению их можно получить с высокой степенью чистоты, что придает им особенную ценность для фармацевтического применения. Что касается осуществления настоящего изобретения, то моноцитратная и дицитратная соли являются особо предпочтительными для приготовления фармацевтической композиции, поскольку в этом случае получают продукт наивысшего качества и наиболее стабильный с превосходными выходами. Моноцитратная и дицитратная соли являются слабогигроскопичными, не проявляют деликвесценции, их физическая и химическая стабильность, а также растворимость являются превосходными.
Обе цитратные соли имеют более высокую температуру плавления, чем дигидрохлоридная соль. В случае моноцитрата можно наблюдать повышение температуры плавления примерно на 15°C, тогда как в случае дицитрата - примерно на 30°C, что свидетельствует о более высокой стабильности и является бо
- 5 045559 лее предпочтительным для приготовления фармацевтической композиции. Моноцитратная соль является стабильной в нормальных лабораторных условиях в форме моногидрата (форма А моноцитрата), однако при повышении температуры от комнатной температуры до температуры, лежащей в диапазоне от примерно 70°C до примерно 90°C, она теряет слабо связанную структурную воду и преобразуется в ангидратную (безводную) форму (форма В моноцитрата). Высушенный образец также относительно быстро поглощает стехиометрическое количество воды при взаимодействии с влагой окружающей среды. Дицитратная соль стабильная в форме ангидрата, не преобразуется в гидратную форму и имеет благоприятную с точки зрения разработок достаточно высокую температуру плавления.
Сравнение кривых динамической сорбции паров, измеренной при 25°C у исследованных солей 1-[4(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, показано на фиг. 13 (a) и фиг. 14 (b), которые демонстрируют относительное изменение массы (изменение массы в процентах относительно массы при 0% относительной влажности) как функцию относительной влажности (RH%).
Согласно кривой сорбции моногидрохлоридной соли формы А (фиг. 2), она связывает примерно 3% воды до 40% RH, и затем разжижается при более высокой влажности (95% RH - относительное изменение массы: 97%).
Согласно кривой сорбции моногидрохлоридной соли формы В (фиг. 6), она связывает всего 0,3% воды до 30% RH, предположительно - посредством поверхностной адсорбции, и затем разжижается при более высокой влажности (95% RH - относительное изменение массы: 61%).
Согласно кривой сорбции дигидрохлоридной соли (фиг. 12), она связывает примерно 0,7% воды в пересчете на сухую массу до 60% RH, а затем разжижается при более высокой влажности (при 70% RH относительное увеличение массы уже равно 17%, при 90% RH относительное увеличение массы равно 63%). В случае DVS измерения дигидрохлоридной соли, в отличие от общего описания способа, не было проведено измерений в цикле измерений при относительной влажности, равной 5 и 95%, но это отличие не оказывает существенного влияния на определение начала деликвесценции (см. ниже).
Согласно кривой сорбции дигидробромидной соли (фиг. 29), она абсорбирует примерно 6% влаги до 70% RH и затем разжижается при более высокой влажности (95% RH - относительное изменение массы: 90%).
Согласно кривой сорбции сульфатной соли (фиг. 33), она связывает примерно 5% воды до 80% RH и затем разжижается при более высокой влажности (95% RH - относительное изменение массы: 53%).
Согласно кривой сорбции оксалатной соли (фиг. 37), относительное увеличение массы, равное примерно 4,7% от сухой массы, наблюдается в диапазоне RH от 10 до 50%, которое, по-видимому, остается постоянным до примерно 70% RH. Это изменение массы связано с образованием гидратной формы, имеющей стехиометрию, близкую к стехиометрии моногидрата. Дальнейший захват воды начинается при относительной влажности, превышающей 80% RH, однако оксалатная соль не проявляла деликвесценции даже при относительной влажности, превышавшей 90% RH, в условиях испытания. В цикле десорбции в диапазоне от 20% RH до 70% RH она стабилизировалась на уровне относительного увеличения массы, лежавшего в диапазоне от 7,1 до 7,3%, что свидетельствует об образовании стехиометрии, соответствующей дигидратной форме. Таким образом, оксалатная соль стабилизируется в форме гидрата, имеющего различный состав в зависимости от влажности.
Согласно DVS кривым моноцитратной соли (фиг. 21), моногидратное (форма А) и ангидратное (форма В) состояния образца легко можно выделить. При RH, превышающей 30%, соль захватывает от 2,6 до 4,3% воды от сухой массы вещества, что близко к теоретическому расчетному значению для моноцитрата моногидрата (3,2%). Показано, что моногидратная форма является настолько стабильной, что во время десорбции моногидратная форма А преобразуется в ангидратную форму В только при относительной влажности ниже 10% RH.
Моногидратная соль не проявляет деликвесценции даже при относительной влажности выше 90% RH.
Согласно кривой сорбции дицитратной соли (фиг. 25), она связывает 3,2% воды до 80% RH, 6,8 до 90% RH, не проявляет деликвесценции при относительной влажности выше 90% RH, и ее масса обратимо уменьшается во время фазы десорбции.
Обычно наблюдаемая гигроскопическая природа солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, среди прочего, связана с их хорошей растворимостью. В модельном желудочном соке (SGF (от англ.: simulated gastric fluid) без пепсина, рН = 1,3) дигидрохлоридная соль имеет растворимость, превышающую 59 мМ, растворимость моноцитратной соли превышает 44 мМ, а растворимость дицитратной соли равна 469 мМ.
Тенденция каждой соли к деликвесценции характеризуется значением критической относительной влажности (CRH; от англ.: critical relative humidity) (табл. 1), которое определили на основании кривых сорбции, полученных при параметрах измерения, указанных ниже, посредством DVS анализа в изотермических условиях при 25°C, согласно указанному ниже.
Производную кривой сорбции получали из кривой сорбции в диапазоне от 10% RH до 90% RH посредством определения разностей относительных изменений массы при изменении на 10% RH:
Ат = m2 - т1,
- 6 045559 где ml и m2 являются квазиравновесными относительными изменениями массы (изменение массы в % относительно массы при относительной влажности, равной 0%) при данном проценте относительной влажности RH1 и RH2 согласно кривым сорбции, и
ARH = RH2-RH1 = 10.
Если для данного шага сорбции Δm/ΔRH > 0,5, то RH1 принимают за значение критической относительной влажности (CRH), указывающее на конечную точку физической стабильности вещества. Определенное таким образом значение хорошо соответствует началу значимого монотонного увеличения массы, наблюдаемого визуально на кривой сорбции. При значениях относительной влажности, превышающих критическую относительную влажность, идет процесс деликвесценции вещества, который определяет увеличение массы, наблюдаемое на кривой сорбции.
Таблица 1
Значения критической относительной влажности (CRH) и Am/ARH, полученные на основании DVS анализа при 25°C и характеризующие деликвесценцию исследованных солей
| Соль | mohoHCI Форма Форма В А | диНС1 | диНВг | сульфат | оксалат | моно цитрат | дицитрат | |
| CRH | 30% | 40% | 60% | 70% | 80% | Неделиквесцентные | ||
| RH! | Am/ARH | |||||||
| 0% | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 10% | ο,ο | ο,ο | 0,0 | 0,0 | 0,0 | о,1 | 0,0 | 0,0 |
| 20% | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,1 | 0,2 | 0,0 |
| 30% | 0,6 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,2 | 0,1 | 0,0 |
| 40% | 0,7 | 1,1 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,0 |
| 50% | 0,4 | 0,5 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 60% | 0,6 | 0,6 | 1,7 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 70% | 0,9 | 1,1 | 2,4 | 3,1 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 80% | 1,5 | 2,6 | 2,1 | 3,3 | 1,6 | 0,1 | 0,0 | 0,1 |
Можно отметить, что по сравнению с моногидрохлоридными солями, ди-HBr и сульфатная соли начинают проявлять деликвесценцию при значительно более высоких значениях критической относительной влажности, что свидетельствует о снижении тенденции к гигроскопичности, связанном с их большей физической стабильностью. Неожиданно было обнаружено, что оксалатная, моноцитратная и дицитратная соли не деликвесцировали при условиях DVS анализа и оказались физически наиболее стабильными солями.
Повышенная стабильность по отношению к влажности окружающей среды предпочтительна для длительной физической и химической стабильности активного ингредиента. Связь между сниженной гигроскопической природой и связанной с ней повышенной химической стабильностью показана для наиболее предпочтительных цитратных солей по сравнению с дигидрохлоридной солью.
В табл. 2 показаны результаты испытания на чистоту посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC; от англ.: high performance liquid chromatography) после 10-дневного испытания дигидрохлоридной, моноцитратной и дицитратной солей на стабильность твердого вещества под напряжением. Из результатов видно, что дихлоридная соль слегка разлагается под действием тепла, но значительно разлагается при комбинированном действии тепла и влажности. В противоположность этому, моноцитратная и дицитратная соли являются стабильными в этих условиях и поэтому гораздо более предпочтительны.
Таблица 2
Результаты HPLC испытания на чистоту дигидрохлоридной, моноцитратной и дицитратной солей после 10-дневного испытания на стабильность твердого вещества под напряжением
| Условия | |||||
| Условия хранения | Исходный образец | 40°С, 75%RH | 50°С, 75%RH | 50°С | 75°С |
| Открытый сосуд | Открытый сосуд | Закрытый сосуд | Закрытый сосуд | ||
| Форма соли | Все загрязнения (площадь в %) | ||||
| Ди гидрохлорид | 0,85% | 59,56% | 51,32% | 0,98% | 1,50% |
| Моноцитрат | 0,19% | 0,19% | 0,19% | 0,20% | 0,19% |
| Дицитрат | 0,23% | 0,24% | 0,25% | 0,23% | 0,24 % |
- 7 045559
Таблица 3
Характеристики порошковой рентгеновской дифракции кристаллических солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона и их полиморфов
Дигидрохлорид
| Положение пика [°2 тета] | d-расстояние [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 2,8 | 31,5 | 20 |
| 14,2 | 6,3 | 6 |
| 15,2 | 5,8 | 98 |
| 15,8 | 5,6 | 67 |
| 16,8 | 5,3 | 57 |
| 17,0 | 5,2 | 36 |
| 17,7 | 5,0 | 9 |
| 18,8 | 4,7 | 12 |
| 19,7 | 4,5 | 7 |
| 20,3 | 4,4 | 15 |
| 22,0 | 4,0 | 37 |
| 25,6 | 3,5 | 100 |
| 26,1 | 3,4 | 15 |
| 28,7 | 3,1 | 19 |
| 30,7 | 2,9 | 9 |
| 31,2 | 2,9 | 11 |
| Моногидрохлорид Форма А | ||
| Положение пика | d-расстояние | Отн. инт. |
| [°2 тета] | [А] | [%] |
| 6,0 | 14,7 | 15 |
| 12,1 | 7,3 | 13 |
| 14,4 | 6,2 | 9 |
| 15,0 | 5,9 | 9 |
| 15,3 | 5,8 | 44 |
| 16,1 | 5,5 | 100 |
| 16,7 | 5,3 | 31 |
| 17,6 | 5,0 | 8 |
| 18,1 | 4,9 | 10 |
| 18,6 | 4,8 | 39 |
| 19,2 | 4,6 | 39 |
| 20,8 | 4,3 | 52 |
| 21,2 | 4,2 | 16 |
| 21,5 | 4,1 | 13 |
| 22,5 | 4,0 | 29 |
| 22,6 | 3,9 | 24 |
| 23,0 | 3,9 | 11 |
| 24,0 | 3,7 | 26 |
| 25,5 | 3,5 | 12 |
| 25,7 | 3,5 | 15 |
| 27,0 | 3,3 | 24 |
| 27,7 | 3,2 | 19 |
| 30,2 | 3,0 | 8 |
| 30,9 | 2,9 | 7 |
- 8 045559
Моногидрохлорид Форма В
| Положение пика [°2 тета] | d-расстояние [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 15,3 | 5,8 | 91 |
| 15,6 | 5,7 | 50 |
| 16,0 | 5,5 | 100 |
| 16,3 | 5,5 | 47 |
| 16,8 | 5,3 | 42 |
| 17,3 | 5,1 | 20 |
| 17,9 | 5,0 | 21 |
| 18,1 | 4,9 | 25 |
| 20,0 | 4,4 | 20 |
| 21,3 | 4,2 | 49 |
| 22,1 | 4,0 | 8 |
| 23,3 | 3,8 | 8 |
| 24,5 | 3,6 | 10 |
| 25,9 | 3,4 | 71 |
| 27,0 | з,з | 12 |
| 27,7 | 3,2 | 13 |
| 28,1 | 3,2 | 7 |
| 28,5 | 3,1 | 11 |
| 30,0 | 3,0 | 6 |
| 30,6 | 2,9 | 9 |
| Дицитрат | ||
| Положение пика | d-расстояние | Отн. ИНТ. |
| [°2 тета] | [А] | [%] |
| 10,1 | 8,7 | 40 |
| 12,0 | 7,4 | 100 |
| 12,8 | 6,9 | 39 |
| 14,1 | 6,3 | 28 |
| 15,9 | 5,6 | 24 |
| 16,8 | 5,3 | 12 |
| 17,1 | 5,2 | 32 |
| 17,9 | 5,0 | 11 |
| 18,2 | 4,9 | 17 |
| 19,0 | 4,7 | 58 |
| 19,3 | 4,6 | 45 |
| 19,6 | 4,5 | 52 |
| 20,2 | 4,4 | 13 |
| 20,5 | 4,3 | 66 |
| 21,1 | 4,2 | 21 |
| 22,1 | 4,0 | 8 |
| 22,8 | 3,9 | 41 |
| 23,5 | 3,8 | 16 |
| 24,1 | 3,7 | 11 |
| 25,9 | 3,4 | 9 |
| 26,2 | 3,4 | 13 |
| 27,0 | 3,3 | 15 |
| 27,4 | 3,3 | 11 |
| 28,8 | 3,1 | 8 |
| 30,4 | 2,9 | 8 |
-9045559
| Моноцитрат Форма А | ||
| Положение пика [°2 тета] | d-расстояние [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 3,4 | 26,2 | 14 |
| 9,4 | 9,4 | 35 |
| 10,2 | 8,7 | 6 |
| 11,1 | 8,0 | 54 |
| 11,8 | 7,5 | 12 |
| 12,1 | 7,3 | 23 |
| 13,5 | 6,6 | 59 |
| 15,9 | 5,6 | 20 |
| 16,2 | 5,5 | 13 |
| 16,6 | 5,3 | 25 |
| 18,0 | 4,9 | 47 |
| 18,8 | 4,7 | 32 |
| 19,5 | 4,5 | 100 |
| 19,8 | 4,5 | 82 |
| 20,3 | 4,4 | 34 |
| 21,5 | 4,1 | 58 |
| 22,3 | 4,0 | 8 |
| 24,3 | 3,7 | 22 |
| 24,6 | 3,6 | 22 |
| 25,8 | 3,5 | 18 |
| 26,5 | 3,4 | 8 |
| 26,6 | 3,3 | 10 |
| 27,9 | 3,2 | 12 |
| 30,3 | 3,0 | 15 |
| 32,3 | 2,8 | 11 |
| 33,4 | 2,7 | 8 |
- 10 045559
| Моноцитрат Форма В | ||
| Положение пика [°2 тета] | d-расстояние [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 3,4 | 25,5 | 18 |
| 9,5 | 9,3 | 27 |
| 10,4 | 8,5 | 7 |
| 11,3 | 7,8 | 38 |
| 11,9 | 7,5 | 14 |
| 12,2 | 7,2 | 11 |
| 13,4 | 6,6 | 12 |
| 13,7 | 6,4 | 28 |
| 14,0 | 6,3 | 28 |
| 15,5 | 5,7 | 13 |
| 15,8 | 5,6 | 17 |
| 16,4 | 5,4 | 20 |
| 17,8 | 5,0 | 32 |
| 18,1 | 4,9 | 13 |
| 19,1 | 4,7 | 100 |
| 19,5 | 4,6 | 27 |
| 19,9 | 4,5 | 35 |
| 20,4 | 4,3 | 48 |
| 21,0 | 4,2 | 7 |
| 21,9 | 4,1 | 10 |
| 22,3 | 4,0 | 38 |
| 22,7 | 3,9 | 12 |
| 24,4 | 3,6 | 20 |
| 25,1 | 3,6 | 17 |
| 26,0 | 3,4 | 17 |
| 28,3 | 3,2 | 10 |
| 31,2 | 2,9 | 8 |
| 32,4 | 2,8 | 5 |
- 11 045559
Дигидробромид
| Положение пика [°2 тета] | d-расстояние [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 2,8 | 31,6 | 18 |
| 5,6 | 15,7 | 17 |
| 8,4 | 10,5 | 8 |
| 11,3 | 7,8 | 24 |
| 14,1 | 6,3 | 7 |
| 14,9 | 6,0 | 23 |
| 15,4 | 5,8 | 17 |
| 16,4 | 5,4 | 33 |
| 16,7 | 5,3 | 63 |
| 17,0 | 5,2 | 100 |
| 17,7 | 5,0 | 17 |
| 19,5 | 4,5 | 9 |
| 20,2 | 4,4 | 22 |
| 21,6 | 4,1 | 7 |
| 22,0 | 4,0 | 33 |
| 23,7 | 3,8 | 11 |
| 24,7 | 3,6 | 88 |
| 26,0 | 3,4 | 35 |
| 27,2 | 3,3 | 7 |
| 28,5 | 3,1 | 38 |
| 29,0 | 3,1 | 10 |
| 29,9 | 3,0 | 21 |
| 30,4 | 2,9 | 7 |
| 31,0 | 2,9 | 11 |
| 32,1 | 2,8 | 7 |
| Оксалат | ||
| Положение пика | d-расстояние | Отн. ИНТ. |
| [°2 тета] | [А] | [%] |
| 4,1 | 21,4 | 8 |
| 8,5 | 10,4 | 44 |
| 9,3 | 9,5 | 11 |
| 14,6 | 6,1 | 13 |
| 14,8 | 6,0 | 23 |
| 15,4 | 5,8 | 30 |
| 16,5 | 5,4 | 24 |
| 16,6 | 5,3 | 22 |
| 17,4 | 5,1 | 30 |
| 18,7 | 4,7 | 13 |
| 20,8 | 4,3 | 100 |
| 21,6 | 4,1 | 12 |
| 22,3 | 4,0 | 29 |
| 22,5 | 3,9 | 50 |
| 23,6 | 3,8 | 23 |
| 26,7 | 3,3 | 14 |
| 27,4 | з,з | 14 |
| 29,0 | 3,1 | 37 |
| 37,0 | 2,4 | 8 |
- 12 045559
| Сульфат | ||
| Положение пика | d-расстояние | Отн. ИНТ. |
| [°2 тета] | [А] | [%] |
| 7,8 | 11,4 | 5 |
| 11,4 | 7,7 | 8 |
| 11,7 | 7,6 | 10 |
| 12,6 | 7,0 | 6 |
| 13,4 | 6,6 | 3 |
| 14,2 | 6,2 | 2 |
| 14,7 | 6,0 | 6 |
| 15,6 | 5,7 | 19 |
| 16,1 | 5,5 | 3 |
| 16,5 | 5,4 | 18 |
| 17,1 | 5,2 | 9 |
| 17,7 | 5,0 | 9 |
| 18,0 | 4,9 | 37 |
| 18,5 | 4,8 | 77 |
| 19,6 | 4,5 | 40 |
| 19,9 | 4,5 | 55 |
| 21,0 | 4,2 | 5 |
| 21,6 | 4,1 | 3 |
| 22,5 | 4,0 | 11 |
| 22,9 | 3,9 | 100 |
| 23,9 | 3,7 | 9 |
| 24,4 | 3,6 | 4 |
| 25,2 | 3,5 | 12 |
| 25,5 | 3,5 | 8 |
| 27,5 | 3,2 | 13 |
| 28,3 | 3,2 | 12 |
| 28,7 | 3,1 | 4 |
| 30,4 | 2,9 | 3 |
| 32,8 | 2,7 | 3 |
- 13 045559
Таблица 4
Характеристические пики, измеренные в ИК-спектрах кристаллических солей 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона и их полиморфов [см-1]
| Пики Дицитрат | Моноцитрат Форма А | Моноцитрат Форма В | Оксалат Сульфат диНС! | HCI Форма В | диНВг | |||
| 1 | 3523 | 3466 | 2962 | 3431 | 3389 | 3364 | 3429 | 3419 |
| 2 | 3038 | 3011 | 2872 | 2938 | 2955 | 3044 | 2953 | 3043 |
| 3 | 2951 | 2962 | 1732 | 2881 | 2615 | 2959 | 2695 | 2958 |
| 4 | 2521 | 2859 | 1637 | 2513 | 2513 | 2931 | 1621 | 2930 |
| 5 | 1966 | 1731 | 1595 | 1987 | 1590 | 2903 | 1507 | 2901 |
| 6 | 1727 | 1618 | 1508 | 1706 | 1507 | 2874 | 1456 | 2843 |
| 7 | 1687 | 1594 | 1477 | 1693 | 1487 | 2604 | 1392 | 2614 |
| 8 | 1587 | 1507 | 1452 | 1624 | 1453 | 2519 | 1366 | 2520 |
| 9 | 1507 | 1479 | 1398 | 1507 | 1374 | 2184 | 1271 | 1840 |
| 10 | 1489 | 1454 | 1367 | 1470 | 1360 | 1773 | 1218 | 1685 |
| 11 | 1475 | 1394 | 1316 | 1455 | 1269 | 1682 | 1131 | 1616 |
| 12 | 1426 | 1318 | 1288 | 1367 | 1220 | 1616 | 1118 | 1508 |
| 13 | 1394 | 1285 | 1271 | 1220 | 1112 | 1508 | 1038 | 1469 |
| 14 | 1358 | 1270 | 1217 | 1134 | 1044 | 1468 | 998 | 1441 |
| 15 | 1315 | 1217 | 1172 | 1044 | 1010 | 1441 | 970 | 1413 |
| 16 | 1276 | 1175 | 1131 | 1008 | 975 | 1422 | 829 | 1337 |
| 17 | 1216 | 1133 | 1068 | 976 | 924 | 1337 | 781 | 1284 |
| 18 | 1130 | 1043 | 1043 | 948 | 855 | 1285 | 748 | 1232 |
| 19 | 1116 | 1004 | 1000 | 832 | 816 | 1232 | 595 | 1133 |
| 20 | 1062 | 974 | 975 | 805 | 777 | 1162 | 527 | 1117 |
| 21 22 23 24 25 26 27 | 1030 1000 962 948 933 872 825 | 937 908 847 806 771 746 665 | 951 908 818 746 664 601 521 | 752 722 648 593 478 | 722 646 624 591 516 448 436 | 1118 1092 1075 1053 1030 1006 975 | 1091 1074 1053 1033 1005 938 949 | |
| 28 | 805 | 601 | 489 | 939 | 938 | |||
| 29 | 782 | 535 | 434 | 918 | 817 | |||
| 30 | 736 | 488 : | 897 | 755 | ||||
| 31 | 695 | 434 : | 818 | 718 | ||||
| 32 | 661 | 754 | 670 | |||||
| 33 | 606 | 722 | 584 | |||||
| 34 | 588 | 671 | 571 | |||||
| 35 | 497 | 576 | 516 | |||||
| 36 | 477 | //////у | 516 | 495 | ||||
| 37 | 443 | У////// | 496 | όν/Ζ |
- 14 045559
Таблица 5
Характеристические пики, измеренные в рамановских спектрах кристаллических солей 1-[4-(4-{3-[(2R)2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона и их полиморфов [см-1]
| Пики Дицитрат | Моноцитрат Форма А | Моноцитрат Форма В | Оксалат | Сульфат | диНС! | HCI Форма В | диНВг |
| 1 3070 | 3065 | 3086 | 3077 | 3076 | 3073 | 3074 | 3072 |
| 2 3011 | 3012 | 3011 | 3033 | 3059 | 3048 | 3051 | 3045 |
| 3 2971 | 2979 | 2982 | 2984 | 2992 | 3023 | 2981 | 3022 |
| 4 2933 | 2961 | 2961 | 2935 | 2935 | 2958 | 2932 | 2983 |
| 5 1719 | 2931 | 2930 | 2883 | 2907 | 2935 | 2875 | 2958 |
| 6 1611 | 2905 | 2881 | 2757 | 2893 | 2878 | 2767 | 2935 |
| 7 1585 | 2888 | 2853 | 1733 | 1613 | 2766 | 1615 | 2902 |
| 8 1489 | 2849 | 1718 | 1707 | 1584 | 1662 | 1583 | 2876 |
| 9 1457 | 1715 | 1628 | 1611 | 1487 | 1614 | 1469 | 1687 |
| 10 1394 | 1618 | 1615 | 1477 | 1453 | 1583 | 1442 | 1613 |
| 11 1274 | 1603 | 1586 | 1443 | 1378 | 1468 | 1362 | 1583 |
| 12 1256 | 1585 | 1476 | 1364 | 1360 | 1442 | 1311 | 1469 |
| 13 1191 | 1480 | 1454 | 1305 | 1304 | 1325 | 1257 | 1442 |
| 14 1158 | 1457 | 1365 | 1268 | 1257 | 1312 | 1164 | 1265 |
| 15 1132 | 1438 | 1307 | 1246 | 1172 | 1266 | 1133 | 1198 |
| 16 1053 | 1370 | 1251 | 1203 | 1152 | 1198 | 1095 | 1164 |
| 17 1031 | 1304 | 1169 | 1178 | 1133 | 1163 | 1041 | 1034 |
| 18 1000 | 1283 | 1134 | 1157 | 1106 | 1093 | 1005 | 910 |
| 19 936 | 1252 | 1043 | 1137 | 1053 | 1068 | 910 | 852 |
| 20 910 | 1242 | 999 | 1108 | 1011 | 1034 | 886 | 843 |
| 21 854 | 1169 | 930 | 1068 | 961 | 911 | 853 | 719 |
| 22 782 | 1134 | 857 | 1044 | 926 | 853 | 837 | 671 |
| 23 720 | 1053 | 718 | 1009 | 854 | 809 | 724 | 638 |
| 24 660 | 1039 | 665 | 981 | 821 | 722 | 668 | 519 |
| 25 640 | 1006 | 647 | 958 | 792 | 706 | 638 | 378 |
| 26 607 | 950 | 602 | 928 | 723 | 672 | 518 | 319 |
| 27 516 | 935 | 513 | 858 | 706 | 638 | 464 | 261 |
| 28 460 | 859 | 380 | 842 | 644 | 517 | 413 | |
| 29 371 | 840 | 308 | 807 | 625 | 496 | 378 | |
| 30 314 | 804 | 745 | 581 | 466 | |||
| 31 257 | 722 | 725 | 519 | 418 | |||
| 32 666666^ 34 6ύ//6^/ 35 i β | 665 642 619 515 470 389 309 | 708 648 621 514 489 456 428 | 482 469 420 381 | 379 299 | |||
| 39 7/¼¼ | 265 | 382 | |||||
| 40 66666 41 /6666 42 66666, | 329 298 222 |
Для аналитических исследований в твердой фазе использовали следующие экспериментальные условия.
Параметры измерений посредством
| ИК-спектроскопии с п] | реобразованием Фурье |
| Прибор | Thermo-Nicolet 6700 |
| Фаза | Пластинки из КВг |
| Спектральное разрешение | 4 см'1 |
| Детектор | DTGS |
| Расщепитель луча | ХТ-КВг |
| Скорость движения зеркала | 0,6329 |
| Число сканов | 100 |
Параметры измерений посредством рамановской спектроскопии с преобразованием Фурье
| Прибор | Thermo-Nicolet NXR9650 |
| Диапазон измерения | От 3500 см'1 до 200 см'1 |
| Спектральное разрешение | 4 см'1 |
| Детектор | Ge |
| Расщепитель луча | CaF2 |
| Скорость движения зеркала | 0,1581 |
| Число сканов | 256 |
| Режим работы лазера | 500 мВт |
- 15 045559
Параметры измерений посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии
| Прибор | PANanalytical X’Pert PRO MPD |
| Излучение | CuKa |
| Ускоряющее напряжение | 40 кВ |
| Анодный ток | 40 мА |
| Гониометр | PW3050/60 |
| Скорость сканирования | 0,0305 °/c |
| Приращение | 0,0131 0 |
| Держатель образцов | PW1818/25 & 40 (трансмиссионный, образец между листами фольги) |
| Устройство для вращения держателя образцов | PW3064/60 (отражательнотрансмиссионное устройство |
| Скорость вращения держателя образцов | 1 оборот/с |
| Детектор | PIXcel (PW3018/00) |
| Неопределенность измерения 20 | ±0,2° |
Параметры термогравиметрических (TG) измерений
| Прибор | ТА Instruments TGA Q5000 или Discovery TGA 5500 |
| Скорость нагрева | 10 °С/мин |
| Масса образца | От примерно 5 мгдо примерно 10 мг |
| Атмосфера | 60 мл/мин N2 |
Параметры измерений посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
| Прибор | ТА Instruments DSC Q1000 или Discovery DSC 2500 |
| Скорость нагрева | 10 °С/мин |
| Масса образца | От примерно 1 мгдо примерно 2 мг |
| Тип контейнера | Открытый AI контейнер |
| Атмосфера | 50 мл/мин N2 |
Параметры измерений динамической сорбции паров (DVS)
| Прибор | SMS DVS Advantage 1 |
| Критерий dm/dt | 0,002 %/мин |
| Лимит времени макс./мин. | 360 мин/10 мин |
| Температура | 25 °C |
| Цикл | 0-5-10-20-30-40-50-60-70-80-90-95-90-80-70-60-50-40- 30-20-10-5-0 % RH |
| Объемная скорость газа | 150 мл/мин N2 |
| Растворитель | Вода |
Фармацевтические композиции.
Соли по настоящему изобретению можно применять любым фармацевтически приемлемым способом, например - орально, парентерально, буккально, сублингвально, назально, ректально или трансдермально в соответствии с составом фармацевтической композиции. Терапевтически эффективная доза лежит в диапазоне от 0,01 мг/день до 40 мг/день.
Приведенные ниже примеры рецептур иллюстрируют фармацевтические композиции по настоящему изобретению. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничено этими композициями.
А) Твердая лекарственная форма для орального применения. Таблетка__________
| Активный ингредиент (или ингредиенты) | 0,005%-90% |
| Наполнитель | 1%-99,9% |
| Связующее | 0%-20% |
| Дезинтегрант | 0%-20% |
| Смазочное средство | 0%-10% |
| Другое специфическое вспомогательное вещество (или вещества) | 0%-50% |
В) Лекарственная форма для парентерального введения. Внутривенная инъекция
| Активный ингредиент (или ингредиенты) | 0,001 %-50% |
| Растворитель | 10%-99,9% |
| Сорастворитель | 0%-99,9% |
| Осмотическое средство | 0%-50% |
| Буфер | Сколько нужно |
- 16045559
С) Другая лекарственная форма. Суппозиторий
| Активный ингредиент (или ингредиенты) | 0,0003%-50% |
| Основа суппозитория | 1%-99,9% |
| Поверхностно-активные агенты | 0%-20% |
| Смазочное средство | 0%-20% |
| Консервант | Сколько нужно |
Описание примеров осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими эталонными и рабочими примерами, не ограничивающими объем настоящего изобретения.
Эталонные примеры.
Пример 1. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон.
г гидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона, полученной согласно Примеру 11 из публикации WO 2014/136075, растворили в 480 мл дихлорметана при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, и затем добавили 168 мл 1 М водного раствора NaOH. После перемешивания в течение 10 мин разделили водную и органическую фазы и органическую фазу два раза промыли 120 мл деионизированной воды, высушили над 25 г сульфата натрия и профильтровали. Раствор сконцентрировали под вакуумом до масла. Остаток после испарения: 32,8 г масла.
Пример 2. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дигидрохлоридная соль.
2,0 г (5,55 ммоль) 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 20 мл ацетона при комнатной температуре. Смесь охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, и по каплям добавили 0,8 мл раствора соляной кислоты с концентрацией, большей или равной 37%. После перемешивания в течение 30 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, кристаллы выделили посредством фильтрации, покрыли 1,5 мл холодного ацетона и высушили при комнатной температуре. Белый кристаллический материал. Выход: 1,7 г.
Пример 3. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона дигидрохлоридная соль.
0,548 г 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона растворили в 1,1 мл изопропанола при комнатной температуре. К раствору основания по каплям при комнатной температуре добавили 0,391 г раствора соляной кислоты в изопропаноле с концентрацией, равной 30%. Выпавшую в осадок суспензию выделили посредством фильтрации и затем высушили в течение 2 ч под вакуумом в атмосфере азота при 40°C. Выход: 0,42 г.
Пример 4. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моногидрохлоридная соль формы А.
11,831 мг дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона отвесили в платиновый контейнер и провели термическую обработку в приборе ТА Instruments TGA Q50 до удаления 1 моль HCl согласно следующей программе.
1. Нагревание до 90°C со скоростью нагрева, равной 10°С/мин.
2. Выдерживание при 90°C в течение 103,7 мин.
3. Нагревание до 95°C со скоростью нагрева, равной 10°С/мин.
4. Выдерживание при 95°C в течение 12,9 мин.
5. Нагревание до 100°C со скоростью нагрева, равной 10°С/мин.
6. Выдерживание при 100°C в течение 180 мин.
Пример 5. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона моногидрохлоридная соль формы А.
0,4 мл водного раствора бикарбоната натрия (97,5 мг NaHCO3/1 мл Н2О) добавили к 0,2 г дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3 -[(2R)-2-метилпирролидин-1 -ил] пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил] этанона. При использовании эквимолярного количества основания высвобождается 1 моль HCl во время бурного вспенивания раствора. К раствору добавили 1 мл 1,4-диоксана и после выпаривания получили масло. От 20 мг до 30 мг масла смешали с 0,5 мл метиэтилкетона, профильтровали и осадили 0,5 мл диизопропилового эфира с получением масла. В качестве затравки в масло ввели моногидрохлоридную соль 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона, полученную посредством термической обработки в примере 4. После кристаллизации продукт выделили посредством фильтрации и высушили при комнатной температуре. Выход: 27 мг.
Пример 6. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моногидрохлоридная соль формы А.
0,1 г дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона растворили в 0,2 мл деионизированной воды и добавили 0,2 мл водного раствора бикарбоната натрия (97,5 мг NaHCO3/1 мл Н2О). Полученный раствор сконцентрировали при 50°C и 70 мбар, затем растворили в 5 мл метилэтилкетона, профильтровали и промыли 1 мл метилэтилкетона.
- 17 045559
К раствору добавили 11,5 мл диизопропилового эфира и использовали в качестве затравки продукт из примера 4, наблюдалось осаждение маслянистого вещества. Раствор сконцентрировали до сухости, остаток растворили в 1 мл диметилформамида, добавили 15 мл метил-трет-бутилового эфира и использовали в качестве затравки продукт из примера 5. На следующий день выпавший в осадок кристаллический продукт выделили посредством фильтрации. Выход: 25 мг.
Пример 7. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моногидрохлоридная соль формы В.
2,0 г основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 20 мл ацетона при комнатной температуре. Смесь охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, и по каплям добавили 0,4 мл раствора соляной кислоты с концентрацией, большей или равной 37%. После перемешивания в течение 30 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, смесь сконцентрировали до постоянной массы в водяной бане при 40°C под вакуумом. Затем два раза выпарили по 30 мл толуола. Белый кристаллический материал. Выход: 1,5 г.
Пример 8. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моногидрохлоридная соль формы В.
0,548 г основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 0,55 мл метил-трет-бутилового эфира при комнатной температуре. Медленно по каплям к раствору основания добавили 0,18 г 30%-ного раствора соляной кислоты в изопропаноле при комнатной температуре. Первоначально двухфазная смесь стала смешивающейся при перемешивании и затем превратилась в густую суспензию кристаллов. Выпавшую в осадок суспензию выделили посредством фильтрации и высушили в течение 2 ч под вакуумом в атмосфере азота при 40°C. Выход: 0,33 г.
Рабочие примеры.
Пример 9. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дигидробромидная соль.
0,53 г основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 5 мл этилацетата при комнатной температуре, после добавления раствора уксусной кислоты, насыщенного 0,8 мл гидробромистой кислоты, образовалась соль. После выделения посредством фильтрации ее два раза промыли 1 мл уксусной кислоты, насыщенной гидробромистой кислотой. Масса высушенного продукта была равна 0,65 г.
Пример 10. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]nропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона сульфатная соль.
0,1 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 9 мл ацетона при комнатной температуре и затем медленно, по каплям добавили 0,125 мл 20,4%-ного раствора H2SO4. Полученный раствор вначале стал опалесцирующим, затем была получена кристаллическая суспензия, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выделили посредством фильтрации и два раза промыли 0,5 мл ацетона. Его высушили под вакуумом при 40°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Выход: 0,08 г.
Пример 11. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]nропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона сульфатная соль.
0,99 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 20 мл ацетона, затем добавили 1,3 мл 18,4%-ного раствора H2SO4. В смесь в качестве затравки добавили продукт из примера 10 (с добавлением 0,05 мл воды). Продукт осадили 20 мл ацетона, перемешивали в течение получаса, выделили посредством фильтрации, промыли и высушили при 40°C в атмосфере азота. Выход: 0,814 г. Температура плавления продукта (на основании DSC пика): 79,5°C.
Пример 12. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]nропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона сульфатная соль.
1,008 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона смешали с 0,935 мл 3М раствора H2SO4 и перемешивали в течение 15 мин. Добавили 20 мл ацетона и использовали в качестве затравки продукт из примера 11, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт выделили посредством фильтрации и высушили при 40°C в атмосфере азота до постоянной массы. Выход: 0,895 г. Температура плавления продукта (на основании DSC пика): 79,3°C.
Пример 13. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]nропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона оксалатная соль.
0,1 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 0,1 мл ацетона при комнатной температуре и добавили раствор 0,055 г щавелевой кислоты в 0,5 мл ацетона. Продукт осадили 0,3 мл этилацетата. Продукт выделили посредством фильтрации и затем высушили в атмосфере азота до постоянной массы. Выход: 128 мг. Температура плавления продукта (на основании DSC пика): 54,2°C.
- 18 045559
Пример 14. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона оксалатная соль.
0,5 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 0,5 мл ацетона и затем добавили раствор 0,275 г щавелевой кислоты в 1,5 мл ацетона и 0,05 мл воды. Выпавший в осадок материал выделили посредством фильтрации и затем перемешивали в смеси 0,05 мл воды и 2,75 мл ацетона в присутствии 0,1755 г щавелевой кислоты. Полученный продукт выделили посредством фильтрации и высушили. Выход: 392 мг.
Пример 15. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моноцитратная соль формы А.
К 0,13 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона добавили 0,081 г лимонной кислоты моногидрата при комнатной температуре и перемешивании. Добавили 0,5 мл ацетона и перемешивали в течение ночи. На следующий день, после добавления еще 1 мл ацетона, смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, затем профильтровали и промыли 0,5 мл ацетона. Полученный образец высушили под вакуумом в атмосфере азота при 25°C. Выход: 0,163 г.
Пример 16. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моноцитратная соль формы А.
К 0,513 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона добавили раствор 0,315 г лимонной кислоты моногидрата в 5 мл ацетона при комнатной температуре и перемешивании. В раствор в качестве затравки добавили продукт из примера 15. После перемешивания в течение двух часов добавили еще 2 мл ацетона и перемешивали в течение выходных дней. Смесь профильтровали и промыли 5 мл ацетона. Полученный кристаллический материал высушили под вакуумом в атмосфере азота при 25°C. Выход: 0,63 г. Содержание воды по Карлу Фишеру: 3,1%.
Пример 17. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моноцитратная соль формы А.
1,020 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона отвесили в реактор объемом 100 мл и перемешивали с 15 мл ацетона при комнатной температуре. К этому раствору при комнатной температуре добавили 15 мл раствора лимонной кислоты моногидрата (0,872 г лимонной кислоты моногидрата, растворенного в 20 мл ацетона). Тем временем, в раствор в качестве затравки добавили суспензию моноцитратной соли, полученной в примере 16 (0,0767 г, суспензированные в 0,5 мл ацетона). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпавшую в осадок соль выделили посредством фильтрации и промыли 10 мл ацетона. Полученный кристаллический материал высушили при 25°C в атмосфере азота. Выход: 1,385 г. Температура плавления продукта (начало DSC): 114,3°C. Содержание воды по Карлу Фишеру: 3,5%.
Пример 18. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона моноцитратная соль формы В.
Моноцитратную соль формы В из примера 17 высушили при температуре, лежавшей в диапазоне от 70 до 90°C, в атмосфере азота до постоянной массы.
Пример 19. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дицитратная соль.
0,5 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона растворили в 1 мл ацетона, затем добавили раствор 0,962 г лимонной кислоты моногидрата в 4 мл ацетона. После перемешивания в течение 1 ч 15 мин при температуре рефлюкса смесь охладили до комнатной температуры, затем профильтровали и промыли 10 мл ацетона. Полученный образец высушили в течение ночи при 25°C под вакуумом в атмосфере азота. Выход: 0,832 мг.
Пример 20. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дицитратная соль.
1,928 г лимонной кислоты моногидрата добавили в реактор объемом 100 мл и растворили в 15 мл ацетона при комнатной температуре. К этому раствору добавили суспензию в ацетоне (0,1039 г/0,5 мл) дицитратной соли, полученной в примере 19. К этому раствору добавили раствор 15 мл основания в ацетоне (1,695 г масла основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона, растворенные в 17,5 мл ацетона). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выделили продукт посредством фильтрации и промыли 10 мл ацетона. Полученный образец высушили в течение 1 дня при 25°C в атмосфере азота. Выход: 2,81 г. Температура плавления продукта (начало DSC): 133,1°C. Содержание воды по Карлу Фишеру: 0,4%.
Пример 21. 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дицитратная соль.
17,6 кг дихлорметана поместили в реактор, инертизировали азотом и установили температуру в диапазоне от 0 до 5°C. Добавили 1,1 кг 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дигидрохлорида и затем добавили смесь 5,7 кг очищенной воды и 0,19 кг NaOH, при этом температуру поддерживали в диапазоне от 0 до 5°C. По истечении времени реакции, лежавшего в диапазоне от 15 до 20 мин, органическую фазу переместили в другой реактор, который
-
Claims (34)
- также был инертизирован азотом. К органической фазе добавили 2200 мл дихлорметана и после перемешивания в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 30 до 40 мин, органическую фазу снова отделили. Следующую стадию повторили два раза: к органической фазе добавили 3300 мл очищенной воды и после перемешивания в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 30 до 40 мин, органическую фазу снова отделили. К отделенной органической фазе добавили раствор 0,66 кг NaCl в 2,6 л очищенной воды и после перемешивания в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 30 до 40 мин, органическую фазу снова отделили. Органическую фазу сконцентрировали под вакуумом при давлении, равном 0,5 бар, при температуре, не превышавшей 35°C, до предельного объема перемешивания (от 3 л до 4 л). Три раза повторили процедуру с добавлением 8,8 кг ацетона и концентрированием высвободившегося основания под вакуумом при давлении, равном 0,7 бар, и при температуре, не превышавшей 45°C, до предельного объема перемешивания (от 3 л до 4 л). 1,1 кг лимонной кислоты моногидрата растворили в 7,0 кг ацетона, поддерживая температуру раствора в диапазоне от 20 до 25°C. К полученному раствору лимонной кислоты добавили 5,0 г затравочных кристаллов 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона дицитрата. К полученном раствору добавили раствор концентрированного основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в ацетоне в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 110 до 130 мин, при этом температуру поддерживали в диапазоне от 20 до 25°C. После добавления смесь нагрели до температуры, лежавшей в диапазоне от 55 до 60°C, и перемешивали при этой температуре в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 10 до 12 минут, после чего охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°C, и выдержали в течение дополнительных 10 ч. По окончании периода перемешивания материал отделили посредством центрифугирования и высушили. Выход: 1,398 кг. Температура плавления продукта (начало DSC): 132,7°C.Пример 22. 1 -[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона дицитратная соль.70 г дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона отвесили и растворили в 840 мл дихлорметана при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°C, после чего добавили раствор 11,9 г NaOH в 350 мл деионизированной воды. После перемешивания в течение 15 мин смесь разделили и водную фазу перенесли в 140 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу дважды экстрагировали 210 мл деионизированной воды и затем 210 мл насыщенного солевого раствора. Раствор сконцентрировали до масла под вакуумом (при температуре, не превышавшей 35°C). Смесь три раза разбавили 700 мл ацетона и выпарили. Остаток после выпаривания довели ацетоном до 560 мл. Раствор 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в ацетоне добавили к раствору 64 г лимонной кислоты ангидрата в 560 мл ацетона и 6 мл воды (с температурой от 20 до 25°C) в течение двух часов, поддерживая температуру в диапазоне от 20 до 25°C. После перемешивания в течение 15 мин с обратным холодильником суспензию охладили до комнатной температуры и после дополнительного перемешивания в течение 2 ч осадок выделили посредством фильтрации, два раза промыли 60 мл ацетона и высушили при 50°C под вакуумом. Выход: 101,6 г. Температура плавления продукта (начало DSC): 132,6°C.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпuрролuдин-1-uл]nроnокси}фенокси)пиперидин-1-uл]этанона, отличающаяся тем, что на основании результатов анализа динамической сорбции паров (DVS) при 25°C она:а) демонстрирует деликвесценцию только при относительной влажности выше 70%, то есть значение критической относительной влажности (CRH), определенное в диапазоне от 10% относительной влажности (RH) до 90% относительной влажности (RH) по кривой сорбции, свидетельствующее о начале деликвесценции, равно по меньшей мере 70%; илиb) не демонстрирует деликвесценцию, то есть отличается значением 0,5 > Am/ARH в диапазоне от 10 до 90% RH по кривой сорбции, причемАш=ш2-ш1, разность квазиравновесных относительных изменений массы m2 и ш1, соответствующих значениям относительной влажности RH2 и RH1, иARH=RH2-RH1=10, причем соль выбрана из группы, состоящей из дигидробромидной соли, солей, образованных с серной кислотой, щавелевой кислотой и лимонной кислотой.
- 2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что соль является моноцитратной солью.
- 3. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме А, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 9,4; 11,1; 13,5; 18,0; 19,5; 19,8; 21,5 ± 0,2° 2θ.
- 4. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме А, имею-- 20 045559 щей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных3466; 3011; 2962; 1731; 1618; 1594; 1507; 1217; 1043; 665 ± 4 см-1.
- 5. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме А, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3065; 2961; 2931; 1715; 1618; 1480; 1242; 1134; 859; 840; 722 ± 4 см-1.
- 6. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме В, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 9,5; 11,3; 13,4; 13,7; 14,0; 17,8; 19,1; 20,4; 22,3 ± 0,2° 2θ.
- 7. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме В, имеющей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 2962; 2872; 1732; 1637; 1595; 1508; 1217; 1068; 1043; 818 ± 4 см-1.
- 8. Соль по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой моноцитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме В, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3086; 2930; 2881; 1718; 1628; 1476; 1251; 857; 718 ± 4 см-1.
- 9. Соль по п.1, отличающаяся тем, что соль является дицитратной солью.
- 10. Соль по п.9, отличающаяся тем, что представляет собой дицитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 10,2; 12,0; 12,8; 14,1; 19,0; 19,3; 20,5; 22,8 ± 0,2° 2θ.
- 11. Соль по п.9, отличающаяся тем, что представляет собой дицитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3523; 3038; 2521; 1727; 1687; 1587; 1507; 1216; 782; 661 ± 4 см-1.
- 12. Соль по п.9, отличающаяся тем, что представляет собой дицитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3070; 2971; 2933; 1611; 1489; 936; 854; 782; 720; 660 ± 4 см-1.
- 13. Соль по п.1, отличающаяся тем, что соль является дигидробромидной солью.
- 14. Соль по п.13, отличающаяся тем, что представляет собой дигидробромидную соль 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 5,6; 11,3; 16,4; 16,7; 17,0; 24,7; 28,5 ± 0,2° 2θ.
- 15. Соль по п.13, отличающаяся тем, что представляет собой дигидробромидную соль 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3419; 2930; 2614; 1685; 1616; 1508; 1232; 817 ± 4 см-1.
- 16. Соль по п.13, отличающаяся тем, что представляет собой дигидробромидную соль 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3072; 3022; 3045; 2935; 1613; 1265; 1164; 852 ±4 см-1.
- 17. Соль по п.1, отличающаяся тем, что соль является сульфатной солью.
- 18. Соль по п.17, отличающаяся тем, что представляет собой сульфатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 7,8; 11,7; 15,6; 18,0; 18,5; 19,6; 19,9; 22,9 ± 0,2° 2θ.
- 19. Соль по п.17, отличающаяся тем, что представляет собой сульфатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3389; 2955; 2615; 2513; 1590; 1507; 1220; 1044; 855; 591 ± 4 см-1.
- 20. Соль по п.17, отличающаяся тем, что представляет собой сульфатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3076; 3059; 2935; 1613; 1584; 1453; 1257; 1053; 854; 723 ± 4 см-1.- 21 045559
- 21. Соль по п.1, отличающаяся тем, что соль является оксалатной солью.
- 22. Соль по п.21, отличающаяся тем, что представляет собой оксалатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей характеристические рефлексы в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные при длине волны CuKa, представленные в диапазонах значений углов рассеяния, равных 8,5; 14,8; 15,4; 16,5; 17,4; 20,8; 22,5 ± 0,2° 2θ.
- 23. Соль по п.21, отличающаяся тем, что представляет собой оксалатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее инфракрасных спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3431; 2513; 1987; 1706; 1693; 1507; 1220; 832; 722 ± 4 см-1.
- 24. Соль по п.21, отличающаяся тем, что представляет собой оксалатную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона в кристаллической форме, имеющей полосы поглощения в ее рамановских спектрах, представленные в диапазонах значений, равных 3077; 2935; 2883; 1611; 1477; 1443; 858; 842; 725 ± 4 см-1.
- 25. Способ получения соли по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что основание 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, после чего добавляют кислоту или ее соль, образованную с основанием, более слабым, чем 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанон, или их раствор к смеси; затем или повышают концентрацию реакционной смеси, или не повышают ее; продукт, выпавший в осадок при комнатной температуре или после охлаждения, выделяют посредством фильтрации.
- 26. Способ получения соли по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что основание 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанон растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, после чего добавляют кислоту или ее соль, образованную с основанием, более слабым, чем 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанон, или их раствор к смеси; затем кристаллизуют соль с использованием подходящего антирастворителя, добавляемого к полученному раствору при комнатной температуре или после охлаждения, и выпавший в осадок продукт выделяют посредством фильтрации.
- 27. Способ по п.25, отличающийся тем, что соль представляет собой моноцитратную или дицитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона по пп.2-12, причем:(i) растворение основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона осуществляют в ацетоне и (ii) кристаллизацию цитратной соли осуществляют посредством добавления раствора лимонной кислоты в ацетоне к раствору основания в ацетоне.
- 28. Способ по п.25, отличающийся тем, что соль представляет собой моноцитратную или дицитратную соль 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона по пп.2-12, причем:(i) растворение основания 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-ил]этанона осуществляют в ацетоне и (ii) кристаллизацию цитратной соли осуществляют посредством добавления раствора основания в ацетоне к раствору лимонной кислоты в ацетоне.
- 29. Способ по п.25, отличающийся тем, что соль представляет собой дицитратную соль 1-[4-(4-{3[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона по пп.9-12, причем:(i) начиная с дигидрохлоридной соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона, высвобождают основание и выпаривают раствор после замены растворителя на ацетон; и (ii) кристаллизацию дицитратной соли осуществляют посредством добавления раствора основания в ацетоне к раствору лимонной кислоты в ацетоне.
- 30. Применение соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона по любому из пп.1-31 для лечения и/или профилактики состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3-рецепторов.
- 31. Применение соли 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]этанона по любому из пп.1-24 для производства фармацевтической композиции.
- 32. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соли 1-[4(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона по любому из пп.1-24 совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
- 33. Применение фармацевтической композиции по п.32 для лечения и/или профилактики состояний, требующих модуляции гистаминовых Н3-рецепторов.
- 34. Применение фармацевтической композиции по п.32 для лечения и/или профилактики расстройства аутистического спектра.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900193 | 2019-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045559B1 true EA045559B1 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019137699A (ja) | ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 | |
| JP2017206516A (ja) | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 | |
| PT994872E (pt) | Composto de 4-fenilpiperidina | |
| EA024422B1 (ru) | Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения | |
| WO2017137446A1 (en) | Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib | |
| WO2012051246A1 (en) | Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof | |
| JP5739879B2 (ja) | ６−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンおよびその塩の結晶形 | |
| US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| KR20190005904A (ko) | 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1ｈ-벤조이미다졸-5-일]-ｎ-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도 | |
| US20230028566A1 (en) | Crystalline Form of a 7H-Benzo[7]Annulene-2-Carboxylic Acid Derivative | |
| KR102221856B1 (ko) | 신규한 피마살탄 결정형의 다형체 | |
| JP7152122B2 (ja) | エダラボン塩 | |
| TWI457342B (zh) | １１－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－１４，１９－二－５，７，２６－三氮雜－四環〔１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）〕二十七碳－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－十烯順丁烯二酸鹽 | |
| EA045559B1 (ru) | Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения | |
| WO2017009316A1 (en) | Crystalline forms of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1 -dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5 h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| WO2023186834A1 (en) | Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt | |
| US20220235030A1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| WO2020025444A1 (en) | Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d | |
| EP3710425A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| BR112020006051A2 (pt) | formas cristalinas de lenalidomida | |
| HU231097B1 (hu) | Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható pimavanserin sók | |
| CZ2014478A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| JP7068280B2 (ja) | キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 | |
| JP2009525329A (ja) | レミフェンタニル塩酸塩の結晶形 | |
| KR20200135771A (ko) | 파소라세탐 결정질 형태 |