EA024422B1 - Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения - Google Patents

Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA024422B1
EA024422B1 EA201391574A EA201391574A EA024422B1 EA 024422 B1 EA024422 B1 EA 024422B1 EA 201391574 A EA201391574 A EA 201391574A EA 201391574 A EA201391574 A EA 201391574A EA 024422 B1 EA024422 B1 EA 024422B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystal
ethyl
acetamide
methoxy
naphthyl
Prior art date
Application number
EA201391574A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391574A1 (ru
Inventor
Гари Джеймс Миллер
Лудек Ридван
Индржих Рихтер
Ондрей Даммер
Томас Хвойка
Томас Пекарек
Винфрид Хейзе
Норберт Нагель
Original Assignee
Зентива, К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива, К.С. filed Critical Зентива, К.С.
Publication of EA201391574A1 publication Critical patent/EA201391574A1/ru
Publication of EA024422B1 publication Critical patent/EA024422B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам агомелатина (I), а именно к его новым фармацевтически приемлемым сокристаллам, а также к способам их получения. Были получены два фармацевтически приемлемых сокристалла (I), которые имеют физико-химические свойства, приемлемые для фармацевтической разработки.

Description

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам агомелатина, а именно к его новым фармацевтически приемлемым сокристаллам, а также к способам их получения.
Предшествующий уровень техники
И-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, также известный как агомелатин, формулы I
представляет собой мелатонинергический агонист мелатонинового рецептора 1 (МТ1) и мелатонинового рецептора 2 (МТ2) и антагонист 5-НТ2С, который лицензирован как способ лечения депрессии или большого депрессивного расстройства.
Физико-химические свойства, обеспеченные структурой в твердом состоянии, являются решающим параметром в разработке твердых лекарственных форм фармацевтических препаратов, так как эти свойства могут влиять на биодоступность, стабильность и пригодность для обработки активного фармацевтического ингредиента. Известно, что твердый активный фармацевтический ингредиент может потенциально существовать как в аморфной, так и кристаллической формах. Кроме того, известно, что для кристаллического твердого вещества возможны различные полиморфы и сольваты.
Полиморфизм возникает в результате кристаллизации вещества в более чем одной кристаллической форме, причем каждая форма идентична с точки зрения химического состава системы, но отличается по ориентации молекул в кристаллической решетке. Также возможно включение в кристаллическую структуру молекул растворителя, в дополнение к активным фармацевтическим молекулам, с получением кристаллического сольвата или, если растворителем является конкретно вода, кристаллогидрата. Общепринятым принципом является то, что различные полиморфы, сольваты или гидраты активной фармацевтической молекулы могут иметь различные физико-химические свойства в результате различий в количестве, типе и прочности межмолекулярных взаимодействий между молекулами в различных кристаллических формах. Например, различные полиморфы и сольваты, как было показано, различаются по своей растворимости, стабильности, гигроскопичности и различным механическим свойствам, связанным с такими качествами, как их фильтруемость и текучесть.
Для активных фармацевтических молекул, содержащих кислотную или основную функциональную группу, данный принцип можно применять при получении различных кристаллических солей активного фармацевтического ингредиента для модулирования и оптимизации физико-химических свойств полученного кристаллического твердого вещества для конкретного применения. Изменения физикохимических свойств в результате включения противоиона в кристаллическую структуру являются следствием как молекулярной структуры и свойств активной фармацевтической молекулы и противоиона, так и межмолекулярных взаимодействий между молекулами в кристаллической структуре. Таким образом, возможно изменять физико-химические свойства кристаллического твердого вещества посредством включения различных противоионов, обеспечивая кристаллические соли с различными физикохимическими свойствами. Это общепринятая и важная методика в отделе фармацевтических разработок, являющаяся стандартной практикой при разработке новых твердых форм активных фармацевтических ингредиентов (АФИ).
Типичными противоионами, которые применяют в образовании фармацевтический солей, являются молекулы или ионы с кислотными или основными свойствами, которые, как считается, являются фармацевтически приемлемыми благодаря их низкой токсичности, хорошо известному применению в качестве пищевых добавок или их естественному распространению в организме человека. Типичные примеры применяемых противоионов включают карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, гидроксикислоты, аминокислоты и неорганические кислоты для активных фармацевтических молекул с основными свойствами, и амины, щелочные металлы, щелочноземельные металлы и аминокислоты для активных фармацевтических веществ, имеющих кислотные свойства.
Главным ограничением образования солей является то, что оно не применимо для нейтральных АФИ. Кроме того, диапазон возможных противоионов для слабокислых или слабо основных АФИ может быть ограничен константой ионизации кислотных или основных групп молекулы. Наконец, было показано, что состав молекул кристаллических солей может быть весьма непредсказуемым, особенно в отношении образования гидратов и сольватов.
Столкнувшись с данными ограничениями, образование фармацевтически приемлемых сокристаллов активных фармацевтических молекул предлагает альтернативный подход к генерированию новых твердых форм активного вещества. В этом контексте под термином сокристалл или, в качестве альтернативы, со-кристалл, понимается двойной молекулярный кристалл, включающий молекулы АФИ совмест- 1 024422 но с другими типами молекул в определенном стехиометрическом соотношении, где оба компонента находятся в своем нейтральном состоянии. В данном случае под терминами сокристалл и сокристалл обычно понимаются синонимичные термины, относящиеся к такой системе. Второй компонент в сокристалле (компонент, отличный от активного фармацевтического ингредиента) обычно называют формирователем сокристалла. Фармацевтически приемлемые формирователи сокристалла включают любую молекулу, считающуюся приемлемой в качестве противоиона для фармацевтической соли или известную как фармацевтический эксципиент.
Общепринятое определение фармацевтического сокристалла представляет собой кристаллическую систему, содержащую активную фармацевтическую молекулу и формирователь сокристалла, который является твердым веществом при комнатной температуре и давлении, в определенном стехиометрическом соотношении, хотя сокристалл не ограничивается содержанием только двух компонентов. Компоненты сокристалла связаны водородной связью и другими нековалентными и неионными взаимодействиями (Аакегоу аий 8а1тои, СгуПЕпдСотт. 2005, 439-448). Данное определение проводит различие между сокристаллами и кристаллическими сольватами, в случае которых один из компонентов является жидкостью при комнатной температуре и давлении.
Также известно, что, как и однокомпонентные кристаллические системы и соли, сокристаллы также могут содержать молекулы растворителя или воды для образования сольватов или гидратов сокристаллов. Дополнительно известно, что, как и все другие типы кристаллической системы, сокристаллы способны существовать в форме различных типов пространственной организации одних и тех же молекулярных компонентов с образованием полиморфных форм конкретного сокристалла.
Как и в случае других типов кристаллической системы, в частности кристаллических солей, в настоящее время невозможно предсказать неэмпирически, какая комбинация активного фармацевтического соединения и формирователя сокристалла будет кристаллизоваться как сокристалл или его кристаллическая структура. Кроме того, невозможно предсказать физико-химические свойства сокристалла как исходя из молекулярных структур компонентных молекул, так и из кристаллической структуры сокристалла, если она известна. В результате, обнаружение и выбор соответствующей сокристаллической формы активного фармацевтического соединения для удовлетворения требований конкретных физико-химических свойств является нетривиальным способом, и идеальная форма сокристалла не является очевидной с самого начала.
Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид классифицируют как высокорастворимое лекарственное средство по классификационной системе ВС8 (ВюрЬагтасеийск С1а881Йса1юп 8ук1ет - биофармацевтическая классификационная система), и критерием выбора подходящей формы сокристалла будет проявление биоэквивалентности по отношению к продаваемой однокомпонентной форме Ы-[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамида. Новый сокристалл, как и в случае нового полиморфа, соли или гидрата, может быть наделен физико-химическими свойствами, которые имеют преимущество по сравнению с продающейся в настоящее время твердой формой, если новый сокристалл демонстрирует превосходную стабильность химической или твердой формы в условиях хранения, воспроизводимость и чистоту твердой формы, которые получены для обеспечения согласованности в эффективности изготовляемого лекарственного продукта, или механическими свойствами или физическими характеристиками, которые улучшают возможность для обработки и промышленного производства твердой формы.
Выявление кристаллических форм может быть нетривиальным способом, и применение дополнительных методик, включающих порошковую рентгеновскую дифракцию (ΧΚΡΌ), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и колебательную спектроскопию (например, рамановскую спектроскопию), является разумным, для того, чтобы ясно и однозначно определить полученную кристаллическую форму. Порошковая рентгеновская дифракция является традиционным способом однозначной характеристики кристаллических фаз и, после соответствующей калибровки, оценки чистоты фазы. Дифракция рентгеновских лучей на монокристаллах является оптимальным способом характеристики кристаллического твердого вещества, дающим возможность определения кристаллографической ячейки, а также химической идентичности, конформации и стехиометрии молекул в кристаллической структуре и их межмолекулярных взаимодействий. Однако его требование относительно больших и высококачественных монокристаллов ограничивает применение данного способа к системам, способным создавать подходящий кристаллический материал, и, следовательно, данный способ не является обычно применяемым.
В недавней публикации (Сгук1а1 Сго\\1Н аий Пе81ди, 2011, с. 466-471) были описаны две двойные кристаллические системы, содержащие агомелатин с уксусной кислотой и этиленгликолем. При условии, что как этиленгликоль, так и уксусная кислота являются жидкостями при комнатной температуре и давлении, две описанные системы не соответствуют критериям сокристаллов, приведенным выше, и, возможно, являются сольватами. В любом случае, обе данные системы имеют недостатки для применения в фармацевтической композиции. Этиленгликоль не считается фармацевтически приемлемым. Тогда как уксусная кислота является фармацевтически приемлемой, кристаллизацию системы в статье выполняли путем медленной диффузии пара. Хотя данный подход является разумным способом лабораторной кристаллизации монокристаллов, пригодных для дифракции, он не может быть использован для кристалли- 2 024422 зации того количества материала, которое обычно является необходимым для фармацевтического производства. Более того, их температуры плавления являются достаточно низкими для появления риска проблем в фармацевтическом производстве. Поэтому разработка других стабильных фармацевтически приемлемых сокристаллов, которые могут быть надежно и воспроизводимо получены при применении масштабируемых способов кристаллизации, является весьма желательной.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым твердым формам Ы-[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамида в форме стабильных сокристаллов с фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, выбранными из группы, состоящей из лимонной кислоты и бензолсульфоновой кислоты. Настоящее изобретение кроме того относится к способам получения сокристаллов согласно изобретению. Сокристаллы согласно изобретению представляют собой резервуар высокопрочных и стабильных форм агомелатина, из которых может быть выбрана форма с наиболее подходящими физикохимическими и фармацевтическими, а также фармакокинетическими свойствами для конкретного фармацевтического применения.
В частности, настоящее изобретение относится к в значительной степени чистым кристаллическим формам активного фармацевтического ингредиента Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в виде фармацевтически приемлемых сокристаллов, способам получения этих сокристаллов и к применению указанных сокристаллов при приготовлении фармацевтических композиций для лечения депрессии или большого депрессивного расстройства. Более конкретно, данные сокристаллы можно получать воспроизводимо, и они обладают биодоступностью, стабильностью, гигроскопичностью и механическими свойствами, которые делают их пригодными для применения при получении фармацевтических композиций, которые могут соответствовать действующим нормативам, регулирующим качество фармацевтических препаратов.
Выражение в значительной степени чистая кристаллическая форма, используемое в данном документе, означает кристаллическую форму, охарактеризованную ΧΚΡΌ, которая содержит не более чем следы сигналов, относящихся к другим кристаллическим формам. Предпочтительно, присутствие таких сигналов равно или ниже предела обнаружения (Έ-0Ό) применяемого способа, и, следовательно, в большинстве случаев, описанных в данном документе, выражение в значительной степени чистая кристаллическая форма означает кристаллическую форму с чистотой по меньшей мере 90%. Термин основные пики, используемый в данном документе, означает пики с относительной интенсивностью >3%.
Предпочтительным воплощением изобретения является сокристалл лимонной кислоты и Ν-[2-(7метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, имеющий эмпирическую формулу 0|5Η|-Ν02·06ΗΧ0-. отличающийся в условиях окружающей среды моноклинной системой в пространственной группе Р21/с с параметрами ячейки а = 7,843(1) А; Ь = 33,852 (2) А; с = 8,288(1) Α; α = 90°; β = 109,40°; γ = 90°; V = 2075,5(2) А3 с экспериментальной ΧΚΡΌ дифрактограммой, приведенной на фиг. 1, и содержащий основные пики, перечисленные в табл. 1. Трехмерная структура данного сокристалла, полученная посредством дифракции рентгеновских лучей на монокристаллах (8ΧΚΌ), приведена на фиг. 1а, а рассчитанная ΧΚΡΌ дифрактограмма, рассчитанная по структуре монокристалла, хорошо согласуется с экспериментальной дифрактограммой, как показано на фиг. 1б.
- 3 024422
Таблица 1
Таблица дифракционных пиков сокристалла агомелатина с лимонной кислотой
Угол дифракции (°26) Межплоскостное расстояние 0 [А] Относительная интенсивность(%)
5,18 17,033 71,9
10,40 8,497 8,7
11,55 7,656 10,6
12,19 7,256 26,2
13,70 6,457 14,2
15,38 5,757 18,0
15,54 5,697 17,1
16,99 5,213 96,6
17,68 5,012 16,7
19,31 4,592 100,0
19,72 4,498 15,3
20,57 4,314 32,6
20,93 4,241 21,3
21,81 4,072 25,0
22,73 3,909 45,5
24,00 3,706 16,3
24,71 3,601 12,9
25,18 3,534 11,9
26,25 3,393 16,7
26,48 3,363 13,1
27,25 3,270 23,9
27,78 3,209 8,3
28,59 3,120 7,9
29,56 3,020 11,6
31,34 2,852 15,4
34,45 2,602 6,5
37,89 2,373 5,1
Данный сокристалл лимонной кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида дополнительно охарактеризован с помощью термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показанной на фиг. 2, на которой показано эндотермическое событие, соответствующее плавлению при начальной температуре приблизительно 124°С. Температура плавления таким образом приблизительно на 18°С выше, чем у чистой формы I полиморфа Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида. Температура плавления лекарственного вещества может влиять на его совместимость с технологическим оборудованием и оборудованием для приготовления, причем твердые вещества с более низкой температурой плавления с большей вероятностью расплавятся на оборудовании во время рутинных процессов, таких как измельчение и растирание. Таким образом, форма лекарственного вещества с более высокой температурой плавления может предложить преимущества в отношении простоты изготовления и приготовления лекарственного средства в виде препарата.
Данный сокристалл лимонной кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида также охарактеризован рамановским спектром, приведенным на фиг. 3, на котором показаны характерные пики на приблизительно 2999, 2963, 2948, 1749, 1681, 1416, 1393, 1315, 1256, 1165, 1106, 1076, 944, 934, 905, 819, 783, 680, 570, 521, 441, 381 и 274 см-1.
При промышленном производстве твердой пероральной лекарственной формы крайне важно, чтобы лекарственное средство изготовляли и вводили в виде определенной и устойчивой кристаллической формы (1СН, Ο6Λ: методики испытаний и критерии приемлемости для новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов) для обеспечения того, чтобы биодоступность, стабильность и механические свойства лекарственного средства оставались постоянными в течение всего промышленного производства.
Кристаллизация сокристалла лимонной кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, как описано в примерах 1, 2 и 3, демонстрирует его склонность к кристаллизации в виде устойчивой и чистой кристаллической фазы. Кроме того, высокая температура плавления и тепловая стабильность сокристалла позволяет осуществлять способы высушивания с минимальными мерами предосторожности.
Сокристалл бензолсульфоновой кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, имеющий эмпирическую формулу С15Н17ЫО2-С6Н6§О3, охарактеризован ΧΚΡΌ дифрактограммой, приведенной на
- 4 024422 фиг. 5, с основными пиками, перечисленными в табл. 2.
Таблица 2
Таблица дифракционных пиков сокристалла агомелатина с бензолсульфоновой кислотой
Угол дифракции Γ2Θ) Межплоскостное расстояние ό ΓΑϊ Относительная интенсивность(%)
6,11 14,454 35,8
11,37 7,779 26,5
12,23 7,229 18,3
13,79 6,418 22,0
14,27 6,200 31,0
15,33 5,774 9,9
16,45 5,386 15,4
17,61 5,031 14,2
18,45 4,806 42,8
18,83 4,709 100,0
20,90 4,246 11,6
21,11 4,206 15,5
21,47 4,136 44,0
22,85 3,890 16,0
23,81 3,734 18,4
24,17 3,680 10,8
24,58 3,619 71,5
26,69 3,338 12,0
28,86 3,091 4,4
29,62 3,014 2,9
30,85 2,896 12,0
31,65 2,825 6,8
32,59 2,745 5,6
Данный сокристалл бензолсульфоновой кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида дополнительно охарактеризован с помощью термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показанной на фиг. 6, на которой показано эндотермическое событие, соответствующее плавлению при начальной температуре приблизительно 128°С.
Данный сокристалл бензолсульфоновой кислоты и Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида также охарактеризован рамановским спектром, приведенным на фиг. 7, на котором показаны характерные пики на приблизительно 3073, 1585, 1163, 1130, 1025, 997, 727, 615 и 320 см-1.
ΧΗΡΙ) дифрактограммы определяли с помощью лабораторного рентгеновского дифрактометра Χ'ΡΕΗΤ РНО МРБ РАЫа1уйса1, работающего в режиме дифракции θ-θ с излучением меди СиКа (λ=1,542 А, 45 кВ/40 мА), графитовым монохроматором, в диапазоне 2 тета 2-40° 2Θ, с размером шага 0,01° 2Θ и временем шага 50 с. Основные оптические настройки: щели Соллера 0,02 рад, автоматическая Ρϋδ (РгодгаштаЫе БАегдепсе δΐΐΐ программируемая щель расходимости), 10 мм маска, антирассеивающая щель 1/4°, облучаемая площадь образца 10 мм. Дополнительные оптические настройки: антирассеивающая щель 5,0 мм, щели Соллера 0,02 рад, детектор Х'Се1ега1ог с максимальной активной длиной. Измерения на образцах проводили на кремниевом держателе пластин.
Все термограммы ДСК, представленные в данном документе, получали при скорости сканирования 10°С/мин.
Сокристаллы по изобретению можно получать посредством растворения агомелатина с формирователем сокристалла в подходящем растворителе или смеси растворителей и охлаждения полученного в результате раствора, или обеспечивая выпаривание растворителя. Последний способ был особенно полезным для получения первой партии кристаллического материала, которую можно применять для затравки для последующих партий. Добавление некоторого количества затравочного кристалла является предпочтительным, но не единственным способом индукции кристаллизации сокристаллов согласно изобретению в промышленном масштабе. Также успешно применяли индукцию кристаллизации с применением ультразвука.
В предпочтительном способе агомелатин растворяют в растворителе, который может быть предпочтительно выбран из С3-С8 кетонов, таких как ацетон, бутанон, циклогексанон или ацетофенон, С1-С8 спиртов или смесей эфиров и спиртов, таких как метанол, этанол, 1 - или 2 - пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутиловый спирт, 2-метил-2-пропанол, амиловый спирт, циклогексанол, бензиловый спирт, 2-метоксиэтанол или тетрагидрофурфуриловый спирт, циклических С5-С6 эфиров, таких как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран или диоксан, С3-С8 сложных эфиров, таких как этилацетат или
- 5 024422 бутилацетат, С2-С8 нитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил или бензонитрил, и смешивают с раствором выбранного формирователя сокристалла в таком же растворителе, как и растворитель, используемый для агомелатина, или в другом растворителе, который предпочтительно может быть выбран из С1-С5 спиртов или смесей эфиров и спиртов, подобно указанным выше, воды и смесей С1-С5 спиртов, или смесей эфиров и спиртов с водой. Предпочтительно смешивание происходит при температуре между 20°С и температурой флегмы, полученной в результате смеси, наиболее предпочтительно в диапазоне температур от температуры, которая на 25 К ниже температуры кипения полученной в результате смеси, до температуры кипения полученной в результате смеси. Полученную в результате смесь можно непосредственно охлаждать до температуры, находящейся в диапазоне от температуры смешивания до температуры плавления растворителя или смеси растворителей, или частично упаривать и затем охлаждать. Предпочтительная температура кристаллизации составляет от 5 до 15°С, наиболее предпочтительно в диапазоне 0-5°С. Необязательно, кристаллизацию можно индуцировать путем добавления в кристаллизационную смесь антирастворителя, предпочтительно после охлаждения до выбранной температуры кристаллизации и/или затравки. Предпочтительными антирастворителями являются С4-С8 алифатические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир или анизол, и С6-С10 углеводороды, такие как циклогексан, метилциклогексан, толуол или тетрагидронафталин.
Список фигур
Фиг. 1 - ΧΚΡΌ дифрактограмма сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты.
Фиг. 1а - кристаллическая структура сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты, полученная посредством 8ΧΚΌ. Элементарная ячейка (слева), пространственная организация (справа).
Фиг. 1б - сравнение ΧΚΡΌ дифрактограммы, вычисленной по структуре 8ΧΚΌ. и экспериментальной ΧΚΡΌ дифрактограммы.
Фиг. 2 - ДСК сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты.
Фиг. 3 - рамановский спектр сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты.
Фиг. 4 - график изотермы ЭУ8 (бупатю уарот δοτρΐίοη - динамическая сорбция паров) сокристалла агомелатина и лимонной кислоты.
Фиг. 5 - ΧΚΡΌ дифрактограмма сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты.
Фиг. 6 - ДСК сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты.
Фиг. 7 - рамановский спектр сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты.
Пример 1. Общий способ получения сокрислаллов Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида.
500 мг Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 5 мл метанола при комнатной температуре и один стехиометрический эквивалент формирователя сокристалла, выбранного из лимонной или бензолсульфоновой, добавляли в виде раствора в метаноле. Раствор нагревали до температуры, находящейся в диапазоне от комнатной до температуры флегмы, для того, чтобы обеспечить полное растворение, и обеспечивали выпаривание растворителя при комнатной температуре для кристаллизации сокристаллов Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и формирователя сокристалла.
Пример 2. Получение сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты (способ А).
100 г Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида суспендировали в 400 мл этилацетата при комнатной температуре и нагревали до температуры флегмы для того, чтобы растворить все твердое вещество. Раствор охлаждали до 60°С и добавляли раствор 78,9 г безводной лимонной кислоты, растворенной в 300 мл метанола. Раствор концентрировали перегонкой до примерно половины его объема, затем охлаждали до температуры в интервале 2-5°С и добавляли 140 мг затравочных кристаллов, полученных упариванием раствора агомелатина и лимонной кислоты в метаноле. Наблюдали образование осадка, и образовывалась густая суспензия белого цвета при перемешивании в течение 1 ч. Твердое вещество белого цвета отделяли фильтрованием и промывали 100 мл этилацетата, конечный выход сухого материала составлял 97 г (54%), и чистота агомелатина в твердом веществе составляла 99,6% с содержанием примесей не выше 0,4% по ИРЬС (сверхпроизводительная жидкостная хроматография). Для выделенного твердого вещества получали ΧΚΡΌ дифрактограмму, показанную на фиг. 1, термограмму ДСК, показанную на фиг. 2, с началом плавления приблизительно при 123,5°С и рамановский спектр, показанный на фиг. 3.
Пример 3. Получение сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты (способ Б).
100 г Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 240 мл ацетона при 60°С с образованием прозрачного желтого раствора. Добавляли суспензию 78,9 г лимонной кислоты в 300 мл ацетона при 40°С с образованием прозрачного желтого раствора. Раствор концентрировали до приблизительно
- 6 024422 половины его первоначального объема и охлаждали до приблизительно 2-5°С. Приблизительно 2 мл фракции удаляли и помещали в ультразвуковую ванну для того, чтобы индуцировать кристаллизацию. Мутную фракцию возвращали в исходный раствор, и в течение 1 ч протекала кристаллизация с получением суспензии белого цвета. Суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч и твердое вещество белого цвета отделяли фильтрованием и промывали холодным диэтиловым эфиром, затем высушивали при 40°С при давлении 150 мбар в течение 20 ч. Конечный выход сухого материала составлял 148 г (83%), и чистота агомелатина в твердом веществе составляла 99,9%, с содержанием примесей не выше 0,1% по ИРЬС. Для выделенного твердого вещества белого цвета (небольшие плоско-вытянутые кристаллы) получали ΧΚΡΌ дифрактограмму, согласующуюся с ΧΚΡΌ дифрактограммой, показанной на фиг. 1, и термограмму ДСК, согласующуюся с термограммой, показанной на фиг. 2, с началом плавления приблизительно при 123,5°С.
Пример 4. Стабильность сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты в суспензии.
Образцы сокристалла агомелатина и лимонной кислоты выдерживали в виде суспензий в библиотеке органических растворителей, включающей спирты, кетоны, сложные эфиры, алканы и ароматические углеводороды, при температуре 30°С в течение одной недели. Анализ восстановленных твердых веществ, который проводили с помощью рамановской спектроскопии, показал, что кристаллическая фаза является в целом стабильной в диапазоне условий среды в растворе.
Пример 5. Тепловая стабильность сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты.
Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты нагревали до 90°С в стеклянном капилляре в течение 7 ч. Анализ выделенного твердого продукта, который проводили с помощью порошковой рентгеновской дифракции, показал чистую кристаллическую фазу, соответствующую сокристаллу агомелатина и лимонной кислоты.
Пример 6. Гигроскопичность и влагостойкость сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты.
Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты подвергали Όνδ анализу (динамическая сорбция паров). Образец помещали на микровесы в камере с контролируемой влажностью и подвергали двум циклам повышения влажности (красные и зеленые линии) и двум циклам понижения влажности (синие и пурпурные линии), как показано на фиг. 4. Можно видеть, что образец не обладает высокой гигроскопичностью в диапазоне 20-80% ОВ (относительная влажность), так как изменение массы составляет менее 0,2%.
Пример 7. Скорость высвобождения агомелатина в раствор из сокристалла с лимонной кислотой.
Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты суспендировали в воде и твердое вещество анализировали с помощью рамановской спектроскопии с двадцатиминутными интервалами. Сразу после добавления к воде, зоны, соответствующие компоненту сокристалла лимонной кислоте, указывали на то, что лимонная кислота растворялась в воде, в то время как зоны, соответствующие компоненту агомелатину, указывали на изменение в имеющейся кристаллической фазе. Через 20 мин рамановские спектры указывали на практически полное растворение лимонной кислоты при все еще изменяющейся твердой фазе компонента агомелатина. Через 40 мин дальнейших изменений в спектре не наблюдали, что указывало на то, что свободный агомелатин стабилизировался в суспензии.
Пример 8. Получение сокристалла Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты.
г Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 15 мл этилацетата при комнатной температуре и добавляли раствор 0,78 г бензолсульфоновой кислоты в 1 мл метанола. Наблюдали немедленное образование мелких кристаллов, раствор охлаждали до 2°С и добавляли 5 мл циклогексана в качестве антирастворителя для улучшения выхода. Кристаллический продукт (коричневатые пластинчатые кристаллы) выделяли путем фильтрования. Для выделенного твердого вещества получали ΧΡΡΌ дифрактограмму, показанную на фиг. 5, термограмму ДСК, показанную на фиг. 6, с началом плавления приблизительно при 128,5°С и рамановский спектр, показанный на фиг. 7.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сокристалл Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, известного как агомелатин, и формирователя сокристалла, выбранного из группы, состоящей из лимонной кислоты и бензолсульфоновой кислоты.
  2. 2. Сокристалл Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты по п.1, отличающийся одной или более чем одной из следующих характеристик:
    (I) порошковая рентгеновская дифрактограмма (ΧΡΡΌ) с основными пиками при значениях 2-тета 5,2; 12,2; 17,0; 19,3; 20,6; 22,7 и 27,3 ± 0,2°;
    (II) температура плавления в диапазоне 123-127°С;
    (III) пики рамановского рассеяния при волновых числах 2963, 1749, 1681, 944, 783 см-1.
    - 7 024422
  3. 3. Сокристалл Ц-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты по п.1, отличающийся одной или более чем одной из следующих характеристик:
    (I) порошковая рентгеновская дифрактограмма (ΧΚΡΌ) с основными пиками при значениях 2-тета 11,5; 15,7; 17,4; 19,0; 24,5 и 26,4 ±0,2°;
    (II) температура плавления в диапазоне 128-132°С;
    (III) пики рамановского рассеяния при волновых числах 3073, 1585, 1163, 997, 727 см-1.
  4. 4. Способ получения сокристалла по любому из пп.1-3, который включает растворение Ν-[2-(7метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в подходящем растворителе или смеси растворителей с формирователем сокристалла и кристаллизацию двойного сокристалла посредством охлаждения раствора или обеспечивая выпаривание растворителя.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что некоторое количество сокристалла добавляют в раствор в качестве затравки.
EA201391574A 2011-04-28 2012-04-25 Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения EA024422B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11075073.4A EP2517700B1 (en) 2011-04-28 2011-04-28 Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation
PCT/EP2012/001761 WO2012146371A1 (en) 2011-04-28 2012-04-25 Pharmaceutically acceptable cocrystals of n-[2-(7-methoxy-1-naphtyl)ethyl]acetamide and methods of their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391574A1 EA201391574A1 (ru) 2014-04-30
EA024422B1 true EA024422B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=44519907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391574A EA024422B1 (ru) 2011-04-28 2012-04-25 Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8927771B2 (ru)
EP (1) EP2517700B1 (ru)
JP (1) JP5770928B2 (ru)
KR (1) KR20140008370A (ru)
CN (1) CN103501777B (ru)
BR (1) BR112013023471A2 (ru)
EA (1) EA024422B1 (ru)
ES (1) ES2429348T3 (ru)
IL (1) IL228916A (ru)
MX (1) MX342807B (ru)
PL (1) PL2517700T3 (ru)
PT (1) PT2517700E (ru)
RS (1) RS52982B (ru)
UA (1) UA111844C2 (ru)
WO (1) WO2012146371A1 (ru)
ZA (1) ZA201307688B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12012000132A1 (en) 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2551257A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-30 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers
EP2851363B1 (en) * 2012-05-14 2018-01-03 Shanghai Righthand Pharmtech. Co., Ltd. Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof
US10098859B2 (en) 2012-09-05 2018-10-16 Amri Ssci, Llc Cocrystals of p-coumaric acid
ES2590908T3 (es) 2012-12-17 2016-11-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico
PL2810656T3 (pl) 2013-06-06 2018-01-31 Zentiva Ks Preparaty agomelatyny zawierające agomelatynę w postaci kokryształów
EP2810647A1 (en) * 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
FR3012142B1 (fr) * 2013-10-17 2016-07-15 Servier Lab Nouveaux complexes d'agomelatine et d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ME03741B (me) * 2013-07-29 2021-04-20 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind Konpleksi agomelatina i sulfonskih kisjelina, postupak njihove proizvodnje i proizvodnje farmaceutskih pripravaka koji ih sadržavaju
WO2015013865A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Les Laboratoires Servier Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
WO2015013903A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Les Laboratoires Servier NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF
CN105473551B (zh) * 2013-07-31 2019-01-11 法国施维雅药厂 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
ES2734562T3 (es) * 2013-07-31 2019-12-10 Servier Lab Co-cristales de agomelatina y ácido p-toluensulfónico, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
KR101404836B1 (ko) 2014-03-21 2014-06-09 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물
EP3075724B1 (en) 2015-03-31 2023-07-12 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Solid form of agomelatine
WO2017115284A1 (en) * 2015-12-28 2017-07-06 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. Novel co-crystal forms of agomelatine

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2005002562A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
WO2008035177A2 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Copharm Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor
WO2011079609A1 (zh) * 2009-12-29 2011-07-07 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
PH12012000132A1 (en) * 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2005002562A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
WO2008035177A2 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Copharm Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor
WO2011079609A1 (zh) * 2009-12-29 2011-07-07 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAI-LI ZHENG, JIA-MEI CHEN, WEI-XIONG ZHANG, AND TONG-BU LU: "Structures of Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol", CRYSTAL GROWTH & DESIGN., ACS, WASHINGTON, DC., US, vol. 11, 2 February 2011 (2011-02-02), US, pages 466 - 471, XP002658583, ISSN: 1528-7483, DOI: 10.1021/cg101234p *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2517700B1 (en) 2013-07-17
IL228916A0 (en) 2013-12-31
WO2012146371A1 (en) 2012-11-01
UA111844C2 (uk) 2016-06-24
MX342807B (es) 2016-10-13
CN103501777A (zh) 2014-01-08
KR20140008370A (ko) 2014-01-21
ZA201307688B (en) 2015-04-29
EA201391574A1 (ru) 2014-04-30
MX2013012103A (es) 2014-01-24
US20140051887A1 (en) 2014-02-20
BR112013023471A2 (pt) 2016-12-13
RS52982B (en) 2014-02-28
JP5770928B2 (ja) 2015-08-26
PT2517700E (pt) 2013-10-14
US8927771B2 (en) 2015-01-06
PL2517700T3 (pl) 2013-12-31
JP2014522388A (ja) 2014-09-04
ES2429348T3 (es) 2013-11-14
IL228916A (en) 2016-05-31
EP2517700A1 (en) 2012-10-31
CN103501777B (zh) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024422B1 (ru) Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения
JP6189299B2 (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
RU2593749C2 (ru) Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
JP2018520205A (ja) レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
JP2022531969A (ja) 癌を治療するためのＲａｆ阻害剤としてのＮ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの新規な結晶形態
BR112020024885A2 (pt) Novos sais e cristais
EP3720435B1 (en) Crystal forms and production methods thereof
JP6203170B2 (ja) アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
EA028351B1 (ru) Твердые формы гидрохлорида вемурафениба
KR20130136546A (ko) 혼합된 결정성 아고멜라틴 (형태-viii), 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물
TW200536816A (en) Crystalline pyrazoles
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
JP2015521179A (ja) アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途
TWI336695B (en) Stable polymorph of bifeprunox mesilate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
TWI666207B (zh) 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
WO2015048937A1 (en) A solid form of ivabradine hydrochloride and (s)-mandelic acid and a pharmaceutical composition thereof
JP2020535192A (ja) レナリドミドの結晶形
US12018005B1 (en) Blarcamesine co-crystals for the manufacture of pharmaceutical dosage form
CN117624138A (zh) 一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
CZ2014478A3 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
EA045559B1 (ru) Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения
CZ2015702A3 (cs) Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy
KR20160035598A (ko) 아고멜라틴 및 p-톨루엔설폰산의 공결정의 신규한 형태, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CZ2010227A3 (cs) Nové soli (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU