RU2593749C2 - Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents
Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593749C2 RU2593749C2 RU2013158816/04A RU2013158816A RU2593749C2 RU 2593749 C2 RU2593749 C2 RU 2593749C2 RU 2013158816/04 A RU2013158816/04 A RU 2013158816/04A RU 2013158816 A RU2013158816 A RU 2013158816A RU 2593749 C2 RU2593749 C2 RU 2593749C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- disorders
- agomelatine
- expressed
- theta
- Prior art date
Links
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 8
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 57
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 21
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 10
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 claims 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/08—Malonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/12—Glutaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к сокристаллу агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I), и органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты. Сокристалл агомелатина и органической кислоты получают путем смешивания двух компонентов в органическом растворителе в желательных пропорциях: 1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты, затем полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя, затем смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе, полученный осадок фильтруют и высушивают. Также сокристалл получают путем совместного измельчения двух компонентов. Также сокристалл получают путем смешивания двух компонентов в органическом или водно-органическом растворителе и последующем замораживанием и высушиванием при очень низкой температуре. Альтернативный способ приготовления сокристалла включает смешивание порошков агомелатина и указанной кислоты в смесителе, и затем смесь экструдируют путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Сокристалл агомелатина и органической кислоты предназначены для применения для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинэргической системы. Технический результат - сокристаллы агомелатина, позволяющие модифицировать скорость растворения активного компонента. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 13 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамиду формулы (I):
к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.
В действительности, он имеет двойные характеристики, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторами мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ2С рецептора. Эти свойства определяют его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии было описано в Европейской патентной заявке ЕР 0447285.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, было проведено большое число исследовательских работ, что сделало возможным выделить различные полиморфные формы, обладающие различными преимуществами, в особенности относительно чистоты, стабильности, воспроизводимости и характеристик приготовления в виде лекарственных средств и др., что предоставило возможность хранить в течение продолжительного периода без особых условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода.
Кроме того, как и для любого активного компонента, предназначенного для введения людям, чрезвычайно важным является способность контролировать его скорость растворения для того, чтобы способствовать быстрой или, наоборот, медленной диффузии.
Заявителем сейчас были разработаны новые сокристаллы агомелатина, которые предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента. Сокристаллы в соответствии с изобретением имеют скорость растворения, которая ускорена или замедлена по сравнению с формой, доступной на рынке, которая описана в патентной заявке ЕР 1564202 и продается на рынке под торговой маркой Valdoxan®. Эти новые сокристаллы, имеющие профиль растворения, следовательно, предоставляют возможность разрабатывать новые препараты, подходящие для желательного применения.
Сокристалл представляет собой кристаллический комплекс, состоящий по меньшей мере из двух нейтральных молекул, связанных вместе в кристаллической решетке посредством нековалентных взаимодействий. Основное отличие между сольватами и сокристаллами относится к физическому состоянию чистых компонентов: если один из компонентов представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, то молекулярный комплекс представляет собой сольват; если все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды, то комплекс обозначается термином "сокристалл". Основным отличием между сольватом и сокристаллом является значительно большая стабильность сокристалла по сравнению с сольватом. Сокристалл характеризуется посредством способа, с помощью которого его получали, и посредством упорядоченной трехмерной структуры, которая показана, например, с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей. Не представляется возможным знать заранее, будут ли два данных компонента способны образовывать сокристалл, имеющий конкретную трехмерную структуру, или будут только приводить к наложению двух порошков. Эта конкретная трехмерная структура непосредственно связана со скорость растворения структурной единицы, образованной таким образом.
Изобретение относится более специфически к новым сокристаллам, образованным агомелатином, с одной стороны, и органической кислотой, с другой стороны. Сокристаллы в соответствии с изобретением содержат органические кислоты, которые находятся в твердом состоянии при температуре окружающей среды.
Органические кислоты в соответствии с изобретением являются линейными или разветвленными кислотами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода. Они имеют одну или несколько СООН кислотных функциональных групп и, более предпочтительно, одну, две или три кислотные функциональные группы. Они также могут иметь дополнительно к их кислотной(ым) функциональной(ым) группе(ам) одну или несколько кетоновых функциональных групп, одну или несколько гидрокси функциональных групп и/или одну или несколько ненасыщенных связей.
Из органических кислот, которые являются компонентами сокристаллов в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты в качестве примера и без каких-либо ограничений пара-оксибензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, галловая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, кетоглутаровая кислота и др.
Пропорция органической кислоты, используемая по отношению к агомелатину, изменяется от 0,25 до 4 молярных эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 2 молярных эквивалента.
Более специфически, изобретение относится к следующим сокристаллам: агомелатин/пара-оксибензойная кислота (2/1) и (1/2); агомелатин/лимонная кислота (1/1); агомелатин/щавелевая кислота (2/1); агомелатин/галловая кислота (2/1); агомелатин/малеиновая кислота (1/1); агомелатин/малоновая кислота (1/1); агомелатин/глутаровая кислота (1/1); агомелатин/гликолевая кислота (1/1); агомелатин/кетоглутаровая кислота (1/1).
Изобретение также относится к способу получения сокристаллов агомелатина и органические кислоты, где:
- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты);
- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;
- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;
- полученный осадок отфильтруют и высушивают.
В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель представляет собой предпочтительно спирт, такой как, например, метанол или трет-бутанол, простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Когда используется второй растворитель для содействия осаждению сокристалла, то благоприятно выбирают бензонитрил.
Альтернативный способ включает совместное измельчение два компонента сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном контейнере. Вариант этого способа включает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный сокристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически, спирты, такие как, например, этанол, или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир.
Измельчение благоприятно осуществляют с использованием неокисляющихся шариков. Измельчение осуществляют с использованием вибраций, предпочтительно вибраций, имеющих частоту в интервале 20-30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может находиться в интервале от 15 минут до 3 часов.
Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждый из компонентов, и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при такой же низкой температуре высушивание таким образом полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в интервале от -40°C до -60°C и более предпочтительно при -40°C.
Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошки агомелатина и указанной кислоты в смесителе и затем экструдирование путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Предпочтительно используемый профиль винта представляет собой высокосрезающий профиль, необязательно с использованием смешивания элементов, что предоставляет возможность улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. L/D параметр винта может изменяться от 10 до 40 и скорость вращения от 10 до 200 оборотов в минуту. Используемая температура изменяется от 40 до 100°C.
В процессах приготовления сокристаллов в соответствии с изобретением можно использовать соединение формулы (I), которое получено с помощью любого способа, в особенности с помощью способа, описанного в ЕР 1564202.
Сокристаллы в соответствии с изобретением проявляют свойства, которые являются чрезвычайно ценными относительно стабильности и растворения - двух существенных параметров в фармацевтической промышленности. Растворение активных компонентов является важной характеристикой, которая может определять скорость их абсорбции в организме человека. Это является важной стадией в процессе высвобождения, который оказывает значительное воздействие на активность лекарственного средства. В действительности, для прохождения через биологические мембраны или для поглощения активный компонент должен диспергироваться в молекулярном состоянии в водной среде (другими словами, раствориться) в участке абсорбции. Скорость растворения активного компонента регулируется его физико-химическими характеристиками, а также условиями абсорбционной среды. Следовательно, является важным иметь в распоряжении формы, обладающие модифицированной скоростью растворения активного компонента, что предоставляет возможность получать более или менее быстрое растворение активного компонента в соответствии с желательным применением: форму, имеющую улучшенное растворение для применения в лекарственных препаратах с быстрым высвобождением, и форму, имеющую менее быстрое растворение для применения в лекарственных препаратах с пролонгированным или с отсроченным высвобождением. Сокристаллы в соответствии с изобретением отвечают этому требованию, поскольку является возможным модифицировать скорость растворения агомелатина и способствовать или замедлять его растворение вплоть до 2 раз относительно формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan®. Более предпочтительно сокристаллы в соответствии с изобретением предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента по сравнению со скоростью растворения формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan® по меньшей мере на 25% в нейтральных (рН 6,8) или кислотных (0,01 н. HCl) условиях. Следовательно, представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением для разработки фармацевтических форм с быстрым высвобождением, в которых скорость растворения улучшена относительно формы, доступной в настоящее время на рынке, а также форм с отсроченным высвобождением, в которых скорость растворения замедлена.
Фармацевтические формы, содержащие сокристаллы в соответствии с изобретением, будут использоваться в связи с их активностью по отношению к центральной нервной системе и микроциркуляции, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при нарушении половых функций, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Сокристаллы в соответствии с изобретением предпочтительно будут использоваться для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, тревожных расстройств, расстройств настроения, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.
Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример 1: Сокристалл агомелатина/лимонной кислоты (1/1)
Процедура А
3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 2,6 г лимонной кислоты вносили в колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл МеОН и раствор перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. После упаривания насухо полученную белую смолу ресуспендировали в 30 мл бензонитрила, который добавляли порциями по 3 мл. Полученную суспензию перемешивали до тех, пока не завершалось превращение смолы в кристаллы. После фильтрования и промывания с помощью 20 мл бензонитрила полученное твердое вещество высушивали в вакууме при температуре окружающей среды. Характеризовали с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
5,2156 | 16,94412 | 68,95 |
10,4436 | 8,47079 | 6,74 |
11,6034 | 7,62656 | 14,07 |
12,2434 | 7,2293 | 30,56 |
12,4588 | 7,10477 | 10,78 |
13,7638 | 6,43394 | 15,73 |
15,4174 | 5,74741 | 16,17 |
15,5925 | 5,68326 | 19,78 |
17,0703 | 5,19444 | 100 |
17,7473 | 4,99777 | 16,62 |
19,3834 | 4,57946 | 94,32 |
19,7762 | 4,48938 | 17,46 |
20,6894 | 4,29325 | 36,51 |
20,9759 | 4,23524 | 16,96 |
21,8985 | 4,05886 | 28,16 |
22,8106 | 3,89859 | 41,15 |
23,1664 | 3,83951 | 10,48 |
24,0776 | 3,69623 | 18,91 |
24,2435 | 3,6713 | 7,06 |
24,7742 | 3,59385 | 13,06 |
25,0152 | 3,55977 | 6,18 |
25,2672 | 3,52484 | 13,34 |
25,581 | 3,48231 | 5,37 |
26,3081 | 3,38769 | 16,92 |
26,5266 | 3,36028 | 17,15 |
27,0632 | 3,29486 | 6,91 |
27,2996 | 3,26687 | 30,63 |
27,8968 | 3,19827 | 8,39 |
28,7066 | 3,10986 | 7,1 |
29,6523 | 3,0128 | 9,86 |
31,4888 | 2,84116 | 17,44 |
34,4996 | 2,59979 | 5,96 |
35,0074 | 2,56324 | 5,71 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.
Точка плавления: 126-129°C
Процедура В
316,59 г агомелатина и 250 г моногидрата лимонной кислоты смешивали в смесителе типа Turbula в течение 10 минут. После этого смесь экструдировали путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Профиль винта с большим усилием сдвига использовали совместно с составными элементами смеси для улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. Используемый L/D параметр винта составлял 19. Скорость вращения винтов составляла 50 оборотов в минуту для скорости загрузки, измеренной при 300 г/г. Температура экструзии составляла 55°C. Полученный сокристалл характеризовали с помощью его диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, которая является аналогичной полученной с помощью Процедуры А.
Пример 2; Сокристалл агомелатина/галловой кислоты (2/1)
Раствор 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 106 мг галловой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
7,4888 | 11,8051 | 13,8 |
9,9347 | 8,90352 | 14,42 |
12,456 | 7,10638 | 9,11 |
12,7479 | 6,9443 | 14,08 |
14,0965 | 6,28286 | 5,63 |
14,4701 | 6,12146 | 20,24 |
16,7302 | 5,29926 | 14,01 |
16,829 | 5,26837 | 13,25 |
17,6782 | 5,01714 | 100 |
19,8178 | 4,48005 | 27,73 |
21,2441 | 4,18238 | 14,42 |
21,8521 | 4,06737 | 7,02 |
22,3357 | 3,98038 | 39,37 |
23,2889 | 3,81958 | 10,11 |
23,9313 | 3,71848 | 64,55 |
24,3882 | 3,64985 | 17,32 |
25,1812 | 3,53668 | 5,33 |
27,5931 | 3,23278 | 5,39 |
29,6861 | 3,00945 | 7,02 |
30,7722 | 2,90566 | 7,71 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
Точка плавления: 108-110°C
Пример 3: Сокристалл агомелатина/малеиновой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 482 мг малеиновой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
8,5443 | 10,34036 | 13,27 |
11,3006 | 7,82375 | 41,61 |
15,4031 | 5,74794 | 37,77 |
15.5752 | 5,68481 | 5,97 |
17,1135 | 5,17711 | 17,72 |
17,2840 | 5,12642 | 21,02 |
17,5446 | 5,05086 | 5,98 |
17,9818 | 4,92905 | 13,71 |
18,7041 | 4,74029 | 17,45 |
21,7442 | 4,08392 | 11,17 |
22,8692 | 3,88551 | 10,99 |
23,9084 | 3,71893 | 19,53 |
24,2950 | 3,66062 | 100 |
25,4494 | 3,49712 | 19,43 |
26,1055 | 3,4107 | 5,75 |
26,2070 | 3,39772 | 17,23 |
26,4841 | 3,36279 | 5,79 |
27,2254 | 3,27288 | 9,35 |
30,0238 | 2,9739 | 6,06 |
30,2591 | 2,95131 | 8,82 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
Точка плавления: 73-75°C
Пример 4: Сокристалл агомелатина/малоновой кислоты (1/1)
Раствор 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 129 мг малоновой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
7,8661 | 11,23971 | 16,84 |
10,4713 | 8,44846 | 46,94 |
11,9502 | 7,406 | 45,62 |
12,7824 | 6,92563 | 9,99 |
14,7848 | 5,99187 | 21,65 |
15,3432 | 5,77504 | 19,95 |
16,0487 | 5,52273 | 100 |
16,7983 | 5,27793 | 11,99 |
16,9715 | 5,22445 | 13,9 |
17,1267 | 5,17745 | 9,19 |
21,0784 | 4,21489 | 9,77 |
22,3247 | 3,98233 | 23,32 |
24,0567 | 3,69939 | 6,29 |
24,5022 | 3,63313 | 56,82 |
25,0477 | 3,55523 | 23,07 |
25,2424 | 3,52825 | 40,38 |
25,7892 | 3,45467 | 10,44 |
26,7244 | 3,33585 | 7,17 |
27,3793 | 3,25753 | 20,44 |
27,9097 | 3,19682 | 26,63 |
29,4500 | 3,03304 | 10,41 |
34,0469 | 2,63332 | 5,16 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
Точка плавления: 67-68°C
Пример 5: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (2/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 283,8 мг пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Добавляли 200 мкл изопропилового эфира. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
10,6835 | 8,28111 | 11,39 |
11,9471 | 7,40793 | 8,16 |
12,0698 | 7,33288 | 12,04 |
13,1596 | 6,72799 | 22,29 |
14,6189 | 6,05948 | 6,29 |
14,7754 | 5,99567 | 11,14 |
14,907 | 5,94301 | 43,41 |
15,1499 | 5,84827 | 14,08 |
16,7697 | 5,28686 | 7,17 |
17,08 | 5,19149 | 8,17 |
17,2378 | 5,14433 | 10,12 |
17,3731 | 5,10456 | 20,24 |
17,5783 | 5,04543 | 16,57 |
18,3905 | 4,82442 | 24,81 |
18,7565 | 4,73108 | 11,19 |
18,9282 | 4,68855 | 23,85 |
19,0366 | 4,6621 | 21,45 |
19,4137 | 4,57238 | 8,15 |
19.6471 | 4,5186 | 20,4 |
19,9637 | 4,44765 | 20,12 |
20,1044 | 4,41683 | 19,09 |
20,2539 | 4,38456 | 20,62 |
20,9205 | 4,24635 | 10,62 |
21,491 | 4,13489 | 100 |
21,7733 | 4,08191 | 91,9 |
22,2831 | 3,98966 | 7,75 |
23,7997 | 3,73875 | 12,32 |
23,9912 | 3,70935 | 8,36 |
24,2112 | 3,67614 | 6,78 |
24,6151 | 3,61672 | 17,26 |
24,9976 | 3,56224 | 22,13 |
26,5573 | 3,35646 | 4,98 |
26,7447 | 3,33337 | 5,85 |
27,5321 | 3,2398 | 12,36 |
29,4497 | 3,03306 | 12,87 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.
Точка плавления: 93-95°C
Пример 6: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (1/2)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 1,14 г пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 250 мкл диизопропилового эфира. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 120 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
6,9836 | 12,65784 | 17,63 |
8,4549 | 10,45823 | 6,16 |
9,4969 | 9,31293 | 34,61 |
12,2797 | 7,208 | 38,63 |
12,9651 | 6,82845 | 14,3 |
13,1503 | 6,7327 | 7,88 |
13,7866 | 6,42337 | 7,33 |
13,9951 | 6,32814 | 27,1 |
15,7604 | 5,62307 | 52,5 |
16,1791 | 5,4785 | 32,32 |
16,6241 | 5,33282 | 51,26 |
17,5572 | 5,05145 | 39,19 |
18,1485 | 4,8882 | 54,91 |
18,3819 | 4,82664 | 17,31 |
19,3253 | 4,5931 | 17,44 |
19,4415 | 4,56592 | 17,76 |
19,7593 | 4,49317 | 51,9 |
19,959 | 4,44867 | 42,09 |
21,0028 | 4,22989 | 45,52 |
21,2989 | 4,17175 | 20,42 |
22,0032 | 4,03979 | 60,83 |
22,6859 | 3,91973 | 11,33 |
22,9715 | 3,87164 | 20,19 |
23,5476 | 3,77821 | 39,55 |
23,7609 | 3,74477 | 93,42 |
24,4422 | 3,64191 | 32,21 |
25,3271 | 3,51664 | 19,07 |
25,5471 | 3,48685 | 14,62 |
26,0938 | 3,41502 | 100 |
26,8242 | 3,32367 | 21,88 |
26,9813 | 3,30467 | 16,4 |
27,9183 | 3,19586 | 6,85 |
28,4188 | 3,1407 | 27,49 |
28,7129 | 3,1092 | 30,36 |
29,276 | 3,05067 | 5,22 |
29,8536 | 2,99295 | 28,73 |
30,7825 | 2,90472 | 6,33 |
34,5702 | 2,59464 | 5,06 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
Точка плавления: 116-118°C
Пример 7: Сокристалл агомелатина/щавелевой кислоты (2/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 185,5 мг щавелевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
8,7632 | 10,09092 | 8,8 |
12,4791 | 7,09329 | 100 |
13,8057 | 6,41451 | 28,18 |
14,0254 | 6,31452 | 63,44 |
14,2244 | 6,22663 | 31,66 |
15,302 | 5,79047 | 61,34 |
15,4283 | 5,74335 | 27,34 |
17,6112 | 5,03608 | 83,89 |
17,8165 | 4,97852 | 55,54 |
19,6373 | 4,52082 | 57,35 |
19,7701 | 4,49075 | 45,05 |
21,533 | 4,12692 | 37,04 |
21,7182 | 4,08876 | 64,35 |
21,7902 | 4,07878 | 58,69 |
21,9725 | 4,04535 | 62,54 |
24,2928 | 3,66397 | 16,29 |
24,9548 | 3,56825 | 55,55 |
25,3868 | 3,50851 | 45,81 |
26,4367 | 3,3715 | 11,92 |
26,7285 | 3,33536 | 6,99 |
27,3623 | 3,25682 | 24,66 |
27,4684 | 3,24718 | 36,5 |
27,8038 | 3,20876 | 12,84 |
29,2866 | 3,04959 | 26,14 |
29,768 | 3,00136 | 26,04 |
30,8738 | 2,89633 | 5,28 |
31,2434 | 2,86291 | 8,55 |
31,853 | 2,8095 | 5,8 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
Точка плавления: 112,5-114,5°C
Пример 8: Сокристалл агомелатина/глутаровой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 555 мг глутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
9,5919 | 9,22091 | 22,85 |
10,3486 | 8,5483 | 28,18 |
11,9618 | 7,39882 | 23,63 |
13,0927 | 6,76218 | 8,08 |
13,7395 | 6,44526 | 5,45 |
14,7283 | 6,0147 | 8,81 |
16,4376 | 5,39291 | 13,05 |
16,9847 | 5,2204 | 10,58 |
17,493 | 5,06987 | 10,05 |
17,6723 | 5,01881 | 6,83 |
18,6123 | 4,76741 | 17,35 |
18,9534 | 4,68238 | 15,44 |
19,9041 | 4,46083 | 16,48 |
20,5662 | 4,31869 | 20,46 |
21,6468 | 4,10548 | 38,05 |
21,9751 | 4,04488 | 5,01 |
22,0881 | 4,02444 | 5,94 |
23,3395 | 3,81143 | 100 |
23,7133 | 3,75217 | 6,65 |
24,0288 | 3,70362 | 5,71 |
24,6109 | 3,61733 | 5,25 |
25,0027 | 3,56152 | 6,82 |
25,863 | 3,44497 | 8,04 |
27,6684 | 3,22415 | 17,51 |
29,1279 | 3,06584 | 4,97 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
Точка плавления: 74-75°C
Пример 9: Сокристалл агомелатина/кетоглутаровой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 600 мг кетоглутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 500 мкл этанола. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
5,2391 | 16,86816 | 18,25 |
6,1796 | 14,30283 | 7,39 |
9,6513 | 9,16426 | 12,13 |
10,4827 | 8,43926 | 8,6 |
14,2638 | 6,20954 | 5 |
15,3616 | 5,76815 | 45,63 |
16,3452 | 5,41872 | 43,96 |
16,5381 | 5,35593 | 59,36 |
17,0478 | 5,20123 | 6,44 |
18,3191 | 4,84305 | 8,1 |
19,2396 | 4,61337 | 21,8 |
20,5617 | 4,31961 | 7,64 |
21,036 | 4,22329 | 12,12 |
21,3726 | 4,15752 | 7,66 |
23,57 | 3,77466 | 36,07 |
23,9026 | 3,7229 | 24,64 |
24,4145 | 3,64597 | 100 |
26,4474 | 3,37016 | 6,58 |
29,1314 | 3,06548 | 6,73 |
37,1969 | 2,41723 | 5,98 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
Точка плавления: 94-96°C
Пример 10: Сокристалл агомелатина/гликолевой кислоты (1/1)
1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 319 мг гликолевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):
2-Тета (°) эксп. | d (Å) эксп. | Интенсивность (%) |
10,2906 | 8,59638 | 45,79 |
13,9365 | 6,35459 | 5,32 |
14,1139 | 6,27513 | 31,57 |
14,2265 | 6,22572 | 24,57 |
14,3625 | 6,16708 | 11,84 |
17,9846 | 4,93237 | 90,49 |
18,617 | 4,76622 | 10,66 |
18,8288 | 4,71308 | 89,79 |
19,19 | 4,62519 | 9,61 |
19,5137 | 4,54918 | 30,43 |
19,941 | 4,45266 | 6,52 |
20,6101 | 4,30959 | 66,27 |
20,9906 | 4,23232 | 8,23 |
22,8209 | 3,89685 | 6,31 |
23,6248 | 3,76604 | 5,61 |
23,9623 | 3,71375 | 26,41 |
24,2171 | 3,67524 | 17,2 |
24,3906 | 3,64949 | 100 |
26,4458 | 3,37037 | 27,5 |
28,1154 | 3,1739 | 29,75 |
28,4808 | 3,134 | 5,71 |
28,6849 | 3,11217 | 6,41 |
28,9288 | 3,08648 | 5,75 |
29,518 | 3,02621 | 29,2 |
32,2458 | 2,77386 | 14,35 |
Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
Точка плавления: 75-77°C
Пример 11: Измерение скорости растворения сокристаллов
Измерение скорости растворения полученных сокристаллов осуществляли с помощью аналитического прибора µDISS (pION) в кислотной и нейтральной среде при 37°C, используя скорость перемешивания 700 оборотов в минуту. Полученные результаты представлены в последующих таблицах и выражены в виде процента повышения скорости растворения сокристалла по сравнению со скоростью растворения, полученной для формы агомелатина II, содержащейся в предлагаемой на рынке форме Valdoxan®:
0,01 н. HCl | рН 6,8 буфер | |
Соединение из Примера 1 | +25% | +70% |
Соединение из Примера 2 | +37% | +29% |
Соединение из Примера 5 | +97% | +89% |
Соединение из Примера 6 | +19% | +46% |
Соединение из Примера 7 | +1,5% | +33% |
Полученные результаты указывают на повышение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 33% до 97% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.
0,01 н. HCl | рН 6,8 буфер | |
Соединение из Примера 3 | -26% | -4% |
Соединение из Примера 4 | -55% | -21% |
Соединение из Примера 8 | -42% | -29% |
Соединение из Примера 9 | -47% | -32% |
Соединение из Примера 10 | -30% | -30% |
Полученные результаты указывают на уменьшение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 26% до 55% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.
Пример 12: Фармацевтическая композиция с ускоренным высвобождением
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:
Соединение из Примера 5 | 50 г |
Лактоза моногидрат | 115 г |
Стеарат магния | 2 г |
Кукурузный крахмал | 33 г |
Мальтодекстрины | 15 г |
Безводный коллоидный диоксид кремния | 1 г |
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А | 9 г |
Пример 13: Фармацевтическая композиция с ретардированным высвобождением
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента:
Соединение из Примера 9 | 50 г |
Лактоза моногидрат | 100 г |
Стеарат магния | 2 г |
Повидон | 12 г |
Безводный коллоидный диоксид кремния | 1 г |
Гипромеллоза | 85 г |
Claims (19)
1. Сокристалл агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из:
- агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I)
и
- органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты.
- агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I)
и
- органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты.
2. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/пара-оксибензойную кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.
3. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/пара-оксибензойную кислоту (1/2), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
4. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/лимонную кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.
5. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/щавелевую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
6. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/галловую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
7. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/малеиновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
8. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/малоновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
9. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/глутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
10. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/гликолевую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
11. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/кетоглутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
12. Способ получения сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что:
- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях: 1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты;
- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;
- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;
- полученный осадок фильтруют и высушивают.
- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях: 1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты;
- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;
- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;
- полученный осадок фильтруют и высушивают.
13. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что два компонента измельчают совместно.
14. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что два компонента смешивают в органическом или водно-органическом растворителе и затем замораживают и высушивают при очень низкой температуре.
15. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что порошки агомелатина и указанной кислоты смешивают в смесителе и затем смесь экструдируют путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера.
16. Фармацевтические композиции для применения для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинэргической системы, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с одним из пп. 1-11, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.
17. Фармацевтические композиции в соответствии с п. 16, где нарушения мелатонинэргической системы выбраны из стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения, и также при нарушениях половых функций, и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
18. Сокристалл в соответствии с одним из пп. 1-11 для лечения нарушений мелатонинэргической системы.
19. Сокристалл по п. 18, где нарушения мелатонинэргической системы выбраны из стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения, и также при нарушениях половых функций, и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR11/01766 | 2011-06-09 | ||
FR1101766A FR2976284B1 (fr) | 2011-06-09 | 2011-06-09 | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
CN201110245039.6 | 2011-08-25 | ||
CN201110245039 | 2011-08-25 | ||
PCT/FR2012/051291 WO2012168665A1 (fr) | 2011-06-09 | 2012-06-08 | Nouveaux co-cristaux d' agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013158816A RU2013158816A (ru) | 2015-07-20 |
RU2593749C2 true RU2593749C2 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=46178495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013158816/04A RU2593749C2 (ru) | 2011-06-09 | 2012-06-08 | Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
Country Status (44)
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2517700T3 (pl) * | 2011-04-28 | 2013-12-31 | Zentiva Ks | Farmaceutyczne dopuszczalne kokryształy n-[2-(7-metoksy-1-naftylo]acetamidu i sposoby ich wytwarzania |
EP2743255B1 (en) | 2012-12-17 | 2016-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid |
PT2810656T (pt) * | 2013-06-06 | 2017-11-13 | Zentiva As | Formulações de agomelatina compreendendo agomelatina na forma de cocristais |
EP2810647A1 (en) * | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
WO2015013865A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Les Laboratoires Servier | Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof |
MX369303B (es) * | 2013-07-29 | 2019-11-05 | Servier Lab | Nuevos complejos de agomelatina y de acidos sulfonicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
CN105473551B (zh) * | 2013-07-31 | 2019-01-11 | 法国施维雅药厂 | 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物 |
KR101404836B1 (ko) | 2014-03-21 | 2014-06-09 | 순천향대학교 산학협력단 | 아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법 |
KR101470794B1 (ko) * | 2014-06-30 | 2014-12-08 | 순천향대학교 산학협력단 | 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
EP3075724B1 (en) | 2015-03-31 | 2023-07-12 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Solid form of agomelatine |
KR101790411B1 (ko) | 2015-09-25 | 2017-10-26 | 순천향대학교 산학협력단 | 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법 |
WO2017115284A1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. | Novel co-crystal forms of agomelatine |
KR102403048B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2022-05-26 | 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 | 벤조산나트륨의 공-결정 및 그의 용도 |
CA3044802A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Bohne Askoy As | Prevention and/or treatment of chronic fatigue syndrome |
EP3466413A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
AR047553A1 (es) * | 2003-07-04 | 2006-01-25 | Lundbeck & Co As H | La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina |
US20050137247A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypertension |
CA2551637A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
FR2899472B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee |
WO2008035177A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Copharm | Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor |
FR2908995B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-02-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis |
FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
CN101870662B (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-20 | 中山大学 | 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法 |
WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
CN102690209A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
CN102690210A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
PL2517700T3 (pl) * | 2011-04-28 | 2013-12-31 | Zentiva Ks | Farmaceutyczne dopuszczalne kokryształy n-[2-(7-metoksy-1-naftylo]acetamidu i sposoby ich wytwarzania |
-
2012
- 2012-05-25 PH PH12012000132A patent/PH12012000132B1/en unknown
- 2012-05-28 SG SG2012038949A patent/SG186548A1/en unknown
- 2012-05-28 JO JOP/2012/0132A patent/JO3213B1/ar active
- 2012-05-28 TN TNP2012000266A patent/TN2012000266A1/fr unknown
- 2012-05-29 PE PE2012000732A patent/PE20130047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-29 CR CR20120287A patent/CR20120287A/es unknown
- 2012-05-30 CA CA2778850A patent/CA2778850C/fr active Active
- 2012-05-30 AU AU2012203196A patent/AU2012203196C1/en not_active Ceased
- 2012-05-30 IL IL220066A patent/IL220066A0/en active IP Right Grant
- 2012-05-31 UY UY0001034111A patent/UY34111A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-31 MY MYPI2012700327A patent/MY159816A/en unknown
- 2012-06-04 MA MA34936A patent/MA34498B1/fr unknown
- 2012-06-04 EC ECSP12011949 patent/ECSP12011949A/es unknown
- 2012-06-05 GE GEAP201212736A patent/GEP20156339B/en unknown
- 2012-06-06 CO CO12095643A patent/CO6580196A1/es unknown
- 2012-06-06 SV SV2012004235A patent/SV2012004235A/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 SA SA112330595A patent/SA112330595B1/ar unknown
- 2012-06-07 ZA ZA2012/04184A patent/ZA201204184B/en unknown
- 2012-06-07 CL CL2012001501A patent/CL2012001501A1/es unknown
- 2012-06-07 MD MDA20120050A patent/MD4308C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-07 AR ARP120102011A patent/AR086849A1/es unknown
- 2012-06-08 RS RS20161060A patent/RS55406B1/sr unknown
- 2012-06-08 MX MX2012006577A patent/MX2012006577A/es active IP Right Grant
- 2012-06-08 ME MEP-2016-295A patent/ME02574B/me unknown
- 2012-06-08 LT LTEP12171231.9T patent/LT2532647T/lt unknown
- 2012-06-08 EP EP12171231.9A patent/EP2532647B1/fr active Active
- 2012-06-08 RU RU2013158816/04A patent/RU2593749C2/ru active
- 2012-06-08 JP JP2012130471A patent/JP5525011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-08 GT GT201200188A patent/GT201200188A/es unknown
- 2012-06-08 NI NI201200101A patent/NI201200101A/es unknown
- 2012-06-08 ES ES12171231.9T patent/ES2608799T3/es active Active
- 2012-06-08 PL PL12171231T patent/PL2532647T3/pl unknown
- 2012-06-08 WO PCT/FR2012/051291 patent/WO2012168665A1/fr active Application Filing
- 2012-06-08 US US13/492,095 patent/US8710101B2/en active Active
- 2012-06-08 PT PT121712319T patent/PT2532647T/pt unknown
- 2012-06-08 DK DK12171231.9T patent/DK2532647T3/en active
- 2012-06-08 SI SI201230823A patent/SI2532647T1/sl unknown
- 2012-06-08 HU HUE12171231A patent/HUE031266T2/en unknown
- 2012-06-08 TW TW101120779A patent/TWI441803B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 BR BR102012013816-6A patent/BR102012013816B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 KR KR1020120061605A patent/KR20120138223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-09 EA EA201200728A patent/EA021386B1/ru unknown
-
2016
- 2016-12-06 HR HRP20161647TT patent/HRP20161647T1/hr unknown
- 2016-12-14 CY CY20161101298T patent/CY1118439T1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2593749C2 (ru) | Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
WO2011050742A1 (zh) | 阿戈美拉汀的新晶型及其制备方法 | |
JP6203170B2 (ja) | アゴメラチンの新しい結晶形vii、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 | |
JP6203171B2 (ja) | 混晶アゴメラチン(viii型)、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物 | |
CN102816079B (zh) | 阿戈美拉汀的新共晶、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
KR20160035599A (ko) | 아고멜라틴 및 설폰산의 신규한 복합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
RU2695609C2 (ru) | НОВЫЕ ФОРМЫ СОКРИСТАЛЛОВ АГОМЕЛАТИНА И n-ТОЛУОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ | |
AU2014298304B2 (en) | Novel complexes of agomelatine and sulphonic acids, method for preparing same and the pharmaceutical compositions that contain them | |
NZ600479B (en) | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20160035598A (ko) | 아고멜라틴 및 p-톨루엔설폰산의 공결정의 신규한 형태, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
WO2015013903A1 (en) | NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF | |
KR100904116B1 (ko) | 아고멜라틴의 ⅴ 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
WO2015013865A1 (en) | Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof |