BR102012013816B1 - cocristal de agomelatina, processo de preparo do dito cocristal e composições farmacêuticas contendo o mesmo - Google Patents

cocristal de agomelatina, processo de preparo do dito cocristal e composições farmacêuticas contendo o mesmo Download PDF

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Abstract

COCRISTAIS DE AGOMELATINA, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM. A presente invenção refere-se a um novo cocristal de agomelatina constituído: - de agomelatina N-[2(7-metóxi-l-naftil)etil]acetamida de fórmula (I) e - de um ácido orgânico. Medicamentos

Description

A presente invenção se refere aos MPs cocristais de agomelatina ou N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida de fórmula (I):
Figure img0001
o respectivo processo de preparo, assim como as composições farmacêuticas que os contêm.
A agomelatina ou N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida possui propriedades farmacológicas interessantes.
Ele apresenta, com efeito, a dupla particularidade de ser, por um lado, agonista sobre os receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, antagonista do receptor 5-HT2C. Essas propriedades lhe conferem uma atividade no sistema nervoso central e,mais particularmente, no tratamento da depressão maior, depressões sazonais, distúrbios do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, distúrbios do apetite e da obesidade.
A agomelatina, o respectivo preparo e a respectiva utilização em terapêutica foram descritos na patente européia 0 447 285.
Considerando-se o interesse farmacêutico por esse composto, numerosos trabalhos de pesquisa foram feitos e permitiram isolar diferentes formas polimórficas, apresentando diversas vantagens, notadamente de pureza de estabilidade, de reprodutibilidade, de formulação..., permitindo uma estocagem prolongada sem condições particulares de temperatura, de luz, de umidade ou de taxa de oxigênio.
Por outro lado, como para todo princípio ativo destinado a ser administrado no homem, é muito importante poder controlar sua velocidade de dissolução, a fim de favorecer uma difusão rápida ou, ao contrário lenta.
A requerente elaborou novos cocristais de agomelatina, permitindo modificar a velocidade de dissolução do princípio ativo. Os cocristais, de acordo com a invenção, apresentam uma velocidade de dissolução acelerada ou diminuída comparada à forma disponível no mercado descrita na patente EP 1564202 e comercializada sob a marca Valdoxan ®. Esses novos cocristais com perfil de dissolução modificado permitem assim considerar novas formulações em função da utilização desejada.
Um cocristal é um complexo cristalino composto de pelo menos duas moléculas neutras ligadas juntas em uma rede cristalina por interações não covalentes. A principal diferença entre os solvatos e os cocristais é ligada ao estado físico dos componentes puros: se um dos constituintes for líquido à temperatura ambiente, então o complexo molecular é um solvato; se todos os componentes forem sólidos à temperatura ambiente, então o complexo será designado pelo termo de cocristal. A diferença maior entre solvato e cocristal é a estabilidade bem superior do cocristal em relação ao solvato. Um cocristal é caracterizado por um processo de obtenção e uma estrutura tridimensional ordenada colocada em evidência por diagramas de difração aos raios X, por exemplo. Não é possível a priori saber se dois constituintes determinados vão poder formar um cocristal com uma estrutura tridimensional particular ou simplesmente dar lugar a uma justaposição dos dois pós. Essa estrutura tridimensional particular é diretamente ligada á velocidade de dissolução da entidade assim formada.
Mais particularmente a invenção se refere aos novos cocristais constituídos de agomelatina, por um lado, e de um ácido orgânico, por outro. Os cocristais, segundo a invenção, contêm ácidos orgânicos que apresentam um estado sólido à temperatura ambiente.
Os ácidos orgânicos, de acordo com a invenção, são ácidos lineares ou ramificados, contendo de 2 a 10 átomos de carbono. Eles apresentam uma ou várias funções ácida(s) COOH, e mais preferencialmente uma, duas ou três funções ácidas. Eles podem também apresentar, além de sua(s) função(ões) ácido(s) uma ou várias funções cetona, uma ou várias funções hidróxi, uma ou várias insaturações.
A título de exemplos, e de forma não limitativa, dentre os ácidos orgânicos constituintes de cocristais, de acordo com a invenção, podem-se citar o ácido para-hidróxi benzoico, o ácido cítrico, o ácido oxálico, o ácido gálico, o ácido maleico, o ácido malônico, o ácido glutárico, o ácido glicólico, o ácido cetoglutárico...
A proporção de ácido orgânico utilizada em relação à agomela- tina varia de 0,25 a 4 equivalentes molares, e preferencialmente de 0,5 a 2 equivalentes molares.
Mais particularmente, a invenção se refere aos seguintes cocristais: agomelatina / ácido para-hidróxi benzoico (2/1) e (1/2); agomelatina / ácido cítrico (1/1); agomelatina / ácido oxálico (2/1); agomelatina / ácido gálico (2/1); agomelatina / ácido maleico (1/1); agomelatina / ácido malônico (1/1); agomelatina / ácido glutárico (1/1); agomelatina / ácido glicólico (1/1); agomelatina / ácido cetoglutárico (1/1).
A invenção se refere também a um processo de obtenção dos cocristais de agomelatina e de ácidos orgânicos, no qual: - os dois constituintes são misturados no meio de um solvente orgânico nas proporções desejadas (1 equivalente de agomelatina para 0,25 a 4 equivalentes molares de ácido orgânico); - a solução obtida é agitada e opcionalmente aquecida a uma temperatura no máximo igual à temperatura de ebulição do solvente escolhido; - o meio é resfriado sob agitação e o cocristal se precipita naturalmente ou se precipita após retomada em um segundo solvente; - o precipitado obtido é filtrado e secado.
No processo, de acordo com a invenção, o solvente utilizado é preferencialmente um álcool como, por exemplo, o metanol e o terc-butanol; um éter, como, por exemplo, , o éter diisopropílico ou o éter de metila e de terc-butila; ou um hidrocarboneto aromático, como o tolueno, por exemplo, . Quando um segundo solvente é utilizado para favorecer a precipitação do cocristal, o benzonitrila é vantajosamente escolhido.
Um processo alternativo consiste em co-moer os dois constituintes do cocristal. Preferencialmente, a co-moagem é feita em uma jarra em aço. Uma variante desse processo consiste em acrescentar um solvente or- gânico, quando da moagem; nesse caso o cocristal obtido é em seguida secado. Dentre os solventes utilizados, serão citados mais particularmente os alcoóis como o etanol, por exemplo, ou os éteres como o éter diisopropílico, por exemplo.
Vantajosamente, a moagem é realizada com esferas em inox. A moagem é realizada por meio de vibrações, preferencialmente vibrações com uma freqüência que vai de 20 a 30 Hz. As vibrações são aplicadas durante uma período que vai de 15 minutos a 3 horas.
Um outro processo alternativo consiste em misturar duas soluções contendo, cada uma, constituintes e em congelar rapidamente à temperatura muito baixa a mistura obtida, depois em secar a essa mesma baixa temperatura o cocristal assim obtido. Vantajosamente, os dois constituintes são misturados no meio de um solvente orgânico ou hidro-orgânico. De forma preferida, o congelamento e a secagem são feitas entre -40 °C e -60 °C, e mais preferencialmente a -40 °C.
Um outro processo vantajoso, de acordo com a invenção, consiste em misturar os pós de agomelatina e do ácido considerado em um misturador, depois em extrudá-lo por extrusão bi-parafuso sem fieira para se obter um grão sólido diretamente na saída da extrudadora. De preferência, o perfil de parafuso utilizado é um perfil com forte cisalhamento, com opcionalmente a utilização de elementos malaxadores, permitindo melhorar a superfície de contato entre os constituintes. O parâmetro L/D do parafuso pode variar entre 10 e 40 e a velocidade de rotação entre 10 e 200 rpm. A temperatura utilizada varia de 40 a 100 °C.
Nos processos de preparo dos cocristais, de acordo com a invenção, pode-se utilizar o composto de fórmula (I) obtido por qualquer processo, notadamente aquele descrito em EP1564202.
Os cocristais, de acordo com a invenção, mostram propriedades inteiramente interessantes em termos de estabilidade e de dissolução, dois parâmetros essenciais na indústria farmacêutica. A dissolução de princípios ativos é um fenômeno importante que pode determinar a velocidade de ad- sorção destes no corpo humano. É uma etapa importante do processo da liberação, que determina em uma ampla medida ampla a atividade de um medicamento. Com efeito, para atravessar as membranas biológicas ou para ser absorvido, o princípio ativo deve ser dispersado, no estado molecular, em meio aquoso (isto é, dissolvido) no local de absorção. A velocidade de dissolução do princípio ativo é função de suas características físico- químicas, assim como condições do meio de absorção. Assim é importante poder dispor de formas que apresentam uma velocidade de dissolução modificada do princípio ativo, permitindo conseguir uma dissolução mais ou menos rápida do princípio ativo em função da utilização desejada: uma forma que apresenta uma dissolução melhorada para uma utilização em formulações com liberação imediata e uma forma que apresenta uma dissolução menos rápida para uma utilização em formulações retardo ou com liberação diferida.
Os cocristais, de acordo com a invenção, respondem a essa necessidade, já que é possível modificar a velocidade de dissolução da agomelatina e favorecer ou diminuir sua dissolução de um fator que vai até 2 em relação à forma atualmente comercializada sob a especialidade Valdoxan®. Em particular os cocristais, de acordo com a invenção, permitem uma modificação da velocidade de dissolução do princípio ativo em relação à velocidade de dissolução da forma atualmente comercializado sob a especialidade Valdoxan® de pelo menos 25% em condições neutra (pH 6,8) ou ácida (HCI 0,01 N). Assim é possível utilizar os cocristais, de acordo com a invenção, na elaboração de formas farmacêuticas com liberação imediata, nas quais a velocidade de dissolução é melhorada em relação à forma atualmente disponível no mercado, assim como em formas de liberação diferida nas quais a velocidade de dissolução é retardada.
As formas farmacêuticas contendo os cocristais, de acordo com a invenção, serão utilizadas por sua atividade sobre o sistema nervoso central, assim como sobre a micro-circulação, no tratamento do estresse, distúrbios do sono, da ansiedade e notadamente da ansiedade generalizada, transtornos obsessionais compulsivos, alterações do humor e notadamente transtornos bipolares, da depressão maior, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insô-nias e fadigas devido às defasagens horárias, da esquizofrenia, das síndro- mes de pânico, da melancolia, das alterações do apetite, da obesidade, da insônia, da dor, dos distúrbios psicóticos, epilepsia, do diabetes, do Mal de Parkinson, da demência senil, das diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, do Mal de Alzheimer, assim como nas alterações da circulação cerebral. Em outro domínio de atividade, os cocristais, de acordo com a invenção, poderão ser utilizados nos disfuncionamentos sexuais, como inibidores da ovulação, imunomoduladores e no tratamento dos cânceres.
Os cocristais, de acordo com a invenção, serão utilizados, de preferência, nos tratamentos da depressão maior, das depressões sazonais, alterações do sono, da ansiedade, das alterações do humor, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, das alterações do apetite e da obesidade.
A invenção se estende também às composições farmacêuticas contendo como princípio ativo um cocristal, de acordo com a invenção, com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenientes para a administração oral, parenteral (intra-venosa ou sub-cutânea). nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os granulados, os comprimidos sub-linguais, as geléi- as, os tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, os preparados injetáveis, as suspensões ingeríveis e as pastas de mascar.
A posologia útil é adaptável, segundo a natureza e a severidade da afecção, a via de administração, assim como a idade e o peso do paciente. Essa posologia varia de 0,1 mg a 1 g por dia de agomelatina em uma ou várias ingestões.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção, mas não a limitam de forma alguma.
EXEMPLO 1: cocristal agomelatina / ácido cítrico (1/1) Modo operacional A
3 g de N-[2-(7-metóxi -1- naftil) etil] acetamida e ,6 g de ácido cítrico são introduzidos em um balão de 100 ml. 30 ml de MeOH são acrescentados e a solução é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Após evaporação a seco, a goma branca obtida é retomada em 30 ml de benzonitrila acrescentada por partes de 3 ml. A suspensão obtida é agitada até a completa conversão da goma de cristais. Apõe filtragem, lavagem com 20 ml de benzonitrila, o sólido obtido é secado sob vácuo à temperatura ambiente. Ele é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre o pó seguinte, medido sobre um difractômetro Palalytical Xpert Processamento MPD (anti-catodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2).
Tabela
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Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30° Ponto de fusão: 126-129 °C
Modo operacional B
316,59 g de agomelatina e 250 g de ácido cítrico mono-hidrato são misturados em um misturador de tipo Turbula durante 10 minutos. A mistura é em seguida extrudada por extrusão bi-parafuso sem fieira para se conseguir um grão sólido diretamente na saída da extrudadora. Um perfil de 10 parafuso com forte cisalhamento é utilizado com elementos malaxadores, a fim de melhorar a superfície de contato entre os dois constituintes. O parâmetro L/D do parafuso utilizado é de 19. A velocidade de rotação dos parafusos é de 50 rpm para uma vazão de alimentação medida a 300 g/h. A temperatura de extrusão é de 55 °C. O cocristal obtido é caracterizado por seu diagrama de difração X sobre pó, que é idêntico àquele obtido com o modo operacional A.
Exemplo 2: cocristal agomelatina / ácido gálico (2/1)
Uma solução de 300,6 mg de N-[2-(7- metóxi -1 -naftil) etil ] ace- tamida em 15 ml de terc-butanol é acrescentada lentamente a uma solução de 106 mg de ácido gálico em 35 ml de água em um balão de 250 ml. O meio é agitado durante 10 minutos, depois a solução é congelada a -40 °C e 5 secada a essa mesma temperatura durante 2 dias para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difra- ção X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de inten- 10 sidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso);
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Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°. Ponto de fusão: 108-110 °C
Exemplo 3: cocristal agomelatina / ácido maleico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 482 mg de ácido maleico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, 10 para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação 15 ao sulco o mais intenso):
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Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 11,30 °, 15,40°, 17,28°, 24,29°. Ponto de fusão: 73-75 °C
Exemplo 4: Cocristal agomelatina / ácido malônico (1/1)
Uma solução de 300 mg de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida em 15 ml de terc-butanol é acrescentada lentamente a uma solução de 129 mg de ácido malônico em 35 ml de água em um balão de 250 ml. O meio é agitado durante 30 minutos, depois a solução é congelada a -40 °C e secada a essa mesma temperatura durante dois dias, para levar ao produto 10 do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0007
Figure img0008
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 10,47 °, 11,95°, 14,78°, 16,05, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°. Ponto de fusão: 667-68 °C
Exemplo 5: Cocristal agomelatina / ácido para-hidróxi benzoico (2/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 283,8 mg de á- cido para-hidróxi benzoico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada, 200 pl de éter rsopropílico são acrescentados. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de
15 distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00° Ponto de fusão : 93-95 °C
Exemplo 6: Cocristal agomelatina / ácido para hidróxi benzoico (1/2)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 1,14 g de ácido para-hidróxi benzoico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml com 250 pi de diisopropil éter. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 120 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0012
Figure img0013
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°. Ponto de fusão : 116-118 °C
Exemplo 7: Cocristal agomelatina / ácido oxálico (2/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 185,5 mg de á cido oxálico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma frequência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0014
Figure img0015
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°. Ponto de fusão: 112,5-114,5 °C
Exemplo 8: Cocristal agomelatina / ácido glutárico (1/1).
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 555 mg de ácido glutárico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos 15 em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0016
Figure img0017
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34° Ponto de fusão: 74-75 °C
Exemplo 9: Cocristal agomelatina / ácido cetoglutárico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 600 mg de ácido cetoglutárico são introduzidos em uma jarra em inox de 500 ml de etanol. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar, após secagem durante uma noite a 40 °C, ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distân 5 cia inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):
Figure img0018
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do 10 diagrama de difração X sobre pó: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41° Ponto de fusão: 94-96 °C
Exemplo 10: Cocristal agomelatina / ácido glicólico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 319 mg de ácido glicólico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar, após secagem durante uma noite a 40 °C, ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância in 10 ter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso); '
Figure img0019
Figure img0020
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°. Ponto de fusão: 75-77 °C
Exemplo 11: Medida da velocidade de dissolução de cocristais
A medida das velocidades de dissolução dos cocristais obtidos é realizada com o auxílio de um aparelho de análise pDis (pION) em meio ácido e neutro a 37 °C sob uma velocidade de agitação de 700 rpm. Os resultados obtidos são reunidos nas tabelas seguintes e são expressos em per- 10 centagens de aumento da velocidade de dissolução do cocristal comparado à velocidade de dissolução obtida pela a agomelatina de forma II contida na forma comercializada Valdoxan ®: % = (Velocidade de dissolução Cocristal) - (velocidade de dissolução Valdoxan ®) x 100 (velocidade de dissolução Valdoxan)
Figure img0021
Os resultados obtidos mostram um aumento da velocidade de dissolução dos cocristais que vão de 33% a 97% em pelo menos uma das duas condições ácida ou neutra testada.
Figure img0022
Os resultados obtidos mostram uma diminuição da dissolução dos cocristais que vão de 26% a 55% em pelo menos uma das duas condições ácida ou neutra testada
Exemplo 12: Composição farmacêutica com liberação acelerada
Fórmula de preparado para 1000 comprimidos dosados em 25 mg de agomelatina;
Figure img0023

Claims (18)

1. Cocristal de agomelatina, caracterizado pelo fato de ser constituído de: - agomelatina, ou A/-[2-(7-metóxi-1 -naftil)etil]acetamida de fórmula (I)
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e - um ácido orgânico que está em um estado sólido à temperatura ambiente escolhido dentre ácido para-hidróxi benzoico, ácido oxálico, ácido gálico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido glicólico e ácido cetoglutárico.
2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido para-hidróxi benzoico (2/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°
3. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido para-hidróxi benzoico (1/2), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
4. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido oxálico (2/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
5. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1 -naftil)etil]acetamida / ácido gálico (2/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
6. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido malônico (1/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
7. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido glutárico (1/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
8. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido glicólico (1/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
9. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido cetoglutárico (1/1), definido em seu diagrama de difração em pó de raios X pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
10. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de distúrbios do sistema melatoninérgico.
11. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para tratar estresse, distúrbios do sono, ansiedade e, especificamente, ansiedade generalizada, transtornos obsessivos compulsivos, alterações do humor e, especificamente, transtornos bipolares, depressão maior, depressões sazonais, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônias e fadigas causas por descompensações horárias (“jet-lag”), esquizofrenia, síndromes de pânico, melancolia, alterações do apetite, obesidade, insônia, dor, distúrbios psicóticos, epilepsia, diabetes, doença de Parkinson, demência senil, diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, enxaqueca, perdas de memória, doença de Alzheimer, assim como alterações da circulação cerebral, bem como disfunções sexuais, como inibidores da ovulação, imunomoduladores e no tratamento de cânceres.
12. Processo de obtenção do cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: - os dois constituintes são misturados em um solvente orgânico nas proporções desejadas (1 equivalente de agomelatina para 0,25 a 4 equivalentes molares de ácido orgânico); - a solução obtida é agitada e opcionalmente aquecida a uma temperatura não maior que o ponto de ebulição do solvente escolhido; - a mistura é resfriada, com agitação, e o cocristal se precipita naturalmente ou se precipita após retomada em um segundo solvente; - o precipitado obtido é filtrado e secado.
13. Processo para preparação do cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que os dois constituintes são moídos concomitantemente.
14. Processo para preparação do cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que os dois constituintes são misturados em um solvente orgânico ou hidro-orgânico, depois congelados e secados a uma temperatura entre -60°C e -40°C.
15. Processo para preparação do cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pós de agomelatina e do ácido em questão são misturados em um misturador, depois a mistura é extrudada por extrusão biparafuso sem fieira para se obter um produto granular sólido diretamente na saída de extrusora.
16. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm como princípio ativo um cocristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em combinação com um ou mais veículos inertes, não- tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, caracterizadas pelo fato de que são úteis para a fabricação de medicamentos para tratar os distúrbios do sistema melatoninérgico.
18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, caracterizadas pelo fato de que são úteis para a fabricação de 5 medicamentos para o tratamento de estresse, distúrbios do sono, ansiedade e, especificamente, ansiedade generalizada, transtornos obsessivos compulsivos, alterações do humor e, especificamente, transtornos bipolares, depressão maior, depressões sazonais, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônias e fadigas causadas por 10 descompensações horárias (“jet lag”), esquizofrenia, síndromes de pânico, melancolia, alterações do apetite, obesidade, insônia, dor, distúrbios psicóticos, epilepsia, diabetes, doença de Parkinson, demência senil, diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, enxaqueca, perdas de memória, doença de Alzheimer, assim como nas alterações da 15 circulação cerebral, bem como disfunções sexuais, como inibidores da ovulação, imunomoduladores e no tratamento de cânceres.
BR102012013816-6A 2011-06-09 2012-06-08 cocristal de agomelatina, processo de preparo do dito cocristal e composições farmacêuticas contendo o mesmo BR102012013816B1 (pt)

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