JP6595990B2 - アゴメラチンとスルホン酸との新規な複合体、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
で示される構造を有する。
[式中、xは、0又は1を表し、そしてRSO3Hは、1,5−ナフタレンジスルホン酸又はベンゼンスルホン酸を表す]で示される構造を有する、アゴメラチンとスルホン酸との複合体に関する。
− アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)複合体、
− アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)一水和物複合体、
− アゴメラチン/ベンゼンスルホン酸(2/1)複合体。
表1:アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)複合体の回折ピークの表
− 空間群:P 1 21/c1 (14)
− 格子パラメーター:a=8.4970(3)Å、b=8.0873(3)Å、c=27.7107(9)Å;α=90°、β=93.059(2)°、γ=90°
− 単位胞の体積:V単位胞=1901.51100Å3
表2:アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)一水和物複合体の回折ピークの表
− 空間群:P −1(2)
− 格子パラメーター:a=9.5673(3)Å、b=9.7223(3)Å、c=11.4632(3)Å;α=76.967(2)°、β=75.339(1)°、γ=78.675(2)°
− 単位胞の体積:V単位胞=993.93800Å3
表3:アゴメラチン/ベンゼンスルホン酸(2/1)複合体の回折ピークの表
− 空間群:P −1(2)
− 格子パラメーター:a=15.5878(8)Å、b=15.7088(6)Å、c=7.2091(3)Å;α=100.445(2)°、β=99.470(2)°、γ=89.054(3)°
− 単位胞の体積:V単位胞=1712.18900Å 3
− 当該2種の構成成分を有機溶媒又は水性有機溶媒中で所望の割合で混合し;
− 得られる溶液を撹拌して、場合により、選択した溶媒の沸点以下の温度で加熱し;
− この混合物を撹拌しながら冷却し、複合体を自然に沈殿させるか又は第2の溶媒中にとった後に沈殿させ;
− 得られる沈殿物を濾別及び乾燥する
方法、に関する。
手順1
アゴメラチン(5.00g、2当量)及び無水1,5−ナフタレンジスルホン酸(2.96g、1当量)を反応器に入れる。アセトン 20mlを加える。この懸濁液を還流下で1時間撹拌し、次いで直ちに濾過する。濾滓をアセトンで2回洗浄し、次に1時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 25gが得られる。
収率:78.5%
融点:237℃
手順2
アゴメラチン(2.98g、2当量)及び1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(2.18g、1当量)を250mlフラスコに移す。アセトン 100mlを加え、この反応混合物を3時間還流する(約1時間後に結晶化が起こる)。この懸濁液を周囲温度まで冷却して、1時間撹拌する。標題生成物に相当する白色の固体 4.03gを濾過により単離して、40℃で15時間、減圧乾燥する(10mbar)。
収率:85.0%
融点:237℃
手順3
アゴメラチン(5.00g、2当量)及び無水1,5−ナフタレンジスルホン酸(2.96g、1当量)を反応器に入れる。メチルtert−ブチルエーテル 40mlを加える。この懸濁液を還流下で3時間撹拌し、次いで直ちに濾過する。濾滓をメチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、次に1時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 5.28gが得られる。
収率:66.3%
融点:237℃
手順1
アゴメラチン(5.00g、1当量)及び無水1,5−ナフタレンジスルホン酸(5.92g、1当量)を反応器に入れる。エタノール 10ml及び水 20mlを加える。この懸濁液を還流下で0.5時間撹拌すると、透明になる。次にこの混合物を撹拌しながら0.5時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓をエタノール及び水で洗浄し、次に1時間乾燥する。白色の固体 5.15gが得られる。
収率:63.2%
融点:116℃(脱水吸熱)、238℃
手順2
アゴメラチン(5.00g、1当量)及び1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(7.40g、1当量)を反応器に移す。エタノール 10ml及び水 20mlを加える。この懸濁液を還流下で0.5時間撹拌すると、透明になる。次にこの混合物を撹拌しながら0.5時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓をエタノール及び水で洗浄し、次に1時間乾燥する。白色の固体 4.90gが得られる。
収率:60.2%
融点:116℃(脱水吸熱)、238℃
手順3
アゴメラチン(0.5g)及び1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(0.370g)を50mlの酸化されないジャーに入れる。直径12mmの2個のステンレススチールボールを加えて、このジャーを閉じる。周波数30Hzの振動を15分間適用して、周囲温度で一晩乾燥後、固体 0.805gを得る。
融点:116℃(脱水吸熱)、238℃
手順4
アゴメラチン(0.5g)及び1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(0.370g)を50mlの酸化されないジャーに入れる。直径12mmの2個のステンレススチールボールを加えて、このジャーを閉じる。メチルtert−ブチルエーテル 100μlを加える。周波数30Hzの振動を30分間適用して、周囲温度で一晩乾燥後、固体0.803gを得る。
融点:116℃(脱水吸熱)、238℃
アゴメラチン(5.00g、2当量)及びベンゼンスルホン酸(1.62g、1当量)を反応器に移す。エタノール 10ml及びトルエン 15ml(10ml+5ml)を加える。この懸濁液を還流下で0.5時間撹拌すると、透明になる(この溶液が透明でないなら、透明になるまでエタノールをもっと加える)。次にこの混合物を撹拌しながら5℃まで0.5時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓を1時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 4.31gが得られる。
収率:65.2%
融点:116℃
それぞれアゴメラチン 25mgを含有する1000錠の調製用処方:
実施例1の化合物 39.8g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
α化トウモロコシデンプン、A型 9g
実施例2の化合物 40.7g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
α化トウモロコシデンプン、A型 9g
実施例3の化合物 33.1g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
α化トウモロコシデンプン、A型 9g
1.試料の純度
クロマトグラフィー条件:C18カラム;移動相:リン酸緩衝液 10mmol/L(NaOHでpH7.0に調整):アセトニトリル 2:7(v/v);カラムの温度:40℃;検出波長:220nm;実施例1の化合物と共に使用される内部標準法。
本発明の化合物の1mg/ml溶液を移動相を用いて調製する。各溶液10μlを液体クロマトグラフィー系に注入して、クロマトグラムを記録する。
本発明の化合物は全て、99%以上の純度を有する。
実施例1、2及び3の化合物の試料を変性条件下でインキュベーターに入れて、DSC測定により2ヶ月にわたる安定性を決定する。結果は、表4に提示される:
本発明の化合物は、高度変性条件下で安定であり、このことは、医薬組成物にこれらを使用するのに好都合である。
外部標準法を用いて、実施例1、2及び3の化合物をHPLCにより試験して、II型のアゴメラチンと比較する。結果は、II型のアゴメラチンの溶解度に対する溶解度の上昇%の形で表5に提示される:
結果は、本発明のアゴメラチンとスルホン酸との複合体が、水中、0.1N HCl(これはヒト胃液に類似)中、又はpH6.8緩衝液中で、II型のアゴメラチン自体よりも高い溶解度を有することを示す。これらの結果は、この複合体が、II型のアゴメラチンよりも生物学的利用能の点からはるかに良好な潜在力を有することを示す。
実施例1、2及び3の化合物およそ5〜10mgを秤量して、特に断りない限り、穴のあいた(気密性でない)アルミニウム蓋で閉じたアルミニウムるつぼに入れる。この試料をTA Q1000装置(冷却器を取り付けた)に導入し、冷却して、25℃で維持する。熱安定化後、試料及び基準物質を200℃から250℃まで10℃/分の速度で加熱して、熱流への応答を記録する。100cm3/分の流量で、窒素をパージガスとして使用する。
実施例1、2及び3の化合物で得られるDSCサーモグラムを、図2、4及び6に示す。
実施例1、2及び3の生成物のX線粉末回折図の測定条件は、以下のとおりである:
実施例1、2及び3の化合物およそ50mgをKapton(登録商標)フィルム2枚の間に配置し、試料支持台に固定する。次に試料を、以下の条件下の透過モードのPANALYTICAL XPERT-PRO MPD回折計に入れる:
発生器のパラメーター:45kV/40mA
型 θ/θ
陽極:Cu
K−α1[Å]1.54060
K−α2[Å]1.54443
K−β[Å]1.39225
K−A2/K−A1比 0.50000
走査モード:連続3°から55°まで(ブラッグ角2θ)
ステップ幅[°2θ]0.0170
ステップ時間[s]35.5301
開始角[°2θ]3.0034
終了角[°2θ]54.9894
回転:有り
実施例1、2及び3について得られるX線粉末回折図を、図1、3及び5に示す。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、xは、0又は1を表し、そしてRSO3Hは、1,5−ナフタレンジスルホン酸又はベンゼンスルホン酸を表す]で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。 - アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)複合体である、請求項1記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体。
- 面間隔d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)、及び相対強度の点から、以下:
のとおり表される、そのX線粉末回折図により特徴付けられる、請求項2記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±0.2°以内に対応する形を含む、複合体。 - アゴメラチン/1,5−ナフタレンジスルホン酸(2/1)一水和物複合体である、請求項1記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体。
- 面間隔d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)、及び相対強度の点から、以下:
のとおり表される、そのX線粉末回折図により特徴付けられる、請求項4記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±0.2°以内に対応する形を含む、複合体。 - アゴメラチン/ベンゼンスルホン酸(2/1)複合体である、請求項1記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体。
- 面間隔d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)、及び相対強度の点から、以下:
のとおり表される、そのX線粉末回折図により特徴付けられる、請求項6記載の式(I)で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±0.2°以内に対応する形を含む、複合体。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体を得るための方法であって:
− アゴメラチン及びスルホン酸を有機溶媒又は水性有機溶媒(hydro-organique aqueux)中で所望の割合で混合し;
− 得られる溶液を撹拌して、場合により、選択した溶媒の沸点以下の温度で加熱し;
− この混合物を撹拌しながら冷却し、共結晶を自然に沈殿させるか、又は複合体の沈殿を促進するための第2の溶媒であって、アルコール、アルカン及びベンゾニトリルからなる群から選ばれる第2の溶媒にとった後に沈殿させ;
− 得られる沈殿物を濾別及び乾燥する
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の調製方法であって、当該2つの構成成分が共粉砕されることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の製造方法であって、当該2つの成分を有機溶媒又は水性有機溶媒中で混合し、次に−40℃と−60℃との間の極低温で凍結及び乾燥することを特徴とする、方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の調製方法であって、アゴメラチンの粉末と当該酸とをミキサー中で混合し、次にダイのない二軸スクリュー押出によりこの混合物を押し出して、該押出機の出口において直接固体の粒を得ることを特徴とする、方法。
- 1つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る担体と組み合わせて、活性成分として請求項1〜7のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体のうちの一つを含む医薬組成物。
- メラトニン作動系の障害を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項12記載の医薬組成物。
- ストレス、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、気分障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管の病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病を処置するための、そしてまた脳循環障害における、そしてまた排卵抑制剤及び免疫調節剤として性機能障害における、並びに癌の処置における、医薬の製造において使用するための、請求項12記載の医薬組成物。
- 不安障害が全般性不安障害である、請求項14記載の医薬組成物。
- メラトニン作動系の障害の処置のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。
- ストレス、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、気分障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管の病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、排卵抑制剤及び免疫調節剤として性機能障害、並びに癌を処置するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。
- 不安障害が全般性不安障害である、請求項17記載の複合体。
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