JP5525011B2 - アゴメラチンの新規な共結晶、その調製のための方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
アゴメラチンの新規な共結晶、その調製のための方法及びそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
− 二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合(1当量のアゴメラチン当たり0.25〜4モル当量の有機酸)で混合する;
− 得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒の沸点を超えない温度で加熱する;
− 混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる;
− 得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、方法に関する。
手順A
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド3g及びクエン酸2.6gを、100mLフラスコに導入した。MeOH 30mLを加え、そして溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られた白色のガム状物を、ベンゾニトリル30mLを3mLずつに分けて加えて溶かした。得られた懸濁液を、ガム状物から結晶への変換が完了するまで撹拌した。濾過して、ベンゾニトリル20mLで洗浄した後、得られた固体を真空下、周囲温度で乾燥させた。これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°。
融点:126〜129℃
アゴメラチン316.59g及びクエン酸一水和物250gを、Turbula型ミキサーで10分間混合した。混合物を次に、押出機放出口で直接、固体の顆粒生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出した。二種の成分間で接触する表面積を高めるために、混合要素とともに高いせん断スクリュープロファイルを使用した。使用したスクリューのL/Dパラメータは19である。スクリューの回転速度は、300g/hで測定した供給速度に対して50rpmである。押出温度は、55℃である。得られた共結晶は、手順Aにより得られたものと同じである、そのX線粉末回折ダイアグラムを特徴とする。
tert−ブタノール15mL中のN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド300.6mgの溶液を、250mLフラスコ中で、水35mL中の没食子酸106mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を10分間撹拌し、そして次に、溶液を−40℃に凍結させ、そして同じ温度で2日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びマレイン酸482mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉めた。振動数30Hzの振動を60分間適用して標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
tert−ブタノール15mL中のN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド300mgの溶液を、250mLフラスコ中で、水35mL中のマロン酸129mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を30分間撹拌し、そして次に溶液を−40℃に凍結させ、そして同じ温度で2日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°。
融点:67〜68℃
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びパラ−ヒドロキシ安息香酸283.8mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。イソプロピルエーテル200μLを加えた。振動数30Hzの振動を60分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°。
融点:93〜95℃
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びパラ−ヒドロキシ安息香酸1.14gを、ジイソプロピルエーテル250μLと一緒に25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を120分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°。
融点:116〜118℃
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びシュウ酸185.5mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°。
融点:112.5〜114.5℃
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びグルタル酸555mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を60分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びケトグルタル酸600mgを、エタノール500μLと一緒に25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、一晩40℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びグリコール酸319mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、一晩40℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:
X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°。
融点:75〜77℃
得られた共結晶の溶出速度の測定は、μDISS分析装置(pION)を用いて、酸性及び中性媒質中、37℃で、700rpmの撹拌速度を使用して実施した。得られた結果は、以下の表に並べ、市販のバルドキサン(登録商標)形態に含まれるアゴメラチンの形態IIについて得られた溶出速度と比較した、共結晶の溶出速度における増加率として表した:
各々がアゴメラチン25mgを含む1000錠の調製のための処方:
実施例5の化合物 50g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
プレゼラチン化したトウモロコシデンプン、A型 9g
各々が有効成分25mgを含む1000錠の調製のための処方:
実施例9の化合物 50g
乳糖一水和物 100g
ステアリン酸マグネシウム 2g
ポビドン 12g
無水コロイダルシリカ 1g
ヒプロメロース 85g
Claims (20)
- 以下:
− アゴメラチン、即ち式(I):
で示されるN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド、及び
− 周囲温度で固体状である有機酸
を含むことを特徴とする、アゴメラチンの共結晶であって、
前記共結晶が、
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(2/1)、
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(1/2)、
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/クエン酸(1/1)
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/シュウ酸(2/1)N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/没食子酸(2/1)N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マレイン酸(1/1)、
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マロン酸(1/1)N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グルタル酸(1/1)、
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グリコール酸(1/1)、及び
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/ケトグルタル酸(1/1)
からなる群より選択されるアゴメラチンの共結晶。 - N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(2/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(1/2)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/クエン酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/シュウ酸(2/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/没食子酸(2/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、14.47°、17.68°、19.82°、22.33°、23.93°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マレイン酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、11.30°、15.40°、17.28°、24.29°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マロン酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グルタル酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、9.59°、10.35°、11.96°、20.57°、21.65°、23.34°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グリコール酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/ケトグルタル酸(1/1)であり、銅の特性X線(λ=1.541Å)を用いた測定においてブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、15.36°、16.34°、16.54°、19.24°、23.57°、23.90°、24.41°を特徴とする、請求項1に記載の共結晶。
- 請求項1〜11の一項に記載の共結晶を得るための方法であって、
− 二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合(1当量のアゴメラチン当たり0.25〜4モル当量の有機酸)で混合する;
− 得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒の沸点を超えない温度で加熱する;
− 混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる;
− 得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、
ことを特徴とする方法。 - 二つの成分を同時粉砕することを特徴とする、請求項1〜11の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
- 二つの成分を、有機溶媒又は水−有機溶媒中で混合し、そして次に凍結して、非常に低い温度で乾燥させることを特徴とする、請求項1〜11の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
- アゴメラチン及び当該酸の粉末をミキサー中で混合し、そして次に、その混合物を、押出機放出口で直接、固体の粒状生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出することを特徴とする、請求項1〜11の一項に記載の共結晶の調製のための方法。
- 有効成分として請求項1〜11の一項に記載の共結晶を、一種以上の薬学的に許容され、不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- メラトニン作動系の障害の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶障害、アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、医薬の製造において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- メラトニン作動系の障害の処置のための、請求項1〜11の一項に記載の共結晶。
- ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶障害、アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、請求項1〜11の一項に記載の共結晶。
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