KR20120138223A - 아고멜라틴의 신규한 공동-결정, 이의 제조 공정 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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필리페 레텔리어
마이클 린치
장-마누엘 핀
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

- 아고멜라틴, 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
Figure pat00004
, 및
- 유기산;
으로 구성되는 아고멜라틴의 신규한 공동-결정.

Description

아고멜라틴의 신규한 공동-결정, 이의 제조 공정 및 이를 함유하는 약학 조성물{NEW CO-CRYSTALS OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 아고멜라틴(agomelatine), 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 공동-결정(co-crystals), 이의 제조 공정, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pat00001
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는, 귀중한 약학적 성질을 가진다.
실제로, 아고멜라틴은, 한편으로는 멜라토닌 작용성(melatoninergic) 시스템의 수용체의 작용물질이고, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항물질인 두 개의 특징을 가진다. 이러한 성질은 중추 신경계에서, 그리고 보다 특히, 주우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 소화기 계통의 병리학, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 있어서 아고멜라틴에 활성을 제공한다.
아고멜라틴, 이의 제조 및 이의 치료법에의 용도가 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285에 기재되어 있다.
이 화합물의 약학적 가치 때문에, 많은 연구가 수행되었으며, 이는, 특히 순도, 안정성, 재현성 및 제제 특징 등에 관하여, 다양한 이점을 갖는 서로 다른 다형성 형태를 분리하는 것을 가능하게 하여, 온도, 빛, 습도 또는 산소 수준에 관하여 특정한 조건 없이 장기간 동안 저장하는 것을 가능하게 하였다.
더욱이, 인간에게 투여하고자 하는 임의의 활성 성분과 마찬가지로, 빠른 또는 반대로 느린 확산을 촉진하기 위해서 그것의 용출률을 조절할 수 있는 것이 매우 중요하다.
본 출원인은 이제 활성 성분의 용출률을 변경하는 것을 가능하게 하는 아고멜라틴의 신규한 공동-결정을 개발하였다. 본 발명에 따른 공동-결정은 특허 명세서 EP 1 564 202에 기재되고 상표 Valdoxan® 하에서 판매되는 시장에서 구입할 수 있는 형태와 비교하여 가속된 또는 지연된 용출률을 가진다. 변경된 용출 프로파일을 갖는 이러한 신규한 공동-결정은 그에 따라 바람직한 용도에 맞는 신규한 제제를 고려하는 것을 가능하게 한다.
공동-결정은 비공유 상호작용에 의해서 결정 격자로 함께 결합된 둘 이상의 중성 분자들로 구성된 결정 복합체(complex)이다. 용매화물과 공동-결정 사이의 주요한 차이점은 순수한 구성성분의 물리적 상태와 관련된다: 만약 구성성분 중 하나가 주위 온도에서 액체라면, 분자 복합체는 용매화물이다; 만약 모든 구성성분들이 주위 온도에서 고체라면, 복합체는 용어 "공동-결정"으로 표시된다. 용매화물과 공동-결정 사이의 주요한 차이점은 용매화물에 비하여 훨씬 더 큰 공동-결정의 안정성이다. 공동-결정은 그것이 얻어지는 방법에 의해서 그리고 예를 들어, X-선 회절 도표에 의해서 증명되는 정돈된 3차원 구조에 의해서 특징지어진다. 두 개의 주어진 구성성분들이 특정한 3차원 구조를 갖는 공동-결정을 형성할 수 있을 것인지 또는 단순히 두 개의 분말의 병렬이 생기게 할 것인지의 여부를 선험적으로 인식하는 것은 가능하지 않다. 이 특정한 3차원 구조는 그것에 의해서 형성된 독립체의 용출률에 대한 직접적인 관계를 가진다.
본 발명은 더 구체적으로, 한편으로는 아고멜라틴, 및 다른 한편으로는 유기산으로 형성된 신규한 공동-결정에 관한 것이다. 본 발명에 따른 공동-결정은 주위 온도에서 고체 상태인 유기산을 포함한다.
본 발명에 따른 유기산은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 산이다. 이들은 하나 또는 그 초과의 COOH 산 작용기(들) 그리고, 더 바람직하게 하나, 둘 또는 세 개의 산 작용기(들)을 가진다. 이들은 또한 이의 산 작용기(들)뿐만 아니라, 하나 또는 그 초과의 케톤 작용기(들), 하나 또는 그 초과의 히드록시 작용기(들) 및/또는 하나 또는 그 초과의 불포화 결합(들)을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 공동-결정의 구성성분인 유기산들 중에서, 예로서, 그리고 어떤 제한을 의미하는 것 없이, 파라-히드록시벤조산, 시트르산, 옥살산, 갈산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 글리콜산, 케토글루타르산 등이 언급될 수 있다.
아고멜라틴에 대하여 사용되는 유기산의 비율은 0.25 내지 4 몰 당량, 바람직하게 0.5 내지 2 몰 당량으로 달라진다.
보다 특히, 본 발명은 다음의 공동-결정들에 관한 것이다: 아고멜라틴/파라-히드록시벤조산 (2/1) 및 (1/2); 아고멜라틴/시트르산 (1/1); 아고멜라틴/옥살산 (2/1); 아고멜라틴/갈산 (2/1); 아고멜라틴/말레산 (1/1); 아고멜라틴/말론산 (1/1); 아고멜라틴/글루타르산 (1/1); 아고멜라틴/글리콜산 (1/1); 아고멜라틴/케토글루타르산 (1/1).
본 발명은 또한 아고멜라틴 및 유기산의 공동-결정을 얻기 위한 공정에 관한 것으로서, 여기서:
- 두 개의 구성성분을 유기 용매 내에서 바람직한 비율(유기산 0.25 내지 4 몰 당량당 아고멜라틴 1 당량)로 혼합하며;
- 얻어진 용액을 교반하고, 임의적으로 선택된 용매의 끓는점을 초과하지 않는 온도에서 가열하며;
- 혼합물을 교반시키면서 냉각하고, 공동-결정을 자연적으로 침전시키거나 제2 용매에 취한 이후에 침전시키며;
- 얻어진 침전물을 여과하고 건조한다.
본 발명에 따른 공정에서, 사용되는 용매는 바람직하게 예를 들어, 메탄올 또는 터트-부탄올과 같은 알코올; 예를 들어, 디이소프로필 에테르 또는 메틸 터트-부틸 에테르와 같은 에테르; 또는 예를 들어, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다. 제2 용매가 공동-결정의 침전을 촉진하기 위해서 사용되는 경우에, 벤조니트릴이 유리하게 선택된다.
택일적인 공정은 공동-결정의 두 개의 구성성분들을 공동-그라인딩하는 것(co-grinding)을 포함한다. 공동-그라인딩하는 것은 바람직하게 강철 단지(jar) 내에서 수행된다. 이 공정의 변형은 그라인딩 동안에 유기 용매를 첨가하는 것을 포함한다; 이 경우에, 얻어진 공동-결정은 그 다음에 건조된다. 사용되는 용매 중에서, 보다 특히, 예를 들어, 에탄올과 같은 알코올 또는 예를 들어, 디이소프로필 에테르와 같은 에테르가 언급될 수 있다.
그라인딩은 비-산화성 볼을 사용하여 유리하게 수행된다. 그라인딩은 진동, 바람직하게 범위가 20 내지 30 Hz인 진동수를 갖는 진동을 사용하여 수행된다. 진동은 범위가 15 분 내지 3 시간일 수 있는 기간 동안 적용된다.
또 다른 택일적인 공정은 각각의 구성성분을 함유하는 두 개의 용액을 혼합하고 매우 낮은 온도에서 얻어진 혼합물을 신속히 얼리고, 그 다음에 그와 같은 낮은 온도에서 그렇게 함으로써 얻어진 공동-결정을 건조하는 것을 포함한다. 두 개의 구성성분들은 유기 또는 수성-유기 용매 내에서 유리하게 혼합된다. 얼리는 것과 건조하는 것은 바람직하게 -40 ℃ 내지 -60 ℃에서, 그리고 더 바람직하게 -40 ℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 또 다른 유리한 공정은 아고멜라틴의 그리고 문제의 산의 분말을 혼합기 내에서 혼합하고 그 다음에 압출기 출구에서 바로 고체 과립 생성물을 얻기 위해서 다이(die) 없이 이축압출로 압출하는 것을 포함한다. 바람직하게, 사용되는 스크루 프로파일은, 두 개의 구성성분들 사이의 표면 접촉을 개선하는 것을 가능하게 하는 성분들을 혼합하는 것을 임의적으로 사용하는, 고-전단(high-shear) 프로파일이다. 스크루의 L/D 파라미터는 10 내지 40으로 달라질 수 있고 회전 속도는 10 내지 200 rpm으로 달라질 수 있다. 사용되는 온도는 40 내지 100 ℃로 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 공동-결정의 제조 공정에서 임의의 공정에 의해서, 특히 EP 1 564 202에 기재된 공정에 의해서 얻어진 화학식 (I)의 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 공동-결정은 안정성 및 용출-약학 산업에서 두 개의 필수적인 파라미터-면에서 대단히 귀중한 성질을 나타낸다. 활성 성분의 용출은 인체 내에서 이의 흡수율을 결정할 수 있는 중요한 특징이다. 그것은, 의약의 활성에 중대한 영향을 미치는, 방출 공정에서 중요한 단계이다. 실제로, 생체막을 가로지르기 위해서 또는 흡수되기 위해서, 활성 성분은 흡수 부위에서 수성 매체 내에 분자 상태로 분산(다시 말해서, 용해)되어야만 한다. 활성 성분의 용출률은 그것의 물리-화학적 특징에 의해서 그리고 또한 흡수 매체의 조건에 의해서 좌우된다. 따라서 마음대로 이용할 수 있게, 원하는 용도에 맞는 활성 성분의 더 빠른, 또는 덜 빠른 용출을 얻는 것을 가능하게 하는, 변경된 활성 성분 용출률을 갖는 형태: 즉각적인-방출 제제에서의 사용을 위한 개선된 용출을 갖는 형태, 및 지연 또는 지연성-방출 제제에서의 사용을 위한 덜 빠른 용출을 갖는 형태를 가지는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 공동-결정은 이러한 요건을 충족시키는데, 이는 아고멜라틴의 용출률을 변경시키는 것과 그것의 용출을 약학 제품 Valdoxan®으로 현재 판매되는 형태와 비교하여 2 배까지 촉진시키거나 감소시키는 것이 가능하기 때문이다. 보다 특히, 본 발명에 따른 공동-결정은 활성 성분 용출률을 약학 제품 Valdoxan®으로 현재 판매되는 형태의 용출률에 비해 중성(pH 6.8) 또는 산성(0.01N HCl) 조건하에 25% 이상으로 변경하는 것을 가능하게 한다. 따라서 용출률이 시장에서 현재 구입할 수 있는 형태와 비교하여 개선된 즉각적인-방출 약학 형태 및 또한 용출률이 지연되는 지연성-방출 형태를 개발하는데 본 발명에 따른 공동-결정을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 공동-결정을 포함하는 약학 형태는, 스트레스, 수면 장애, 불안 장애 및 특히 일반화된 불안 장애, 강박 장애, 기분 장애 및 특히 양극성 장애, 주우울증, 계절성 정서 장애, 심혈관 병리학, 소화기 계통의 병리학, 불면증 및 시차로 인한 피로, 정신 분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 고통, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 치매, 및 또한 대뇌 순환 장애의 치료에서, 중추 신경계와 미소순환에 대한 이의 활성을 위하여 사용될 것이다. 또 다른 활성 분야에서, 본 발명에 따른 공동-결정을 성적 기능장애에서, 배란 억제제 및 면역조절제로서 그리고 암의 치료에서 사용하는 것이 가능할 것이다.
본 발명에 따른 공동-결정은 주우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 불안 장애, 기분 장애, 심혈관 병리학, 소화기 계통의 병리학, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서 바람직하게 사용될 것이다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 초과의 적절한, 비활성의, 비독성 첨가물과 함께 본 발명에 따른 공동-결정을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물들 중에서, 보다 특히, 구강, 비경구(정맥 또는 피하) 또는 코 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 과립, 설하 정제, 캡슐, 사탕, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 마실수 있는 현탁액 및 츄잉 검이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 장애의 성질과 중증도, 투여 경로 및 환자의 나이 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 하나 또는 그 초과의 투여에서 하루당 아고멜라틴 0.1 내지 1 g으로 달라진다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떤 방식으로든 그것을 제한하지 않는다.
실시예 1 : 아고멜라틴 /시트르산의 공동-결정(1/1)
방법 A
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 3 g 및 시트르산 2.6 g을 100-ml 플라스크에 넣는다. MeOH 30 ml을 첨가하고 용액을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한다. 증발 건고 후에, 얻어진 흰색 검(gum)을 3 ml의 분량으로 첨가된 벤조니트릴 30 ml에 취한다. 얻어진 현탁액을 검으로부터 결정으로의 전환이 완결될 때까지 교반한다. 여과, 그리고 벤조니트릴 20 ml로 세척한 후에, 얻어진 고체를 주위 온도에서 진공에서 건조한다. 그것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
5.2156 16.94412 68.95
10.4436 8.47079 6.74
11.6034 7.62656 14.07
12.2434 7.2293 30.56
12.4588 7.10477 10.78
13.7638 6.43394 15.73
15.4174 5.74741 16.17
15.5925 5.68326 19.78
17.0703 5.19444 100
17.7473 4.99777 16.62
19.3834 4.57946 94.32
19.7762 4.48938 17.46
20.6894 4.29325 36.51
20.9759 4.23524 16.96
21.8985 4.05886 28.16
22.8106 3.89859 41.15
23.1664 3.83951 10.48
24.0776 3.69623 18.91
24.2435 3.6713 7.06
24.7742 3.59385 13.06
25.0152 3.55977 6.18
25.2672 3.52484 13.34
25.581 3.48231 5.37
26.3081 3.38769 16.92
26.5266 3.36028 17.15
27.0632 3.29486 6.91
27.2996 3.26687 30.63
27.8968 3.19827 8.39
28.7066 3.10986 7.1
29.6523 3.0128 9.86
31.4888 2.84116 17.44
34.4996 2.59979 5.96
35.0074 2.56324 5.71
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 5.21°, 12.24°, 17.07°, 19.38°, 20.69°, 21.90°, 22.81°, 27.30°.
녹는점: 126- 129 ℃
방법 B
아고멜라틴 316.59 g 및 시트르산 일수화물 250 g을 터블러(Turbula) 타입의 혼합기에서 10분 동안 혼합한다. 그 다음에 압출기 출구에서 바로 고체 과립 생성물을 얻기 위해서 다이 없이 이축압출로 혼합물을 압출한다. 두 개의 구성성분들 사이의 표면 접촉을 개선하기 위해서 성분들을 혼합하는 것과 함께 고-전단 스크루 프로파일을 사용한다. 사용된 스크루의 L/D 파라미터는 19이다. 스크루의 회전 속도는 300 g/h로 측정된 공급량에 대하여 50 rpm이다. 압출 온도는 55 ℃이다. 얻어진 공동-결정은, 방법 A에서 얻은 것과 동일하게, 그것의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다.
실시예 2 : 아고멜라틴 / 갈산의 공동-결정(2/1)
터트-부탄올 15 ml 내의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 300.6 mg 용액을 250-ml 플라스크 내의 물 35 ml 내의 갈산 106 mg 용액에 천천히 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 그 다음에 용액을 -40 ℃로 얼리고 그와 동일한 온도에서 2일 동안 건조하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
7.4888 11.8051 13.8
9.9347 8.90352 14.42
12.456 7.10638 9.11
12.7479 6.9443 14.08
14.0965 6.28286 5.63
14.4701 6.12146 20.24
16.7302 5.29926 14.01
16.829 5.26837 13.25
17.6782 5.01714 100
19.8178 4.48005 27.73
21.2441 4.18238 14.42
21.8521 4.06737 7.02
22.3357 3.98038 39.37
23.2889 3.81958 10.11
23.9313 3.71848 64.55
24.3882 3.64985 17.32
25.1812 3.53668 5.33
27.5931 3.23278 5.39
29.6861 3.00945 7.02
30.7722 2.90566 7.71
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 14.47°, 17.68°, 19.82°, 22.33°, 23.93°.
녹는점: 108-110 ℃
실시예 3 : 아고멜라틴 / 말레산의 공동-결정(1/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 말레산 482 mg을 25-ml 비산화성 단지(jar)에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 60분 동안 적용하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
8.5443 10.34036 13.27
11.3006 7.82375 41.61
15.4031 5.74794 37.77
15.5752 5.68481 5.97
17.1135 5.17711 17.72
17.2840 5.12642 21.02
17.5446 5.05086 5.98
17.9818 4.92905 13.71
18.7041 4.74029 17.45
21.7442 4.08392 11.17
22.8692 3.88551 10.99
23.9084 3.71893 19.53
24.2950 3.66062 100
25.4494 3.49712 19.43
26.1055 3.4107 5.75
26.2070 3.39772 17.23
26.4841 3.36279 5.79
27.2254 3.27288 9.35
30.0238 2.9739 6.06
30.2591 2.95131 8.82
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 11.30°, 15.40°, 17.28°, 24.29°.
녹는점: 73-75 ℃
실시예 4 : 아고멜라틴 /말론산의 공동-결정(1/1)
터트-부탄올 15 ml 내의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 300 mg 용액을 250ml 플라스크 내의 물 35 ml 내의 말론산 129 mg 용액에 천천히 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 그 다음에 용액을 -40 ℃로 얼리고 그와 동일한 온도에서 2일 동안 건조하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
7.8661 11.23971 16.84
10.4713 8.44846 46.94
11.9502 7.406 45.62
12.7824 6.92563 9.99
14.7848 5.99187 21.65
15.3432 5.77504 19.95
16.0487 5.52273 100
16.7983 5.27793 11.99
16.9715 5.22445 13.9
17.1267 5.17745 9.19
21.0784 4.21489 9.77
22.3247 3.98233 23.32
24.0567 3.69939 6.29
24.5022 3.63313 56.82
25.0477 3.55523 23.07
25.2424 3.52825 40.38
25.7892 3.45467 10.44
26.7244 3.33585 7.17
27.3793 3.25753 20.44
27.9097 3.19682 26.63
29.4500 3.03304 10.41
34.0469 2.63332 5.16
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 10.47°, 11.95°, 14.78°, 16.05°, 22.32°, 24.50°, 25.05°, 25.24°, 27.38°, 27.91°.
녹는점: 67-68 ℃
실시예 5 : 아고멜라틴 /파라- 히드록시벤조산의 공동-결정(2/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 파라-히드록시벤조산 283.8 mg을 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 이소프로필 에테르 200μl를 첨가한다. 30 Hz의 진동수로 진동을 60분 동안 적용하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
10.6835 8.28111 11.39
11.9471 7.40793 8.16
12.0698 7.33288 12.04
13.1596 6.72799 22.29
14.6189 6.05948 6.29
14.7754 5.99567 11.14
14.907 5.94301 43.41
15.1499 5.84827 14.08
16.7697 5.28686 7.17
17.08 5.19149 8.17
17.2378 5.14433 10.12
17.3731 5.10456 20.24
17.5783 5.04543 16.57
18.3905 4.82442 24.81
18.7565 4.73108 11.19
18.9282 4.68855 23.85
19.0366 4.6621 21.45
19.4137 4.57238 8.15
19.6471 4.5186 20.4
19.9637 4.44765 20.12
20.1044 4.41683 19.09
20.2539 4.38456 20.62
20.9205 4.24635 10.62
21.491 4.13489 100
21.7733 4.08191 91.9
22.2831 3.98966 7.75
23.7997 3.73875 12.32
23.9912 3.70935 8.36
24.2112 3.67614 6,78
24.6151 3.61672 17.26
24.9976 3.56224 22.13
26.5573 3.35646 4.98
26.7447 3.33337 5.85
27.5321 3.2398 12.36
29.4497 3.03306 12.87
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 13.16°, 14.91°, 17.37°, 18.39°, 18.93°, 19.04°, 19.65°, 19.96°, 20.25°, 21.49°, 25.00°.
녹는점: 93-95 ℃
실시예 6 : 아고멜라틴 /파라- 히드록시벤조산의 공동-결정(1/2)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 파라-히드록시벤조산 1.14 g을 디이소프로필 에테르 250μl와 함께 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 120분 동안 적용하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
6.9836 12.65784 17.63
8.4549 10.45823 6.16
9.4969 9.31293 34.61
12.2797 7.208 38.63
12.9651 6.82845 14.3
13.1503 6.7327 7.88
13.7866 6.42337 7.33
13.9951 6.32814 27.1
15.7604 5.62307 52.5
16.1791 5.4785 32.32
16.6241 5.33282 51.26
17.5572 5.05145 39.19
18.1485 4.8882 54.91
18.3819 4.82664 17.31
19.3253 4.5931 17.44
19.4415 4.56592 17.76
19.7593 4.49317 51.9
19.959 4.44867 42.09
21.0028 4.22989 45.52
21.2989 4.17175 20.42
22.0032 4.03979 60.83
22.6859 3.91973 11.33
22.9715 3.87164 20.19
23.5476 3.77821 39.55
23.7609 3.74477 93.42
24.4422 3.64191 32.21
25.3271 3.51664 19.07
25.5471 3.48685 14.62
26.0938 3.41502 100
26.8242 3.32367 21.88
26.9813 3.30467 16.4
27.9183 3.19586 6.85
28.4188 3.1407 27.49
28.7129 3.1092 30.36
29.276 3.05067 5.22
29.8536 2.99295 28.73
30.7825 2.90472 6.33
34.5702 2.59464 5.06
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 9.50°, 12.28°, 14.00°, 15.76°, 16.18°, 16.62°, 17.56°, 18.15°, 19.96°, 21.00°, 21.30°, 22.00°, 22.97°, 23.55°, 23.76°, 24.44°, 26.09°, 26.82°, 28.42°, 28.71°, 29.85°.
녹는점: 116-118 ℃
실시예 7 : 아고멜라틴 /옥살산의 공동-결정(2/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 옥살산 185.5 mg을 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 15분 동안 적용하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
8.7632 10.09092 8.8
12.4791 7.09329 100
13.8057 6.41451 28.18
14.0254 6.31452 63.44
14.2244 6.22663 31.66
15.302 5.79047 61.34
15.4283 5.74335 27.34
17.6112 5.03608 83.89
17.8165 4.97852 55.54
19.6373 4.52082 57.35
19.7701 4.49075 45.05
21.533 4.12692 37.04
21.7182 4.08876 64.35
21.7902 4.07878 58.69
21.9725 4.04535 62.54
24.2928 3.66397 16.29
24.9548 3.56825 55.55
25.3868 3.50851 45.81
26.4367 3.3715 11.92
26.7285 3.33536 6.99
27.3623 3.25682 24.66
27.4684 3.24718 36.5
27.8038 3.20876 12.84
29.2866 3.04959 26.14
29.768 3.00136 26.04
30.8738 2.89633 5.28
31.2434 2.86291 8.55
31.853 2.8095 5.8
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 12.48°, 13.80°, 14.02°, 14.22°, 15.30°, 15.43°, 17.61°, 17.82°, 19.64°, 19.77°, 21.53°, 21.72°, 21.79°, 21.97°, 24.95°, 25.39°, 27.36°, 27.47°, 29.29°, 29.77°.
녹는점: 112.5-114.5 ℃
실시예 8 : 아고멜라틴 / 글루타르산의 공동-결정(1/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 글루타르산 555 mg을 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 60분 동안 적용하여 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
9.5919 9.22091 22.85
10.3486 8.5483 28.18
11.9618 7.39882 23.63
13.0927 6.76218 8.08
13.7395 6.44526 5.45
14.7283 6.0147 8.81
16.4376 5.39291 13.05
16.9847 5.2204 10.58
17.493 5.06987 10.05
17.6723 5.01881 6.83
18.6123 4.76741 17.35
18.9534 4.68238 15.44
19.9041 4.46083 16.48
20.5662 4.31869 20.46
21.6468 4.10548 38.05
21.9751 4.04488 5.01
22.0881 4.02444 5.94
23.3395 3.81143 100
23.7133 3.75217 6.65
24.0288 3.70362 5.71
24.6109 3.61733 5.25
25.0027 3.56152 6.82
25.863 3.44497 8.04
27.6684 3.22415 17.51
29.1279 3.06584 4.97
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 9.59°, 10.35°, 11.96°, 20.57°, 21.65°, 23.34°.
녹는점: 74-75 ℃
실시예 9 : 아고멜라틴 / 케토글루타르산의 공동-결정(1/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 케토글루타르산 600 mg을 에탄올 500 μl와 함께 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 15분 동안 적용하고, 하룻밤 동안 40 ℃에서 건조한 후에, 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
5.2391 16.86816 18.25
6.1796 14.30283 7.39
9.6513 9.16426 12.13
10.4827 8.43926 8.6
14.2638 6.20954 5
15.3616 5.76815 45.63
16.3452 5.41872 43.96
16.5381 5.35593 59.36
17.0478 5.20123 6.44
18.3191 4.84305 8.1
19.2396 4.61337 21.8
20.5617 4.31961 7.64
21.036 4.22329 12.12
21.3726 4.15752 7.66
23.57 3.77466 36.07
23.9026 3.7229 24.64
24.4145 3.64597 100
26.4474 3.37016 6.58
29.1314 3.06548 6.73
37.1969 2.41723 5.98
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 15.36°, 16.34°, 16.54°, 19.24°, 23.57°, 23.90°, 24.41°.
녹는점: 94-96 ℃
실시예 10 : 아고멜라틴 / 글리콜산의 공동-결정(1/1)
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 1 g 및 글리콜산 319 mg을 25-ml 비산화성 단지에 넣는다. 12 mm 지름의 두 개의 스테인리스강 볼을 첨가하고 단지를 닫는다. 30 Hz의 진동수로 진동을 15분 동안 적용하고, 하룻밤 동안 40 ℃에서 건조한 후에, 표제 생성물을 생산하며, 이것은 그것의 녹는점에 의해서 그리고 Panalytical Xpert Pro MPD 회절분석기(구리 대음극)를 사용하여 측정되고 면간 거리 d, (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타, 및 (가장 강한 선에 대하여 백분율로 표현된) 상대 강도에 관하여 표현된, 다음의 X-선 분말 회절 도표에 의해서 특징지어진다:
2- 세타 (°) 표현 d (Å) 표현 강도 (%)
10.2906 8.59638 45.79
13.9365 6.35459 5.32
14.1139 6.27513 31.57
14.2265 6.22572 24.57
14.3625 6.16708 11.84
17.9846 4.93237 90.49
18.617 4.76622 10.66
18.8288 4.71308 89.79
19.19 4.62519 9.61
19.5137 4.54918 30.43
19.941 4.45266 6.52
20.6101 4.30959 66.27
20.9906 4.23232 8.23
22.8209 3.89685 6.31
23.6248 3.76604 5.61
23.9623 3.71375 26.41
24.2171 3.67524 17.2
24.3906 3.64949 100
26.4458 3.37037 27.5
28.1154 3.1739 29.75
28.4808 3.134 5.71
28.6849 3.11217 6.41
28.9288 3.08648 5.75
29.518 3.02621 29.2
32.2458 2.77386 14.35
X-선 분말 회절 도표의 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 특징: 10.29°, 14.11°, 14.23°, 17.98°, 18.83°, 19.51°, 20.61°, 23.96°, 24.39°, 26.44°, 28.11°, 29.52°.
녹는점: 75-77 ℃
실시예 11 : 공동-결정의 용출률의 측정
얻어진 공동-결정의 용출률의 측정은 산성 및 중성 매체 내에서 37 ℃에서 700 rpm의 교반 속도를 사용하여 μDISS 분석 장치(pION)의 도움으로 수행한다. 얻어진 결과는 다음의 표에 수집되며 판매되는 Valdoxan® 형태 내에 함유된 형태 II의 아고멜라틴에 대하여 얻어진 용출률과 비교하여 공동-결정의 용출률의 백분율 증가로 표현된다:
Figure pat00002
0.01N HCl pH 6.8 완충제
실시예 1의 화합물 +25% +70%
실시예 2의 화합물 +37% +29%
실시예 5의 화합물 +97% +89%
실시예 6의 화합물 +19% +46%
실시예 7의 화합물 +1.5% +33%
얻어진 결과는 시험된 두 개의, 산성 또는 중성 조건 중 적어도 하나 하에서 범위가 33% 내지 97%인 공정-결정의 용출률의 증가를 보여준다.
0.01N HCl pH 6.8 완충제
실시예 3의 화합물 -26% -4%
실시예 4의 화합물 -55% -21%
실시예 8의 화합물 -42% -29%
실시예 9의 화합물 -47% -32%
실시예 10의 화합물 -30% -30%
얻어진 결과는 시험된 두 개의, 산성 또는 중성 조건 중 적어도 하나 하에서 범위가 26% 내지 55%인 공동-결정의 용출률의 감소를 보여준다.
실시예 12 : 가속된-방출 약학 조성물
각각 아고멜라틴 25 mg을 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 조제법:
실시예 5의 화합물............................................... 50 g
락토오스 일수화물............................................... 115 g
마그네슘 스테아레이트........................................... 2g
옥수수 전분..................................................... 33 g
말토덱스트린.................................................... 15 g
무수 콜로이드 실리카............................................ 1 g
예비젤라틴화 옥수수 전분, 타입 A................................ 9 g
실시예 13 : 지연된-방출 약학 조성물
각각 활성 성분 25 mg을 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 조제법:
실시예 9의 화합물 ............................................... 50 g
락토오스 일수화물 ............................................... 100 g
마그네슘 스테아레이트........................................... 2 g
포비돈.......................................................... 12 g
무수 콜로이드 실리카............................................ 1 g
히프로멜로오스.................................................. 85 g

Claims (24)

  1. - 아고멜라틴, 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
    Figure pat00003
    , 및
    - 주위 온도에서 고체 상태인 유기산
    으로 구성되는 것을 특징으로 하는, 아고멜라틴의 공동-결정(co-crystals).
  2. 제1항에 있어서, 사용된 유기산이 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 유기산이 파라-히드록시벤조산, 시트르산, 옥살산, 갈산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 글리콜산 또는 케토글루타르산인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 약학 제품 Valdoxan®로 현재 판매되는 형태와 비교하여 활성 성분 용출률을 변경하는 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 약학 제품 Valdoxan®로 현재 판매되는 형태의 용출률에 비해 중성(pH 6.8) 또는 산성(0.01N HCl) 조건 하에 25% 이상의 활성 성분 용출률의 변경을 가져오는 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/파라-히드록시벤조산(2/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 13.16°, 14.91°, 17.37°, 18.39°, 18.93°, 19.04°, 19.65°, 19.96°, 20.25°, 21.49°, 25.00°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/파라-히드록시벤조산(1/2)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 9.50°, 12.28°, 14.00°, 15.76°, 16.18°, 16.62°, 17.56°, 18.15°, 19.96°, 21.00°, 21.30°, 22.00°, 22.97°, 23.55°, 23.76°, 24.44°, 26.09°, 26.82°, 28.42°, 28.71°, 29.85°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/시트르산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 5.21°, 12.24°, 17.07°, 19.38°, 20.69°, 21.90°, 22.81°, 27.30°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/옥살산(2/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 12.48°, 13.80°, 14.02°, 14.22°, 15.30°, 15.43°, 17.61°, 17.82°, 19.64°, 19.77°, 21.53°, 21.72°, 21.79°, 21.97°, 24.95°, 25.39°, 27.36°, 27.47°, 29.29°, 29.77°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/갈산(2/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 14.47°, 17.68°, 19.82°, 22.33°, 23.93°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/말레산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 11.30°, 15.40°, 17.28°, 24.29°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/말론산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 10.47°, 11.95°, 14.78°, 16.05°, 22.32°, 24.50°, 25.05°, 25.24°, 27.38°, 27.91°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)아세트아미드/글루타르산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 9.59°, 10.35°, 11.96°, 20.57°, 21.65°, 23.34°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)아세트아미드/글리콜산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 10.29°, 14.11°, 14.23°, 17.98°, 18.83°, 19.51°, 20.61°, 23.96°, 24.39°, 26.44°, 28.11°, 29.52°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동-결정이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드/케토글루타르산(1/1)이며, 이의 X-선 분말 회절 도표가 (°±0.2로 표현된) 브래그 각도 2 세타 15.36°, 16.34°, 16.54°, 19.24°, 23.57°, 23.90°, 24.41°인 것을 특징으로 하는 공동-결정.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 공동-결정을 얻기 위한 공정으로서, 상기 공정이
    - 두 개의 구성성분을 유기 용매 내에서 바람직한 비율(유기산 0.25 내지 4 몰 당량당 아고멜라틴 1 당량)로 혼합하며;
    - 얻어진 용액을 교반하고, 임의적으로 선택된 용매의 끓는점을 초과하지 않은 온도에서 가열하며;
    - 혼합물을 교반시키면서 냉각하고, 공동-결정을 자연적으로 침전시키거나 제2 용매에 취한 이후에 침전시키며;
    - 얻어진 침전물을 여과하고 건조하는;
    것을 특징으로 하는 공정.
  17. 두 개의 구성성분들을 공동-그라인딩하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 공동-결정의 제조 공정.
  18. 두 개의 구성성분들을 유기 또는 수성-유기 용매 내에서 혼합시킨 다음 매우 낮은 온도에서 얼리고 건조하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 공동-결정의 제조 공정.
  19. 아고멜라틴의 분말 및 문제의 산의 분말을 혼합기 내에서 혼합시킨 다음 혼합물을 압출기 출구에서 바로 고체 과립 생성물을 얻기 위해서 다이(die) 없이 이축압출로 압출하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 공동-결정의 제조 공정.
  20. 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용가능한, 비활성의, 비독성 캐리어(carriers)과 함께, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 공동-결정을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 멜라토닌작용계(melatoninergic system) 장애를 치료하기 위한 의약 제조용 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 스트레스, 수면 장애, 불안 장애 및 특히 일반화된 불안 장애, 강박 장애, 기분 장애 및 특히 양극성 장애, 주우울증, 계절성 정서 장애, 심혈관 병리학, 소화기 계통의 병리학, 불면증 및 시차로 인한 피로, 정신 분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 고통, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 치매, 및 또한 대뇌 순환 장애를 치료하기 위한, 그리고 또한 성적 기능장애에서, 배란 억제제 및 면역조절제로서 그리고 암의 치료를 위한 의약 제조용 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 멜라토닌작용계(melatoninergic system) 장애의 치료용 공동-결정.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 스트레스, 수면 장애, 불안 장애 및 특히 일반화된 불안 장애, 강박 장애, 기분 장애 및 특히 양극성 장애, 주우울증, 계절성 정서 장애, 심혈관 병리학, 소화기 계통의 병리학, 불면증 및 시차로 인한 피로, 정신 분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 고통, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 치매, 및 또한 대뇌 순환 장애 치료용, 그리고 또한 성적 기능장애에서, 배란 억제제 및 면역조절제로서 그리고 암의 치료용 공동-결정.
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