MD4308C1 - Cocristale noi ale agomelatinei, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin - Google Patents

Cocristale noi ale agomelatinei, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin Download PDF

Info

Publication number
MD4308C1
MD4308C1 MDA20120050A MD20120050A MD4308C1 MD 4308 C1 MD4308 C1 MD 4308C1 MD A20120050 A MDA20120050 A MD A20120050A MD 20120050 A MD20120050 A MD 20120050A MD 4308 C1 MD4308 C1 MD 4308C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
acid
disorders
cocrystal
theta
expressed
Prior art date
Application number
MDA20120050A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4308B1 (en
MD20120050A2 (ro
Inventor
Филипп ЛЕТЕЛЬЕ
Майкл Линч
Жан-Мануэль ПЕАН
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46178495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4308(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR1101766A external-priority patent/FR2976284B1/fr
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20120050A2 publication Critical patent/MD20120050A2/ro
Publication of MD4308B1 publication Critical patent/MD4308B1/ro
Publication of MD4308C1 publication Critical patent/MD4308C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/12—Glutaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la cocristale noi ale agomelatinei, constituite din agomelatină (N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă) cu formula (I):şi un acid organic solid la temperatura ambiantă, având viteza de dizolvare a principiului activ modificată. Totodată, acidul este selectat din grupa formată din acizii parahidroxibenzoic, citric, oxalic, galic, maleic, malonic, glutaric, glicolic şi cetoglutaric.Invenţia se referă, de asemenea, la procedee de obţinere a cocristalelor, la compoziţii farmaceutice care le conţin şi la aplicări ale produselor obţinute în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central.

Description

Prezenta invenţie se referă la cocristale noi de agomelatină, constituite din N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă cu formula (I):
şi un acid organic solid la temperatura ambiantă, având viteza de dizolvare a principiului activ modificată. Totoadată, acidul este selectat din grupa formată din acizii parahidroxibenzoic, citric, oxalic, galic, maleic, malonic, glutaric, glicolic şi cetoglutaric.
Invenţia se referă, de asemenea, la procedee de obţinere a cocristalelor, la compoziţii farmaceutice care le conţin şi la aplicări ale produselor obţinute în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central.
Agomelatina, sau N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, posedă proprietăţi farmacologice valoroase. Ea posedă, în realitate, o caracteristică dublă de a fi, pe de o parte, un agonist al receptorilor sistemului melatoninergic şi, pe de altă parte, un antagonist al receptorului 5-HT2C. Aceste proprietăţi îi asigură activitatea în sistemul nervos central şi, în mod mai special, în tratamentul depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, tulburărilor de somn, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, dereglărilor poftei de mâncare şi obezităţii.
Agomelatina, prepararea şi utilizarea ei în terapeutică au fost descrise în brevetul european EP 0 447 285.
Având în vedere valoarea farmaceutică a compusului dat, au fost efectuate numeroase lucrări de cercetare care au făcut posibilă izolarea diverselor forme polimorfe prezentând avantaje variate, în special în ce priveşte puritatea, stabilitatea, reproductibilitatea şi caracteristicile tehnologiei de preparare etc., ceea ce permite păstrarea de-a lungul unei perioade extinse de timp fără condiţii speciale ce ţin de temperatură, lumină, umiditate sau nivelele de oxigen. Pe lângă aceasta, ca şi în cazul unui ingredient activ destinat administrării umane, este foarte important de a putea controla viteza lui de dizolvare, cu scopul de a contribui la difuzia rapidă sau, din contra, lentă.
Solicitantul a elaborat în prezent cocristale noi de agomelatină care fac posibilă modificarea vitezei de dizolvare a ingredientului activ. Cocristalele conform invenţiei au o viteză de dizolvare care este accelerată sau încetinită în comparaţie cu forma disponibilă pe piaţă descrisă în brevetul EP 1 564 202 şi comercializată sub marca Valdoxan®. Aceste cocristale noi, având un profil modificat de dizolvare, prin urmare, permit examinarea noilor tehnologii de preparare a substanţelor farmaceutice în funcţie de utilizarea solicitată.
Un cocristal reprezintă un complex cristalin care este alcătuit din, cel puţin, două molecule neutre, legate împreună într-o reţea cristalină prin intermediul interacţiunilor necovalente. Principala diferenţă dintre solvaţi şi cocristale se referă la starea fizică a componenţilor puri: dacă unul dintre componenţi este lichid la temperatura mediului înconjurător, atunci complexul molecular reprezintă un solvat; dacă toţi componenţii sunt solizi la temperatura mediului înconjurător, atunci complexul se desemnează prin termenul „cocristal”. Diferenţa majoră dintre un solvat şi un cocristal constă în stabilitatea mult mai mare a cocristalului în comparaţie cu solvatul. Un cocristal se caracterizează printr-un procedeu, cu ajutorul căruia acesta este obţinut, şi printr-o structură tridimensională ordonată care este demonstrată, spre exemplu, prin diagramele de difracţie a razelor X. Este imposibil de a şti în prealabil dacă cei doi componenţi vor fi în stare să formeze un cocristal cu o structură tridimensională specifică sau pur şi simplu vor produce o juxtapunere a două prafuri. Această structură tridimensională specifică are o legătură directă cu viteza de dizolvare a unităţii structurale formate în acest mod.
Invenţia se referă în mod mai specific la cocristale noi formate din agomelatină, pe de o parte, şi un acid organic, pe de altă parte. Cocristalele conform invenţiei conţin acizi organici care sunt în stare solidă la temperatura mediului înconjurător. Acizii organici conform invenţiei sunt acizi liniari sau ramificaţi ce conţin de la 2 până la 10 atomi de carbon. Ei posedă una sau mai multe funcţii acide COOH şi, mai preferabil, una, două sau trei funcţii acide. Pe lângă funcţia acidă, ei mai pot avea una sau mai multe funcţii cetonice, una sau mai multe funcţii hidroxi şi/sau una sau mai multe legături nesaturate. http://hallo.ro/search.do?l=ro&d=en&query=juxtaposition
Printre acizii organici, care constituie componenţi ai cocristalelor conform invenţiei, pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu şi fără limitare, acidul parahidroxibenzoic, acidul citric, acidul oxalic, acidul galic, acidul maleic, acidul malonic, acidul glutaric, acidul glicolic, acidul cetoglutaric etc.
Proporţia acidului organic utilizat în raport cu agomelatina variază de la 0,25 până la 4 echivalenţi molari, de preferinţă de la 0,5 până la 2 echivalenţi molari. În mod mai specific, invenţia se referă la următoarele cocristale: agomelatină/acid parahidroxibenzoic (2/1) şi (1/2); agomelatină/acid citric (1/1); agomelatină/acid oxalic (2/1); agomelatină/acid galic (2/1); agomelatină/acid maleic (1/1); agomelatină/acid malonic (1/1); agomelatină/acid glutaric (1/1); agomelatină/acid glicolic (1/1); agomelatină/acid cetoglutaric (1/1).
Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a cocristalelor de agomelatină şi acizi organici, în care:
- cei doi componenţi sunt amestecaţi într-un solvent organic în proporţii dorite (1 echivalent de agomelatină la 0,25 până la 4 echivalenţi molari de acid organic);
- soluţia obţinută este agitată şi opţional este încălzită la o temperatură nu mai mare de punctul de fierbere al solventului selectat;
- amestecul este răcit prin agitare şi cocristalul se precipită natural sau după absorbţia în cel de-al doilea solvent;
- precipitatul obţinut este filtrat şi uscat.
În procedeul conform invenţiei, solventul utilizat este, de preferinţă, un alcool, cum ar fi, de exemplu, metanol sau terţ-butanol; un eter, cum ar fi, de exemplu, eter diizopropilic sau eter metil terţ-butil; sau o hidrocarbură aromatică, cum ar fi, de exemplu, toluen. În cazul în care se utilizează un al doilea solvent pentru accelerarea precipitării cocristalului, este preferenţial de utilizat benzonitrilul.
Un procedeu alternativ cuprinde co-fărâmiţarea celor doi componenţi ai cocristalului. Co-fărâmiţarea este, de preferinţă, efectuată într-un vas din oţel. O variantă a acestui procedeu include adăugarea unui solvent organic în timpul fărâmiţării; în acest caz, cocristalul obţinut este ulterior uscat. Printre solvenţii folosiţi, pot fi menţionaţi, în mod mai specific, alcoolii, cum ar fi, de exemplu, etanolul sau eterii, cum ar fi, de exemplu, eterul diizopropilic. Fărâmiţarea este efectuată în mod avantajos cu utilizarea bilelor inoxidabile. Fărâmiţarea este efectuată cu utilizarea vibraţiilor, de preferinţă a vibraţiilor cu o frecvenţă de la 20 până la 30 Hz. Vibraţiile sunt aplicate pe parcursul unei perioade ce poate varia de la 15 minute până la 3 ore.
Un alt procedeu alternativ cuprinde amestecarea a două soluţii, care conţin fiecare câte un component, şi îngheţarea rapidă a amestecului obţinut la o temperatură foarte joasă, ulterior, la aceeaşi temperatură joasă, uscarea cocristalului obţinut în acest mod. Cei doi componenţi sunt amestecaţi în mod avantajos într-un solvent organic sau apos-organic. Îngheţarea şi uscarea se efectuează, de preferinţă, între -40°C şi -60°C, şi mai preferabil la -40°C.
Un alt procedeu avantajos conform invenţiei cuprinde amestecarea prafurilor de agomelatină şi de acidul în cauză într-un mixer şi apoi extrudarea prin extruziune în mixere cu doi melci fără matriţă cu scopul de a obţine un produs solid granular direct la orificiul de ieşire al extruderului. De preferinţă, profilul folosit al melcului reprezintă un profil cu capacitate înaltă de forfecare, folosind opţional elemente de amestecare, ceea ce permite îmbunătăţirea contactului de suprafaţă între cei doi componenţi. Parametrul L/D al melcului poate varia între 10 şi 40 şi viteza de rotaţie între 10 şi 200 de rotaţii pe minut. Temperatura folosită variază între 40 şi 100°C.
În procedeele de preparare a cocristalelor conform invenţiei se poate folosi un compus cu formula (I) care a fost obţinut cu ajutorul oricărui procedeu, în special cu ajutorul procedeului descris în EP 1 564 202.
Cocristalele conform invenţiei demonstrează proprietăţi care sunt foarte valoroase în ce priveşte stabilitatea şi dizolvarea - doi parametri esenţiali în industria farmaceutică. Dizolvarea ingredientelor active reprezintă o caracteristică importantă care poate determina viteza de absorbţie a lor în organismul uman. Aceasta este o etapă importantă în procesul de eliberare, care are un impact major asupra activităţii unui medicament. În realitate, pentru a pătrunde prin membranele biologice sau pentru a fi absorbit, ingredientul activ trebuie să fie dispersat în stare moleculară într-un mediu apos (altfel spus, să fie dizolvat) în porţiunea de absorbţie. Viteza de dizolvare a ingredientului activ este reglată de caracteristicile sale fizico-chimice şi, de asemenea, de condiţiile mediului de absorbţie. Prin urmare, este important de a avea la dispoziţie forme cu o viteză modificată de dizolvare a ingredientului activ, ceea ce permite obţinerea mai rapidă, sau mai puţin rapidă, a dizolvării ingredientului activ, în funcţie de utilizarea solicitată: o formă cu dizolvare îmbunătăţită pentru utilizarea în preparatele farmaceutice cu eliberare imediată şi o formă cu dizolvare mai puţin rapidă pentru utilizarea în preparatele farmaceutice cu eliberare întârziată sau amânată.
Cocristalele conform invenţiei îndeplinesc cerinţa dată, deoarece este posibil de a modifica viteza de dizolvare a agomelatinei şi de a stimula sau reduce dizolvarea ei până la 2 ori în raport cu forma comercializată în prezent în produsul farmaceutic Valdoxan®. În mod mai specific, cocristalele conform invenţiei permit modificarea vitezei de dizolvare a ingredientului activ în comparaţie cu viteza de dizolvare a formei comercializate în prezent în produsul farmaceutic Valdoxan® cu cel puţin 25% în condiţii neutre (pH 6,8) sau acide (0,01N HCl). În consecinţă, este posibil de a utiliza cocristalele conform invenţiei în elaborarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată, în care viteza de dizolvare este îmbunătăţită în raport cu forma disponibilă în prezent pe piaţă şi, de asemenea, a formelor cu eliberate amânată, în care viteza de dizolvare este încetinită.
Formele farmaceutice ce conţin cocristale conform invenţiei vor fi folosite pentru activitatea lor în sistemul nervos central şi în microcirculaţie, în tratamentul stresului, tulburărilor de somn, tulburărilor de anxietate, în special a tulburărilor de anxietate generalizată, tulburărilor obsesiv-compulsive, tulburărilor de dispoziţie, în special a tulburărilor bipolare, depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, atacurilor de panică, melancoliei, dereglărilor poftei de mâncare, obezităţii, insomniei, durerii, tulburărilor psihotice, epilepsiei, diabetului, bolii Parkinson, demenţei senile, diverselor tulburări asociate cu îmbătrânirea normală sau patologică, migrenei, pierderii memoriei, bolii Alzheimer şi de asemenea în cazul tulburărilor circulaţiei cerebrale. În alt domeniu de activitate, va fi posibil de folosit cocristalele conform invenţiei în disfuncţiile sexuale, în calitate de inhibitori ai ovulaţiei ,ca imunomodulatori şi în tratamentul formelor de cancer.
Cocristalele conform invenţiei vor fi folosite, de preferinţă, în tratamentul depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, tulburărilor de somn, tulburărilor de anxietate, tulburărilor de dispoziţie, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, dereglărilor poftei de mâncare şi obezităţii.
Invenţia se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care conţin în calitate de ingredient activ un cocristal conform invenţiei împreună cu unul sau mai mulţi excipienţi potriviţi, inerţi, netoxici. Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate, în mod mai specific, acelea care sunt potrivite pentru administrarea orală, parenterală (intravenoasă sau subcutanată) sau nazală: pastile sau drajeuri, granule, pastile sublinguale, capsule, tablete, supozitoare, creme, unguente, geluri dermice, preparate injectabile, suspensii de băut şi gume de mestecat.
Doza utilă poate varia în funcţie de natura şi gravitatea tulburării, modul de administrare, vârsta şi greutatea pacientului. Doza variază de la 0,1 mg până la 1 g de agomelatină pe zi în una sau mai multe administrări.
Exemplele prezentate mai jos ilustrează invenţia, însă nu o limitează în niciun mod.
Exemplul 1: Cocristal de agomelatină/acid citric (1/1)
Procedura A
3 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 2,6 g de acid citric sunt introduse într-o butelie cu volumul de 100 mL. Sunt adăugaţi 30 mL de MeOH şi soluţia este amestecată timp de 20 ore la temperatura mediului înconjurător. În urma evaporării până la uscare, răşina de culoare albă obţinută este absorbită în 30 mL de benzonitril care este adăugat în porţii de 3 mL. Suspensia obţinută este amestecată până la transformarea completă a răşinii în cristale. După filtrare şi spălare cu 20 mL de benzonitril, substanţa solidă obţinută este uscată în vid la temperatura mediului înconjurător. Se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 5,2156 16,94412 68,95 10,4436 8,47079 6,74 11,6034 7,62656 14,07 12,2434 7,2293 30,56 12,4588 7,10477 10,78 13,7638 6,43394 15,73 15,4174 5,74741 16,17 15,5925 5,68326 19,78 17,0703 5,19444 100 17,7473 4,99777 16,62 19,3834 4,57946 94,32 19,7762 4,48938 17,46 20,6894 4,29325 36,51 20,9759 4,23524 16,96 21,8985 4,05886 28,16 22,8106 3,89859 41,15 23,1664 3,83951 10,48 24,0776 3,69623 18,91 24,2435 3,6713 7,06 24,7742 3,59385 13,06 25,0152 3,55977 6,18 25,2672 3,52484 13,34 25,581 3,48231 5,37 26,3081 3,38769 16,92 26,5266 3,36028 17,15 27,0632 3,29486 6,91 27,2996 3,26687 30,63 27,8968 3,19827 8,39 28,7066 3,10986 7,1 29,6523 3,0128 9,86 31,4888 2,84116 17,44 34,4996 2,59979 5,96 35,0074 2,56324 5,71
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.
Punctul de topire: 126…129°C.
Procedura B
316,59 g de agomelatină şi 250 g de acid citric monohidrat sunt amestecate într-un mixer de tip Turbula timp de 10 minute. Amestecul este apoi extrudat în mixere cu doi melci fără matriţă, obţinându-se un produs solid granular direct la orificiul de ieşire al extruderului. Se foloseşte un profil al melcului cu capacitate înaltă de forfecare, împreună cu elemente de amestecare cu scopul îmbunătăţirii contactului de suprafaţă între cei doi componenţi. Parametrul L/D al melcului folosit este de 19. Viteza de rotaţie a melcilor este de 50 rot/min pentru o viteză de încărcare măsurată la 300 g/h. Temperatura de extruziune este de 55°C. Cocristalul obţinut se caracterizează prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere, care este aceeaşi ca şi cea obţinută în Procedura A.
Exemplul 2: Cocristal de agomelatină/acid galic (2/1)
O soluţie de 300,6 mg de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă în 15 mL de terţ-butanol este adăugată lent la o soluţie de 106 mg de acid galic în 35 mL de apă într-o butelie cu volumul de 250 mL. Amestecul este agitat timp de 10 minute, ulterior soluţia este îngheţată la -40°C şi uscată la aceeaşi temperatură timp de 2 zile, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 7,4888 11,8051 13,8 9,9347 8,90352 14,42 12,456 7,10638 9,11 12,7479 6,9443 14,08 14,0965 6,28286 5,63 14,4701 6,12146 20,24 16,7302 5,29926 14,01 16,829 5,26837 13,25 17,6782 5,01714 100 19,8178 4,48005 27,73 21,2441 4,18238 14,42 21,8521 4,06737 7,02 22,3357 3,98038 39,37 23,2889 3,81958 10,11 23,9313 3,71848 64,55 24,3882 3,64985 17,32 25,1812 3,53668 5,33 27,5931 3,23278 5,39 29,6861 3,00945 7,02 30,7722 2,90566 7,71
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
Punctul de topire: 108…110°C.
Exemplul 3: Cocristal de agomelatină/acid maleic (1/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 482 mg de acid maleic sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 60 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 8,5443 10,34036 13,27 11,3006 7,82375 41,61 15,4031 5,74794 37,77 15,5752 5,68481 5,97 17,1135 5,17711 17,72 17,2840 5,12642 21,02 17,5446 5,05086 5,98 17,9818 4,92905 13,71 18,7041 4,74029 17,45 21,7442 4,08392 11,17 22,8692 3,88551 10,99 23,9084 3,71893 19,53 24,2950 3,66062 100 25,4494 3,49712 19,43 26,1055 3,4107 5,75 26,2070 3,39772 17,23 26,4841 3,36279 5,79 27,2254 3,27288 9,35 30,0238 2,9739 6,06 30,2591 2,95131 8,82
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
Punctul de topire: 73…75°C.
Exemplul 4: Cocristal de agomelatină/acid malonic (1/1)
O soluţie de 300 mg de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă în 15 mL de terţ-butanol este adăugată lent la o soluţie de 129 mg de acid malonic în 35 mL de apă într-o butelie cu volumul de 250 mL. Amestecul este agitat timp de 30 minute, ulterior soluţia este îngheţată la -40°C şi uscată la aceeaşi temperatură timp de 2 zile, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 7,8661 11,23971 16,84 10,4713 8,44846 46,94 11,9502 7,406 45,62 12,7824 6,92563 9,99 14,7848 5,99187 21,65 15,3432 5,77504 19,95 16,0487 5,52273 100 16,7983 5,27793 11,99 16,9715 5,22445 13,9 17,1267 5,17745 9,19 21,0784 4,21489 9,77 22,3247 3,98233 23,32 24,0567 3,69939 6,29 24,5022 3,63313 56,82 25,0477 3,55523 23,07 25,2424 3,52825 40,38 25,7892 3,45467 10,44 26,7244 3,33585 7,17 27,3793 3,25753 20,44 27,9097 3,19682 26,63 29,4500 3,03304 10,41 34,0469 2,63332 5,16
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
Punctul de topire: 67…68°C.
Exemplul 5: Cocristal de agomelatină/acid parahidroxibenzoic (2/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 283,8 mg de acid parahidroxibenzoic sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL. Sunt adăugate 200 µL de eter izopropilic şi două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 60 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 10,6835 8,28111 11,39 11,9471 7,40793 8,16 12,0698 7,33288 12,04 13,1596 6,72799 22,29 14,6189 6,05948 6,29 14,7754 5,99567 11,14 14,907 5,94301 43,41 15,1499 5,84827 14,08 16,7697 5,28686 7,17 17,08 5,19149 8,17 17,2378 5,14433 10,12 17,3731 5,10456 20,24 17,5783 5,04543 16,57 18,3905 4,82442 24,81 18,7565 4,73108 11,19 18,9282 4,68855 23,85 19,0366 4,6621 21,45 19,4137 4,57238 8,15 19,6471 4,5186 20,4 19,9637 4,44765 20,12 20,1044 4,41683 19,09 20,2539 4,38456 20,62 20,9205 4,24635 10,62 21,491 4,13489 100 21,7733 4,08191 91,9 22,2831 3,98966 7,75 23,7997 3,73875 12,32 23,9912 3,70935 8,36 24,2112 3,67614 6,78 24,6151 3,61672 17,26 24,9976 3,56224 22,13 26,5573 3,35646 4,98 26,7447 3,33337 5,85 27,5321 3,2398 12,36 29,4497 3,03306 12,87
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.
Punctul de topire: 93…95°C.
Exemplul 6: Cocristal de agomelatină/acid parahidroxibenzoic (1/2)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 1,14 g de acid parahidroxibenzoic sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL împreună cu 250 µL de eter diizopropilic. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 120 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 6,9836 12,65784 17,63 8,4549 10,45823 6,16 9,4969 9,31293 34,61 12,2797 7,208 38,63 12,9651 6,82845 14,3 13,1503 6,7327 7,88 13,7866 6,42337 7,33 13,9951 6,32814 27,1 15,7604 5,62307 52,5 16,1791 5,4785 32,32 16,6241 5,33282 51,26 17,5572 5,05145 39,19 18,1485 4,8882 54,91 18,3819 4,82664 17,31 19,3253 4,5931 17,44 19,4415 4,56592 17,76 19,7593 4,49317 51,9 19,959 4,44867 42,09 21,0028 4,22989 45,52 21,2989 4,17175 20,42 22,0032 4,03979 60,83 22,6859 3,91973 11,33 22,9715 3,87164 20,19 23,5476 3,77821 39,55 23,7609 3,74477 93,42 24,4422 3,64191 32,21 25,3271 3,51664 19,07 25,5471 3,48685 14,62 26,0938 3,41502 100 26,8242 3,32367 21,88 26,9813 3,30467 16,4 27,9183 3,19586 6,85 28,4188 3,1407 27,49 28,7129 3,1092 30,36 29,276 3,05067 5,22 29,8536 2,99295 28,73 30,7825 2,90472 6,33 34,5702 2,59464 5,06
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
Punctul de topire: 116…118°C.
Exemplul 7: Cocristal de agomelatină/acid oxalic (2/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 185,5 mg de acid oxalic sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 15 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 8,7632 10,09092 8,8 12,4791 7,09329 100 13,8057 6,41451 28,18 14,0254 6,31452 63,44 14,2244 6,22663 31,66 15,302 5,79047 61,34 15,4283 5,74335 27,34 17,6112 5,03608 83,89 17,8165 4,97852 55,54 19,6373 4,52082 57,35 19,7701 4,49075 45,05 21,533 4,12692 37,04 21,7182 4,08876 64,35 21,7902 4,07878 58,69 21,9725 4,04535 62,54 24,2928 3,66397 16,29 24,9548 3,56825 55,55 25,3868 3,50851 45,81 26,4367 3,3715 11,92 26,7285 3,33536 6,99 27,3623 3,25682 24,66 27,4684 3,24718 36,5 27,8038 3,20876 12,84 29,2866 3,04959 26,14 29,768 3,00136 26,04 30,8738 2,89633 5,28 31,2434 2,86291 8,55 31,853 2,8095 5,8
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
Punctul de topire: 112,5…114,5°C.
Exemplul 8: Cocristal de agomelatină/acid glutaric (1/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 555 mg de acid glutaric sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 60 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 9,5919 9,22091 22,85 10,3486 8,5483 28,18 11,9618 7,39882 23,63 13,0927 6,76218 8,08 13,7395 6,44526 5,45 14,7283 6,0147 8,81 16,4376 5,39291 13,05 16,9847 5,2204 10,58 17,493 5,06987 10,05 17,6723 5,01881 6,83 18,6123 4,76741 17,35 18,9534 4,68238 15,44 19,9041 4,46083 16,48 20,5662 4,31869 20,46 21,6468 4,10548 38,05 21,9751 4,04488 5,01 22,0881 4,02444 5,94 23,3395 3,81143 100 23,7133 3,75217 6,65 24,0288 3,70362 5,71 24,6109 3,61733 5,25 25,0027 3,56152 6,82 25,863 3,44497 8,04 27,6684 3,22415 17,51 29,1279 3,06584 4,97
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
Punctul de topire: 74…75°C.
Exemplul 9: Cocristal de agomelatină/acid cetoglutaric (1/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 600 mg de acid cetoglutaric sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL împreună cu 500 µL de etanol. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 15 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se, după uscarea pe parcursul unei nopţi la 40°C, produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 5,2391 16,86816 18,25 6,1796 14,30283 7,39 9,6513 9,16426 12,13 10,4827 8,43926 8,6 14,2638 6,20954 5 15,3616 5,76815 45,63 16,3452 5,41872 43,96 16,5381 5,35593 59,36 17,0478 5,20123 6,44 18,3191 4,84305 8,1 19,2396 4,61337 21,8 20,5617 4,31961 7,64 21,036 4,22329 12,12 21,3726 4,15752 7,66 23,57 3,77466 36,07 23,9026 3,7229 24,64 24,4145 3,64597 100 26,4474 3,37016 6,58 29,1314 3,06548 6,73 37,1969 2,41723 5,98
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
Punctul de topire: 94…96°C.
Exemplul 10: Cocristal de agomelatină/acid glicolic (1/1)
1 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi 319 mg de acid glicolic sunt introduse într-un vas inoxidabil cu volumul de 25 mL. Sunt adăugate două bile din oţel inoxidabil cu diametrul de 12 mm şi vasul este închis. Timp de 15 minute se aplică vibraţii cu frecvenţa de 30 Hz, obţinându-se, după uscarea pe parcursul unei nopţi la 40°C, produsul-titlu care se caracterizează prin punctul său de topire şi prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru Panalytical Xpert Pro MPD (anticatod din cupru) şi prezentată de distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta (exprimat în °+0,2) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie):
2-Teta (°) exp. d (Å) exp. Intensitatea (%) 10,2906 8,59638 45,79 13,9365 6,35459 5,32 14,1139 6,27513 31,57 14,2265 6,22572 24,57 14,3625 6,16708 11,84 17,9846 4,93237 90,49 18,617 4,76622 10,66 18,8288 4,71308 89,79 19,19 4,62519 9,61 19,5137 4,54918 30,43 19,941 4,45266 6,52 20,6101 4,30959 66,27 20,9906 4,23232 8,23 22,8209 3,89685 6,31 23,6248 3,76604 5,61 23,9623 3,71375 26,41 24,2171 3,67524 17,2 24,3906 3,64949 100 26,4458 3,37037 27,5 28,1154 3,1739 29,75 28,4808 3,134 5,71 28,6849 3,11217 6,41 28,9288 3,08648 5,75 29,518 3,02621 29,2 32,2458 2,77386 14,35
Unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) caracteristice diagramei de difracţie a razelor X pe pulbere: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
Punctul de topire: 75…77°C.
Exemplul 11: Măsurarea vitezei de dizolvare a cocristalelor
Măsurarea vitezelor de dizolvare a cocristalelor obţinute este efectuată cu ajutorul unui aparat de analiză µDISS (pION) într-un mediu acid şi neutru la 37°C, folosind o viteză de amestecare de 700 rot/min. Rezultatele obţinute sunt prezentate în următoarele tabele şi exprimă, în procente, viteza de dizolvare a cocristalului în comparaţie cu viteza de dizolvare obţinută pentru agomelatina cu forma II care se conţine în forma comercializată Valdoxan®:
fFlipH0fFlipV0fLockRotation0fLockAspectRatio1fLockPosition0lidRegroup0posh0posrelh3posv0posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0dgmt0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
HCl 0,01N Tampon pH 6,8 Compusul din Exemplul 1 +25% +70% Compusul din Exemplul 2 +37% +29% Compusul din Exemplul 5 +97% +89% Compusul din Exemplul 6 +19% +46% Compusul din Exemplul 7 +1.5% +33%
Rezultatele obţinute demonstrează o creştere a vitezei de dizolvare a cocristalelor care variază de la 33% până la 97% în cel puţin una din cele două condiţii testate: acidă sau neutră.
HCl 0,01N Tampon pH 6,8 Compusul din Exemplul 3 -26% -4% Compusul din Exemplul 4 -55% -21% Compusul din Exemplul 8 -42% -29% Compusul din Exemplul 9 -47% -32% Compusul din Exemplul 10 -30% -30%
Rezultatele obţinute demonstrează o reducere a vitezei de dizolvare a cocristalelor care variază de la 26% până la 55% în cel puţin una din cele două condiţii testate: acidă sau neutră.
Exemplul 12: Compoziţie farmaceutică cu eliberare accelerată
Formulă de preparare a 1000 de pastile, fiecare conţinând 25 mg de agomelatină:
Compusul din Exemplul 5 50 g Lactoză monohidrat 115 g Stearat de magneziu 2 g Amidon de porumb 33 g Maltodextrine 15 g Bioxid de siliciu coloidal anhidru 1 g Amidon de porumb pregelatinizat de tip A 9 g
Exemplul 13: Compoziţie farmaceutică cu eliberare întârziată
Formulă de preparare a 1000 de pastile, fiecare conţinând 25 mg de ingredient activ:
Compusul din Exemplul 9 50 g Lactoză monohidrat 100 g Stearat de magneziu 2 g Povidon 12 g Bioxid de siliciu coloidal anhidru 1 g Hipromeloză 85 g
1. EP 0447285 A1 1991.09.18
2. EP 1564202 A1 2005.08.17

Claims (22)

1. Cocristal de agomelatină, caracterizat prin aceea că este constituit din: - agomelatină sau N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă cu formula (I)
şi - un acid organic care se află în stare solidă la temperatura ambiantă, selectat din grupa formată din acid parahidroxibenzoic, acid citric, acid oxalic, acid galic, acid maleic, acid malonic, acid glutaric, acid glicolic sau acid cetoglutaric.
2. Cocristal conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta modifică viteza de dizolvare a ingredientului activ comparativ cu forma cristalină II descrisă în brevetul EP1564202.
3. Cocristal conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că acesta modifică viteza de dizolvare a ingredientului activ comparativ cu forma cristalină II descrisă în brevetul EP1564202 cu cel puţin 25% în cel puţin una dintre condiţii: neutră (pH 6,8) sau acidă (0,01N HCl).
4. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid parahidroxibenzoic (2/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.
5. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid parahidroxibenzoic (1/2), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
6. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid citric (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.
7. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid oxalic (2/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
8. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid galic (2/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
9. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid maleic (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
10. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid malonic (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
11. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid glutaric (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.
12. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid glicolic (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
13. Cocristal conform uneia din revendicările 1-3, care reprezintă N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă/acid cetoglutaric (1/1), caracterizat prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere de unghiurile Bragg 2 teta (exprimate în °+0,2) 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
14. Procedeu de obţinere a cocristalului definit conform uneia din revendicările 1-13, caracterizat prin aceea că: - cei doi componenţi sunt amestecaţi într-un solvent organic în proporţii dorite (1 echivalent de agomelatină la 0,25 până la 4 echivalenţi molari de acid organic); - soluţia obţinută este agitată şi opţional încălzită la o temperatură ce nu depăşeşte punctul de fierbere al solventului selectat; - amestecul este răcit prin agitare, iar cocristalul se precipită în mod natural sau se precipită după ce se adaugă un al doilea solvent; - precipitatul obţinut este filtrat şi uscat.
15. Procedeu de obţinere a cocristalului definit conform uneia din revendicările 1-13, caracterizat prin aceea că cei doi componenţi sunt fărâmiţaţi împreună.
16. Procedeu de obţinere a cocristalului definit conform uneia din revendicările 1-13, caracterizat prin aceea că cei doi componenţi sunt amestecaţi într-un solvent organic sau hidroorganic, apoi sunt îngheţaţi şi uscaţi la o temperatură care asigură sublimarea solventului.
17. Procedeu de obţinere a cocristalului definit conform uneia din revendicările 1-13, caracterizat prin aceea că prafurile de agomelatină şi de acidul în cauză sunt amestecate într-un mixer, apoi amestecul este extrudat prin extruziune în mixere cu doi melci fără matriţă cu scopul de a obţine un produs solid granular direct la orificiul de ieşire al extruderului.
18. Compoziţii farmaceutice care conţin în calitate de ingredient activ un cocristal conform uneia din revendicările 1-13, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători inerţi, netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
19. Compoziţii farmaceutice conform revendicării 18 pentru utilizarea în producerea medicamentelor pentru tratamentul tulburărilor sistemului melatoninergic.
20. Compoziţii farmaceutice conform revendicării 18 pentru utilizarea în producerea medicamentelor pentru tratamentul stresului, tulburărilor de somn, tulburărilor de anxietate, în special a tulburărilor de anxietate generalizată, tulburărilor obsesiv-compulsive, tulburărilor de dispoziţie, în special a tulburărilor bipolare, depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, atacurilor de panică, melancoliei, dereglărilor poftei de mâncare, obezităţii, insomniei, durerii, tulburărilor psihotice, epilepsiei, diabetului, bolii Parkinson, demenţei senile, diverselor tulburări asociate cu îmbătrânirea normală sau patologică, migrenei, pierderii memoriei, bolii Alzheimer, de asemenea în cazul tulburărilor circulaţiei cerebrale, în cazul disfuncţiilor sexuale, cât şi în calitate de inhibitori ai ovulaţiei şi de imunomodulatori, precum şi în tratamentul formelor de cancer.
21. Cocristal conform uneia din revendicările 1-13 pentru tratamentul tulburărilor sistemului melatoninergic.
22. Cocristal conform uneia din revendicările 1-13 pentru tratamentul stresului, tulburărilor de somn, tulburărilor de anxietate, în special a tulburărilor de anxietate generalizată, tulburărilor obsesiv-compulsive, tulburărilor de dispoziţie, în special a tulburărilor bipolare, depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, atacurilor de panică, melancoliei, dereglărilor poftei de mâncare, obezităţii, insomniei, durerii, tulburărilor psihotice, epilepsiei, diabetului, bolii Parkinson, demenţei senile, diverselor tulburări asociate cu îmbătrânirea normală sau patologică, migrenei, pierderii memoriei, bolii Alzheimer, de asemenea în cazul tulburărilor circulaţiei cerebrale, în cazul disfuncţiilor sexuale, cât şi în calitate de inhibitori ai ovulaţiei şi de imunomodulatori, precum şi în tratamentul formelor de cancer. Notă: Pentru procedeul conform revendicării nr.17 prioritatea invenţiei a fost recunoscută la data depozitului - 2012.06.07.
MDA20120050A 2011-06-09 2012-06-07 Cocristale noi ale agomelatinei, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin MD4308C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1101766A FR2976284B1 (fr) 2011-06-09 2011-06-09 Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN201110245039 2011-08-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20120050A2 MD20120050A2 (ro) 2012-12-31
MD4308B1 MD4308B1 (en) 2014-10-31
MD4308C1 true MD4308C1 (ro) 2015-05-31

Family

ID=46178495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20120050A MD4308C1 (ro) 2011-06-09 2012-06-07 Cocristale noi ale agomelatinei, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin

Country Status (44)

Country Link
US (1) US8710101B2 (ro)
EP (1) EP2532647B1 (ro)
JP (1) JP5525011B2 (ro)
KR (1) KR20120138223A (ro)
AR (1) AR086849A1 (ro)
AU (1) AU2012203196C1 (ro)
BR (1) BR102012013816B1 (ro)
CA (1) CA2778850C (ro)
CL (1) CL2012001501A1 (ro)
CO (1) CO6580196A1 (ro)
CR (1) CR20120287A (ro)
CY (1) CY1118439T1 (ro)
DK (1) DK2532647T3 (ro)
EA (1) EA021386B1 (ro)
EC (1) ECSP12011949A (ro)
ES (1) ES2608799T3 (ro)
GE (1) GEP20156339B (ro)
GT (1) GT201200188A (ro)
HR (1) HRP20161647T1 (ro)
HU (1) HUE031266T2 (ro)
IL (1) IL220066A0 (ro)
JO (1) JO3213B1 (ro)
LT (1) LT2532647T (ro)
MA (1) MA34498B1 (ro)
MD (1) MD4308C1 (ro)
ME (1) ME02574B (ro)
MX (1) MX2012006577A (ro)
MY (1) MY159816A (ro)
NI (1) NI201200101A (ro)
PE (1) PE20130047A1 (ro)
PH (1) PH12012000132A1 (ro)
PL (1) PL2532647T3 (ro)
PT (1) PT2532647T (ro)
RS (1) RS55406B1 (ro)
RU (1) RU2593749C2 (ro)
SA (1) SA112330595B1 (ro)
SG (1) SG186548A1 (ro)
SI (1) SI2532647T1 (ro)
SV (1) SV2012004235A (ro)
TN (1) TN2012000266A1 (ro)
TW (1) TWI441803B (ro)
UY (1) UY34111A (ro)
WO (1) WO2012168665A1 (ro)
ZA (1) ZA201204184B (ro)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2517700E (pt) * 2011-04-28 2013-10-14 Zentiva Ks Cocristais farmaceuticamente aceitáveis de n-[2-(7-metoxi- 1-naftil)etil]acetamida e métodos para a sua preparação
EP2743255B1 (en) 2012-12-17 2016-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid
EP2810647A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
ES2645223T3 (es) * 2013-06-06 2017-12-04 Zentiva, K.S. Formulaciones de agomelatina que comprenden agomelatina en forma de co-cristales
WO2015013865A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Les Laboratoires Servier Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
PL3027588T3 (pl) * 2013-07-29 2020-11-02 Les Laboratoires Servier Kompleksy agomelatyny i kwasów sulfonowych, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
CN105473551B (zh) * 2013-07-31 2019-01-11 法国施维雅药厂 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
KR101404836B1 (ko) 2014-03-21 2014-06-09 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물
PL3075724T3 (pl) * 2015-03-31 2023-12-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Stała postać agomelatyny
KR101790411B1 (ko) 2015-09-25 2017-10-26 순천향대학교 산학협력단 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법
WO2017115284A1 (en) * 2015-12-28 2017-07-06 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. Novel co-crystal forms of agomelatine
ES2936094T3 (es) * 2016-06-13 2023-03-14 Syneurx Int Taiwan Corp Cocristales de benzoato de sodio y usos de los mismos
US20210205244A1 (en) * 2016-11-23 2021-07-08 Bohne Askøy As Prevention and/or treatment of chronic fatigue syndrome
EP3466413A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof
EP4584270A1 (en) * 2022-09-07 2025-07-16 Eli Lilly And Company Co-crystals of 4-[4-[3-chloro-4-[1-(2-pyridyl)-2-hydroxy-ethoxy]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-5-methyl- triazol-1-yl]piperidine-1 -carbonitrile derivatives with gallic acid and nicotine amide

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005002562A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
US20050137247A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2007116136A1 (fr) * 2006-04-07 2007-10-18 Les Laboratoires Servier Utilisation de l ' agomelatine pour l ' obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
WO2008035177A2 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Copharm Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor
WO2008071870A2 (fr) * 2006-11-24 2008-06-19 Les Laboratoires Servier Utilisation de l ' agomelatine pour le traitement du syndrome de smith magenis
CN101870662A (zh) * 2010-05-21 2010-10-27 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
EP2690087A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-29 Les Laboratoires Servier New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
EP2690088A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-29 Les Laboratoires Servier Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms
PT2517700E (pt) 2011-04-28 2013-10-14 Zentiva Ks Cocristais farmaceuticamente aceitáveis de n-[2-(7-metoxi- 1-naftil)etil]acetamida e métodos para a sua preparação

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005002562A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
US20050137247A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
US20050164987A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-28 Barberich Timothy J. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2007116136A1 (fr) * 2006-04-07 2007-10-18 Les Laboratoires Servier Utilisation de l ' agomelatine pour l ' obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
WO2008035177A2 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Copharm Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor
WO2008071870A2 (fr) * 2006-11-24 2008-06-19 Les Laboratoires Servier Utilisation de l ' agomelatine pour le traitement du syndrome de smith magenis
CN101870662A (zh) * 2010-05-21 2010-10-27 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
EP2690087A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-29 Les Laboratoires Servier New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
EP2690088A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-29 Les Laboratoires Servier Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
MD20130074A2 (ro) * 2011-03-23 2014-03-31 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Agomelatină (forma-VIII) din cristale mixte, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine
MD20130073A2 (ro) * 2011-03-23 2014-03-31 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Formă cristalină nouă VII de agomelatină, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sai-Li Zheng et al. Structures and Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol. Cryst. Growth Des., 2011, 11(2), p. 466-471. DOI: 10.1021/cg101234p. Published on Web 01/06/2011. (Regăsit în Internet la 2014.06.13 url: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cg101234p ) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2532647B1 (fr) 2016-09-28
CL2012001501A1 (es) 2014-09-05
SV2012004235A (es) 2012-08-23
ES2608799T3 (es) 2017-04-17
CO6580196A1 (es) 2012-12-17
KR20120138223A (ko) 2012-12-24
CA2778850C (fr) 2015-11-17
EP2532647A1 (fr) 2012-12-12
EA201200728A1 (ru) 2013-04-30
MA34498B1 (fr) 2013-09-02
PT2532647T (pt) 2016-10-25
US8710101B2 (en) 2014-04-29
PH12012000132B1 (en) 2014-10-20
AR086849A1 (es) 2014-01-29
JP5525011B2 (ja) 2014-06-18
GEP20156339B (en) 2015-08-10
GT201200188A (es) 2013-11-18
MD4308B1 (en) 2014-10-31
MX2012006577A (es) 2013-03-18
EA021386B1 (ru) 2015-06-30
MD20120050A2 (ro) 2012-12-31
AU2012203196C1 (en) 2015-09-03
BR102012013816A2 (pt) 2013-07-30
MY159816A (en) 2017-02-15
TN2012000266A1 (fr) 2013-12-12
HUE031266T2 (en) 2017-06-28
ECSP12011949A (es) 2012-07-31
NI201200101A (es) 2012-11-09
AU2012203196A1 (en) 2013-01-10
NZ600479A (en) 2013-10-25
RU2593749C2 (ru) 2016-08-10
US20120316245A1 (en) 2012-12-13
UY34111A (es) 2013-01-03
SI2532647T1 (sl) 2017-01-31
SG186548A1 (en) 2013-01-30
AU2012203196B2 (en) 2015-03-05
BR102012013816B1 (pt) 2020-11-03
HRP20161647T1 (hr) 2017-02-10
ME02574B (me) 2017-06-20
CR20120287A (es) 2013-08-09
JP2013014584A (ja) 2013-01-24
TWI441803B (zh) 2014-06-21
ZA201204184B (en) 2013-02-27
IL220066A0 (en) 2012-10-31
LT2532647T (lt) 2016-11-25
DK2532647T3 (en) 2017-01-16
PL2532647T3 (pl) 2017-02-28
RU2013158816A (ru) 2015-07-20
CY1118439T1 (el) 2017-06-28
SA112330595B1 (ar) 2016-01-10
TW201302673A (zh) 2013-01-16
CA2778850A1 (fr) 2012-12-09
PH12012000132A1 (en) 2014-10-20
WO2012168665A1 (fr) 2012-12-13
PE20130047A1 (es) 2013-02-10
RS55406B1 (sr) 2017-04-28
JO3213B1 (ar) 2018-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4308C1 (ro) Cocristale noi ale agomelatinei, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin
CA2415046A1 (en) Novel form of (r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
CN102816079B (zh) 阿戈美拉汀的新共晶、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
AU2014298304B2 (en) Novel complexes of agomelatine and sulphonic acids, method for preparing same and the pharmaceutical compositions that contain them
KR20160035599A (ko) 아고멜라틴 및 설폰산의 신규한 복합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
HK1178881B (en) New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2015013903A1 (en) NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF
NZ600479B (en) New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20160035598A (ko) 아고멜라틴 및 p-톨루엔설폰산의 공결정의 신규한 형태, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
HK1222167B (zh) 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
WO2015013865A1 (en) Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
EA031053B1 (ru) Новые формы сокристаллов агомелатина и п-толуолсульфоновой кислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
CN105473551A (zh) 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees