BR102012013816A2 - cocristais de agomelatina, o respectivo processo de preparo e as composiÇÕes farmacÊuticas que os contÊm - Google Patents

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Abstract

COCRISTAIS DE AGOMELATINA, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM. A presente invenção refere-se a um novo cocristal de agomelatina constituído: de agomelatina N-[2(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida de fórmula (I) e de - um ácido orgânico. Medicamentos

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COCRISTAIS DE AGOMELATINA, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção se refere aos MPs cocristais de agomelatina ou N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida de fórmula (I):
NHCOMe
MeOv
(I),
o respectivo processo de preparo, assim como as composições farmacêuticas que os contêm.
A agomelatina ou N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida possui propriedades farmacológicas interessantes.
Ele apresenta, com efeito, a dupla particularidade de ser, por um
lado, agonista sobre os receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, antagonista do receptor 5-HT2c- Essas propriedades Ihe conferem uma atividade no sistema nervoso central e,mais particularmente, no tratamento da depressão maior, depressões sazonais, distúrbios do sono, das patologi15 as cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, distúrbios do apetite e da obesidade.
A agomelatina, o respectivo preparo e a respectiva utilização em terapêutica foram descritos na patente européia O 447 285.
Considerando-se o interesse farmacêutico por esse composto, 20 numerosos trabalhos de pesquisa foram feitos e permitiram isolar diferentes formas polimórficas, apresentando diversas vantagens, notadamente de pureza de estabilidade, de reprodutibilidade, de formulação..., permitindo uma estocagem prolongada sem condições particulares de temperatura, de luz, de umidade ou de taxa de oxigênio.
Por outro lado, como para todo princípio ativo destinado a ser
administrado no homem, é muito importante poder controlar sua velocidade de dissolução, a fim de favorecer uma difusão rápida ou, ao contrário lenta.
A requerente elaborou novos cocristais de agomelatina, permitindo modificar a velocidade de dissolução do princípio ativo. Os cocristais, de acordo com a invenção, apresentam uma velocidade de dissolução acelerada ou diminuída comparada à forma disponível no mercado descrita na patente EP 1564202 e comercializada sob a marca Valdoxan ®. Esses novos cocristais com perfil de dissolução modificado permitem assim conside5 rar novas formulações em função da utilização desejada.
Um cocristal é um complexo cristalino composto de pelo menos duas moléculas neutras Iigadasjuntas em uma rede cristalina por interações não covalentes. A principal diferença entre os solvatos e os cocristais é ligada ao estado físico dos componentes puros: se um dos constituintes for Iiquido à temperatura ambiente, então o complexo molecular é um solvato; se todos os componentes forem sólidos à temperatura ambiente, então o complexo será designado pelo termo de cocristal. A diferença maior entre solvato e cocristal é a estabilidade bem superior do cocristal em relação ao solvato. Um cocristal é caracterizado por um processo de obtenção e uma estrutura tridimensional ordenada colocada em evidência por diagramas de difração aos raios X, por exemplo. Não é possível a priori saber se dois constituintes determinados vão poder formar um cocristal com uma estrutura tridimensional particular ou simplesmente dar lugar a uma justaposição dos dois pós. Essa estrutura tridimensional particular é diretamente ligada á velocidade de dissolução da entidade assim formada.
Mais particularmente a invenção se refere aos novos cocristais constituídos de agomelatina, por um lado, e de um ácido orgânico, por outro. Os cocristais, segundo a invenção, contêm ácidos orgânicos que apresentam um estado sólido à temperatura ambiente.
Os ácidos orgânicos, de acordo com a invenção, são ácidos li
neares ou ramificados, contendo de 2 a 10 átomos de carbono. Eles apresentam uma ou várias funções ácida(s) COOH, e mais preferencialmente uma, duas ou três funções ácidas. Eles podem também apresentar, além de sua(s) função(ões) ácido(s) uma ou várias funções cetona, uma ou várias funções hidróxi, uma ou várias insaturações.
A título de exemplos, e de forma não limitativa, dentre os ácidos orgânicos constituintes de cocristais, de acordo com a invenção, podem-se citar o ácido para-hidróxi benzoico, o ácido cítrico, o ácido oxálico, o ácido gálico, o ácido maleico, o ácido malônico, o ácido glutárico, o ácido glicólico,
o ácido cetoglutárico...
A proporção de ácido orgânico utilizada em relação à agomelatina varia de 0,25 a 4 equivalentes molares, e preferencialmente de 0,5 a 2 equivalentes molares.
Mais particularmente, a invenção se refere aos seguintes cocristais: agomelatina / ácido para-hidróxi benzoico (2/1) e (1/2); agomelatina / ácido cítrico (1/1); agomelatina / ácido oxálico (2/1); agomelatina / ácido gáli10 co (2/1); agomelatina / ácido maleico (1/1); agomelatina / ácido malônico (1/1); agomelatina / ácido glutárico (1/1); agomelatina / ácido glicólico (1/1); agomelatina / ácido cetoglutárico (1/1).
A invenção se refere também a um processo de obtenção dos cocristais de agomelatina e de ácidos orgânicos, no qual:
-os dois constituintes são misturados no meio de um solvente
orgânico nas proporções desejadas (1 equivalente de agomelatina para 0,25 a 4 equivalentes molares de ácido orgânico);
- a solução obtida é agitada e opcionalmente aquecida a uma temperatura no máximo igual à temperatura de ebulição do solvente escolhi
do;
- o meio é resfriado sob agitação e o cocristal se precipita naturalmente ou se precipita após retomada em um segundo solvente;
- o precipitado obtido é filtrado e secado.
No processo, de acordo com a invenção, o solvente utilizado é 25 preferencialmente um álcool como, por exemplo, o metanol e o terc-butanol; um éter, como, por exemplo, , o éter diisopropílico ou o éter de metila e de terc-butila; ou um hidrocarboneto aromático, como o tolueno, por exemplo, . Quando um segundo solvente é utilizado para favorecer a precipitação do cocristal, o benzonitrila é vantajosamente escolhido.
Um processo alternativo consiste em co-moer os dois constituin
tes do cocristal. Preferencialmente, a co-moagem é feita em uma jarra em aço. Uma variante desse processo consiste em acrescentar um solvente orgânico, quando da moagem; nesse caso o cocristal obtido é em seguida secado. Dentre os solventes utilizados, serão citados mais particularmente os alcoóis como o etanol, por exemplo, ou os éteres como o éter diisopropílico, por exemplo.
Vantajosamente, a moagem é realizada com esferas em inox. A
moagem é realizada por meio de vibrações, preferencialmente vibrações com uma freqüência que vai de 20 a 30 Hz. As vibrações são aplicadas durante uma período que vai de 15 minutos a 3 horas.
Um outro processo alternativo consiste em misturar duas solu10 ções contendo, cada uma, constituintes e em congelar rapidamente à temperatura muito baixa a mistura obtida, depois em secar a essa mesma baixa temperatura o cocristal assim obtido. Vantajosamente, os dois constituintes são misturados no meio de um solvente orgânico ou hidro-orgânico. De forma preferida, o congelamento e a secagem são feitas entre -40 0C e -60 °C, 15 e mais preferencialmente a-40 0C.
Um outro processo vantajoso, de acordo com a invenção, consiste em misturar os pós de agomelatina e do ácido considerado em um misturador, depois em extrudá-lo por extrusão bi-parafuso sem fieira para se obter um grão sólido diretamente na saída da extrudadora. De preferência, o 20 perfil de parafuso utilizado é um perfil com forte cisalhamento, com opcionalmente a utilização de elementos malaxadores, permitindo melhorar a superfície de contato entre os constituintes. O parâmetro L/D do parafuso pode variar entre 10 e 40 e a velocidade de rotação entre 10 e 200 rpm. A temperatura utilizada varia de 40 a 100 0C.
Nos processos de preparo dos cocristais, de acordo com a in
venção, pode-se utilizar o composto de fórmula (I) obtido por qualquer processo, notadamente aquele descrito em EP1564202.
Os cocristais, de acordo com a invenção, mostram propriedades inteiramente interessantes em termos de estabilidade e de dissolução, dois parâmetros essenciais na indústria farmacêutica. A dissolução de princípios ativos é um fenômeno importante que pode determinar a velocidade de adsorção destes no corpo humano. É uma etapa importante do processo da liberação, que determina em uma ampla medida ampla a atividade de um medicamento. Com efeito, para atravessar as membranas biológicas ou para ser absorvido, o princípio ativo deve ser dispersado, no estado molecular, em meio aquoso (isto é, dissolvido) no local de absorção. A velocidade de 5 dissolução do princípio ativo é função de suas características físicoquímicas, assim como condições do meio de absorção. Assim é importante poder dispor de formas que apresentam uma velocidade de dissolução modificada do princípio ativo, permitindo conseguir uma dissolução mais ou menos rápida do princípio ativo em função da utilização desejada: uma forma 10 que apresenta uma dissolução melhorada para uma utilização em formulações com liberação imediata e uma forma que apresenta uma dissolução menos rápida para uma utilização em formulações retardo ou com liberação diferida.
Os cocristais, de acordo com a invenção, respondem a essa necessidade, já que é possível modificar a velocidade de dissolução da agomelatina e favorecer ou diminuir sua dissolução de um fator que vai até 2 em relação à forma atualmente comercializada sob a especialidade Valdoxan®. Em particular os cocristais, de acordo com a invenção, permitem uma modificação da velocidade de dissolução do princípio ativo em relação à velocidade de dissolução da forma atualmente comercializado sob a especialidade Valdoxan® de pelo menos 25% em condições neutra (pH 6,8) ou ácida (HCI 0,01 N). Assim é possível utilizar os cocristais, de acordo com a invenção, na elaboração de formas farmacêuticas com liberação imediata, nas quais a velocidade de dissolução é melhorada em relação à forma atualmente disponível no mercado, assim como em formas de liberação diferida nas quais a velocidade de dissolução é retardada.
As formas farmacêuticas contendo os cocristais, de acordo com a invenção, serão utilizadas por sua atividade sobre o sistema nervoso central, assim como sobre a micro-circulação, no tratamento do estresse, distúr30 bios do sono, da ansiedade e notadamente da ansiedade generalizada, transtornos obsessionais compulsivos, alterações do humor e notadamente transtornos bipolares, da depressão maior, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, da esquizofrenia, das síndromes de pânico, da melancolia, das alterações do apetite, da obesidade, da insônia, da dor, dos distúrbios psicóticos, epilepsia, do diabetes, do Mal de 5 Parkinson, da demência senil, das diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, do Mal de Alzheimer, assim como nas alterações da circulação cerebral. Em outro domínio de atividade, os cocristais, de acordo com a invenção, poderão ser utilizados nos disfuncionamentos sexuais, como inibidores da ovula10 ção, imunomoduladores e no tratamento dos cânceres.
Os cocristais, de acordo com a invenção, serão utilizados, de preferência, nos tratamentos da depressão maior, das depressões sazonais, alterações do sono, da ansiedade, das alterações do humor, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadi15 gas devido às defasagens horárias, das alterações do apetite e da obesidade.
A invenção se estende também às composições farmacêuticas contendo como princípio ativo um cocristal, de acordo com a invenção, com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Dentre as com20 posições farmacêuticas, de acordo com a invenção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenientes para a administração oral, parenteral (intra-venosa ou sub-cutânea). nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os granulados, os comprimidos sub-linguais, as geléias, os tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, 25 os preparados injetáveis, as suspensões ingeríveis e as pastas de mascar.
A posologia útil é adaptável, segundo a natureza e a severidade da afecção, a via de administração, assim como a idade e o peso do paciente. Essa posologia varia de 0,1 mg a 1 g por dia de agomelatina em uma ou várias ingestões.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção, mas não a limitam de
forma alguma.
EXEMPLO 1: cocristal agomelatina / ácido cítrico (1/1) Modo operacional A
3 g de N-[2-(7-metóxi -1- naftil) etil] acetamida e ,6 g de ácido cítrico são introduzidos em um balão de 100 ml. 30 ml de MeOH são acrescentados e a solução é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente.
5 Após evaporação a seco, a goma branca obtida é retomada em 30 ml de benzonitrila acrescentada por partes de 3 ml. A suspensão obtida é agitada até a completa conversão da goma de cristais. Apõe filtragem, lavagem com 20 ml de benzonitrila, o sólido obtido é secado sob vácuo à temperatura ambiente. Ele é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difra10 ção X sobre o pó seguinte, medido sobre um difractômetro Palalytical Xpert Processamento MPD (anti-catodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2).
Tabela
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 5,2156 16,94412 68,95 10,4436 8,47079 6,74 11,6034 7,62656 14,07 12,2434 7,2293 30,56 12,4588 7,10477 10,78 13,7638 6,43394 15.73 15,4174 5,74741 16,17 15,5925 5,68326 19,78 17,0703 5,19444 100 17,7473 4,99777 16,62 19,3834 4,57946 94,32 19,7762 4,48938 17,46 20,6894 4,29325 36,51 20,9759 4,23524 16,96 21,8985 4,05886 28,16 22,8106 3,89859 41,15 23,1664 3,83951 10,48 24,0776 3,69623 18,91 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 24,2435 3,6713 7,06 24,7742 3,59385 13,06 25,0152 3,55977 6,18 25,2672 3,52484 13,34 25,581 3,48231 5,37 26,3081 3,38769 16,92 26,5266 3,36028 17,15 27,0632 3,29486 6,91 27,2996 3,26687 30,63 27,8968 3,19827 8,39 28,7066 3,10986 7,1 31,4888 2,84116 17,44 34,4996 2,59979 5,96 35,0074 2,56324 5,71 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do
diagrama de difração X sobre pó: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°
Ponto de fusão: 126-129 0C 5 Modo operacional B
316,59 g de agomelatina e 250 g de ácido cítrico mono-hidrato são misturados em um misturador de tipo Turbula durante 10 minutos. A mistura é em seguida extrudada por extrusão bi-parafuso sem fieira para se conseguir um grão sólido diretamente na saída da extrudadora. Um perfil de 10 parafuso com forte cisalhamento é utilizado com elementos malaxadores, a fim de melhorar a superfície de contato entre os dois constituintes. O parâmetro L/D do parafuso utilizado é de 19. A velocidade de rotação dos parafusos é de 50 rpm para uma vazão de alimentação medida a 300 g/h. A temperatura de extrusão é de 55 °C. O cocristal obtido é caracterizado por seu 15 diagrama de difração X sobre pó, que é idêntico àquele obtido com o modo operacional A.
Exemplo 2: cocristal agomelatina / ácido gálico (2/1) Uma solução de 300,6 mg de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida em 15 ml de terc-butanol é acrescentada lentamente a uma solução de 106 mg de ácido gálico em 35 ml de água em um balão de 250 ml. O meio é agitado durante 10 minutos, depois a solução é congelada a -40 °C e 5 secada a essa mesma temperatura durante 2 dias para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de inten10 sidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso^___
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 7,4888 11,8051 13,8 9,9347 8,90352 14,52 12,546 7,10638 9,11 12,7479 6,9443 14,08 14,0965 6,28286 5,63 14,4701 6,12146 20,24 16,7302 5,29926 14,01 16,829 5,26837 13,25 17,6782 5,01714 100 19,8178 4,48005 27,73 21,2441 4,18238 14,42 21,8521 4,06737 7,02 22,3357 3,98038 39,37 23,2889 3,81958 10,11 23,9313 3,71848 64,55 24,3882 3,64985 17,32 25,1812 3,53668 5,33 27,5931 3,23278 5,39 29,6861 3,00945 7,02 30,7722 2,90566 7,71 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°. Ponto de fusão: 108-110 °C 5 Exemplo 3: cocristal agomelatina / ácido maleico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 482 mg de ácido maleico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, 10 para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação 15 ao sulco o mais intenso): __
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 8,5443 10,34036 13,27 11,3006 7,82375 41,61 15,4031 5,74794 37,77 15,5752 5,68481 5,97 17,1135 5,17711 17,72 17,2840 5,12642 21,02 17,5446 5,05086 5,98 17,9818 4,92905 13,71 18,7041 4,74029 17,45 21,7442 4,08392 11,17 22,8692 3,88551 10,99 23,9084 3,71893 19,53 24,2950 3,66062 100 25,4494 3,49712 19,43 26,1055 3,4107 5,75 26,2070 3,39772 17,23 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 26,4841 3,36279 5,79 27,2254 3,27288 9,35 30,0238 2,9739 6,06 30,2591 2,95131 8,82 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do
diagrama de difração X sobre pó: 11,30 °, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
Ponto de fusão: 73-75 0C
Exemplo 4: Cocristal agomelatina / ácido malônico (1/1)
Uma solução de 300 mg de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] aceta
mida em 15 ml de terc-butanol é acrescentada lentamente a uma solução de 129 mg de ácido malônico em 35 ml de água em um balão de 250 ml. O meio é agitado durante 30 minutos, depois a solução é congelada a -40 °C e secada a essa mesma temperatura durante dois dias, para levar ao produto 10 do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais 15 intenso):
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 7,8661 11,23971 16,84 10,4713 8,44846 46,94 11,9502 7,406 45,62 12,7824 6,92563 9,99 14,7848 5,99187 21,65 15,3432 5,77504 19,95 16,0487 5,52273 100 16,7983 5,27793 11,99 16,9715 5,22445 13,9 17,1267 5,17745 9,19 21,0784 4,21489 9,77 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 22,3247 3,98233 23,32 24,0567 3,69939 6,29 24,5022 3,63313 56,82 25,0477 3,55523 23,07 25,2424 3,52825 40,38 25,7892 3,45467 10,44 26,7244 3,33585 7,17 27,3793 3,25753 20,44 27,9097 3,19682 26,63 29,4500 3,03304 10,41 34,0469 2,63332 5,16 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 10,47 °, 11,95°, 14,78°, 16,05, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
Ponto de fusão: 667-68 0C 5 Exemplo 5: Cocristal agomelatina / ácido para-hidróxi benzoico
(2/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 283,8 mg de ácido para-hidróxi benzoico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jar10 ra é fechada, 200 μ! de éter isopropílico são acrescentados. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de 15 distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):___
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 10,6835 8,28111 11,39 11,9471 7,40793 8,16 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 12,0698 7,33288 12,04 13,1596 6,72799 22,29 14,6189 6,05948 6,29 14,7754 5,99567 11,14 14,907 5,94301 43,41 15,1499 5,84827 14,08 16,7697 5,28686 7,17 17,08 5,19149 8,17 17,2378 5,14433 10,12 17,3731 5,10456 20,24 17,5783 5,04543 16,57 18,3905 4,82442 24,81 18,7565 4,73108 11,19 18,9282 4,68855 23,85 19,0366 4,6621 21,45 19,4137 4,57238 8,15 19,6471 4,5186 20,4 19,9637 4,44765 20,12 20,1044 4,41683 19,09 20,2539 4,38456 20,62 20,9205 4,24635 10,62 21,491 4,13489 100 21,7733 4,08191 91,9 22,2831 3,98966 7,75 23,7997 3,73875 12,32 23,9912 3,70935 8,36 24,2112 3,67614 6,78 24,6151 3,61672 17,26 24,9976 3,56224 22,13 26,5573 3,35646 4,98 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 26,7447 3,33337 5,85 27,5321 3,2398 12,36 29,4497 3,03306 12,87 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°
Ponto de fusão : 93-95 0C
Exemplo 6: Cocristal agomelatina / ácido para hidróxi benzoico
(1/2)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 1,14 g de ácido para-hidróxi benzoico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml com 10 250 μΙ de diisopropil éter. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 120 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento 15 MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):_
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 6,9836 12,65784 17,63 8,4549 10,45823 6,16 9,4969 9,31293 34,61 12,2797 7,208 38,63 12,9651 6,82845 14,3 13,1503 6,7327 7,88 13,7866 6,42337 7,33 13,9951 6,32814 27,1 15,7604 5,62307 52,5 16,1791 5,4785 32,32 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 16,6241 5,33282 51,26 17,5572 5,05145 39,19 18,1485 4,8882 54,91 18,3819 4,82664 17,31 19,3253 4,5931 17,44 19,4415 4,56592 17,76 19,7593 4,49317 51,9 19,959 4,44867 42,09 21,0028 4,22989 45,52 21,2989 4,17175 20,42 22,0032 4,03979 60,83 22,6859 3,91973 11,33 22,9715 3,87164 20,19 23,5476 3,77821 39,55 23,7609 3,74477 93,42 24,4422 3,64191 32,21 25,3271 3,51664 19,07 25,5471 3,48685 14,62 26,0938 3,41502 100 26,8242 3,32367 21,88 26,9813 3,30467 16,4 27,9183 3,19586 6,85 28,4188 3,1407 27,49 28,7129 3,1092 30,36 29,276 3,05067 5,22 29,8536 2,99295 28,73 30,7825 2,90472 6,33 34,5702 2,59464 5,06 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85° .
Ponto de fusão : 116-118 °C
Exemplo 7: Cocristal agomelatina / ácido oxálico (2/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 185,5 mg de ácido oxálico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e 10 pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso): _
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 8,7632 10,09092 8,8 12,4791 7,09329 100 13,8057 6,41451 28,18 14,0254 6,31452 63,44 14,2244 6,22663 31,66 15,302 5,79047 61,34 15,4283 5,74335 27,34 17,6112 5,03608 83,69 17,8165 4,978552 55,54 19,6373 4,52082 57,35 19,7701 4,49075 45,05 21,533 4,12692 37,04 21,7182 4,08876 64,35 21,7902 4,07878 59,69 21,9725 4,04535 62,54 24,2928 3,66397 16,29 24,9548 3,56825 55,55 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 25,3868 3,50851 45,81 26,4367 3,3715 11,92 26,7285 3,33536 6,99 27,3623 3,25682 24,66 27,4684 3,24718 36,5 27,8038 3,20876 12,84 29,2866 3,04949 26,14 29,768 3,00136 26,04 30,8738 2,89633 5,28 31,2434 2,86291 8,55 31,853 2,8095 5,8 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do
diagrama de difração X sobre pó: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
Ponto de fusão: 112,5-114,5 0C
Exemplo 8: Cocristal agomelatina / ácido glutárico (1/1).
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 555 mg de ácido glutárico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. 10 Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 60 minutos, para levar ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos
em0+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso): __
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 905919 9,22091 22,85 10,3486 8,5483 28,18 11,9618 7,39882 23,63 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 13,0927 6,76218 8,08 13,7395 6,44526 5,45 14,7283 6,0147 8,81 16,4376 5,39291 13,05 16,9847 5,2204 10,58 17,493 5,06987 10,05 17,6723 5,01881 6,83 18,6123 4,76741 17,35 18,9534 4,68238 15,44 19,9041 4,46083 16,48 20,5662 4,31869 20,46 21,6468 4,10548 38,05 21,9751 4,04488 5,01 22,0881 4,02444 5,94 23,3395 3,81143 100 23,7133 3,75217 6,65 24,0288 3,70362 5,71 24,6109 3,61733 5,25 25,0027 3,56152 6,82 25,863 3,44497 8,04 27,6684 3,22415 17,51 29,1279 3,06584 4,97 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do
diagrama de difração X sobre pó: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°
Ponto de fusão: 74-75 °C
Exemplo 9: Cocristal agomelatina / ácido cetoglutárico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 600 mg de ácido cetoglutárico são introduzidos em uma jarra em inox de 500 ml de etanol. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada. Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar, após secagem durante uma noite a 40 0C, ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distân5 cia inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso):_
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 5,2391 16,86816 18,25 6,1796 14,30283 7,39 9,6513 9,16426 12,13 10,4827 8,43926 8,6 14,2638 6,20954 5 15,3616 5,76815 45,63 16,3452 5,41872 43,96 16,5381 5,35593 59,36 17,0478 5,20123 6,44 18,3191 4,84305 8,1 19,2396 4,61337 21,8 20,5617 4,31961 7,64 21,036 4,22329 12,12 21,3726 4,15752 7,66 23,57 3,77466 36,07 23,9026 3,7229 24,64 24,4145 3,64597 100 26,4474 3,37016 6,58 29,1314 3,06548 6,73 37,1969 2,41723 5,98 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do diagrama de difração X sobre pó: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°
Ponto de fusão: 94-96 °C Exemplo 10: Cocristal agomelatina / ácido glicólico (1/1)
1 g de N-[2-(7- metóxi -1-naftil) etil ] acetamida e 319 mg de ácido glicólico são introduzidos em uma jarra em inox de 25 ml. Duas esferas em aço inox de 12 mm de diâmetro são acrescentadas e a jarra é fechada.
Vibrações de uma freqüência de 30 Hz são aplicadas durante 15 minutos, para levar, após secagem durante uma noite a 40 0C, ao produto do título que é caracterizado por seu ponto de fusão e pelo diagrama de difração X sobre pó seguinte, medido em um difractômetro Panalytical Xpert Processamento MPD (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância in10 ter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2), e de intensi
dade relativa (expressa em percentagem em relação ao sulco o mais intenso);__[__
2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 10,2906 8,59638 45,79 13,9365 6,35459 5,32 14,1139 6,27513 31,57 14,2265 6,22572 24,57 14,3625 6,16708 11,84 17,9846 4,93237 90,49 18,617 4,76622 10,66 18,8288 4,71308 89,79 19,19 4,62519 9,61 19,5137 4,54918 30,43 19,941 4,45266 6,52 20,6101 4,30959 66,27 20,9906 4,23232 8,23 22,8209 3,89685 6,31 23,6248 3,76604 5,61 23,9623 3,71375 26,41 24,4171 3,67524 17,2 24,3906 3,64949 100 26,4458 3,37037 27,5 2-Teta (°) exp. D(Á) exp. Intensidade (%) 28,1154 3,1739 29,75 28,4808 3,134 5,71 28,6849 3,11217 6,41 28,9288 3,08648 5,75 29,518 3,02621 29,2 32,2458 2,77386 14,35 Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) característicos do
diagrama de difração X sobre pó: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.
Ponto de fusão: 75-77 0C Exemplo 11: Medida da velocidade de dissolução de cocristais
A medida das velocidades de dissolução dos cocristais obtidos é realizada com o auxílio de um aparelho de análise μϋΐε (plON) em meio ácido e neutro a 37 0C sob uma velocidade de agitação de 700 rpm. Os resultados obtidos são reunidos nas tabelas seguintes e são expressos em per10 centagens de aumento da velocidade de dissolução do cocristal comparado à velocidade de dissolução obtida pela a agomelatina de forma Il contida na forma comercializada Valdoxan ®:
% = (Velocidade de dissolução Cocristal) - (velocidade de dissolução Valdoxan ®) x 100
(velocidade de dissolução Valdoxan) HCI 0,01 N Tampão pH 6,8 Composto do exemplo 1 +25% +70% Composto do exemplo 2 +37% +29% Composto do exemplo 5 +97% +89% Composto do exemplo 6 +19% +46% Composto do exemplo 7 +1,5% +33% Os resultados obtidos mostram um aumento da velocidade de dissolução dos cocristais que vão de 33% a 97% em pelo menos uma das duas condições ácida ou neutra testada. HCI 0,01 N Tampão pH 6,8 Composto do exemplo 3 -26% -4% Composto do exemplo 4 -55% -21% Composto do exemplo 8 -42% -29% Composto do exemplo 9 -47% -32% Composto do exemplo 10 -30% -30% Os resultados obtidos mostram uma diminuição da dissolução dos cocristais que vão de 26% a 55% em pelo menos uma das duas condições ácida ou neutra testada.
Exemplo 12: Composição farmacêutica com liberação acelerada
Fórmula de preparado para 1000 comprimidos dosados em 25 mg de agomelatina:
Composto do exemplo 5........................................................50 g
Lactose mono-hidrato...........................................................115 g
Estearato de magnésio............................................................2 g
Amido de milho......................................................................33 g
Maltodextrinas........................................................................15 g
Sílica coloidal anidro................................................................1 g
Amido de milho pré-gelatinisado tipo A....................................9 g
Exemplo 13: Composição farmacêutica com liberação retardada
Fórmula de preparado para 1000 comprimidos dosados em 25
mg:
Composto do exemplo 9 .......................................................50 g
Lactose mono-hidrato..........................................................100 g
Estearato de magnésio ...........................................................2 g
Povidona ...............................................................................12 g
Sílica coloidal anidro ...............................................................1 g
Hipromelose ..........................................................................85 g

Claims (24)

1. Cocristal de agomelatina, caracterizado pelo fato de ser constituído: - de agomelatina A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida de fórmuIa (I) <formula>formula see original document page 24</formula> e - de um ácido orgânico que apresenta um estado sólido à temperatura ambiente.
2. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o ácido orgânico utilizado conter de 2 a 10 átomos de carbono.
3. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o ácido orgânico utilizado ser o ácido para-hidróxi benzoico, o ácido cítrico, o ácido oxálico, o ácido gálico, o ácido maleico, o ácido malônico, o ácido glutárico, o ácido glicólico, o ácido cetoglutárico.
4. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de modificar a velocidade de dissolução do princípio ativo em relação à forma atualmente comercializada sob a especialidade Valdo® xan®.
5. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de conferir uma modificação da velocidade de dissolução do princípio ativo em relação à velocidade de dissolução da forma atualmente comercializada sob a especialidade Valdoxan® de pelo menos 25% em condições neutra (pH 6,8) ou ácida (HCI 0,01 N).
6. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido para-hidróxi benzoico (2/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °±0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, .21,49°, 25,00°
7. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é ο Ν-[2-(7-metóxi 1-naftil)etil]acetamida / ácido para-hidróxi benzoico (1/2), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°,16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, .21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°,5 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.
8. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido cítrico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+ 0,2) 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°,10 22,81°, 27,30°.
9. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido oxálico (2/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, .21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.
10. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido gálico (2/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.
11. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido maleico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 11,30 °, 15,40°, 17,28°, 24,29°.
12. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido malônico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 10,47 °, 11,95°, 14,78°, 16,05, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.
13. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido glutárico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°
14. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o N-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido glicólico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °±0,2): 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°
15. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, que é o W-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida / ácido cetoglutárico (1/1), caracterizado pelo fato de em seu diagrama de difração X sobre pó pelos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em °+0,2): 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.
16. Processo de obtenção do cocristal, como definido em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de: - os dois constituintes serem misturados no meio de um solvente orgânico nas proporções desejadas (1 equivalente de agomelatina para 0,25 a 4 equivalentes molares de ácido orgânico); - a solução obtida ser agitada e opcionalmente aquecida a uma temperatura no máximo igual à temperatura de ebulição do solvente escolhido; - o meio ser resfriado sob agitação e o cocristal se precipita naturalmente ou se precipita após retomada em um segundo solvente; - o precipitado obtido ser filtrado e secado.
17. Processo de preparo do cocristal, como definido em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de os dois constituintes serem comoídos.
18. Processo de preparo do cocristal, como definido em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de pelo fato de os dois constituintes serem misturados no meio de um solvente orgânico ou hidroorgânico, depois congelados e secados à temperatura muito baixa.
19. Processo de preparo do cocristal, como definido em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de os pós de agomelatina e o ácido considerado são misturados em um misturador, depois a mistura é extrudada por extrusão biparafuso sem fieira para se conseguir um ganho sólido diretamente na saída de extrudadora.
20. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativo um cocristal, como definido em uma das reivindicações 1 a 15, em combinação com um ou vários veículos inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 20, úteis para a fabricação de medicamentos para tratar os distúrbios do sistema melatoninérgico.
22. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 20, úteis para a fabricação de medicamentos para o tratamento do estresse, distúrbios do sono, da ansiedade e notadamente da ansiedade generalizada, transtornos obsessionais compulsivos, alterações do humor e notadamente transtornos bipolares, da depressão maior, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, da esquizofrenia, das síndromes de pânico, da melancolia, das alterações do apetite, da obesidade, da insônia, da dor, dos distúrbios psicóticos, epilepsia, do diabetes, do Mal de Parkinson, da demência senil, das diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, do Mal de Alzheimer, assim como nas alterações da circulação cerebral, assim como nos disfuncionamentos sexuais, como inibidores da ovulação, de imunomoduladores e no tratamento dos cânceres.
23. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, para o tratamento dos distúrbios do sistema melatoninérgico.
24. Cocristal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, para o tratamento do estresse, dos distúrbios do sono, da ansiedade e notadamente da ansiedade generalizada, dos transtornos obsessionais compulsivos, das alterações do humor e notadamente dos transtornos bipolares, da depressão maior, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devido às defasagens horárias, da esquizofrenia, das síndromes de pânico, da melancolia, das alterações do apetite, da obesidade, da insônia, da dor, dos distúrbios psicóticos, epilepsia, do diabetes, do Mal de Parkinson, da demência senil, das diversas alterações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, do Mal de Alzheimer, assim como nas alterações da circulação cerebral, assim como nos disfuncionamentos sexuais, como inibidores da ovulação, imunomoduladores e no tratamento dos cânceres.
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