KR20120132657A - 히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 갖는 신규 히드록삼산 및 이를 포함하는 항암용 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 갖는 신규 히드록삼산 및 이를 포함하는 항암용 약제학적 조성물 Download PDF

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티 미 후에 반
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Abstract

본 발명은 신규의 히드록삼산 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 히드록삼산 화합물은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 갖는 신규 히드록삼산 및 이를 포함하는 항암용 약제학적 조성물{Novel Hydroxamic Acids Having Histone Deacetylase Inhibiting Activity and Pharmaceutical Composition for Treating Cancer Comprising the Same As Active Ingredient}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제 저해 활성을 갖는 신규 히드록삼산 및 이를 포함하는 항암용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전이효소(acetyltransferases, HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDACs)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다. HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고-발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제자를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다. HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다(Lin RJ, et. al. Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A, et. al. Oncogene 20: 7186, 2001). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘(apicidin)과 같은 HDAC 억제자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다(Munster PN, et. al. Cancer research 61: 8492, 2001; Han JW, et. al. Cancer research 60: 6068, 2000). HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트(n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰(milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다(M. Yoshida)와 테루히코(B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병(Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 유도하고 동물세포의 증식을 저지하는 활성물질로 트리코 스타틴 A(trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다(Yoshida M, et. al. Cancer Research 47: 3688, 1987; Yoshida M & Beppu T Exp. Cell Res. 177: 122, 1988; Yoshida M, et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174, 1990). 따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 HDAC 억제 활성을 갖는 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 본 발명자들이 합성한 신규의 히드록삼산 화합물들이 히스톤 디아세틸라제의 활성을 효과적으로 저해하여 매우 강력한 항암 효능을 갖는다는 사실을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규의 히드록삼산 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 히드록삼산 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 5로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 신규한 히드록삼산 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
단, 상기 화학식 1 내지 4에서 R은 -H, C1-C5의 알킬, C1-C5의 알콕시, -SO2CH3, 또는 -NO2이고, 상기 화학식 5에서 R은 -H, 할로, C1-C5의 알콕시, -NO2 또는, -CN이다.
본 발명의 상기 화학식에서 용어 “알킬”은 지정된 탄소수의 직쇄 또는 가지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, “C1-C3 알킬”은 직쇄형 n-프로필기 뿐만 아니라 가지쇄형의 이소프로필기를 포함하며, “C1-C4 알킬"은 n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다.
상기 화학식에서 용어 “알콕시”는 지정된 탄소수의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기가 산소원자에 연결된 치환기를 의미한다.
상기 화학식에서 용어 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명 화합물에서 상기 “할로”는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화합물 중 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 히드록삼산 화합물은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 이로 인해 히스톤의 아세틸화를 촉진하여 히스톤을 고아세틸화 상태로 유도한다. 또한, 본 발명의 하기 일 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상기 히드록삼산 화합물은 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의한 치료 대상 질병인“암(cancer)”은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 치료 대상 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암이다.
본 명세서에서 용어 “예방”은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “치료”는 (ⅰ) 질환 또는 질병의 발전의 억제; (ⅱ) 질환 또는 질병의 경감; 및 (ⅲ) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명의 항암용 약제학적 조성물은 (a) 상기 히드록삼산 화합물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-1000 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분 화합물의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정하며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 항암용 식품, 특히 항암용 기능성 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 활성성분 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다. 식품에 대한 용이한 접근성을 고려한다면, 본 발명의 기능성 식품 조성물은 암의 예방 매우 유용하다.
본 발명은 신규의 히드록삼산 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 히드록삼산 화합물은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 SW620 세포에서 히스톤아세틸화에 대한 본 발명 화합물의 영향을 측정한 결과를 보여준다. 세포들을 화합물(1 μg/ml)로 24 시간 동안 처리하였다. 세포의 총용해물에서 히스톤-H3 및 -H4의 아세틸화된 정도를 웨스턴 면역 블로팅에 의해 측정하였다. 본 발명의 화합물 중에서 특히 화합물 9a-9f 및 화합물 7a-7f은 1 mg/ml의 농도로 사용하였으며, 다른 화합물들은 10 mg/ml의 농도로 사용하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
I. 화합물의 합성
제조예 1: N 1 -(벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드 및 이의 유도체의 합성
[반응식 1]
Figure pat00006
1. 화합물 3a의 합성
(1) 화합물 2a의 합성
화합물 3a은 3-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)프로피온산(화합물 2a)을 통해 합성하였다. 화합물 2a는 하기 방법에 따라 수득하였다: 450 mg (3 mmol) 2-아미노벤조티아졸을 플라스크(50 ㎖)에 첨가하고 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 300mg (3 mmol)의 석신산 무수물 및 0.45 ㎖의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응혼합물을 50 ㎖의 물에 서서히 붓고, 침전물을 생성시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 세정한 후 70℃에서 건조시켜 백색 침형상의 생성물을 얻었다. 수율 82.0％, mp: 241-243℃; R f = 0.2 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1): 3300-2400 (OH acid), 1697 (C=O), 1606, 1561, 1449 (C=C), 2970 (CH2). ESI-MS: m/z 250 [M]+.
(2) 화합물 3a의 합성
화합물 3a는 상기 제조된 화합물 2a 및 염산히드록실아민으로부터 수득하였다. DMF(3 ㎖)내의 3-(벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산(1 mmol)용액에 CDI(2 mmol) 및 3 mmol의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물에 NH2OHㆍHCl(3 mmol)을 첨가하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2％ 수성 HCl으로 산성화시켜 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고 세정한 후 70℃에서 건조시켜 백색 침형상의 생성물을 얻었다. 수율 51.2％, mp: 250-251℃; R f = 0.58 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3480 (OH acid), 3184 (NH), 1691 (C=O), 1610, 1574, 1447 (C=C), 2971, 2932 (CH2). ESI-MS: m/z 264 [M-H]+. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO, ppm): δ 2.57-2.60 (2H, m, CH2); 2.72-2.74 (2H, m, CH2); 7.29 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1 Hz, H-5); 7.43 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1,1 Hz, H-6); 7.73 (1H, d, J = 8 Hz, H-7); 7.95 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-4).
2. 화합물 3b-3f의 합성
(1) 화합물 2b-2f의 합성
화합물 2b: 3-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산
화합물 2b는 상기 화합물 2a의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 2-아미노-6-메틸벤조티아졸 석신산무수물로부터 제조하였다. 수율: 45.4％; mp: 262-263℃; R f = 0.55 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3300-2400 (OH acid), 3189 (NH), 1695 (C=O), 1612, 1560, 1470 (C=C), 2975 (CH2).
화합물 2c: 3-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일
화합물 2c는 상기 화합물 2a의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 및 석신산무수물로부터 제조하였다. 수율: 73.3％; mp: 271-272℃; R f = 0.57 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3400-2300 (OH acid), 3183 (NH), 1690 (C=O), 1611, 1590, 1476 (C=C), 2988, 2933 (CH2).
화합물 2d: 3-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산
화합물 2d는 화합물 2a의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 2-아미노-6-에톡시벤조티아졸 및 석신산무수물로부터 제조하였다. 수율: 80.4％; mp: 231-232℃; R f = 0.3 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3300-2400 (OH acid), 3198 (NH), 1684 (C=O), 1611, 1559, 1462 (C=C), 2979 (CH2).
화합물 2e: 3-(6-메틸술포닐벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산
화합물 2e는 화합물 2a의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 2-아미노-6-메틸술포닐벤조티아졸 및 석신산무수물로부터 제조하였다. 수율: 87.2％; mp: 270-271℃; R f = 0.21 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ) : 3300-2400 (OH acid), 3179 (NH), 1693 (C=O), 1607, 1561, 1450 (C=C), 2974 (CH2).
화합물 2f: 3-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산
화합물 2f는 화합물 2a의 제조에서와 유사한 방법을 사용하여 2-아미노-6-니트로벤조티아졸 및 석신산무수물으로부터 제조하였다. 수율: 84.7％; mp: 294-295℃; R f = 0.40 (DCM:MeOH, 20:1). IR (KBr, cm -1 ) : 3400-2400 (OH acid), 3460 (NH), 1692 (C=O), 1531, 1450 (C=C), 2951 (CH2).
(2) 화합물 3b-3f의 합성
화합물 3b-3f는 상기 화합물 3a의 제조에서와 유사한 방법을 사용하여 3-(벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)프로피온산(화합물 2b-2f) 및 NH2OHㆍHCl으로부터 합성하였다.
화합물 3b: N 1 -(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드
수율: 40.5%; mp: 252-253℃; R f = 0.52 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3437 (OH acid), 3185 (NH), 1695 (C=O), 1613, 1551, 1470 (C=C), 2976, 2927 (CH2). ESI-MS: m/z 280 [M+H]+, 247 [M-NHOH]+. 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): δ 2.40 (3H, s, CH3); 2.57-2.60 (2H, m, CH2); 2.70-2.74 (2H, m, CH2); 7.23 (1H, d, J = 8Hz, H-5); 7.61 (1H, d, J = 8 Hz, H-4); 7.74 (1H, s, H-7).
화합물 3c: N 1 -(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드
수율: 40.6%; mp: 215-216℃; R f = 0.46 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3278 (OH acid), 3146 (NH), 1690 (C=O), 1614, 1557, 1477 (C=C), 2993, 2925 (CH2). ESI-MS: m/z 296 [M+H]+, 263 [M-NHOH]+. 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): δ 2.31-2.34 (2H, m, CH2); 2.67-2.72 (2H, m, CH2); 3.80 (3H, s, CH3); 7.01 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5Hz, H-5); 7.55 (1H, d, J = 8 Hz, H-7); 7.61 (1H, d, J = 9 Hz, H-4).
화합물 3d: N 1 -(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드
수율: 32.3%; mp: 231-232℃; R f = 0.54 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3528 (OH acid), 3235 (NH), 1701 (C=O), 1609, 1556, 1464 (C=C), 2980, 2932 (CH2). ESI-MS: m/z 310 [M+H]+, 277 [M-NHOH]+. 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): δ 1.34 (3H, t, J = 7 Hz, CH3); 2.56-2.59 (2H, m, CH2); 2.69-2.73 (2H, m, CH2); 4.04-4.08 (2H, m, -OCH2-); 7.0 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.3 Hz, H-5); 7.52 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-7); 7.60 (1H, d, J = 9 Hz, H-4).
화합물 3e: N 1 -(6-메틸술포닐벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드
수율: 51.1％; mp: 330-3310C; R f = 0.34 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ) : 3488 (OH acid), 3210 (NH), 1703 (C=O), 1602, 1539, 1447 (C=C), 2984, 2927 (CH2). ESI-MS: m/z 373 [M+Na+Li]+, 329 [M-CH3+H]+. 1 H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): δ2.59-2.62 (2H, m, CH2); 2.76-2.78 (2H, m, CH2); 3.24 (3H, s, CH3); 7.93 (2H, H-4, H-5); 8.62 (1H, d, J = 1 Hz, H-7).
화합물 3f: N 1 -(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)- N 4 -히드록시석신아미드
수율: 63.6%; mp: 265-2660C; R f = 0.35 (DCM:MeOH, 9:1). IR (KBr, cm -1 ): 3442 (OH acid), 1692 (C=O), 1617, 1585, 1451 (C=C), 2962 (CH2). ESI-MS: m/z 309 [M-H]+. 1 H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): δ 2.60-2.62 (2H, m, CH2); 2.73-2.79 (2H, m, CH2); 7.88 (1H, d, J = 9 Hz, H-4); 8.27 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, H-5); 9.03 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-7).
제조예 2: N 1 -(벤조[d]티아졸-2-일)- N 6 -히드록시아디파미드 및 이들의 유도체
[반응식 2]
Figure pat00007
1. 화합물 7a의 합성
(1) 화합물 6a의 합성
메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트(화합물 6a)을 다음 방법에 따라 합성하였다: DI(960 mg, 6 mmol)를 DCM(2 mml)에 용해시키고, 모노에틸아디프산(0.85 mg, 6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 DMF(2 ml)내의 2-아미노벤조티아졸(450 mg, 3 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. DCM은 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 50 ㎖의 냉각된 물에 부어 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고 세정한 후 70℃에서 건조시켜 백색의 생성물을 얻었다. 수율: 80％; mp:148-149℃; R f =0.40 (DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3273(NH), 1716, 1693(C=O), 1601, 1545, 1467(C=C), 2946, 2877(CH2). ESI-MS: 315[M+Na]+; 293[M+H]+; 262[M+H-OCH3]+.
(2) 화합물 7a의 합성
화합물 7a는 상기 제조한 화합물 6a로부터 얻었다. 화합물 7a의 합성은 다음과 같이 행하였다. MeOH(3 mml)내의 화합물 6a(292 mg,1 mmol)의 용액에 NH2OHㆍHCl(280 mg,4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 소금 및 분쇄한 얼음의 혼합물내에서 냉각시키고, H2O(1 ml)내의 NaOH(8 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 1 시간 30 분간 교반하고, 30 ml의 차가운 물에 천천히 따르고, 5％ HCl으로 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 여과 및 세정하고, 70℃에서 건조시켜 백색-핑크의 생성물을 얻었다. 수율:78.0%; mp:176-177℃; R f =0.44(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ): 3400-2500(OH acid), 3207(NH), 1695(C=O), 1619, 1556, 1457(C=C), 2953, 2930(CH2). ESI-MS:m/z294[M+H]+, 261[M-NHOH]+, 151[M-CO-(CH2)4-CONHOH+2]+. 1 H-NMR(500MHz,DMSO,ppm): d 1.50-1.57 (2H, m, CH2); 1.59-1.65(2H,m, CH2); 1.96-2.00(2H,m,CH2); 2.47(1H,CH2); 7.29(1H, t, J=7, 5Hz, H-5); 7.42(1H, t, J=7, 5Hz, H-6); 7.72(1H, d, J=8Hz, H-7); 7.95(1H, d, J=7, 5Hz, H-4); 8.66(1H, s, NH); 10.35(1H, s, NH); 12.27(1H, s, OH).
2. 화합물 7b-7f의 합성
화합물 6b-6f는 화합물 6a의 제조방법과 유사한 방법을 사용하여 2-아미노벤조티아졸으로부터 합성하였다.
(1) 화합물 6b-6f의 합성
화합물 6b: 메틸 5-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트
백색 분말형태. 수율: 84％; mp:171-172℃; R f = 0.43(DCM:MeOH, 30:1). IR (KBr,cm -1 ): 3277(NH), 1720, 1693(C=O), 1606, 1546, 1461(C=C), 2946, 2874(CH2). ESI-MS: 329[M+Na]+; 307[M+H]+.
화합물6c: 메틸 5-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트
백색 분말형태. 수율: 71％; mp:157-158℃; R f = 0.41(DCM:MeOH,30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3270(NH), 1716, 1690(C=O), 1607, 1549, 1460(C=C), 2951, 2875(CH2). ESI-MS: 345[M+Na]+; 323[M+H]+.
화합물 6d: 메틸 5-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트
백색 분말형태. 수율: 76%; mp: 164-165℃; R f =0.42 (DCM : MeOH, 30 : 1). IR(KBr,cm -1 ): 3235(NH), 1720, 1696(C=O), 1606, 1571, 1554(C=C), 2950, 2871(CH2). ESI-MS:337[M+H]+.
화합물 6e: 메틸 5-(6-메틸술포닐벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트
백색 분말형태. 수율: 61％; mp: 195-196℃; R f =0.40 (DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3307(NH), 1729, 1698(C=O), 1599, 1531, 1469(C=C), 2956(CH2). ESI-MS:369[M-H]+.
화합물 6f: 메틸 5-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)펜타노에이트
황색 분말형태. 수율: 59%; mp: 203-204℃; R f =0.38(DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3245, 3219(NH), 1714, 1698(C=O), 1574, 1540, 1465(C=C), 2960(CH2). ESI-MS:336[M-H]+.
(2) 화합물 7b-7f의 합성
화합물 7b-7f들은 화합물 7a의 제조방법과 유사한 방법에 의해 적합한 메틸5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)펜타노에이트(화합물 6b-6f) 및 NH2OHㆍHCl으로부터 합성하였다.
화합물 7b: N 1 -(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-N 6 -히드록시아디프아미드
백색 분말형태. 수율: 78.0%; mp:204-205℃; R f = 0.48(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr, cm -1 ): 3400-2400(OH acid), 3271 (NH), 1707, 1648 (C=O), 1606, 1559, 1471 (C=C), 2952, 2868 (CH2). ESI-MS: m/z308[M+H]+, 275[M-NHOH]+, 164[M-CO-(CH2)4-CONHOH+1]+. 1 H-NMR(500MHz,DMSO,ppm): d 1.49-1.62 (4H, m, CH2); 1.96-1.99(2H, m, CH2); 2.40(3H, s, CH3); 2.45-2.50(2H, m, CH2); 7.23(1H, d, J=8. 5Hz, H-5); 7,60(1H, d, J=8Hz, H-4); 7,73(1H, s, H-7); 8.65(1H, s, NH);10.35(1H, s, NH); 12.19(1H, s, OH).
화합물 7c: N 1 -(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-N 6 -히드록시아디프아미드
백색 분말형태: 수율: 84.0%; mp: 189-190℃; R f =0.41(DCM : MeOH : AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ): 3500-2400(OH acid), 3250(NH), 1688(C=O), 1610, 1562, 1476(C=C), 2952, 2875(CH2). ESI-MS:m/z324[M+H]+, 291[M-NHOH]+, 180[M-CO-(CH2)4-CONHOH+1]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO,ppm): d 1.51-1.61 (4H, m, CH2); 1.96-1.99(2H, m, CH2); 2.44-2.47(2H, m, CH2); 3.80(3H, s, OCH3); 7.01(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz, H-5); 7.54(1H, d, J=2. 5Hz, H-7); 7.61(1H, d, J=9Hz, H-4).
화합물 7d: N 1 -(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-N 6 -히드록시아디프아미드
백색 분말형태. 수율: 86.0%; mp: 193-194℃, R f =0.42 (DCM : MeOH : AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ) : 3500-2500(OH acid), 3252(NH), 1688(C=O), 1611, 1560, 1470(C=C), 2982, 2951(CH2). ESI-MS : m/z338[M+H]+, 194[M-CO-(CH2)4-CONHOH]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO,ppm): d 1.34 (3H, t, J=7Hz, CH3); 1.50-1.54(2H, m, CH2); 1.55-1.61(2H, m, CH2); 1.96-1.99(2H, m, CH2); 2.44-2.49(2H, m, CH2); 4.04-4.08(2H, m, -OCH2-); 7.0(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz, H-5); 7.52(1H, d, J=2.5Hz, H-7); 7,60(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.65(1H, s, NH); 10.35(1H,s,NH); 12.13(1H, s, OH).
화합물 7e: N 1 -(6- 메틸sulfonyl벤조[d]티아졸 -2-일)- N 6 - 히드록시아디프아미드
백색 분말형태. 수율: 74.0%; mp :220-221℃; R f = 0.39(DCM:MeOH:AcOH,90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3400-2500(OH acid), 3328(NH), 1698(C=O), 1604, 1544, 1447(C=C), 2931(CH2). ESI - MS :m/z372[M+H]+, 227[M-CO-(CH2)4-CONHOH]+. 1 H- NMR (500 MHz , DMSO , ppm ): d1,52-1,57 (2H, m, CH2); 1.59-1.63(2H, m, CH2); 1.97-2.00(2H, m, CH2); 2.50-2.54(2H, m, CH2); 3.23(3H, s, CH3); 7.90-7.94(2H, H-4, H-5); 8.62(1H, s, H-7); 8.66(1H, s, NH); 10.35(1H, s, NH); 12.60(1H, s, OH).
화합물 7f: N 1 -(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-N 6 -히드록시아디프아미드
황색 분말. 수율: 80.0％; mp : 214-215℃; R f =0.39(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3400-2400 (OH acid), 3301 (NH), 1706(C=O), 1644, 1577, 1450(C=C), 2926(CH2). ESI-MS: m/z339[M+H]+, 305[M-NHOH-1]+, 196[[M-CO-(CH2)4-CONHOH+2]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.52-1.57(2H, m, CH2); 1.59-1.64(2H, m, CH2); 1.97-2.00(2H, m, CH2); 2.52-2.55(2H, m, CH2); 7.86(1H, d, J=9Hz, H-5); 8.25(1H, d, J=8Hz, H-4); 8.66(1H, s, H-7); 9.00(1H, s, NH); 10.35(1H, s, NH).
제조예 3: N 1 -(벤조[d]티아졸-2-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드 및 이들의 유도체
[반응식 3]
Figure pat00008
1. 화합물 9a의 합성
(1) 화합물 8a의 합성
메틸 7-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)헵타노에이트(화합물 8a)는 다음과 같이 합성하였다: CDI(230 mg, 1.4 mmol)를 DCM에 용해시키고, DCM 및 수베르산 모노메틸에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하고, DMF(2 ml)내의 2-아미노벤조티아졸(150 mg) 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 50-60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에서 증발시키고, 이어서 혼합물을 50 ml의 냉각수안으로 부어 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과 및 세정하고 70℃에서 건조시켜 백색 분말의 생성물을 얻었다. 수율: 84.4%; R f =0.41(DCM : MeOH, 30 : 1). IR(KBr,cm -1 ): 3277, 3219(NH), 1725, 1694(C=O), 1601, 1537, 1440(C=C), 2988, 2943(CH2). CI-MS : m/z320[M]+, 288[M-OCH3+1]+.
(2) 화합물 9a의 합성
화합물 9a는 다음의 방법을 통해 화합물 8a로부터 얻었다. MeOH(5 ml)-DMF(3 ml)의 혼합물내의 화합물 8a 용액에 NH2OHㆍHCl(490 mg, 7 mmol)을 첨가하였다. 초음파를 사용하여 혼합물을 용해시켰다. 혼합물을 소금 및 분쇄된 얼음의 혼합물내에서 냉각시키고, H2O(1 ml)내의 NaOH(17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 30 ㎖의 차가운 물안으로 천천히 붓고, 5％ HCl으로 산성화시켜 pH 5까지 맞추어 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과 및 세정하고 70℃에서 건조시켜 백색-핑크 분말을 얻었다. 수율: 83.3%; R f =0.42(DCM:MeOH:AcOH, 90:8:1). IR(KBr,cm -1 ): 3500-2800(OH acid), 3247(NH), 1693(C=O), 1609, 1551, 1450(C=C), 2936, 2851(CH2). CI-MS:m/z320[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.23-1.30 (4H, m, CH2); 1.46-1.52(2H, m, CH2); 1.58-1.64(2H, m, CH2); 1.92-1.95(2H, m, CH2); 2.46-2.50(2H, m, CH2); 7.29(1H, dt, J=7.5Hz, 1Hz, H-5); 7.42(1H, dt, J=7.5Hz, 1Hz, H-6); 7.72(1H,d,J=8Hz,H-7); 7.95(1H,d,J=7.5Hz, H-4); 8.62(1H, s, NH); 10.31(1H, s, NH); 12.27(1H, s, OH).
2. 화합물 9b-9f의 합성
(1) 화합물 8b-8f의 합성
화합물 8b-8f는 화합물 6a의 제조방법과 유사한 방법에 의해 적합한 2-아미노벤조티아졸으로부터 얻었다.
화합물 8b: 메틸 7-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)
수율: 61.9%; R f =0.45(DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3276, 3232(NH), 1725, 1698(C=O), 1606, 1549, 1465(C=C), 2940, 2869(CH2). CI-MS:m/z334[M]+.
화합물 8c: 메틸 7-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)헵타노에이트
수율: 70.5%; R f =0.41(DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3270(NH), 1728, 1690(C=O), 1607, 1549, 1460(C=C), 2951, 2875(CH2). CI-MS:m/z351[M+H]+.
화합물 8d: 메틸 7-(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)헵타노에이트
수율:64.8%;Rf =0.43(DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr,cm -1 ): 3275, 3246(NH), 1723, 1701(C=O), 1609, 1556, 1459(C=C), 2942, 2870(CH2). CI-MS:m/z365[M+H]+.
화합물 8e: 메틸 7-(6- 메틸술포닐벤조[d]티아졸 -2-일 카르바모일 ) 헵타노에이트
수율: 43.6%; Rf=0.38(DCM:MeOH,30:1). IR(KBr,cm -1 ):3269(NH), 1703(C=O), 1596, 1528, 1444(C=C), 2933, 2866(CH2). CI-MS:m/z397[M-H]+.
화합물 8f: 메틸 7-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)헵타노에이트
수율:67.6%; R f =0.36(DCM:MeOH, 30:1). IR(KBr, cm -1 ): 3248, 3221(NH), 1721, 1702(C=O), 1608, 1538, 1442(C=C), 2941, 2866(CH2). CI-MS:m/z364[M-H]+.
(2) 화합물 9b-9f의 합성
화합물 9b-9f들은 화합물 9a의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 7-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)헵타노에이트(화합물 8b-8f) 및 NH2OHㆍHCl으로부터 합성하였다.
화합물 9b: N 1 -(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드
수율: 80.9％; R f =0.45(DCM:MeOH:AcOH, 90:8:1). IR (KBr, cm -1 ): 3400-2400(OH acid), 3177(NH), 1700, 1647 (C=O), 1607, 1555, 1467 (C=C), 2940, 2870 (CH2). CI-MS:m/z335[M]+, 302[M-NHOH-1]+. 1 H-NMR(500MHz,DMSO,ppm):d 1.27-1.28 (4H, m, CH2); 1.47-1.50(2H, m, CH2); 1.59-1.62(2H, m, CH2); 1.92-1.95(2H, m, CH2); 2.40(3H, s, CH3); 2.45-2.49(2H, m, CH2); 7.23(1H, dd, J=8.5Hz, 1Hz, H-5); 7.60(1H, d, J=8Hz, H-4); 7.74(1H, s, H-7); 8.62(1H, s, NH); 10.30(1H, s, NH); 12.19(1H, s, OH).
화합물 9c: N 1 -(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드
수율: 90.3％; R f = 0.43(DCM : MeOH : AcOH, 90 : 8 : 1). IR(KBr, cm -1 ): 3500-2400(OH acid), 3226(NH), 1688(C=O), 1609, 1562, 1476(C=C), 2938, 2851(CH2). CI-MS:m/z 350[M-H]+, 317[M-NHOH-2]+. 1 H-NMR(500MHz,DMSO,ppm): d 1.27-1.28(4H, m, CH2); 1.46-1.52(2H, m, CH2); 1.57-1.61(2H, m, CH2); 1.92-1.95(2H, m, CH2); 2.44-2.47(2H, m, CH2); 3.80(3H, s, OCH3); 7.01(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz, H-5); 7,54(1H, d, J=2.5Hz, H-7); 7.61(1H, d, J=8.5Hz, H-4); 8.63(1H, s, NH); 10.32(1H, s, NH);12.15 (1H, s, OH).
화합물 9d: N 1 -(6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)-N 8 -히드록시옥탄아미드
수율: 83.3%; R f = 0.46(DCM:MeOH:AcOH, 90:8:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3500-2500(OH acid), 3228(NH), 1688(C=O), 1610, 1558, 1470(C=C), 2939, 2868(CH2). CI-MS:m/z365[M]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.27 (4H, m, CH2); 1.34(3H, t, J=7Hz, CH3); 1.47-1.50(2H, m, CH2); 1.58-1.61(2H, m, CH2); 1.92-1.95(2H, m, CH2); 2.43-2.46(2H, m, CH2); 4.04-4.08(2H, m, -OCH2-); 7.0(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz, H-5); 7.52(1H, d, J=2.5Hz, H-7); 7.60(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.63(1H, s, NH); 10.32(1H, s, NH); 12.13(1H, s, OH).
화합물 9e: N 1 -(6- 메틸술포닐벤조[d]티아졸 -2-일)- N 8 - 히드록시옥탄디아미드
수율: 90.5％; R f =0.40(DCM:MeOH:AcOH, 90:8:1). IR(KBr, cm -1 ): 3400-2800(OH acid), 3124(NH), 1707, 1645(C=O), 1600, 1544, 1444(C=C), 2933, 2859(CH2). CI - MS :m/z398[M-H]+. 1 H- NMR (500 MHz , DMSO , ppm ): d1.27-1.30(4H, m, CH2); 1.47-1.52 (2H, m, CH2); 1.59-1.64(2H, m, CH2); 1.93-1.96(2H, m, CH2); 2.50-2.54(2H, m, CH2); 3.24(3H, s, CH3); 7.90-7.95(2H, H-4, H-5); 8.62(2H, s, H-7, NH);10.30(1H, s, NH); 12.60(1H, s, OH).
화합물 9f: N 1 -(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)-N 8 -히드록시옥탄디아미드
수율 80.0％; R f =0.38(DCM:MeOH:AcOH, 90:8:1). IR(KBr, cm -1 ): 3400-2400(OH acid), 3328(NH), 1706(C=O), 1625, 1544, 1451(C=C), 2932, 2864(CH2). CI - MS : m/z 365[M-H]+. 1 H-NMR(500 MHz , DMSO , ppm ): d 1.26-1.30 (4H, m, CH2); 1.46-1.52(2H, m, CH2); 1.59-1.64(2H, m, CH2); 1.93-1.95(2H, m, CH2); 2.50-2.54(2H, m, CH2); 7.87(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.26(1H, dd, J=9Hz, 1.5Hz, H-5); 8.64(1H, s, NH); 9.02(1H, d, J=2Hz, H-7); 10.32(1H, s, NH); 12.70(1H, s, OH).
제조예 4: N 1 -((히드록시카르바모일)메틸)- N 5 -(벤조[ d ]티아졸-2-일)글루타르아미드 및 이의 유도체
[반응식 4]
Figure pat00009
1. 화합물 13a의 합성
(1) 화합물 4a의 합성
다음의 단계에 따라 4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)부탄산(화합물 4a)을 합성하였다: DMF(5ml)내의 2-아미노벤조티아졸(450mg, 3mmol)용액에 글루타르산무수물(350 mg, 3 mmol) 및 0.45 ml의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-60℃에서 24시간 동안 교반하고 혼합물을 30㎖의 냉각수와 5％ HCl(5 ml)의 혼합물안으로 천천히 부어 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고 세정한 후, 70℃에서 건조시켜 백색 분말을 얻었다. 수율: 82.1％; R f =0.51(DCM : MeOH : AcOH, 90:10:1). IR(KBr, cm -1 ) : 3475(OH acid), 3178(NH), 1689(C=O), 1602, 1554, 1447(C=C), 2959(CH2).
(2) 화합물 12a의 합성
화합물 12a는 화합물 4a 및 글리신메틸에스테르로부터 얻었다. 화합물 12a는 다음의 방법에 따라 합성하였다. DMF내의 4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)부탄산 (화합물 4a)(264 mg, 1 mmol) 용액에 CDI(240 mg, 1.5 mmol) 및 2 mmol의 TEA을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 글리신메틸ㆍHCl(250 mg, 2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 제조된 혼합물을 2％ NaHCO3(30 ml)안으로 부어, 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과시키고 세정한 후 70℃에서 건조시켜 백색 분말을 얻었다. 수율: 59.7％; mp: 167-168℃; R f =0.34(DCM:MeOH, 30:1). ESI-MS: m/z 358 [M+Na]+, 336[M+H]+.
(3) 화합물 13a의 합성
다음과 같이 화합물 13a를 합성하였다. MeOH(3 ml)내의 화합물 12a(150 mg, 0.45 mmol) 용액에 NH2OHㆍHCl(8 mmol)을 첨가하였다. 소금과 분쇄된 얼음의 혼합물내에서 냉각시킨 후, H2O(1 ml)내의 NaOH(8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 30 ㎖의 차가운 물안으로 붓고, 5％ HCl으로 산성화시킨 후에, 침전물을 얻었다. 침전물을 여과시키고 세정한 후, 70℃에서 건조시켜 백색의 분말로 얻었다. 수율: 86.7％; mp:187-188℃; R f = 0.36(DCM : MeOH : AcOH, 90 : 10 : 1). IR(KBr, cm -1 ): 3361(OH acid), 3211(NH), 1694(C=O), 1614, 1556, 1454(C=C), 2965(CH2). ESI-MS:m/z335[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.82-1.88(2H, m, CH2); 2.19-2.22(2H, m, CH2); 2.50-2.53(2H, m, CH2); 3.60(2H, d, J=5.5Hz, CH2); 7.29(1H, dt, J=7.5Hz, 1Hz, H-5); 7.42(1H, dt, J=7.5Hz, 1Hz, H-6);7.72(1H, d, J=8Hz, H-7); 7.96(1H, d, J=7.5Hz, H-4); 8.08(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH);10.49(1H, s, NH);12.28(1H, s, OH).
2. 화합물 13b-13f의 합성
(1) 화합물 4b-4f의 합성
화합물 4b-4f는 화합물 4a의 합성방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
화합물 4b: 4-(6- 메틸벤조[d]티아졸 -2-일 카르바모일 )부탄산
수율: 69.5％; R f =0.55(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm -1 ): 3427 (OH acid), 3182 (NH), 1706 (C=O), 1607, 1561, 1472 (C=C), 2974 (CH2).
화합물 4c: 4-(6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-일 카르바모일 )부탄산
수율: 78.2％; R f =0.51(DCM:MeOH:AcOH,90:10:1). IR (KBr, cm -1 ): 3400-2400 (OH acid), 3166 (NH), 1704 (C=O), 1607, 1562, 1473 (C=C), 2977, 2944 (CH2).
화합물 4d: 4-(6- 에톡시벤조[d]티아졸 -2-일 카르바모일 )부탄산
수율: 84.4％; R f =0.56(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3400-2500 (OH acid), 3167(NH), 1701(C=O), 1603, 1557, 1447(C=C), 2970(CH2).
화합물 4e: 4-(6-메틸술포닐벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)부탄산
수율: 65.3%; R f =0.48(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm -1 ): 3437 (OH acid), 3173(NH), 1690(C=O), 1599, 1557, 1447 (C=C), 2968(CH2).
화합물 4f: 4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일 카르바모일)부탄산
수율: 60.4％; R f =0.45(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm -1 ): 3454 (OH acid), 3172 (NH), 1690 (C=O), 1608, 1553, 1449 (C=C), 2959, 2877 (CH2).
(2) 화합물 12b-12f의 합성
화합물 12b-12f는 상기 화합물 12a의 제조방법과 유사하게 카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 12b: 메틸 2-( 글루타르아미도 )아세테이트
수율:68.7%; mp: 192-193℃; R f =0.33(DCM:MeOH, 30:1). CI - MS : m/z350[M+H]+.
화합물 12c
수율: 54.8%; mp :196-197℃; R f =0.33(DCM:MeOH, 30:1). ESI -MS:m/z366[M+H]+.
화합물 12d
수율: 60.7%; mp : 180-181℃; R f =0.35(DCM:MeOH, 30:1). ESI -MS:m/z402[M+Na]+, 380[M+H]+.
화합물 12e
수율:58.1%; mp : 202-203℃; R f =0.34(DCM:MeOH, 30:1). ESI - MS :m/z412[M-H]+.
화합물 12f
수율:43.9%; mp :230-231℃; R f =0.31(DCM:MeOH, 30:1). ESI - MS :m/z379[M-H]+.
(3) 화합물 13b-13f의 합성
화합물 13b-13f는 화합물 13a의 합성법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 2-(글루타르아미도)아세테이트로부터 얻었다.
화합물 13b: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(6- 메틸벤조[d]티아졸 -2-일) 글루타르아미드
수율: 82.4%; mp:194-195℃; R f =0.39(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr, cm -1 ): 3495(OH acid), 3302, 3189(NH), 1701, 1652(C=O), 1626, 1558, 1471(C=C), 2964, 2917(CH2). CI-MS:m/z349[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm):d 1.82-1.87 (2H, m, CH2); 2.18-2.21(2H, m, CH2); 2.41(3H, s, CH3);2.48-2.50(2H, m, CH2);3.59(2H, d, J=6Hz, CH2); 7.23(1H, dd, J=7.5Hz, 1Hz, H-5); 7.60(1H, d, J=8Hz, H-4); 7,74(1H, s, H-7); 8.08(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 10.48(1H, s, NH); 12.20(1H, s, OH).
화합물 13c: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-일) 글루타르아미드
수율: 93.3%; mp: 198-199℃; R f =0.40(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR( KBr , cm -1 ): 3318(OH acid), 3287, 3206(NH), 1701, 1679, 1650(C=O), 1606, 1554, 1478(C=C), 2949, 2916(CH2). ESI-MS:m/z389[M+Na]+, 367[M+H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm):d 1.82-1.87 (2H, m, CH2); 2.18-2.21(2H, m, CH2);2.47-2.51(2H, m, CH2); 3.60(2H, d, J=5.5Hz, CH2); 3.80(3H, s, CH3); 7,00(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz, H-5); 7.55(1H, d, J=2.5Hz, H-7); 7.61(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.08(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 10.50(1H, s, NH); 12.15(1H, s, OH).
화합물 13d: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(6- 에톡시벤조[d]티아졸 -2-일 ) 글루타르아미드
수율: 88.2%; mp: 186-187℃; R f =0.40(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ): 3409(OH acid), 3173(NH), 1685, 1672, 1643(C=O), 1604, 1554, 1467(C=C), 2975, 2927(CH2). ESI-MS:m/z379[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm):d 1.34 (3H, t, J=7Hz, CH3); 1.82-1.85(2H, m, CH2); 2.18-2.21(2H, m, CH2); 2.47-2.50(2H, m, CH2); 3.59(2H, d, J=5.5Hz, CH2); 4.04-4.08(2H, m, CH2); 7.00(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz, H-5); 7.52(1H, d, J=2.5Hz, H-7); 7.60(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.07(1H, s, NH); 8.77(1H, s, NH); 10.48(1H, s, NH); 12.14(1H, s, OH).
화합물 13e: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(6- 메틸술포닐벤조[d]티아졸 -2- 일) 글루타르아미드
수율:85.0％; mp: 210-211℃; R f =0.36(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ): 3373(OH acid), 3321, 3178(NH), 1701, 1656, 1631(C=O), 1598, 1546, 1451(C=C), 2968(CH2). ESI-MS: m/z413[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.85-1.87 (2H, m, CH2); 2.20-2.23(2H, m, CH2); 2.50-2.57(2H, m, CH2); 3.24(3H, s, CH3); 3.60(1H, d, J=5.5Hz, CH2); 3.73(1H, d, J=5.5Hz, CH2); 7.91-7.95(2H, H-5, H-4); 8.08(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.62(1H, s, H-7); 8.77(1H, s, NH); 10.49(1H, s, NH); 12.60(1H, s, OH).
화합물 13f: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(6- 니트로벤조[d]티아졸 -2- 일) 글루타르아미드
수율: 50.0％; mp: 244-245℃; R f =0.33(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm -1 ): 3382(OH acid), 3300, 3216(NH), 1704(C=O), 1603, 1540, 1446(C=C), 2878(CH2). ESI-MS:m/z380[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm):d 1.83-1.89 (2H, m, CH2); 2.20-2.23(2H, m, CH2); 2.53-2.58(2H, m, CH2); 3.60(1H, d, J=6Hz, CH2); 3.71(1H, d, J=6Hz, CH2); 7.86(1H, d, J=9Hz, H-4); 8.09(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.26(1H, dd, J=9Hz, 2Hz, H-5); 8.78(1H, s, NH); 9.02 (1H, d, J=2Hz, H-7); 10.50(1H, s, NH); 12.50(1H, s, OH).
제조예 5: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 - 페닐글루타르아미드 및 이의 유도체의 합성
[반응식 5]
Figure pat00010
1. 화합물 20a의 합성
(1) 화합물 18a의 합성
첫 번째 단계로서, 4-(페닐카르바모일)부탄산(화합물 18a)을 합성하였다. DMF(5 ml)내에서의 아닐린(5 mmol)용액에 글루타르산무수물(684 mg, 6 mmol) 및 0.5 ml의 피리딘을 첨가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하고 5％ HCl(30 ㎖)에 천천히 부어 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 세정한 후 70℃에서 건조시켜 갈색 분말형태의 최종산물을 얻었다. R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1. IR(KBr,cm -1 ).
(2) 화합물 19a의 합성
화합물 19a는 화합물 18a 및 글리신메틸에스테르로부터 다음의 방법에 따라 합성하였다. DMF (3 ㎖)내의 4-(페닐카르바모일)부탄산(화합물 18a)(620 mg, 3 mmol)용액에 CDI(520 mg, 3.3 mmol) 및 0.5 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 글리신 메틸(500mg, 4mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하고, 2％ NaHCO3(30 ml)에 부어 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 세정하고, 70℃에서 건조시켜 백색분말을 얻었다. 수율: ％; mp:;R f =(DCM:MeOH, 30:1).ESI-MS: m/z.
(3) 화합물 20a의 합성
화합물 20a는 다음의 방법으로 합성하였다. MeOH(3 ml)내의 화합물 19a 용액에 700 mg(10 mmol)의 NH2OHㆍHCl을 첨가하였다. 혼합물을 소금 및 분쇄된 얼음의 혼합물내에서 냉각시키고 H2O(1 ml)내의 NaOH(22 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 30 ml의 차가운 물에 붓고 5％ HCl으로 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고 세정하여 70℃에서 건조시켜 백색의 분말을 얻었다. R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ):.ESI - MS :m/z. 1 H-NMR(500MHz,DMSO,ppm):δ.
2. 화합물 20b-20h의 합성
(1) 화합물 18b-18h의 합성
화합물들 18b-18h는 화합물 18a의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
화합물 18b: 4-(4- 플루오로페닐카르바모일 )부탄산
갈색 분말. 수율: 71.7％; R f =0.45(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3408(OH acid), 3320(NH), 1697, 1656(C=O), 1611, 1512, 1410(C=C), 2945(CH2).
화합물 18c: 4-(4- 클로로페닐카르바모일 )부탄산
백색 분말. 수율: 85.4％; R f =0.37(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ) (OH acid), 3310 (NH), 1693, 1663 (C=O), 1590, 1526, 1491 (C=C), 2968 (CH2).
화합물 18d: 4-(3- 클로로페닐카르바모일 )부탄산
백색 분말. 수율: 92.0%; R f =0.39(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3456(OH acid), 3303(NH), 1694, 1660(C=O), 1595, 1538, 1482(C=C), 2967, 2916 (CH2).
화합물 18e: 4-(2- 클로로페닐카르바모일 )부탄산
R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1).IR ( KBr , cm -1 ):
화합물 18f: 4-(4- 메톡시페닐카르바모일 )부탄산
어두운 보라색 분말. 수율: 82.7%; R f =0.42(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm -1 ): 3488 (OH acid), 3312 (NH), 1697, 1661 (C=O), 1600, 1541, 1466 (C=C), 2955 (CH2).
화합물 18g: 4-(4- 니트로페닐카르바모일 )부탄산
R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 )
화합물 18h: 4-(4- 시아노페닐카르바모일 )부탄산
R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ):
(2) 화합물 19b-19h의 합성
화합물 19b: 메틸 2-( 글루타르아미도 )아세테이트
갈색 분말. 수율:45％; R f =0.56(DCM:MeOH, 30:1). ESI - MS :m/z 319[M+Na]+, 297[M+H]+.
화합물 19c: 어두운 분말, 수율: 55.0%; R f =0.47(DCM:MeOH, 30:1). ESI -MS:m/z 335[M+Na]+, 314[M+H+1]+.
화합물 19d: 수율: 54,0％; R f =0.45(DCM:MeOH, 30:1). ESI - MS :m/z 335[M+Na]+, 313[M+H]+.
화합물 19e: R f =(DCM:MeOH, 30:1).ESI - MS :m/z.
화합물 19f: 어두운색 분말, 수율: 63.7%; mp :; R f =0.54(DCM:MeOH, 30:1). ESI-MS:m/z 331[M+Na]+, 309[M+H]+.
화합물 19g: R f =(DCM:MeOH, 30:1). EI - MS :m/z323[M]+.
화합물 19h: R f =(DCM:MeOH,30:1). EI - MS :m/z303[M]+.
(3) 화합물 20b-20h의 합성
화합물 20b-20f는 화합물 20a의 합성방법과 유사한 방법에 따라, 적합한 메틸 2-(글루타르아미도)아세테이트로부터 합성하였다.
화합물 20b: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(4- 플루오로페닐 ) 글루타르아미드
갈색분말형태. 수율: 51.2%; mp: 173-174℃; R f =0.27(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR( KBr , cm -1 ): 3400-2800(OH acid), 3368, 3279, 3199(NH), 1656, 1630(C=O), 1536, 1513, 1433(C=C), 2975, 2911(CH2). ESI-MS: m/z296[M-H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.78-1.83 (2H, m, CH2); 2.17-2.20(2H, m, CH2); 2.28-2.31(2H, m, CH2); 3.59(2H, d, J=6.00Hz, CH2); 7.11(2H, dd, J=7.50Hz, 2.00Hz, H-3,5); 7.60(2H, dd, J=7.00Hz, 2.00Hz, H-2, 6); 8.06(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 9.92(1H, s, NH); 10.50(1H, s, OH).
화합물 20c: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(4- 클로로페닐 ) 글루타르아미드
어두운 보라색 분말. 수율: 42.2%; mp:172-173℃; R f =0.29(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3400-2800(OH acid), 3377, 3288, 3207(NH), 1658(C=O), 1593, 1528, 1493(C=C), 2972, 2920(CH2). ESI - MS :m/z 337 [M+Na+1]+, 315[M+H+1]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO,ppm): δ 1.79-1.83 (2H, m, CH2); 2.17-2.19(2H, m, CH2); 2.30-2.33(2H, m, CH2); 3.59(2H, d, J=6.00Hz, CH2); 7.33(2H, dd, J=10.00Hz, 2.50Hz, H-3, 5); 7.62(2H, dd, J=9.00Hz, 3.00Hz, H-2, 6); 8.06(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 10.00(1H, s, NH); 10.49(1H, s, OH).
화합물 20d: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(3- 클로로페닐 ) 글루타르아미드
수율: 42.0％; mp : 162-163℃; R f =0.31(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR( KBr , cm -1 ): 3500-2800(OH acid), 3376, 3286, 3203(NH), 1656, 1633(C=O), 1595, 1528, 1482(C=C), 2974, 2916(CH2). CI-MS:m/z313[M]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): d 1.79-1.84 (2H, m, CH2); 2.17-2.20(2H, m, CH2); 2.31-2.34(2H, m, CH2); 3.59(2H, d, J=6.00Hz, CH2); 7.07(1H, dd, J=8.00Hz, 1.50Hz, H-5); 7.31(1H, t, J=8.00Hz, H-4); 7.43(1H, d, J=8.00Hz, H-6); 7.82(1H, s, H-2); 8.06(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 10.06(1H, s, NH); 10.49(1H, s, OH).
화합물 20e: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(2- 클로로페닐 ) 글루타르아미드
R f =(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): ESI - MS :m/z. 1 H- NMR (500 MHz , DMSO, ppm ):δ.
화합물 20f: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(4- 메톡시페닐 ) 글루 타르아미드
어두운 보라색 분말 형태. 수율: 55.0％; mp : 178-179℃; R f =0.34(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR ( KBr , cm -1 ): 3500-2500(OH acid), 3301(NH), 1653(C=O), 1543, 1515, 1457(C=C), 2956, 2837(CH2). ESI - MS :m/z332[M+Na]+, 310[M+H]+. 1 H-NMR(500MHz, DMSO, ppm): δ 1.78-1.83 (2H, m, CH2); 2.16-2.19(2H, m, CH2); 2.25-2.28(2H, m, CH2); 3.60(2H, d, J=5.50Hz, CH2); 3.71(3H, s, CH3); 6.85(2H, dd, J=9.00Hz, 2.75Hz, H-3,5); 7.48(2H, dd, J=9.00Hz, 2.75Hz, H-2,6); 8.05(1H, t, J=5.5Hz, NH); 8.77(1H, s, NH); 9.71(1H, s, NH); 10.50(1H, s, OH).
화합물 20g: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(4- 니트로페닐 ) 글루타르 아미드
Rf=(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr, cm-1):.ESI-MS:m/z.
화합물 20h: N 1 -(( 히드록시카르바모일 ) 메틸 )- N 5 -(4- 시아노페닐 ) 글루타르 아미드
Rf=(DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR(KBr,cm-1):.ESI-MS:m/z.
Ⅱ. 생물학적 활성 평가
1. 세포독성 분석
인간 암세포주, NCI-H460 폐암세포, SW620 대장암세포, MDA-MB-231 유방암세포, 및 AsPC-1 췌장암세포는 ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)으로부터 구입하였다. 세포들을 96-웰 플레이트에 9 X 103 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 하룻밤 인큐베이션하고 화합물 샘플로 48 시간 동안 처리하였다. 화합물들을 DMSO (dimethyl sulfoxide)에 용해시켰다. 생존 세포의 상대수는 MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)를 1 mg/mL의 농도로 2 시간 동안 첨가하여 측정하였다. 형성된 포르마잔 결정을 DMSO로 용해시킨 후 510 nm에서 흡광도를 측정하였다.
2. 웨스턴 블롯
세포를 RIPA 완충액(50 mM Tris??Cl[pH 8.0], 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.1% SDS, 및 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드)내에서 용해시켜 총 단백질 추출물을 얻었다. 용해물내에서의 단백질 농도는 제조자의 지시에 따라 Bio-Rad 단백질 분석 키트(Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA)를 사용하여 측정하였다. 샘플은 SDS-폴리아크릴아미드젤상에서 분리하고, 니트로셀룰로오스막으로 이전하였다. 막을 블로킹 완충액(0.2% Tween-20 및 3% 비-지방 건조유를 포함하는 Tris-buffered saline)과 함께 인큐베이션하고, 아세틸 히스톤-H3, -H4, 및 GAPDH에 대한 1차 항체로 처리하였다. 세정 후에, 막을 호오스래디쉬 퍼옥시다아제-컨쥬게이트된 2차 항체와 반응시켰다. 검출은 ECL(enhanced chemiluminescent) 단백질 검출시스템(Amersham Biosciences, Little Chalfont, UK)을 사용하여 행하였다.
3. 평가 결과
5개 종류의 인간 암세포주에 대한 화합물들의 세포독성효과를 검사하였다. 화합물 9a, 9b, 9c 및 9d는 각각 5.49±0.94, 0.81±0.46, 1.28±0.43, 및 1.79±1.29 μg/ml의 IC50값을 나타내었다. 화합물 9d, 9e 및 7e-7d는 약 10 μg/ml 정도의 암세포에 대한 세포 독성능을 보였다. SAHA는 양성 대조군으로 사용하였으며, 0.59±0.30 μg/ml의 IC50 값을 보였다(표 1 참조).
IC50
SW620 MCF-7 PC3 AsPC-1 NCI-H460 Mean STD
SAHA 0.50 0.13 0.94 0.69 0.68 0.59 0.30
화합물 3a > 30 NDa ND ND ND > 30
화합물 3b > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 3c > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 3e > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 3d > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 3f > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 7a 7.85 4.02 12.51 10.19 14.41 9.80 4.06
화합물 7b 4.69 4.27 6.23 13.33 10.97 7.90 4.04
화합물 7c 9.07 5.91 15.29 23.93 21.41 15.12 7.72
화합물 7d 9.26 8.72 6.69 16.7 7.96 9.87 3.94
화합물 7e > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 >30
화합물 7f > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 >30
화합물 9a 4.01 6.61 5.44 5.69 5.71 5.49 0.94
화합물 9b 0.56 1.60 0.53 0.54 0.84 0.81 0.46
화합물 9c 0.96 1.85 1.56 0.79 1.25 1.28 0.43
화합물 9d 10.43 11.61 16.89 9.88 6.58 11.08 3.75
화합물 9e 5.42 15.35 5.69 13.52 6.54 9.30 4.75
화합물 9f 0.29 3.83 1.28 1.65 1.90 1.79 1.29
화합물 13a > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 13b > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 13c > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 13d > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 20a > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 20b > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 20c > 30 ND ND ND ND > 30
화합물 20d > 30 ND ND ND ND > 30
이어서, 화합물들의 세포내에서의 히스톤 아세틸화에 대한 효과를 측정하였다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 여러 가지 화합물들(예를 들어 화합물 9a, 9b, 9c 및 9d)은 1 μg/ml의 농도에서 HDAC 효소의 억제 효과를 보여주는 히스톤-H3 및 -H4의 아세틸화를 증가시켰다. 공지된 HDAC 억제자인 SAHA도 히스톤 아세틸화를 증가시켰다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 5로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물.
    [화학식 1]
    Figure pat00011


    [화학식 2]
    Figure pat00012


    [화학식 3]
    Figure pat00013


    [화학식 4]
    Figure pat00014


    [화학식 5]
    Figure pat00015

    단, 단, 상기 화학식 1 내지 4에서 R은 -H, C1-C5의 알킬, C1-C5의 알콕시, -SO2CH3, 또는 -NO2이고, 상기 화학식 5에서 R은 -H, 할로, C1-C5의 알콕시, -NO2 또는, -CN이다.
  2. 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 5로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00016


    [화학식 2]
    Figure pat00017


    [화학식 3]
    Figure pat00018


    [화학식 4]
    Figure pat00019


    [화학식 5]
    Figure pat00020

    단, 상기 화학식 1 내지 4에서 R은 -H, C1-C5의 알킬, C1-C5의 알콕시, -SO2CH3, 또는 -NO2이고, 상기 화학식 5에서 R은 -H, 할로, C1-C5의 알콕시, -NO2 또는, -CN이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 또는 화학식 5로 표시되는 화합물은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 효능을 갖는 것을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물.
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