KR102055369B1 - 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-n-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-n-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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김영수
홍진태
하이 남 응우옌
티엔 안 두옹
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Abstract

본 발명은 HDAC(histone deacetylase) 억제제로서 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 HDAC의 억제 활성을 가지므로, 다양한 암세포에 대한 증식억제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 항암제의 활성성분으로서 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물 및 이의 용도{Novel 3/4-((Substitutedbenzamidophenoxy)methyl)-N-hydroxybenzamides/propenamides and its use}
본 발명은 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HDAC(histone deacetylase) 억제제로서 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 및 항암제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
HDAC(Histone deacetylases, 히스톤 데아세틸라제)는 지난 수십 년간 항암 약물의 디자인 및 개발을 위한 흥미로운 분자 타겟이 되어 왔다[1] 이들 효소들은 히스톤 단백질들의 꼬리 부위에 있는 라이신 잔기로부터의 아세틸기 잔기를 제거하는 작용을 통해, 염색체의 응축과 전사(transcription) 과정을 억제하는 결과를 초래한다[2, 3]. 지금까지, 진핵세포에서 HDAC의 18개의 상이한 동형 단백질이 확인되었다[2-4]. 이들은 상대적인 서열 유사성에 기초하여 4개의 클래스(class)로 분류된다. 그 중에서도, 클래스 I 및 II가 가장 많이 연구되고 있다[3-5]. 예를 들면, HDAC 1, 2, 3 및 8 (클래스 I)은 세포 증식을 촉진시키고 아폽토시스(apoptosis)를 차단하는 것으로 알려져 있다[3-5]. 반면, HDAC 3, 8 (클래스 I) 및 HDAC 4, 5 (클래스 II)는 세포 분화를 막는 것으로 알려져 있다[4-5]. HDAC 4, 6, 7 및 10를 포함하는 클래스 II의 다른 동형 단백질은 암 전이와 관련하여 2개의 중요한 과정인 이동 및 혈관신생을 촉진시키는 것으로 보고되어 있다[4,5]. 여러 타입의 종양세포에서 상이한 HDAC 동형 단백질들을 억제하게 되면 세포분화, 아폽토시스 및 세포주기 정지와 관련된 다수의 연속적인 이벤트(event)가 나타난다[6-8]. HDAC 억제가 종양 세포 성장에 미치는 억제적 효과는 인 비트로 뿐만 아니라 다수의 인 비보 전임상 모델 및 임상 단계에서도 명확하게 증명되고 있다. 따라서, 최근에 HDAC 억제는 암 치료 분야에서 흥미로운 접근법이 되고 있다. 그 결과, 최근 까지 의학 화학자들에 의해 수백 종의 HDAC 억제제들이 보고되고 있다. 이러한 억제제들은 짧은 사슬을 갖는 지방산(예를 들면, 페닐부티레이트 또는 발프로산), 하이드록삼산(예를 들면, SAHA 또는 수베로일아닐리드 하이드록삼산), 사이클릭 펩티드(예를 들면, 데프시펩티드) 및 벤즈아미드를 포함한다[9-15]
현재까지 5종류 이상의 HDAC 억제제, 예를 들면 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA, Zoinza®), 로미뎁신(Istodax®), 베리노스태트(PXD101), 파노베노스태트(LBH-589, Farydak®), 및 치드아미드(Epidaza®)가 항암제로서 사용 허가를 승인받았다. 그밖에 엔티노스태트(MS-27-527), 모세티노스태트 (MGCD0103), 및 기비노스태트(ITF2357)와 같은 다수의 HDAC 억제제가 각기 상이한 임상시험 단계에 있다[14-17].
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본 발명자들은 HDAC(histone deacetylase) 억제 활성을 갖는 신규한 화합물을 개발하기 예의 노력한 결과, 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물들을 신규 합성하였고, 이들의 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 활성과 암세포에 대한 증식억제 활성을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 사용된 "HDAC" 및 “히스톤 데아세틸라제"는 단백질 (예를 들면, 히스톤, 또는 튜불린)의 리신 잔기의 ε-아미노 기로부터 Nε-아세틸기를 제거하는 효소의 패밀리 중 어느 하나를 의미한다. 상기 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 나타내도록 의도된다. 일부 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제는 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, 및 HDAC10을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 인간 HDAC이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "HDAC 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라제의 억제제"는 히스톤 데아세틸라제와 상호작용할 수 있고 그것의 효소 활성을 억제할 수 있는, 본원에서 기술된 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 발명은 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1구현예에 따르면,
본 발명은 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 상기 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 무독성 유기염기 또는 무기염기로부터 형성되는 통상의 산부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 산부가염, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 산부가염이 포함된다. 염기 부가염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 수산화암모늄 예컨대, 수산화테트라메틸암모늄으로부터 유래된 염기부가염이 포함된다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 얻기 위해, 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약학 화학자에게 잘 공지되어 있는 기술이며, 이러한 내용은 문헌 [H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있고, 이 문헌은 본 명세서에 참조로써 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적으로 허용가능한”은 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등이 특정한 화합물이 투여되는 환자에게 약리학적으로 허용될 수 있으며 실질적으로 무독성을 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식 1 또는 2인 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
Figure 112018078886022-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018078886022-pat00002
(상기 화학식 1 또는 2에 있어서, 상기 R은 수소, 할로겐, C1-6의 알킬 또는 C1-6의 알콕시를 나타낸다)
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 할로겐은 플루오르(F) 또는 염소(Cl)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다:
4-((3-벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 ;
2-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
3-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
4-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
N-히드록시-4-((3-(4-메톡시벤즈아미도)페녹시)메틸)벤즈아미드 ;
4-((4-벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 ;
2-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
3-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
4-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
N-히드록시-4-((4-(4-메톡시벤즈아미도)페녹시)메틸)벤즈아미드 ;
(E)-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-2-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-3-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-4-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-4-메톡시-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-2-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-3-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
(E)-4-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ; 및
(E)-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)-4-메톡시벤즈아미드.
제2구현예에 따르면,
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “암(cancer)”은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HDAC(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 항암제 조성물은 (i) 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-1000 mg/kg(체중) 일 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 포함되는 유효 성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정되며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드는 강력한 HDAC의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에 대해 증식억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 항암제의 활성성분으로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성 경로를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물의 합성 경로를 나타낸다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험 재료 및 방법>
화학물질
모든 생성물들은 균일하게 얻었으며, 이들은 Whatman® 250μm Silica Gel GF Uniplates 상에서 박막 크로마토그래피를 행하고 254 nm 및 365 nm 에서의 UV 광으로 시각화하여 확인하였다. 끓는점은 Gallenkamp Melting Point Apparatus(LabMerchant, London, United Kingdom)를 사용하여 측정하였고, 보정되지 않았다. 크로마토그래피를 사용한 정제는 Merck silica gel 60 (240 - 400 mesh)를 사용하여 오픈 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 행하였다. 핵자기공명스펙트럼(1H NMR)은 다르게 지정하지 않으면 테트라메틸실란을 내부표준물질로 사용하고 디메틸설폭사이드-d 6(DMSO-d 6)를 용매로 사용하여 Bruker 500 MHz 분광기상에서 측정하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준물질인 테트라메틸실란으로부터의 다운필드로 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 전자이온화(electron ionization, EI), 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI) 및 고해상도 질량스펙트럼은 각각 PE Biosystems API 200 (Perkin Elmer, Palo Alto, CA, USA) 및 Mariner®(Azco Biotech, Inc. Oceanside, CA, USA) 질량 분광기를 사용하여 측정하였다. 시약 및 용매는 다르게 지정하지 않는 한 Aldrich 또는 Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI, USA) 또는 머크(Merck)사로부터 구입하여 사용하였다. 용매는 사용 전에 증류하고 건조시켰다.
< 실시예 >
신규한 N-히드록시벤즈아미드 (4a-j) 및 N-히드록시프로펜아미드 (6a-j) 화합물들은 반응도 1 및 2에 설명된 방법에 따라 합성하였다(도면 1 및 2). 합성은 다음과 같이 진행하였다.
1. 화합물 4a-j 의 합성
3-아미노페놀/4-아미노페놀 (1.0 mmol)을 함유하는 5 mL DMF 용액에 DMAP (244 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 각각의 벤조일 클로라이드 (2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 약 80ºC 까지 승온시켰다. 반응 종료시, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (10 mL)에 부었다. NaOH (50%) 용액을 점진적으로 첨가하여 pH를 11로 조정하고, 가수분해 반응을 발생시켜 페놀 유도체를 얻었다. 생성 혼합물을 여과하고 수층을 pH ~ 7까지 중화시키고, HCl 5% 용액을 적상 첨가하여 백색의 고체를 생성하였다. 상기 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 2a-j (수율, 88-96%)을 수득하였다. 상기 화합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 단계에서, 화합물 2a-j의 각 용액을 5 mL의 DMF에 용해시킨 후, K2CO3 (165.5 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 80ºC에서 교반하고, KI (8.3 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 추가 15분 교반 이후에, 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트 (0.5 ml의 DMF 내 1mmol)을 천천히 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 3시간 동안 80ºC에서 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 얼음-냉수 (10 mL)에 부었다. 침전물을 얻고 물로 세척한 후 건조시켜 각각의 화합물 (중간물질 3a-j, 수율, 85-93%)을 수득하였다.
각 중간물질 에스테르 3a-j를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 히드록시아민.HCl (685 mg, 10 mmol)을 첨가한 후, NaOH (1 mL의 물 내 400 mg) 용액을 적상 첨가하였다. 생성 혼합물을 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반하였다 (1-2 시간, TLC로 확인). 반응 종료시, 생성 반응 혼합물을 얼음-냉수에 붓고 pH~7까지 중화시킨 후 HCl 5% 용액을 적상 첨가하여 최대 침전을 유도하였다. 침전물을 여과하고, 건조시킨 후 메탄올로 재결정하여 목적 화합물 4a-j을 수득하였다.
4-((3- Benzamidophenoxy )methyl)-N- hydroxybenzamide (4a)
White solid; Yield: 65%. mp: 192-193ºC. Rf = 0.42 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3495 (NH); 3302 (OH); 3036 (CH, aren); 2849 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1609, 1541 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.26 (1H, s, OH), 7.96 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-3", H-7"), 7.79 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.60-7.59 (3H, m, H-2', H-6", H-4"), 7.55-7.53 (3H, m, H-4, H-6, H-5"), 7.39 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-4'), 7.26 (1H, t, J = 8.25 Hz, H-5'), 6.77 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-6'), 5.17 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 166.09, 164.37, 158.82, 140.91, 140.73, 135.42, 132.70, 132.06, 129.90, 128.86, 128.13, 127.79, 127.52, 113.43, 110.38, 107.51, 69.08; ESI-MS m/z: 363.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H18N2O4 (362.1267): C, 69.60; H, 5.01; N, 7.73. Found: C, 69.64; H, 4.97; N, 7.75.
2- Chloro -N-(3-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4b)
White solid; Yield: 67%. mp: 196-197ºC. Rf = 0.46 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3277 (OH); 3051 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1662 (C=O); 1607, 1533 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.50 (1H, s, OH), 7.78 (2H d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.58 (2H, d, J = 8.00 Hz, H4", H-7"), 7.52 (2H, t, J = 7.50 Hz, H-5", H-6"), 7.50 (1H, s, H-2'), 7.46-7.45 (3H, m, H-4, H-6, H-4'), 7.26 (1H, t, J = 9.00 Hz, H-5'), 6.78 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-6'), 5.16 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 165.44, 164.26, 158.92, 140.61, 140.50, 137.42, 132.92, 131.58, 130.36, 130.12, 129.37, 127.80, 127.74, 127.45, 112.70, 110.45, 106.83, 69.11; ESI-MS m/z: 397.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.52; H, 4.36; N, 7.09.
3- Chloro -N-(3-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4c)
White solid; Yield: 69%. mp: 196-197ºC. Rf = 0.47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3418 (NH); 3232 (OH); 3069 (CH, aren); 2857 (CH, CH2); 1651 (C=O); 1607, 1526 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.18 (1H, s, NHOH), 10.37 (1H, s, OH), 9.27 (1H, s, NH), 8.01 (1H, s, H-3"), 7.92 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-7"), 7.79 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.67 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-5"), 7.59-7.56 (2H, m, H-2', H-6"), 7.54 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4, H-6), 7.38 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-4'), 7.28 (1H, t, J = 8.25 Hz, H-5'), 6.79 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-6'), 5.17 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.59, 164.28, 158.84, 140.61, 137.37, 133.69, 132.82, 131.89, 130.89, 129.97, 127.88, 127.78, 127.49, 126.98, 113.49, 110.67, 107.60, 69.11; ESI-MS m/z: 396.9 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.57; H, 4.30; N, 7.04.
4- Chloro -N-(3-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4d)
White solid; Yield: 69%. mp: 197-198ºC. Rf = 0.47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3472 (NH); 3277 (OH); 3038 (CH, aren); 2870 (CH, CH2); 1662 (C=O); 1607, 1533 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.35 (1H, s, OH), 7.99 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3", H-7"), 7.79 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.61 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4", H-6"), 7.59 (1H, s, H-2'), 7.53 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4, H-6), 7.38 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-4'), 7.27 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-5'), 6.78 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J' = 2 Hz, H-6'), 5.17 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.96, 164.33, 158.82, 140.71, 136.89, 134.08, 132.71, 130.13, 129.93, 128.93, 127.78, 127.52, 113.49, 110.56, 107.60, 69.09; ESI-MS m/z: 397.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.59; H, 4.35; N, 7.03.
N- Hydroxy -4-((3-(4- methoxybenzamido ) phenoxy )methyl) benzamide (4e)
White solid; Yield: 63%. mp: 194-195ºC. Rf = 0.44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3296 (OH); 3065 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1645 (C=O); 1605, 1535 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.07 (1H, s, OH), 7.96 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-3", H-7"), 7.77 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-3, H-7), 7.58 (1H, s, H-2'), 7.49 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4, H-6), 7.37(1H, d, J = 8.00 Hz, H-4'), 7.24 (1H, t, J = 8.25 Hz, H-5'), 7.07 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4", H-6"), 6.75 (1H, dd, J = 8.25 Hz, J' = 2.25 Hz, H-6'), 5.14 (2H, s, H-8a, H-8b), 3.85 (3H, s, 5''-OCH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 165.41, 162.39, 158.86, 141.07, 130.06, 129.83, 127.66, 127.42, 127.24, 114.08, 113.34, 110.16, 107.44, 79.65, 69.19, 55.91; ESI-MS m/z: 393.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C20H20N2O5 (392.1372): C, 67.34; H, 5.14; N, 7.14. Found: C, 67.37; H, 5.12; N, 7.15.
4-((4- Benzamidophenoxy )methyl)-N- hydroxybenzamide (4f)
Grey solid; Yield: 68%. mp: 191-192ºC. Rf = 0.41 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3339 (NH); 3049 (CH, aren); 2864 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1597, 1514 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.16 (1H, s, OH), 7.95 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-3", H-7"), 7.77 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.68 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3', H-5'), 7.59 (1H, t, J = 7.25 Hz, H-5"), 7.53 (2H, t, J = 7.50 Hz, H-4", H-6"), 7.49 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4, H-6), 7.01 (2H, dd, J = 9.25 Hz, J' = 2.25 Hz, H-2', H-6'), 5.15 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 165.60, 164.19, 155.17, 154.92, 140.08, 135.54, 135.51, 133.64, 133.01, 132.88, 131.86. 129.52, 128.82, 128.02, 127.72, 127.27, 126.88, 122.41, 122.38, 115.24, 115.20, 69.93, 69.39; ESI-MS m/z: 363.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H18N2O4 (362.1267): C, 69.60; H, 5.01; N, 7.73. Found: C, 69.65; H, 5.03; N, 7.70.
2- Chloro -N-(4-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4g)
Grey solid; Yield: 72%. mp: 195-196ºC. Rf = 0.44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3291 (OH); 2850 (CH, CH2); 1655 (C=O); 1597, 1512 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.20 (1H, s, NHOH), 10.37 (1H, s, OH), 9.05 (1H, s, NH), 7.77 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.63 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-3', H-5'), 7.56 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-4", H-7"), 7.52 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-4, H-6), 7.51 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-5"), 7.45 (1H, t, J = 7.25 Hz, H-6"), 7.02 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-2', H-6'), 5.16 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.96, 154.90, 140.81, 137.57, 132.90, 132.67, 131.44, 130.41, 130.10, 129.38, 127.81, 127.70, 127.49, 121.52, 115.43, 69.28; ESI-MS m/z: 397.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.58; H, 4.33; N, 7.03.
3- Chloro -N-(4-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4h)
Grey solid; Yield: 73%. mp: 195-196ºC. Rf = 0.44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3352 (NH); 3071 (CH, aren); 2862 (CH, CH2); 1649 (C=O); 1595, 1530 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.27 (1H, s, OH), 8.00 (1H, s, H-3"), 7.91 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-7"), 7.78 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3, H-7), 7.68 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3', H-5'), 7.66 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-5"),7.57 (1H, t, J = 7.75 Hz, H-6"), 7.52 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4, H-6), 7.03 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 5.17 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.10, 155.05, 140.80, 137.44, 133.66, 132.73, 131.72, 130.86, 127.82, 127.49, 126.87, 122.50, 115.29, 69.28; ESI-MS m/z: 397.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.58; H, 4.33; N, 7.07.
4- Chloro -N-(4-((4-( hydroxycarbamoyl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (4i)
Grey solid; Yield: 73%. mp: 196-197ºC. Rf = 0.45 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3341 (NH); 3285 (OH); 3048 (CH, aren); 2864 (CH, CH2); 1645 (C=O); 1695, 1530 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.23 (1H, s, OH), 7.98 (2H, d, J = 8.50 Hz,H-3", H-7"), 7.77 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3, H-7), 7.67 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-3', H-5'), 7.60 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4'', H-6''), 7.47 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-4, H-6), 7.02 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 5.14 (2H, s, H-8a, H-8b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.46, 164.23, 155.06, 136.69, 134.18, 132.80, 130.00, 129.51, 128.90, 127.77, 127.70, 127.38, 127.20, 126.84, 122.48, 115.27, 69.43, 69.34; ESI-MS m/z: 397.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C21H28ClN2O4 (396.0877): C, 63.56; H, 4.32; N, 7.06. Found: C, 63.53; H, 4.29; N, 7.02.
N- Hydroxy -4-((4-(4- methoxybenzamido ) phenoxy )methyl) benzamide (4j)
Grey solid; Yield: 65%. mp: 192-193ºC. Rf = 0.43 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3325 (NH); 3011 (CH, aren); 2837 (CH, CH2); 1639 (C=O); 1605, 1531 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.99 (1H, s, OH), 7.95 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-3", H-7"), 7.77 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3, H-7), 7.66 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-3', H-5'), 7.52 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4, H-6), 7.05 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-4", H-6"), 7.01 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 5.16 (2H, s, H-8a, H-8b), 3.84 (3H, s, 5"-OCH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.99, 162.79, 162.23, 154.72, 140.87, 133.21, 132.67, 129.92, 127.81, 127.51, 127.49, 122.40, 115.20, 114.03, 69.27, 55.88; ESI-MS m/z: 393.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C20H20N2O5 (392.1372): C, 67.34; H, 5.14; N, 7.14. Found: C, 67.32; H, 5.11; N, 7.17.
2. 화합물 6a-j 의 합성
화합물 6은 반응도 2에 설명된 3 단계 경로를 통해 합성하였다. 메틸 메틸 브로모에스테르 대신에 4-브로모메틸시나메이트를 사용한 것을 제외하고는 화합물 4의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
(E)-N-(3-((4-(3- Oxobut -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6a)
White solid; Yield: 67%. mp: 201-202ºC. Rf = 0.41 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3337 (NH); 3202 (OH); 3026 (CH, aren); 2889 (CH, CH2); 1655 (C=O); 1603, 1543 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.25 (1H, s, OH), 7.95 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3", H-7"), 7.59-7.46 (8H, m, H-5, H-6, H-8, H-9, H-4', H-4'', H-5'', H-6''), 7.38 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-4'), 7.26 (1H, t, J = 8.25 Hz, H-5'), 6.77 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-6'), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz, H-2), 5.14 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 166.09, 162.79, 158.89, 140.89, 138.93, 138.35, 135.44, 134.84, 132.06, 129.90, 128.87, 128.66, 128.53, 128.41, 128.12, 128.06, 119.69, 113.37, 110.39, 107.50, 69.24; ESI-MS m/z: 389.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H20N2O4 (388.1423): C, 71.12; H, 5.19; N, 7.21. Found: C, 71.15; H, 5.22; N, 7.24.
(E)-2- Chloro -N-(3-((4-(3- oxobut -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6b)
White solid; Yield: 69%. mp: 204-205ºC. Rf = 0.43 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3281 (OH); 3051 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1661 (C=O); 1609, 1535 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.51 (1H, s, OH), 7.57 (2H,d, J = 8.00 Hz, H-5, H-9), 7.53-7.45 (7H, m, H-6, H-8, H-2', H-4", H-5", H-6", H-7"), 7.39 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3), 7.29 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-4'), 7.26 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-5'), 6.78 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-6'), 6.48 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2), 5.12 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 165.44, 163.38, 158.99, 140.59, 138.39, 137.43, 136.76, 135.31, 131.57, 130.36, 130.12, 130.10, 129.37, 128.54, 127.84, 127.73, 120.92, 112.65, 110.47, 106.85, 69.29; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.35; H, 4.51; N, 6.65.
(E)-3- Chloro -N-(3-((4-(3- oxobut -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6c)
White solid; Yield: 71%. mp: 202-203ºC. Rf = 0.44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3491 (NH); 3291 (OH); 3061 (CH, aren); 2853 (CH, CH2); 1651 (C=O); 1599, 1537 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.36 (1H, s, OH), 8.01 (1H, s, H-3"), 7.92 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-7"), 7.67 (1H, d, J = 7.00 Hz, H-5''), 7.61-7.58 (3H, m, H-5, H-9, H-2'), 7.50 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-6, H-8), 7.46 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-3), 7.37 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-4'), 7.27 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-5'), 6.79 (1H, d, J = 7.50 Hz, H-6'), 6.50 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2), 5.14 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ164.59, 163.05, 158.89, 140.58, 138.83, 138.17, 137.37, 134.90, 133.68, 131.89, 130.89, 129.96, 128.52, 128.40, 128.04, 127.87, 126.97, 119.80, 113.45, 110.68, 107.60, 69.26; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.30; H, 4.55; N, 6.60.
(E)-4- Chloro -N-(3-((4-(3- oxobut -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6d)
White solid; Yield: 73%. mp: 204-205ºC. Rf = 0.43 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3478 (NH); 3300 (OH); 3061 (CH, aren); 2783 (CH, CH2); 1645 (C=O); 1601, 1541 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.40 (1H, s, OH), 8.44 (1H, s, NH), 8.00 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3", H-7"), 7.96 (1H, s, H-2'), 7.62-7.59 (5H, m, H-5, H-9, H-4", H-5", H-6"), 7.51-7.44 (3H, m, H-3, H-6, H-8), 7.38 (1H, d, J = 7.00 Hz, H-4'), 7.26 (1H, t, J = 8.25 Hz, H-5'), 6.78 (1H, dd, J = 8.25 Hz, J' = 1.75 Hz, H-6'), 6.53 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2), 5.13 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.97, 163.07, 162.80, 158.86, 157.50, 140.71, 138.86, 138.20, 136.87, 134.88, 134.07, 130.15, 129.90, 128.91, 128.52, 128.41, 128.04, 119.83, 113.47, 110.55, 107.62, 69.25; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.31; H, 4.50; N, 6.59.
(E)-4- Methoxy -N-(3-((4-(3- oxobut -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6e)
White solid; Yield: 66%. mp: 202-203ºC. Rf = 0.42 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3292 (OH); 3011 (CH, aren); 2843 (CH, CH2); 1643 (C=O); 1599, 1535 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.08 (1H, s, OH), 7.96 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3", H-7"), 7.59 (2H, d, J = 7.00 Hz, H-5, H-9), 7.58 (1H, s, H-2'), 7.49 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-6, H-8), 7.48-7.36 (2H, m, H-3, H-4'), 7.25 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-5'), 7.07 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4", H-6"), 6.75 (1H, dd, J = 8.25 Hz, J' = 1.75 Hz, H-6'), 6.48 (1H, dd, J = 14.50 Hz, J' = 7 Hz, H-2), 5.13 (2H, s, H-10a, H-10b), 3.85 (3H, s, 5"-OCH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 165.42, 163.15, 162.39, 158.88, 141.08, 138.81, 137.84, 134.97, 130.70, 129.83, 128.51, 127.99, 127.43, 120.04, 114.08, 113.33, 110.15, 107.45, 69.23, 55.91; ESI-MS m/z: 419.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C24H22N2O5 (418.1529): C, 68.89; H, 5.30; N, 6.69. Found: C, 68.92; H, 5.32; N, 6.66.
(E)-N-(4-((4-(3-( Hydroxyamino )-3- oxoprop -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6f)
Grey solid; Yield: 68%. mp: 209-210ºC. Rf = 0.43 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3347 (NH); 3242 (OH); 3048 (CH, aren); 2789 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1599, 1512 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.15 (1H, s, OH), 7.95 (2H, dd, J = 7.50 Hz, J' = 3.00 Hz, H-3", H-7"), 7.72-7.67 (3H, m, H-5, H-9, H-5"), 7.61-7.45 (7H, m, H-3, H-6, H-8, H-3', H-5', H-4", H-6"), 7.02 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 6.55 (1H, dd, J = 16.00 Hz, J' = 3.00 Hz, H-2), 5.13 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 168.07, 165.60, 154.94, 154.90, 143.96, 139.89, 139.04, 138.37, 135.49, 134.81, 134.20, 133.01, 131.86, 128.82, 128.76, 128.56, 128.44, 128.26, 128.03, 127.22, 122.43, 119.83, 119.70, 115.25, 69.44, 69.37; ESI-MS m/z: 389.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H20N2O4 (388.1423): C, 71.12; H, 5.19; N, 7.21. Found: C, 71.10; H, 5.17; N, 7.19.
(E)-2- Chloro -N-(4-((4-(3-( hydroxyamino )-3- oxoprop -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6g)
Grey solid; Yield: 72%. mp: 214-215ºC. Rf = 0.46 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3244 (OH); 3047 (CH, aren); 2857 (CH, CH2); 1655 (C=O); 1695, 1510 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.37 (1H, s, OH), 7.64 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-5, H9), 7.56 (3H, d, J = 7.00 Hz, H-3', H-5', H-7"), 7.52-7.47 (4H, m, H-6, H-8, H-4", H-5"), 7.42-7.34 (2H, m, H-3, H-6"), 7.01 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-2', H-6'), 6.55 (1H, m, H-2), 5.12 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.96, 163.39, 155.00, 138.51, 137.58, 136.71, 135.29, 132.85, 131.44, 130.41, 130.09, 129.38, 128.53, 127.82, 127.70, 121.52, 120.98, 115.43, 69.50; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.35; H, 4.55; N, 6.60.
(E)-3- Chloro -N-(4-((4-(3-( hydroxyamino )-3- oxoprop -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6h)
Grey solid; Yield: 73%. mp: 214-215ºC. Rf = 0.47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3352 (NH); 3069 (CH, aren); 2862 (CH, CH2); 1649 (C=O); 1599, 1508 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.25 (1H, s, OH), 8.00 (1H, s, H-3"), 7.91 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-7"), 7.68-7.65 (4H, m, H-5, H-9, H-3', H-5'), 7.59 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-5"), 7.57 (1H, t, J = 8.00 Hz, H-6"), 7.49 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-6, H-8), 7.47 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3), 7.03 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 6.48 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2), 5.13 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.09, 155.13, 139.00, 138.34, 137.46, 134.82, 133.66, 132.68, 131.71, 130.86, 128.56, 128.44, 128.04, 127.77, 126.85, 122.48, 119.67, 115.29, 69.45; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.31; H, 4.51; N, 6.64.
(E)-4- Chloro -N-(4-((4-(3-( hydroxyamino )-3- oxoprop -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl) benzamide (6i)
Grey solid; Yield: 71%. mp: 216-217ºC. Rf = 0.47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3347 (NH); 3229 (OH); 3019 (CH, aren); 2862 (CH, CH2); 1645 (C=O); 1597, 1512 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.21 (1H, s, OH), 7.98 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3", H-7"), 7.67 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-5, H-9), 7.61 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-3', H-5'), 7.59 (2H, d, J = 7.00 Hz, H-4", H-6"), 7.49 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-6, H-8), 7.43 (1h, d, J = 15.50 Hz, H-3), 7.02 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 6.48 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2), 5.13 (2H, s, H-10a, H-10b); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 164.48, 163.11, 162.79, 155.06, 139.01, 138.36, 136.69, 134.81, 134.17, 132.77, 130.00, 128.90, 128.56, 128.26, 128.04, 127.22, 122.48, 119.68, 115.27, 69.44; ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C23H19ClN2O4 (422.1023): C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. Found: C, 65.30; H, 4.54; N, 6.60.
(E)-N-(4-((4-(3-( Hydroxyamino )-3- oxoprop -1-en-1- yl )benzyl)oxy)phenyl)-4- methoxybenzamide (6j)
Grey solid; Yield: 65%. mp: 212-213ºC. Rf = 0.44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : 5 : 1); IR (KBr, cm-1): 3343 (NH); 3065 (CH, aren); 2839 (CH, CH2); 1641 (C=O); 1605, 1510 (C=C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.99 (1H, s, OH), 7.95 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3", H-7"), 7.71 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-5, H-9), 7.67 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3', H-5'), 7.58 (1H, d, J = 16.50 Hz, H-3), 7.49 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-6, H-8), 7.06 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-4", H-6"), 7.01 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-2', H-6'), 6.55 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2), 5.14 (2H, s, H-10a, H-10b), 3.84 (3H, s, 5"-OCH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 168.20, 164.99, 162.23, 154.76, 143.57, 139.80, 134.31, 133.18, 129.92, 128.94, 128.70, 128.55, 128.44, 128.03, 127.53, 122.39, 115.21, 114.03, 69.44, 69.38, 55.88; ESI-MS m/z: 419.0 [M+H]+. Anal. Calcd. For C24H22N2O5 (418.1529): C, 68.89; H, 5.30; N, 6.69. Found: C, 68.86; H, 5.33; N, 6.71.
< 실험예 >
1. 실험 방법
(1) 세포독성 분석
SW620(대장암 세포), PC3(전립선암 세포), 및 NCI-H23(폐암 세포)를 이용하여 평가하였다. 상기 세포주는 한국생명공학연구소(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, KRIBB)에 있는 암세포 은행으로부터 구입하였다. 세포 배양에 사용된 배지, 혈청 및 다른 시약들은 GIBCO Co. Ltd. (Grand Island, New York, USA)으로부터 구입하였다. 상기 세포들을 DMEM에서 배양하였다. 그 다음, 상기 세포들을 트립신처리 후 3 × 104 cells/mL의 농도로 현탁시켰다. 0일 째에, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 180 μL의 세포 현탁액을 시딩하였다. 그 다음, 상기 플레이트를 5% CO2를 함유하는 인큐베이터에서 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 화합물을 처음 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 희석하여 사용하였다. 상기 실시예에서 제조된 각각의 화합물 샘플 20 μL을 세포 현탁액이 시딩된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 농도를 달리하여 24시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 24시간 동안 추가 배양하였다. 상기 화합물의 세포독성은 공지된 문헌[18]에 기재된 내용에 약간의 변형을 가한 방법[19-21]을 통해 측정하였다. IC50 값은 Probits 방법[22]에 따라 산출하였다. 각 화합물에 대해 측정한 값은 3회의 독립적 측정결과의 평균값으로 나타내었다(SD≤10%).
(2) HDAC 효소 분석
HDAC 효소 (Hela 세포 핵 추출물)은 BPS Bioscience (SanDiego, CA, USA)로부터 구입하였다. 상기 HDAC 효소 분석은 형광 HDAC 분석 키트(BPS Bioscience)를 사용하여 제조사의 지시에 따라 수행하였다. 간략하게 설명하면, HDAC 효소들을 HDAC 형광 기질의 존재 하에서 37℃에서 30분 동안 비히클 또는 다양한 농도의 분석 샘플 또는 SAHA와 함께 인큐베이션하였다. 반응 혼합물에서 형광단을 생성하는 HDAC 분석 현상액을 첨가하고, VICTOR3(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)을 사용하여 여기 파장 360 nm 및 방출 파장 460 nm으로 형광을 측정하였다. 측정된 활성에서 비히클-처리된 대조군 효소 활성을 차감하고, IC50 값은 GraphPad Prism(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)을 사용하여 측정하였다.
2. 결과
SW620, PC3, 및 NCI-H23을 포함하는 인간 암 세포주에 대한 Hela 세포 핵 추출 분석법 및 세포독성 분석법을 이용하여 상기 합성된 모든 화합물의 HDAC 억제 능력을 평가하였다. SAHA를 양성 대조군으로서 사용하였다. 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
Cpd. code Ar-CO-NH
MW
LogP 1 		HDAC
(Hela extract)
Inhibition
(IC50, 2 mM)		 Cytotoxicity (IC50, 2 mM)/Cell lines 3
Position R SW620 PC3
NCI-H23
4a 3 H 362.38 3.11 0.77±0.27 0.35±0.05 0.56±0.04 0.32±0.00
4b 3 2-Cl 396.82 3.75 1.08±0.15 0.78±0.08 0.81±0.07 0.37±0.01
4c 3 3-Cl 396.82 3.75 0.41±0.04 0.73±0.07 0.59±0.02 0.49±0.01
4d 3 4-Cl 396.82 3.75 1.06±0.20 1.00±0.12 1.29±0.16 0.75±0.00
4e 3 4-OCH3 392.40 3.19 0.83±0.24 0.64±0.02 0.61±0.07 0.39±0.00
4f 4 H 362.38 3.11 0.49±0.34 2.31±0.17 1.60±0.13 1.45±0.15
4g 4 2-Cl 396.82 3.75 1.96±0.33 1.31±0.16 0.94±0.09 0.55±0.02
4h 4 3-Cl 396.82 3.75 1.21±0.09 7.56±0.56 >10 5.24±1.27
4i 4 4-Cl 396.82 3.75 0.81±0.98 4.53±0.06 6.47±0.17 2.72±0.02
4j 4 4-OCH3 392.40 3.19 2.40±0.25 1.38±0.01 2.07±0.18 1.02±0.01
6a 3 H 388.42 3.19 0.17±0.01 0.44±0.02 0.38±0.02 0.42±0.01
6b 3 2-Cl 422.86 3.84 0.21±0.00 0.56±0.04 0.59±0.01 0.39±0.03
6c 3 3-Cl 422.86 3.84 0.56±0.01 0.79±0.09 0.97±0.07 0.47±0.04
6d 3 4-Cl 422.86 3.84 0.35±0.19 0.35±0.00 0.41±0.04 0.27±0.03
6e 3 4-OCH3 418.44 3.27 0.26±0.08 0.26±0.03 0.26±0.00 0.25±0.00
6f 4 H 388.42 3.19 0.17±0.09 >10 >10 >10
6g 4 2-Cl 422.86 3.84 0.50±0.15 0.52±0.08 0.59±0.07 0.37±0.01
6h 4 3-Cl 422.86 3.84 0.63±0.17 >10 >10 >10
6i 4 4-Cl 422.86 3.84 1.21±0.59 >10 >10 6.03±0.94
6j 4 4-OCH3 418.44 3.27 1.58±0.73 0.94±0.07 1.46±0.14 0.79±0.08
SAHA 4 264.32 1.44 0.15±0.04 1.19±0.12 1.04±0.05 1.01±0.04
(상기 표 1에서 윗첨자 1은 ChemDraw 9.0 소프트웨어로 계산하였다; 윗첨자 2은 [0137] 효소 활성 또는 세포 성장을 50％ 감소시키는 화합물들의 농도( μM )이고, 숫자는 10％ 미만의 오차를 갖는 3회 반복 실험의 평균결과이다; 윗첨자 3은 각각 SW620, 대장암; PC3, 전립선암; NCI-H23, 폐암의 세포주이다; 윗첨자 4 은 양성대조군으로서 SAHA를 나타낸다.)
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 상기 실시예에서 합성된 본 발명에 따른 화합물들은 대부분 HDAC 효소 억제 능력뿐만 아니라 암세포주에 대한 세포독성에서 SAHA와 비교하여 동등하거나 우수한 항암활성을 나타내었다. 6a-e 특히, 세포독성과 관련하여 화합물 6e의 경우 SAHA에 비해 5배 이상의 강력한 효과를 나타내었으며, HDAC 효소 억제 능력도 SAHA와 동등한 것으로 확인되었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018078886022-pat00003

    [화학식 2]
    Figure 112018078886022-pat00004

    (상기 화학식 1 또는 2에 있어서, 상기 R은 수소, 할로겐, C1-6의 알킬 또는 C1-6의 알콕시를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐은 플루오르(F) 또는 염소(Cl)인 것을 특징으로 하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    4-((3-벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 ;
    2-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    3-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    4-클로로-N-(3-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    N-히드록시-4-((3-(4-메톡시벤즈아미도)페녹시)메틸)벤즈아미드 ;
    4-((4-벤즈아미도페녹시)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 ;
    2-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    3-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    4-클로로-N-(4-((4-(히드록시카바모일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    N-히드록시-4-((4-(4-메톡시벤즈아미도)페녹시)메틸)벤즈아미드 ;
    (E)-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-2-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-3-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-4-클로로-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-4-메톡시-N-(3-((4-(3-옥소부트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-2-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-3-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ;
    (E)-4-클로로-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)벤즈아미드 ; 및
    (E)-N-(4-((4-(3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)-4-메톡시벤즈아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HDAC(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 항암제 조성물은 (i) 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
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