TW202019914A - 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之固體型式 - Google Patents
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之固體型式 Download PDFInfo
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Abstract
本發明關於2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物。
Description
本發明關於2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)之形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2018年7月2日申請之美國臨時申請案第62/692,914號之優先權益,將其內容以彼之全文特此併入本文以供參考。
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甲狀腺激素對正常生長和發育及對維持體內代謝平衡具有關鍵性(Paul M. Yen, Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001))。甲狀腺激素之循環濃度係經下視丘/腦下垂體/甲狀腺(HPT)軸中的回饋機制緊密地調節。導致甲狀腺低能症或甲狀腺高能症之甲狀腺功能異常明確地證實甲狀腺激素對心臟功能、體重、代謝、代謝速率、體溫、膽固醇、骨頭、肌肉及行為發揮深遠的影響。
甲狀腺激素之生物學活性係以甲狀腺激素受體(TR或THR)調介(M. A. Lazar, Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993))。TR屬於稱為核受體之超級家族。TR係與勝任為配體誘導性轉錄因子之類視色素受體形成異源二聚體(Heterodimer)。TR具有配體結合結構域、DNA結合結構域及胺基端結構域,且通過與DNA反應元素及與各種核共活化子和共抑制子之相互作用來調節基因表現。甲狀腺激素受體係衍生自兩種個別基因α及β。該等不同的基因產物係通過分化RNA加工來生產彼等各自的受體之多重形式。主要的甲狀腺受體異型體為α1、α2、β1及β2。甲狀腺激素受體α1、β1及β2係結合甲狀腺激素。已顯示出甲狀腺激素受體次型可對特定的生物學反應有不同的貢獻。最近的研究示意TRβ1在調節TRH (促甲狀腺素釋素)及調節肝中的甲狀腺激素作用扮演重要的角色。TRβ2在調節TSH (甲狀腺刺激素)扮演重要的角色(Abel等人之J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999))。TRβ1在調節心跳速率扮演重要的角色(B. Gloss等人之Endocrinology, Vol. 142: pp. 544-550 (2001);C. Johansson等人之Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998))。
已致力於合成甲狀腺激素類似物,其顯出增加的甲狀腺激素受體β選擇性及/或組織選擇作用。此等甲狀腺激素模擬物可得到所欲降低的體重、脂肪、膽固醇及脂蛋白,偕同降低對心血管功能或下視丘/腦下垂體/甲狀腺軸正常功能的衝擊(參見例如Joharapurkar等人之J. Med. Chem., 2012, 55 (12), pp 5649–5675)。避免甲狀腺高能症和甲狀腺低能症的非所欲效應且維持甲狀腺激素的有利效應之甲狀腺激素類似物的發展對患有代謝疾病(諸如肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病)及其他疾患和疾病(諸如肝脂肪變性和NASH、動脈粥樣硬化症、心血管疾病、甲狀腺低能症、甲狀腺癌、甲狀腺疾病、甲狀腺激素抗性(RTH)症候群及相關疾患和疾病)之患者開啟新的治療途徑。
本發明提供2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)之形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物。
本發明之一個態樣關於化合物A之結晶鹽。本發明之另一態樣關於包含本文所揭示的結晶鹽之醫藥組成物。
在一些實施態樣中,結晶鹽之特徵為具有相對離子,其中相對離子係選自L-離胺酸、L-精胺酸、2-羥基-N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨、二乙胺、乙醇胺、乙醇-2-二乙胺、Na+
、Mg2+
、K+
、Ca2+
、二乙醇胺、三乙醇胺、L-組胺酸和甲葡胺(meglumine)。
在一些實施態樣中,相對離子為L-離胺酸。
在一些實施態樣中,相對離子為L-精胺酸。
在一些實施態樣中,相對離子為2-羥基 -N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨。
在一些實施態樣中,結晶鹽(L-離胺酸鹽)之特徵為包括在約8.70、9.22、11.3、17.0及24.8度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有實質上類似於圖76所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有約250℃之熔點。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有實質上類似於圖67至70中任一者所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有約200℃之熔點。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有實質上類似於圖66所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有約229℃之熔點。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有大於90重量%之化合物A的純度。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有大於95重量%之化合物A的純度。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有大於99重量%之化合物A的純度。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式B),其特徵為包括在約5.92、11.8及17.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式B具有實質上類似於圖2所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式C),其特徵為包括在約5.74、11.5、17.7、19.3、19.7、21.4、24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式C具有實質上類似於圖3所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式D),其特徵為包括在約5.52、8.52、11.0、16.5、18.3、21.0、21.2及24.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式D具有實質上類似於圖4所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式E),其特徵為包括在約7.13、10.8、12.3、14.1、14.7、15.5、16.1、17.5、18.1、19.9、20.2、21.0、21.2、22.7、22.9、24.4、25.3及26.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式E具有實質上類似於圖5所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式F),其特徵為包括在約10.1、10.4、11.4、13.9、16.2、16.4、17.1、22.0、23.8及29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式F具有實質上類似於圖6所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式G),其特徵為包括在約9.50、12.9、16.7、17.3、19.5、20.2、25.6及28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式G具有實質上類似於圖7所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式H),其特徵為包括在約9.22、19.8、23.6、25.9及28.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式H具有實質上類似於圖8所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式I),其特徵為包括在約5.77、9.30、10.2、11.6及21.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式I具有實質上類似於圖9所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式K),其特徵為包括在約8.42、11.4、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式K具有實質上類似於圖10所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式L),其特徵為包括在約10.5、11.5、11.9、15.2、15.7、16.0、16.9、17.1、18.4、18.7、22.0、22.8、23.5及26.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式L具有實質上類似於圖11所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式S+T),其特徵為包括在約7.42、10.5、11.3、12.4、14.3、15.8、16.8、17.7、18.1、18.4、20.1、20.5、21.1、21.9、23.2、25.5、26.9及28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式S+T具有實質上類似於圖12所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式S),其特徵為包括在約10.5、12.3、14.4、15.8、16.7、17.7、18.1、18.4、20.1、20.6、21.2、21.9、23.3、24.4、25.5及27.8度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式S具有實質上類似於圖13所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式U),其特徵為包括在約5.79、8.43、11.4、11.6、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式U具有實質上類似於圖14所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式V),其特徵為包括在約6.35、10.6、15.6、16.5、16.8及18.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式V具有實質上類似於圖15所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式W),其特徵為包括在約10.1、10.4、10.7、11.7、13.9、24.4及29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式W具有實質上類似於圖16所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式X),其特徵為包括在約9.66、10.2、10.5、11.2、18.7及24.7度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式X具有實質上類似於圖17所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式Y),其特徵為包括在約6.51、13.0、13.3、19.5及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式Y具有實質上類似於圖18所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式Z),其特徵為包括在約10.6、11.2、11.6、12.0、14.3、15.6、16.2、17.6、18.1、18.7、24.1及24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式Z具有實質上類似於圖19所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式α),其特徵為包括在約7.26、10.1、10.4、10.6、11.9、13.9、16.5、21.9、22.4及24.1度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式α具有實質上類似於圖20所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式β),其特徵為包括在約7.36、10.5、14.3、15.7、18.3、20.4、21.0、21.8及23.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式β具有實質上類似於圖21所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式χ),其特徵為包括在約8.53、11.2、18.4、20.1及21.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式χ具有實質上類似於圖22所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式δ),其特徵為包括在約10.9、12.1、14.4、18.1、19.6、24.5及27.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式δ具有實質上類似於圖23所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式ε),其特徵為包括在約5.73、11.4、16.6、17.6、23.2及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式ε具有實質上類似於圖24所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式ϕ),其特徵為包括在約6.95、13.9、20.9、22.3及27.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式ϕ具有實質上類似於圖25所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式η),其特徵為包括在約6.87、7.69、20.5、23.0、23.9及28.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式η具有實質上類似於圖26所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之形態型式(型式λ),其特徵為包括在約10.6、12.0、14.3、16.2、17.6、18.0及24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式λ具有實質上類似於圖27所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A與戊二酸之共晶體,其特徵為包括在約9.74、10.8、11.0、12.2、16.1、17.0、19.2、21.9及23.1度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,共晶體具有實質上類似於圖28所示之X射線繞射圖案。
本發明之另一態樣關於化合物A之非晶形固態分散物,其中非晶形固態分散物包含聚合物。在一些實施態樣中,聚合物為聚乙烯基吡咯啶酮。在一些實施態樣中,化合物A對聚合物之重量比為為約1:2或1:4。
本發明之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物可用於(a)治療甲狀腺激素抗性(RTH)症候群之方法;(b)治療非酒精性脂肪肝炎之方法;(c)治療家族性高膽固醇血症之方法;(d)治療脂肪肝疾病之方法;及(e)治療異常血脂症之方法中。在一些實施態樣中,結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
本發明之另一態樣關於供製造藥劑的本發明之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,該藥劑係用於治療:(a)甲狀腺激素抗性(RTH)症候群;(b)非酒精性脂肪肝炎;(c)家族性高膽固醇血症;(d)脂肪肝疾病;及(e)治療異常血脂症,其中本發明之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。在一些實施態樣中,結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
本發明之另一態樣關於用於治療:(a)甲狀腺激素抗性(RTH)症候群;(b)非酒精性脂肪肝炎;(c)家族性高膽固醇血症;(d)脂肪肝疾病;及(e)治療異常血脂症的本發明之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本發明之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。在一些實施態樣中,結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
本發明之詳細說明
本文提供2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)之各種形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物。化合物A之合成方法可見於美國專利第7,452,882號及美國專利第9,266,861號,將各者之揭示內容併入本文以供參考。美國專利第9,266,861號亦揭示化合物A之型式A (圖1)及其生產方法。
本文所述之所有的XRPD圖案係以Cu Kα輻射波長(1.54 Å)為基礎。
在一個態樣中,本發明提供化合物A之形態型式。在一些實施態樣中,形態型式為溶劑合物,諸如甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、N-甲基吡咯啶酮溶劑合物、甲基異丁酮溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、乙酸溶劑合物、二甲基乙醯胺溶劑合物、二甲亞碸溶劑合物、異丙醇溶劑合物和乙腈溶劑合物。
在一些實施態樣中,形態型式為去溶劑合物,諸如去乙酸溶劑合物、去乙腈溶劑合物、去乙酸乙酯溶劑合物、去乙醇溶劑合物和去丙酮溶劑合物。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式B)之特徵為包括在約5.92、11.8及17.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式B的X射線粉末繞射圖案可進一步包括在約15.0度2θ之峰。在一些實施態樣中,型式B具有實質上類似於圖2所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式C)之特徵為包括在約5.74、11.5、17.7、19.3、19.7、21.4、24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式C的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表5之峰。在一些實施態樣中,型式C具有實質上類似於圖3所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式D)之特徵為包括在約5.52、8.52、11.0、16.5、18.3、21.0、21.2及24.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式D的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表6之峰。在一些實施態樣中,型式D具有實質上類似於圖4所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式E)之特徵為包括在約7.13、10.8、12.3、14.1、14.7、15.5、16.1、17.5、18.1、19.9、20.2、21.0、21.2、22.7、22.9、24.4、25.3及26.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式E的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表7之峰。在一些實施態樣中,型式E具有實質上類似於圖5所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式F)之特徵為包括在約10.1、10.4、11.4、13.9、16.2、16.4、17.1、22.0、23.8及29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式F的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表8之峰。在一些實施態樣中,型式F具有實質上類似於圖6所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式G)之特徵為包括在約9.50、12.9、16.7、17.3、19.5、20.2、25.6及28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式G的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表9之峰。在一些實施態樣中,型式G具有實質上類似於圖7所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式H)之特徵為包括在約9.22、19.8、23.6、25.9及28.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式H的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表10之峰。在一些實施態樣中,型式H具有實質上類似於圖8所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式I)之特徵為包括在約5.77、9.30、10.2、11.6及21.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式I的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表11之峰。在一些實施態樣中,型式I具有實質上類似於圖9所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式K)之特徵為包括在約8.42、11.4、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式K的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表12之峰。在一些實施態樣中,型式K具有實質上類似於圖10所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式L)之特徵為包括在約10.5、11.5、11.9、15.2、15.7、16.0、16.9、17.1、18.4、18.7、22.0、22.8、23.5及26.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式L的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表13之峰。在一些實施態樣中,型式L具有實質上類似於圖11所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式S+T)之特徵為包括在約7.42、10.5、11.3、12.4、14.3、15.8、16.8、17.7、18.1、18.4、20.1、20.5、21.1、21.9、23.2、25.5、26.9及28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式S+T的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表14之峰。在一些實施態樣中,型式S+T具有實質上類似於圖12所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式S)之特徵為包括在約10.5、12.3、14.4、15.8、16.7、17.7、18.1、18.4、20.1、20.6、21.2、21.9、23.3、24.4、25.5及27.8度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式S的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表15之峰。在一些實施態樣中,型式S具有實質上類似於圖13所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式U)之特徵為包括在約5.79、8.43、11.4、11.6、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式U的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表16之峰。在一些實施態樣中,型式U具有實質上類似於圖14所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式V)之特徵為包括在約6.35、10.6、15.6、16.5、16.8及18.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式V的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表17之峰。在一些實施態樣中,型式V具有實質上類似於圖15所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式W)之特徵為包括在約10.1、10.4、10.7、11.7、13.9、24.4及29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式W的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表18之峰。在一些實施態樣中,型式W具有實質上類似於圖16所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式X)之特徵為包括在約9.66、10.2、10.5、11.2、18.7及24.7度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式X的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表19之峰。在一些實施態樣中,型式X具有實質上類似於圖17所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式Y)之特徵為包括在約6.51、13.0、13.3、19.5及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式Y的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表20之峰。在一些實施態樣中,型式Y具有實質上類似於圖18所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式Z)之特徵為包括在約10.6、11.2、11.6、12.0、14.3、15.6、16.2、17.6、18.1、18.7、24.1及24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用 Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式Z的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表21之峰。在一些實施態樣中,型式Z具有實質上類似於圖19所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式α)之特徵為包括在約7.26、10.1、10.4、10.6、11.9、13.9、16.5、21.9、22.4及24.1度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式α的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表22之峰。在一些實施態樣中,型式α具有實質上類似於圖20所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式β)之特徵為包括在約7.36、10.5、14.3、15.7、18.3、20.4、21.0、21.8及23.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式β的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表23之峰。在一些實施態樣中,型式β具有實質上類似於圖21所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式χ)之特徵為包括在約8.53、11.2、18.4、20.1及21.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式χ的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表24之峰。在一些實施態樣中,型式χ具有實質上類似於圖22所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式δ)之特徵為包括在約10.9、12.1、14.4、18.1、19.6、24.5及27.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式δ的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表25之峰。在一些實施態樣中,型式δ具有實質上類似於圖23所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式ε)之特徵為包括在約5.73、11.4、16.6、17.6、23.2及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式ε的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表26之峰。在一些實施態樣中,型式ε具有實質上類似於圖24所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式ϕ)之特徵為包括在約6.95、13.9、20.9、22.3及27.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式ϕ的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表27之峰。在一些實施態樣中,型式ϕ具有實質上類似於圖25所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式η)之特徵為包括在約6.87、7.69、20.5、23.0、23.9及28.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式η的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表28之峰。在一些實施態樣中,型式η具有實質上類似於圖26所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,化合物A之形態型式(型式λ)之特徵為包括在約10.6、12.0、14.3、16.2、17.6、18.0及24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。在一些實施態樣中,型式λ的X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表29之峰。在一些實施態樣中,型式λ具有實質上類似於圖27所示之X射線繞射圖案。
在一些實施態樣中,形態型式具有大於85重量%的純度,例如大於86重量%、大於90重量%、大於92.5重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於97.5重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%或大於99.8重量%。例如,雜質(亦即組成物中除了化合物A以外的任何組分,諸如副產物、起始材料、溶劑殘餘物、重金屬等)的含量為少於15重量%、少於14重量%、少於10重量%、少於8重量%、少於5重量%、少於4重量%、少於3重量%、少於2重量%、少於1.5重量%、少於1重量%、少於0.8重量%、少於0.5重量%或少於0.2重量%。
在另一態樣中,本發明提供化合物A之非晶形固態分散物。如本文所使用之術語「固態分散物」係指包含至少兩種組分之呈固體狀態的系統,其中一種組分係分散於整個其他組分或組分類之內。如本文所使用之術語「非晶形固態分散物」係指包含非晶形藥物質及穩定用聚合物之穩定的固態分散物。穩定用聚合物的非限制性實例為聚乙烯基吡咯啶酮MW 10,000 (PVP-10)、聚乙烯基吡咯啶酮MW 40,000 (PVP-40)和聚(1-乙烯基吡咯啶酮共乙酸乙烯酯)(PVP-Co-VA)、羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)、甲基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙二醇(PEG) 6000。在一些實施態樣中,穩定用聚合物為聚乙烯基吡咯啶酮。
本發明之非晶形固態分散物包括化合物A及穩定用聚合物。在本發明之非晶形固態分散物中的化合物A之量可在相對於穩定用聚合物的約0.1%至約60重量%之範圍內。在一些實施態樣中,在本發明之非晶形固態分散物中的化合物A之量可在相對於穩定用聚合物的約15%至約50重量%之範圍內。在一些實施態樣中,在本發明之非晶形固態分散物中的化合物A之量可為相對於穩定用聚合物的約50重量%。在一些實施態樣中,在本發明之非晶形固態分散物中的化合物A之量可為相對於穩定用聚合物的約25重量%。
在另一態樣中,本發明提供化合物A之共晶體。共晶體篩選係以化合物A與20種不同的潛在共成體進行。所測試之共成體包括己二酸、L-精胺酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、D (+)葡萄糖、戊二酸、L-組胺酸、4-羥基苯甲酸、3,4-二羥基苯甲酸、L-離胺酸、蘋果酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、尿素、香草精和香草酸。至今,僅觀察到化合物A/戊二酸共晶體。
在一些實施態樣中,共晶體之特徵可為包括在約9.74、10.8、11.0、12.2、16.1、17.0、19.2、21.9及23.1度2θ之峰的XRPD圖案。在一些實施態樣中,共晶體之X射線粉末繞射圖案可進一步包括一或多個來自表30之峰。在一些實施態樣中,共晶體具有實質上類似於圖28所示之XRPD圖案。在一些實施態樣中,共晶體具有大於85重量%的純度,例如大於86重量%、大於90重量%、大於92.5重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於97.5重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%或大於99.8重量%。例如,雜質(亦即組成物中除了化合物A以外的任何組分,諸如副產物、起始材料、溶劑殘餘物、重金屬等)的含量為少於15重量%、少於14重量%、少於10重量%、少於8重量%、少於5重量%、少於4重量%、少於3重量%、少於2重量%、少於1.5重量%、少於1重量%、少於0.8重量%、少於0.5重量%或少於0.2重量%。
在又另一態樣中,本發明提供化合物A之結晶鹽。結晶鹽包含化合物A及一或多種相對離子。化合物A對相對離子之莫耳比可為1:1至2:1。在一些實施態樣中,化合物A對相對離子之莫耳比為1:1.1。在一些實施態樣中,化合物A對相對離子之莫耳比為1:1。在一些實施態樣中,相對離子為L-離胺酸、L-精胺酸、2-羥基-N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨、二乙胺、乙醇胺、乙醇-2-二乙胺、Na+
、Mg2+
、K+
、Ca2+
、二乙醇胺、三乙醇胺、L-組胺酸、甲葡胺或其組合。在一些實施態樣中,結晶鹽具有實質上類似於圖29至78中任一者所示之XRPD圖案。
在一些實施態樣中,相對離子為L-離胺酸。在一些實施態樣中,當相對離子為L-離胺酸時,結晶鹽之特徵可為包括在約8.70、9.22、11.3、17.0及24.8度2θ之峰的XRPD圖案。XRPD圖案可進一步包括在約7.12、18.4、19.1、20.4及25.7度2θ之峰。在一些實施態樣中,L-離胺酸鹽具有實質上類似於圖76所示之XRPD圖案。L-離胺酸鹽可具有約250℃之熔點。
在一些實施態樣中,相對離子為L-精胺酸。L-精胺酸鹽可具有實質上類似於圖67至70中任一者所示之XRPD圖案。L-精胺酸鹽可具有約200℃之熔點。
在一些實施態樣中,相對離子為2-羥基 -N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨。在一些實施態樣中,2-羥基 -N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨鹽可具有實質上類似於圖66所示之XRPD圖案。2-羥基-N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨鹽可具有約 229℃之熔點。
在又另一態樣中,本發明包括呈溶劑合物形式的化合物A之鹽(在本文被稱為「鹽溶劑合物」)。鹽溶劑合物可含有一或多種相對離子。在一些實施態樣中,相對離子可為鉀、鈉或鎂。在一些實施態樣中,鹽溶劑合物為呈乙酸溶劑合物形式的化合物A之鹽(例如鉀鹽、鈉鹽或鎂鹽)。在一些實施態樣中,鹽溶劑合物為呈四氫呋喃溶劑合物形式的化合物A之鹽。在一些實施態樣中,鹽溶劑合物為包括溶劑及水的化合物A之鹽。此等形態型式可包括溶劑及水與化合物A及相對離子於單一化學實體中,或可包含成為鹽之化合物A於水合物及溶劑合物中的物理混合物。
化合物A之鉀鹽溶劑合物有用於移除雜質,其可在分離鹽溶劑合物期間移除。
在本發明之另一態樣中,一種類型的形態型式可轉化成另一類型。包含溶劑合物或水合物之形態型式可轉化成具有相對離子之型式。
在一些實施態樣中,結晶鹽具有大於85重量%的純度,例如大於86重量%、大於90重量%、大於92.5重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於97.5重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%或大於99.8重量%。例如,雜質(亦即組成物中除了化合物A以外的任何組分,諸如副產物、起始材料、溶劑殘餘物、重金屬、相對離子等)的含量為少於15重量%、少於14重量%、少於10重量%、少於8重量%、少於5重量%、少於4重量%、少於3重量%、少於2重量%、少於1.5重量%、少於1重量%、少於0.8重量%、少於0.5重量%或少於0.2重量%。
本發明亦提供本文所揭示的型式中之二或更多者的混合物。型式可以任何重量比存在於混合物中。例如,本文所揭示的形態型式中之二或更多者可存在於混合物中。
本發明亦提供醫藥組成物,其包含如本文所揭示的化合物A之形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者。醫藥組成物可進一步包括至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
「醫藥組成物」為含有適合投予個體之形式的本發明化合物之調配物。在一些實施態樣中,醫藥組成物係呈散裝或單位劑型。單位劑型可呈各種形式中任一者,包括例如膠囊、IV袋、片劑、在氣霧吸入器上的單泵或小瓶。在組成物之單位劑量中的活性成分(例如所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物之調配物)之量為有效量且根據所涉及之特定治療而改變。熟習本技術領域者應意識到有時必須取決於患者的年齡及病症而對劑量進行常規變化。劑量亦取決於投予路徑而定。涵蓋各種路徑,包括經口、肺、直腸、非經腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、頰部、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內及類似者。用於局部或透皮投予之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在一些實施態樣中,化合物A係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與任何必需的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。
本發明之醫藥組成物係經調配而與其意欲投予路徑相容。投予路徑的實例包括非經腸,例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(局部)及透黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下施予之溶液或懸浮液可包括下列組分:無菌稀釋劑,諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑;抗細菌劑,諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,諸如乙二胺四乙酸;緩衝劑,諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽,及用於調整張力之劑,諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼調整,諸如氫氯酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可密封在以玻璃或塑膠製成之安瓶、可棄式注射管或多劑量小瓶內。
在本發明之方法的實施中,本發明之形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者的有效量係經由本技術中已知的常用且可接受之方法中任一者單一或組合投予。組成物因此可經口(例如頰腔)、舌下、非經腸(例如肌內、靜脈內或皮下)、直腸(例如藉由栓劑或洗液)、透皮(例如皮膚電穿孔)或藉由吸入法(例如藉由氣霧),且以固態、液態或氣態劑量形式(包括片劑和懸浮液)投予。投予可以單一單位劑型偕同連續療法或以單一劑量療法任意地進行。治療組成物亦可以油乳液或分散液結合親脂性鹽(諸如撲酸(pamoic acid))之形式,或以生物可降解的持續釋放型組成物之形式用於皮下或肌內投予。
可用於製備其組成物之醫藥載劑可為固體、液體或氣體;因此,組成物可採用片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉末、腸溶包衣或其他經保護之調配物(例如結合在離子交換樹脂上或包裝在脂質-蛋白質囊泡內)、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑及類似者之形式。載劑可選自各種油,包括石油、動物、植物或合成來源的那些油,例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油及類似者。水、鹽水、水性右旋糖及二醇為較佳的液態載劑,特別用於注射溶液(當與血液成等張性時)。例如,用於靜脈內投予之調配物包含活性成分之無菌水性溶液,其係藉由將固態活性成分溶解於水中以生產水性溶液且使溶液成為無菌而製得。適合的醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似者。組成物可接受習知的醫藥添加劑,諸如保存劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、用於調整滲透壓之鹽、緩衝劑及類似者。適合的醫藥載劑及其調配物說明於E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。此等組成物在任何情況下含有有效量的活性化合物連同適合的載劑,以便於製備適合投予接受者之恰當的劑型。
醫藥製劑亦可含有保存劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。彼等亦可含有其他的醫療價值之物質,包括除了那些化合物A以外的附加活性成分。
本文所揭示的組成物係用於作為治療患有至少一種TRβ突變之個體的甲狀腺激素抗性(RTH)症候群之藥劑。據此,本發明提供用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的RTH症候群之本文所揭示的組成物。本發明亦提供用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的RTH症候群之方法,該方法包含以治療有效量的本文所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者投予個體。本發明亦提供製造在有其需要之個體中用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的RTH症候群之藥劑的本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明亦提供在有其需要之個體中用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的RTH症候群之本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。
個體可顯出RTH症候群中之一或多種症狀,諸如肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、異合子型家族性高膽固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、脂肪肝、脂肪肝疾病、骨疾病、異常血脂症、甲狀腺軸改變、動脈粥樣硬化症、心血管疾患、心搏過速、過動行為、甲狀腺低能症、甲狀腺腫、注意力不足過動症、學習障礙、智能遲滯、聽力損失、骨齡遲緩、神經性或精神性疾病或甲狀腺癌。關於RTH症候群之詳述可見於Weiss及Refetoff, “Resistance to Thyroid Hormone (RTH) in the Absence of Abnormal Thyroid Hormone Receptor (TR) (nonTR-RTH),” Hot Thyroidology 09/09,共11頁,將其揭示內容以彼之全文併入本文以供參考。
源自各種物種(例如人類、大鼠、雞等)之甲狀腺激素受體核酸及多肽已於先前說明。參見例如R. L. Wagner等人之(2001),Molecular Endocrinology
15(3): 398-410;J. Sap等人之(1986),Nature
324:635-640;C. Weinberger等人之(1986),Nature
324:641-646;及C.C.Tompson等人之(1986),Science
237:1610-1614;將各者以其全文併入本文以供參考。人類TRß之胺基酸序列係由例如Genbank Accession No. P10828.2提供,將其併入本文以供參考。
在人類TRβ之第234、243、316及317位置的殘基在SEQ ID NO:1中劃上底線。編碼上述胺基酸序列之人類TRβ核苷酸序列的部分為SEQ ID NO:2。人類TRβ之核苷酸序列係由例如Genbank Accession No. NM_000461.4提供,將其併入本文以供參考。
TRβ突變係選自由下列者所組成之群組:以蘇胺酸(T)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置234的野生型殘基丙胺酸(A)(A234T);以麩醯胺酸(Q)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置243的野生型殘基精胺酸(R)(R243Q);以組胺酸(H)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置316的野生型殘基精胺酸(R)(R316H);及以蘇胺酸(T)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置317的野生型殘基丙胺酸(A)(A317T)。
本文所揭示的組成物亦用於作為治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)之藥劑。NASH為由脂肪堆積於肝中所引起的肝發炎及損傷。據此,本發明提供用於治療有其需要之個體的NASH之本文所揭示的組成物。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的NASH之方法,該方法包含以治療有效量的本文所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者投予個體。本發明亦提供製造用於治療有其需要之個體的非酒精性脂肪肝炎之藥劑的本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的非酒精性脂肪肝炎之本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。
本文所揭示的組成物亦用於作為治療家族性高膽固醇血症(FH)之藥劑。FH為引起危險的高膽固醇濃度之遺傳性基因疾患,若不予以治療,則其可在年幼時導致心臟病、心臟病發作或中風。有兩種類型的FH:同合子型FH (HoFH)及異合子型FH (HeFH)。據此,本發明提供用於治療有其需要之個體的HoFH或HeFH之本文所揭示的組成物。本發明亦提供用於治療其需要之個體的HoFH或HeFH之方法,該方法包含以治療有效量的本文所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者投予個體。本發明亦提供製造用於治療有其需要之個體的家族性高膽固醇血症之藥劑的本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的家族性高膽固醇血症之本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。
本文所揭示的組成物亦用於作為治療脂肪肝疾病之藥劑。脂肪肝疾病為其中三酸甘油酯脂肪之大液泡係經由脂肪變性過程而累積在肝細胞中的病症。據此,本發明提供用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之本文所揭示的組成物。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之方法,該方法包含以治療有效量的本文所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者投予個體。本發明亦提供製造用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之藥劑的本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。
本文所揭示的組成物亦用於作為治療異常血脂症之藥劑。異常血脂症為以血液中異常量的脂質(例如三酸甘油酯、膽固醇及/或脂肪磷脂)為特徵的病症。據此,本發明提供用於治療有其需要之個體的異常血脂症之本文所揭示的組成物。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的異常血脂症之方法,該方法包含以治療有效量的本文所揭示的形態型式、共晶體、鹽及非晶形固態分散物中任一者投予個體。本發明亦提供製造用於治療有其需要之個體的異常血脂症之藥劑的本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。本發明亦提供用於治療有其需要之個體的異常血脂症之本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其中本文所揭示的結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予個體。
根據本發明之治療有效量或劑量可在寬廣的限度內改變且可以本技術中已知的方式決定。例如,藥物可根據體重給藥。此劑量可於各特殊例子中調整至個別需求,包括欲投予之特定化合物、投予路徑、欲治療之病症以及欲治療之患者。在另一實施態樣中,藥物可以固定的劑量投予,例如不根據體重調整。在經口或非經腸投予成年人的例子中,通常以約0.5 mg至約1000 mg之日劑量應為適當的,儘管在必要時可能超過上限。劑量較佳為每天約5 mg至約400 mg。例如,劑量為約40 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg或約200 mg。較佳的劑量可為每天約20 mg至約200 mg。日劑量可以單次劑量或分次劑量投予,或可以連續輸液給出非經腸投予。
醫藥劑之有效量為提供如以臨床醫師或其他合格的觀察員所註記之可客觀鑑定的改進之量。如本文所使用之術語「劑量有效方式」係指活性化合物於個體或細胞中產生所欲生物學效應之量。
本發明之細節係於下文伴隨之說明闡述。現在說明例證性方法及材料,儘管類似或等同於那些本文所述者之方法及材料亦可用於本發明之實施或測試。本發明之其他特性,目的及優點係自發明內容及申請專利範圍變得顯而易見。在說明書及所附之申請專利範圍中,單數形式亦包括複數形式,除非上下文另有其他明確的規定。本文使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者共同意識之相同含義,除非另有其他定義。在本說明書中所引用之所有專利及發表皆以彼之全文併入本文以供參考。
定義
在本發明所使用之冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一或超過一個以上(亦即到達至少一個)該冠詞的文法對象。以實例說明,「一元件」意指一個元件或超過一個以上的元件。
在本發明所使用之術語「及/或」意指「及」或「或」,除非另有其他指示。
在本文所使用之術語「溶劑合物」說明包括以各種分數或整數莫耳比與母體分子經化學合併之有機溶劑的形態型式。
在本文所使用之術語「水合物」說明包括以各種分數或整數莫耳比與母體分子經化學合併之水的形態型式。
在本文所使用之術語「去溶劑合物」說明自溶劑合物實質地移除溶劑所生成之形態型式,通常藉由熱、真空或二者來移除。在一些實施態樣中,至少75重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。在一些實施態樣中,至少80重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。在一些實施態樣中,至少85重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。在一些實施態樣中,至少90重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。在一些實施態樣中,至少95重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。在一些實施態樣中,至少99重量%之溶劑係自溶劑合物移除以形成去溶劑合物。
如本文所使用之詞組「醫藥上可接受」係指在健全的醫療判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,具有相稱合理之效益/風險比的那些化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型。
「醫藥上可接受之賦形劑或載劑」意指有用於製備通常為安全、無毒且既非生物學亦非其他方面不希望的醫藥組成物之賦形劑或載劑,且包括獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」同時包括一或超過一個以上的此等賦形劑。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指用於治療、改善或預防經鑑定之疾病或病症,或顯出可檢測之治療或抑制效應的醫藥劑之量。該效應可以本技術中已知的任何檢定方法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體的體重、體型和健康狀況;病症的本性和程度;及經選擇投予之治療法或組合療法而定。用於給定之情況的治療有效量可以臨床醫師之技術及判斷範圍內的常規實驗來決定。在較佳的態樣中,欲治療之疾病或病症為代謝性疾患。
如本文所使用之術語「個體」係指哺乳動物,較佳為人類。
如本文關於病症所使用之「治療(Treating)」或「治療(treatment)」可指預防病症、減緩病症的發作或發展速度、降低發展病症的風險、預防或延遲與病症相關的症狀發展、減輕或終止與病症相關的症狀、產生完全或部分消退的病症或彼等之某種組合。
如本文所使用之術語「約」與數值及/或範圍聯合使用時,其通常係指接近於所列舉之數值及/或範圍的那些數值及/或範圍。在一些事例中,術語「約」可意指在所列舉之值的± 10%之內。例如在一些事例中,「約100 [單位]」可意指在100的± 10%之內(例如90至110)。
參考XRPD圖案所使用之術語「實質上類似於」意指多晶形物的XRPD圖案可由於用於測量之設備類型的差別及通常與X射線繞射測量相關的實驗條件(例如樣品的純度和粒徑)與儀器設定(例如X射線波長、繞射儀的精確度和敏感度及「儀器漂移(instrumental drift)」)二者的波動而出現「批料間(batch to batch)」的變異。由於該等變異而使相同的多晶形物可能不含有與本文所揭示的圖中所示之完全相同的位置或強度之XRPD峰。據此,關於XRPD圖案中的峰所使用之術語「約」考慮了該等變異且熟習本技術領域者會輕易地理解其範圍。
本發明係以下列的實施例及合成實施例進一步例證,不應將彼等解釋為限制本發明之範圍或精神至本文所述之具體程序。應理解提供實施例以例證特定的實施態樣且不意欲特此限制本發明之範圍。應進一步理解可能不得不訴諸可能為那些熟習本技術領域者想到的各種不脫離本發明之精神及/或所附之申請專利範圍的其他實施態樣、修飾及其等效物。
實施例1. 化合物A之溶劑合物及去溶劑合物
將化合物A及甲醇之懸浮液攪拌2天,接著過濾。XRPD分析顯示形成甲醇溶劑合物(型式B,圖2)。以類似的方式形成乙醇溶劑合物(型式C,圖3)、丙酮溶劑合物(型式D,圖4)、THF溶劑合物(型式E,圖5)、MIBK溶劑合物(型式G,圖7)、乙酸異丙酯溶劑合物(型式H,圖8)、乙酸溶劑合物(型式I,圖9)、二甲基乙醯胺溶劑合物(型式K,圖10)及乙腈溶劑合物(型式L,圖11)。
將化合物A及乙酸乙酯之懸浮液攪拌2天,接著過濾。經1小時加熱至100℃以產生去溶劑合物(型式F,圖6),以類似的方式產生不同的去溶劑合物,型式λ係藉由加熱乙酸異丙酯溶劑合物而形成(型式H,圖27)。
型式S+T係藉由自化合物A之MIBK溶劑合物(型式G)在30℃下於真空下經隔夜乾燥而產生(圖12)。在類似的方式中,型式S係自型式H產生。型式U係自型式I產生。型式V係自型式L產生。型式W係自藉由將化合物A在50℃下於乙酸乙酯中漿化而形成之乙酸乙酯溶劑合物產生。
型式Y (圖18)之去溶劑合物係藉由將乙醇中的化合物A之飽和溶液在50℃及大氣壓力下蒸發至乾燥而產生。在類似的方式中,自化合物A之飽和溶液分離出下列型式:來自乙酸溶液之型式Z (圖19)及來自丙酮溶液之型式α(圖20)。
將約50至70 mg化合物A精確地秤重至4 mL小瓶中且加熱至60℃。接著添加乙醇及數滴N-甲基吡咯啶酮(NMP)。將內容物以磁攪拌棒攪拌直到固體溶解為止。將小瓶放入冰/水混合物中且保持冷卻直到形成沉澱物為止。將固體過濾以給出化合物A之型式β(圖21),NMP溶劑合物。在類似的方式中,型式χ(圖22),DMSO溶劑合物係自IPA:DMSO (96.5:3.5)結晶而獲得。
型式δ(圖23),可能的THF溶劑合物係在60℃下在THF中的化合物A之溶液添加至室溫下的庚烷或環己烷中時獲得。在類似的方式中,型式C+ε(圖24),可能的丙酮溶劑合物係藉由將乙醇:丙酮(1:1)中的化合物A之溶液添加至庚烷中而獲得。型式ϕ(圖25)及丙酮溶劑合物係藉由將丙酮溶液添加至庚烷或環己烷中而獲得。
異丙醇(IPA)溶劑合物型式η(圖26)係藉由將化合物A之MIBK溶劑合物型式G在室溫下於IPA中漿化而產生。
型式B與型式M之混合物(圖85)可藉由將型式A在50℃下於甲醇中漿化而產生。
型式F與型式N之混合物(圖86)可藉由將型式A在50℃下於乙酸乙酯中漿化而產生。
型式A與型式O之混合物(圖87)可藉由將型式A在50℃下於乙腈中漿化而產生。
型式B與型式P之混合物(圖88)可藉由將甲醇溶劑合物在30℃下於真空下經隔夜乾燥而產生。
型式C與型式Q之混合物(圖89)可藉由將乙醇溶劑合物在30℃下於真空下經隔夜乾燥而產生。
型式F與型式R之混合物(圖90)可藉由將乙酸乙酯溶劑合物在30℃下於真空下經隔夜乾燥而產生。
實施例2. 化合物A之非晶形固態分散物
用於製備化合物A之非晶形固態分散物的程序係如下。
以1:4之比的化合物A:聚合物之實驗程序:(1)將約10 mg化合物A秤重至4 mL小瓶中且將~40 mg聚合物添加至每一各自的小瓶中;(2)將溶劑添加至每一各自的小瓶中以達飽和;(3)將小瓶的內容物在室溫下攪拌,若在室溫下達成溶解,則將澄清溶液轉移至2 mL離心管中;(4)若未達成完全溶解,則將小瓶加熱至60℃以達成溶解。若在60℃下仍未達成溶解,則小瓶須經離心且收集上清液;(5)溶液/上清液須經在約50℃下及在真空下於SpeedVac中蒸發;(6)將所得固體/凝膠在真空烘箱中經至少3小時進一步乾燥,其得到固體;及(7)在所得固體上進行X射線繞射。
所使用之聚合物為聚乙烯基吡咯啶酮MW 10000 (PVP-10)、聚乙烯基吡咯啶酮MW 40000 (PVP-40)、hypromellose或羥丙基甲基纖維素(HPR)、聚(1-乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP-Co-VA)。所使用之溶劑系統為9:1之THF:水、1:1之乙醇:丙酮、丙酮及乙酸。另外,非晶形固態分散物係使用2:1之比的聚合物對化合物A及1:1之乙醇:丙酮和乙酸溶劑系統來製備。
實施例3. 製備化合物A之共晶體
嘗試通過不同的模式產生共晶體,諸如溶劑滴磨(drop milling)、蒸發化合物A/共成體溶液及在超過共成體之熔點下共熔融。化合物A之型式A被用作為所有實驗中的起始材料。
用於製造化合物A/戊二酸共晶體的程序說明於下。
將化合物A (154.7 mg)秤重至4 mL小瓶中,且將56.7 mg戊二酸添加至小瓶中(~1.2莫耳當量)。將小瓶的內容物以刮勺徹底混合且加熱至118℃(比共成體之熔點高20℃)。將小瓶保持~5分鐘且冷卻至88℃,保持15至20分鐘且冷卻至RT。以XRPD觀察到化合物A部分轉化成共晶體。
將額外0.8當量戊二酸添加至此固體中。將小瓶加熱至118℃。系統的內部溫度亦以熱電偶檢查且發現為108℃。將系統保持在此溫度下15至20分鐘,伴隨以刮勺定期攪拌,冷卻至88℃。XRPD分析確認轉化成化合物A與戊二酸之共晶體。
將添加額外的戊二酸,繼而以熱處理後所獲得的固體以蒸餾水(4 X 500 μL,相對於化合物A的~13.5份體積)清洗,且接受XRPD,未發現過量戊二酸的跡象。將此固體在50℃之真空烘箱中經3至4小時進一步乾燥。
共晶體不具有吸濕性,在介於2%與95%之間的相對濕度(RH)環境僅1.12%之質量增加,且其在40℃下經受1週的75%之RH時為穩定的。等溫線顯示於圖83中。在DVS分析後未觀察到有差別的XRPD圖案,在DVS分析前及後的XRPD圖案顯示於圖84中。
戊二酸共晶體之動力學及熱力學溶解度係在模擬禁食狀態之胃液和腸液(FaSSGF和FaSSIF)中及亦在水中評定。亦測量系統之pH。亦以化合物A進行溶解度評定,用於比較。將少量的化合物A以及共晶體在各自的流體中漿化,且在1小時後收集樣品以進行動力學溶解度評定。在24小時後收集樣品用於平衡溶解度測量。溶解度測定係通過在鹽篩選設計100177FF期間使用的短型20分鐘泛型方法以HPLC進行。溶解度數據呈示於表1中。
化合物A之無水型式A被用作為所有實驗中的起始材料。
嘗試使用數種不同的相對離子(CI)與化合物A製造鹽。以兩種不同的方式使用相對離子Ca及Mg,以彼等的氫氧化物及亦以現場生產氫氧化物(以CaO + 水或MgCl2
+ NaOH的形式)以改進鹽形成的機會,因為Ca及Mg氫氧化物在大部分的溶劑/溶劑系統中具有差的溶解度。所使用之數種相對離子系統為:氫氧化鈣、氧化鈣(與水現場反應)、氫氧化鎂、氯化鎂(與氫氧化鈉現場反應)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二乙胺、乙二胺、乙醇、2-(二乙胺)、氫氧化膽鹼、L-精胺酸、L-組胺酸、L-離胺酸、甲葡胺。膽鹼之IUPAC名稱為2-羥基-N
,N
,N
-三甲基乙-1-銨。
初步的鹽篩選係以30 mg化合物A及1.1當量CI開始進行,二者在所有的例子中以溶液添加(除了CI,Ca及Mg的例子以外),以改進鹽的形成。將小瓶蒸發至乾燥且在五種不同的處理溶劑中製造漿液,以進一步改進鹽形成的機會。將漿液過濾且以XRPD分析固體。將具有獨特圖案的固體乾燥且再以XRPD分析,以觀察乾燥對固體形式的影響,接著將所有獨特的圖案在室溫下暴露於飽和濕度環境中隔夜且重新接受XRPD。TGA/DSC係於所有獨特的乾燥固體上進行以鑑定彼等的熔點且亦觀察在加熱後的重量損失(以鑑定固體是否為溶劑合物)。H-NMR及HPLC分析係以至少一種鹽型式進行,以檢查化合物A:CI之化學計量、殘餘溶劑含量且亦檢查化合物A在形成鹽後降解的徵兆。
所有的相對離子(除了乙二胺以外)皆與化合物A形成鹽。通過HPLC觀察到使用乙二胺導致化合物A降解。按比例放大係以~200 mg化合物A開始的所有鹽進行。亦以0.5 Eq Ca及Mg氫氧化物進行兩個實驗以測試形成半鹽(hemi-salt)的可能性。以0.5 Eq氫氧化鈣的實驗得到新的圖案,其不同於以1 Eq. CI所獲得的圖案,表示形成鈣半鹽。然而,氫氧化鎂得到具有與以1 Eq CI之其相對件相同圖案的固體。
在37℃下測量各鹽的一種型式在模擬禁食狀態之胃液(FaSSGF)、模擬禁食狀態之腸液(FaSSIF)及水中的溶解度。按慣例,將在乾燥或濕氣下顯示相對更好的穩定性之各鹽的固體形式按比例放大且用於該等實驗中。當與自由分子相比時,通常鹽本身的影響比鹽之個別的固體形式更深遠。然而,鹽導致FaSSGF的歧化作用。所得固體為自由分子二水合物型式(根據XRPD)。然而,L-組胺酸鹽保持完整。數種鹽在水中顯出更高的溶解度。值得注意的是鈉及鉀鹽在水中顯示高於20 mg/mL之溶解度。將所有自按比例放大實驗所獲得的化合物A之鹽暴露於75%之相對濕度環境中1週以評定物理型式穩定性,且在化合物A之半Ca及甲葡胺鹽的例子中主要觀察與彼等起始固體相比的變化。
製備化合物A之鉀鹽乙酸溶劑合物:將Int. G (950 g,1當量,1.97莫耳)、KOAc (213 g,1.1當量,2.17莫耳)及THF (14.25 L,15 Vol.)裝入20 L不鏽鋼壓力容器中。將容器密閉且以10 psig氮氣加壓,以1000 rpm之頂置攪拌器攪動且加熱至90℃。在此期間,將容器的壓力上升至41 psig,將反應在此壓力下及在92℃的溫度下持續約12小時。接著將批料冷卻至周圍溫度。將細粒固體在氮氣下通過以緊密編織的聚丙烯布設置的18” neutsche過濾器過濾。將批料經兩小時期間過濾。在初步過濾後,將濾餅以5倍體積的THF (4.75 L)進行四次漿液清洗,接著在氮氣下調理12 h,轉移至盤中且在真空烘箱(45℃)中經2天乾燥。最後分離的化合物A之K鹽(18AK0164H)秤得732 g (79%)產量,以UPLC偕同N/D MGl-100171 (UPLC方法)具有99.60% AUC之總純度及<20 ppm之二聚體雜質。批料之NMR顯示1:1.1之比的化合物A之K鹽對AcOH。材料顯示5.7 wt%之THF及117%之效力(未經校正)。
化合物A之鉀鹽乙酸溶劑合物轉化成THF溶劑合物-水合物:將化合物A之K鹽(620 g,1當量,Lot # 18AK0164H)、K2CO3 (72 g,0.4當量)、THF (1.24 L,2 vol.,散裝品質)及水(3.72 L,6 vol.)裝入9 L籐護罈中。將批料以氣動馬達攪拌器攪動,使所有的固體溶解。在攪拌15分鐘後,將橘色溶液使用轉移泵經由10微米聚丙烯過濾器經5分鐘轉移至10 L夾套反應器中。將管線以DI水(465 mL)/THF (175 mL)之混合物沖洗,繼而以DI水沖洗。將批料溫度調整至20℃且將乙酸(0.165 L,2.20當量)經1 h裝入批料中。在約四分之一的酸裝入批料後開始形成漿液。在2 h保持時間後,將DI水(1.86 L,3.00 vol.)在20℃下經2 h裝入批料中且漿液在20℃下經隔夜老化。過濾批料且將濾餅以1:5之THF/水(2 x 2 vol.)清洗,接著在45℃之真空烘箱中經12 h乾燥以給出570 g (86%之產率)化合物A之THF溶劑合物(Lot # 18AK0193C),根據UPLC具有99.81%之純度,且具有0.56:0.67的THF:H2
O之莫耳比。
自化合物A之DMAc溶劑合物(ASV-BO-194)製備化合物A之鉀鹽四氫呋喃溶劑合物:將化合物A之DMAc溶劑合物(24.5 g,46.90 mmol,1.00當量)、碳酸鉀(7.13 g,51.59 mmol,1.10當量)、MEK (245 mL,10.0 vol.)及DI水(1.27 mL,70.36 mmol,1.50當量)裝入配備有機械攪拌器、溫度探針、冷凝器及N2
入口的500-mL夾套反應器中。將漿液經1小時加熱至45℃且保持在此溫度下6 h。將批料經3 h冷卻至20℃,接著保持在20℃下隔夜。接著將批料冷卻至5至10℃,接著在此溫度下經1 h 45 min老化,然後過濾以收集固體產物,將其以手動於過濾器上弄平且調理,使濾餅脫液(deliquor)。將濕濾餅在THF (49 mL,2.0 vol.)中漿化且經30 min老化。接著將漿液在真空下過濾。再重複四次此THF-漿液程序,給出總共5 x 2 vol.之THF清洗液。在第五次清洗後,調理批料直到濾餅不再出現THF為止,接著在真空下於40℃下乾燥(在過濾器上)以供給化合物A之K鹽(22.47 g,85%未經校正,Lot # ASV-BO-194-12)。1
H NMR顯示化合物A之K鹽 / THF / 水之莫耳比:1.00:0.22:0.51。
化合物A之鉀鹽轉化成化合物A之四氫呋喃溶劑合物:將化合物A之鉀鹽(16.50 g,34.86 mmol,Lot # ASV-BP-6-8):分析:化合物A之鉀鹽 / DMAc / THF / 水之莫耳比:1.00:0.02:0.16:0.65)在過濾器玻料(filter frit)上懸浮在藉由混合99 mL (6 vol.) DI水與33 mL (2 vol.) THF所製備之60 mL THF/水溶液中,且將所得漿液在室溫下攪拌,使得部分溶解。將混合物過濾,接著將固體殘餘物懸浮在~30 mL THF/水溶液中。在攪動後發生進一步溶解。接著過濾此混合物。將固體殘餘物懸浮再於~30 mL THF/水溶液中。大部分的殘餘固體溶解且接著將其過濾。以500-mL夾套反應器作為在真空下的接受器,將過濾物以通往反應器的管線過濾器(Whatman,0.3微米玻璃微纖維過濾器)轉移至反應器中。在轉移過程期間,在過濾器管線中發現殘餘固體。將此清洗液藉助額外的3:1之水/THF溶液(1 vol.)沖洗至反應器中,繼而以DI水沖洗(16 mL,1.0 vol.)。將批料溫度調整至20℃且將乙酸(4.4 mL,2.20莫耳當量)經30 min.裝入批料中。在保持1.25小時後,將DI水(50 mL,3.00 vol.)在20℃下經2 h裝入黃褐色漿液批料中且漿液在20℃下經隔夜老化。過濾批料,將濾餅以1:5之THF/水(2 x 49 mL,2 x 2 vol.)清洗且在41℃之真空烘箱中乾燥,以供給化合物A之THF溶劑合物(13.08 g,Lot # ASV-BP-18-3)。1
H NMR分析顯示1.00:0.95的化合物A : THF之莫耳比。
實施例5. 獲得XRPD圖案之方法
X射線粉末繞射係使用Rigaku MiniFlex 600 進行。樣品係在Si零點回復薄片(zero-return wafer)上製備。典型的掃描範圍為4至30度之2θ,經5分鐘具有步長0.05度,偕同40 kV及15 mA。高解析度掃描範圍為4至40度之2θ,經30分鐘具有步長0.05度,偕同40 kV及15 mA。XRPD之典型的參數列示於下。
X射線波長:Cu Kα1,1.540598 Å;X射線管設置:40 kV,15 mA;狹縫條件:可變式 + 固定的狹縫系統;掃描模式:連續;掃描範圍(°2TH):4至30;步長(°2TH):0.05;掃描速度(°/min):5。
[圖1]為2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基 -1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)之無水晶形(A)的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖2]為化合物A之甲醇溶劑合物(型式B)的XRPD圖案。
[圖3]為化合物A之乙醇溶劑合物(型式C)的XRPD圖案。
[圖4]為化合物A之丙酮溶劑合物(型式D)的XRPD圖案。
[圖5]為化合物A之四氫呋喃溶劑合物(型式E)的XRPD圖案。
[圖6]為化合物A之去乙酸乙酯溶劑合物(型式F)的XRPD圖案。
[圖7]為化合物A之甲基異丁酮(MIBK)溶劑合物(型式G)的XRPD圖案。
[圖8]為化合物A之乙酸異丙酯(IPAc)溶劑合物(型式H)的XRPD圖案。
[圖9]為化合物A之乙酸溶劑合物(型式I)的XRPD圖案。
[圖10]為化合物A之二甲基乙醯胺溶劑合物(型式K)的XRPD圖案。
[圖11]為化合物A之乙腈溶劑合物(型式L)的XRPD圖案。
[圖12]為化合物A之去MIBK溶劑合物(型式S+T)的XRPD圖案。
[圖13]為化合物A之去IPAc溶劑合物(型式S)的XRPD圖案。
[圖14]為化合物A之去乙酸溶劑合物(型式U)的XRPD圖案。
[圖15]為化合物A之去乙腈溶劑合物(型式V)的XRPD圖案。
[圖16]為化合物A之去乙酸乙酯溶劑合物(型式W)的XRPD圖案。
[圖17]為化合物A之乙腈溶劑合物(型式X)的XRPD圖案。
[圖18]為化合物A之去乙醇溶劑合物(型式Y)的XRPD圖案。
[圖19]為化合物A之去乙酸溶劑合物(型式Z)的XRPD圖案。
[圖20]為化合物A之去丙酮溶劑合物(型式α)的XRPD圖案。
[圖21]為化合物A之N-甲基吡咯啶酮(NMP)溶劑合物(型式β)的XRPD圖案。
[圖22]為化合物A之二甲亞碸(DMSO)溶劑合物(型式χ)的XRPD圖案。
[圖23]為化合物A之可能的THF溶劑合物(型式δ)的XRPD圖案。
[圖24]為化合物A之型式C與可能的丙酮溶劑合物之混合物(型式ε)的XRPD圖案。
[圖25]為化合物A之丙酮溶劑合物(型式ϕ)的XRPD圖案。
[圖26]為化合物A之IPA溶劑合物(型式η)的XRPD圖案。
[圖27]為化合物A之去IPAc溶劑合物(型式λ)的XRPD圖案。
[圖28]為自加熱型式A與戊二酸之混合物所獲得的共晶體之XRPD圖案,顯示在乾燥前及後沒有改變。提供用於比較型式A與共成體(co-former)戊二酸的圖案。
[圖29]為來自實驗L100110-68-1的化合物A之鈣鹽(型式1-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖30]為來自實驗L100110-68-3-Wet的化合物A之鈣鹽(型式1-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖31]為來自實驗L100110-68-8的化合物A之鈣鹽(型式2-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖32]為來自實驗L100110-68-10之暴露於飽和濕度環境後的化合物A之鈣鹽(型式2-D)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖33]為來自實驗L100110-68-11-Dry的化合物A之鎂鹽(3-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖34]為來自實驗L100110-68-11之於室溫下暴露於飽和濕度環境後的化合物A之鎂鹽(3-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖35]為來自實驗L100110-68-13之乾燥前的化合物A之鎂鹽(3-B)的XRPD圖案。
[圖36]為來自實驗L100110-68-13之潮解後乾燥的化合物A之鎂鹽(3-D)的XRPD圖案。
[圖37]為來自實驗L100110-68-17之乾燥前的化合物A之鎂鹽(型式4-B)的XRPD圖案。
[圖38]為來自實驗L100110-68-20之乾燥前的化合物A之鎂鹽(型式4-D)的XRPD圖案。
[圖39]為來自實驗L100110-68-20之乾燥後的化合物A之鎂鹽(型式4-E)的XRPD圖案。
[圖40]為來自實驗L100110-68-21的化合物A之鈉鹽(型式5-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖41]為來自實驗L100110-68-24的化合物A之鈉鹽(型式5-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖42]為來自實驗L100110-68-25的化合物A之鈉鹽(型式5-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖43]為來自實驗L100110-68-25之暴露於濕氣後導致實質上改進結晶性的化合物A之鈉鹽(型式5-D)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖44]為來自實驗L100110-68-26之乾燥後的化合物A之鉀鹽(型式6-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖45]為來自實驗L100110-68-29的化合物A之鉀鹽(型式6-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖46]為來自實驗L100110-68-30之乾燥後的化合物A之鉀鹽(型式6-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖47]為來自實驗L100110-68-30-H的化合物A之鉀鹽(型式6-D)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖48]為來自實驗L100110-68-31的化合物A之乙醇胺鹽(型式7-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖49]為來自實驗L100110-68-32之乾燥後的化合物A之乙醇胺鹽(型式7-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖50]為來自實驗L100110-68-36的化合物A之二乙醇胺鹽(型式8-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖51]為來自實驗L100110-68-38的化合物A之二乙醇胺鹽(型式8-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖52]為來自實驗L100110-68-36之於RT下經受飽和濕度環境後的化合物A之二乙醇胺鹽(型式8-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖53]為來自實驗L100110-68-40之乾燥前的化合物A之二乙醇胺鹽(型式8-D)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖54]為來自實驗L100110-68-40之乾燥,繼而暴露於飽和濕度環境後的化合物A之二乙醇胺鹽(型式8-E)(本質上為具有額外的峰之型式8-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖55]為來自實驗L100110-68-42的化合物A之三乙醇胺鹽(型式9-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖56]為來自實驗L100110-68-44的化合物A之三乙醇胺鹽(型式9-B)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖57]為來自實驗L100110-68-41之乾燥及於室溫(RT)下經受飽和濕度環境後的化合物A之三乙醇胺鹽(型式9-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖58]為來自實驗L100110-68-44之乾燥、於RT下經受飽和濕度環境後的化合物A之三乙醇胺鹽(型式9-D)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖59]為來自實驗L100110-68-45的化合物A之三乙醇胺鹽(型式9-E)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖60]為來自按比例放大之實驗L100110-85-9的化合物A之二乙胺鹽(型式10-A)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖61]為來自實驗L100110-68-46之繼而乾燥的化合物A之二乙胺鹽(型式10-C)的XRPD圖案偕同峰位置。
[圖62]為來自實驗L100110-68-49的化合物A之二乙胺鹽(型式10-B + 額外的微型小峰)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖63]為來自實驗L100110-68-56的化合物A之乙醇-2-二乙胺鹽(型式12-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖64]為來自實驗L100110-68-60的化合物A之乙醇-2-二乙胺鹽(型式12-B)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖65]為來自實驗L100110-68-60之於RT下經受飽和濕度環境後的化合物A之乙醇-2-二乙胺鹽(型式12-C)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖66]為來自實驗L100110-68-64的化合物A之氫氧化膽鹼鹽(型式13-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖67]為來自實驗L100110-68-66的化合物A之L-精胺酸鹽(型式14-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖68]為來自實驗L100110-68-68的化合物A之L-精胺酸鹽(型式14-B)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖69]為來自實驗L100110-68-69的化合物A之L-精胺酸鹽(型式14-C)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖70]為來自實驗L100110-68-70之乾燥後的化合物A之L-精胺酸鹽(型式14-E)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖71]為來自實驗L100110-68-71之乾燥後的化合物A之L-組胺酸鹽(型式15-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖72]為來自實驗L100110-68-71之乾燥、繼而於RT下經受飽和濕度環境後的化合物A之L-組胺酸鹽(型式15-B)的XRPD圖案連同其峰位置。
[圖73]為來自實驗L100110-68-72之乾燥後的化合物A之L-組胺酸鹽(型式15-C)的XRPD圖案連同其峰位置。
[圖74]為來自實驗L100110-68-75之乾燥前的化合物A之L-組胺酸鹽(型式15-D)的XRPD圖案連同其峰位置。
[圖75]為來自實驗L100110-68-75的化合物A之L-組胺酸鹽(型式15-E)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖76]為來自實驗L100110-68-79的化合物A之L-離胺酸鹽(型式16-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖77]為來自實驗L100110-68-82的化合物A之甲葡胺鹽(型式17-A)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖78]為來自實驗L100110-68-85的化合物A之甲葡胺鹽(型式17-B)的XRPD圖案連同彼等之峰位置。
[圖79]為顯示化合物A與聚合物以1:4之混合物在試驗期間生產之非晶形固體的一系列XRPD圖案之圖。
[圖80]為顯示化合物A與聚合物以1:4之混合物在試驗期間生產之非晶形固體在儲存1個月後的一系列XRPD圖案之圖。
[圖81]為顯示化合物A與聚合物以1:2之混合物在試驗期間生產之非晶形固體的一系列XRPD圖案之圖。
[圖82]為顯示化合物A與聚合物以1:2之混合物在試驗期間生產之非晶形固體在儲存1個月後的一系列XRPD圖案之圖。
[圖83]為化合物A之戊二酸共晶體的動態蒸氣吸附(DVS)等溫線,其顯示在介於2%與95%之間的相對濕度環境下具有1.12重量%之總質量增加。
[圖84]為接受DVS分析(L100129-24-Dry-Post_DVS)後的戊二酸共晶體之XRPD圖案,與起始材料相比,未觀察到改變。
[圖85]為型式B與型式M之混合物的XRPD圖案。
[圖86]為型式F與型式N之混合物的XRPD圖案。
[圖87]為型式A與型式O之混合物的XRPD圖案。
[圖88]為型式B與型式P之混合物的XRPD圖案。
[圖89]為型式C與型式Q之混合物的XRPD圖案。
[圖90]為型式F與型式R之混合物的XRPD圖案。
Claims (98)
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈(「化合物A」)之結晶鹽。
- 根據申請專利範圍第1項之結晶鹽,其特徵為具有相對離子,其中該相對離子係選自L-離胺、L-精胺酸、2-羥基-N ,N ,N -三甲基乙-1-銨、二乙胺、乙醇胺、乙醇-2-二乙胺、Na+ 、Mg2+ 、K+ 、Ca2+ 、二乙醇胺、三乙醇胺、L-組胺酸和甲葡胺(meglumine)。
- 根據申請專利範圍第1項之結晶鹽,其中該相對離子為L-離胺酸。
- 根據申請專利範圍第1項之結晶鹽,其中該相對離子為L-精胺酸。
- 根據申請專利範圍第1項之結晶鹽,其中該相對離子為2-羥基-N ,N ,N -三甲基乙-1-銨。
- 根據申請專利範圍第3項之結晶鹽,其具有包括在約8.70、9.22、11.3、17.0及24.8度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第3項之結晶鹽,其具有實質上類似於圖76所示之X射線繞射圖案。
- 根據申請專利範圍第3項之結晶鹽,其具有約250℃之熔點。
- 根據申請專利範圍第4項之結晶鹽,其具有實質上類似於圖67至70中任一者所示之X射線繞射圖案。
- 根據申請專利範圍第4項之結晶鹽,其具有約200℃之熔點。
- 根據申請專利範圍第5項之結晶鹽,其具有實質上類似於圖66所示之X射線繞射圖案。
- 根據申請專利範圍第5項之結晶鹽,其具有約229℃之熔點。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之結晶鹽,其具有大於90重量%之化合物A的純度。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之結晶鹽,其具有大於95重量%之化合物A的純度。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之結晶鹽,其具有大於99重量%之化合物A的純度。
- 一種醫藥組成物,其包含根據申請專利範圍第1至15項中任一項之結晶鹽。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式B),其特徵為包括在約5.92、11.8及17.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第17項之形態型式,其具有實質上類似於圖2所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式C),其特徵為包括在約5.74、11.5、17.7、19.3、19.7、21.4、24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第19項之形態型式,其具有實質上類似於圖3所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式D),其特徵為包括在約5.52、8.52、11.0、16.5、18.3、21.0、21.2及24.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第21項之形態型式,其具有實質上類似於圖4所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式E),其特徵為包括在約7.13、10.8、12.3、14.1、14.7、15.5、16.1、17.5、18.1、19.9、20.2、21.0、21.2、22.7、22.9、24.4、25.3及26.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第23項之形態型式,其具有實質上類似於圖5所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式F),其特徵為包括在約10.1、10.4、11.4、13.9、16.2、16.4、17.1、22.0、23.8和29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第25項之形態型式,其具有實質上類似於圖6所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式G),其特徵為包括在約9.50、12.9、16.7、17.3、19.5、20.2、25.6和28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第27項之形態型式,其具有實質上類似於圖7所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式H),其特徵為包括在約9.22、19.8、23.6、25.9及28.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第29項之形態型式,其具有實質上類似於圖8所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式I),其特徵為包括在約5.77、9.30、10.2、11.6及21.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第31項之形態型式,其具有實質上類似於圖9所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式K),其特徵為包括在約8.42、11.4、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第33項之形態型式,其具有實質上類似於圖10所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式L),其特徵為包括在約10.5、11.5、11.9、15.2、15.7、16.0、16.9、17.1、18.4、18.7、22.0、22.8、23.5及26.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第35項之形態型式,其具有實質上類似於圖11所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式S+T),其特徵為包括在約7.42、10.5、11.3、12.4、14.3、15.8、16.8、17.7、18.1、18.4、20.1、20.5、21.1、21.9、23.2、25.5、26.9和28.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第37項之形態型式,其具有實質上類似於圖12所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式S),其特徵為包括在約10.5、12.3、14.4、15.8、16.7、17.7、18.1、18.4、20.1、20.6、21.2、21.9、23.3、24.4、25.5和27.8度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第39項之形態型式,其具有實質上類似於圖13所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式U),其特徵為包括在約5.79、8.43、11.4、11.6、14.5、18.9、21.1及21.6度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第41項之形態型式,其具有實質上類似於圖14所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式V),其特徵為包括在約6.35、10.6、15.6、16.5、16.8及18.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第43項之形態型式,其具有實質上類似於圖15所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式W),其特徵為包括在約10.1、10.4、10.7、11.7、13.9、24.4及29.5度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第45項之形態型式,其具有實質上類似於圖16所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式X),其特徵為包括在約9.66、10.2、10.5、11.2、18.7及24.7度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第47項之形態型式,其具有實質上類似於圖17所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式Y),其特徵為包括在約6.51、13.0、13.3、19.5及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第49項之形態型式,其具有實質上類似於圖18所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式Z),其特徵為包括在約10.6、11.2、11.6、12.0、14.3、15.6、16.2、17.6、18.1、18.7、24.1和24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第51項之形態型式,其具有實質上類似於圖19所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式α),其特徵為包括在約7.26、10.1、10.4、10.6、11.9、13.9、16.5、21.9、22.4及24.1度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第53項之形態型式,其具有實質上類似於圖20所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式β),其特徵為包括在約7.36、10.5、14.3、15.7、18.3、20.4、21.0、21.8及23.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第55項之形態型式,其具有實質上類似於圖21所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式χ),其特徵為包括在約8.53、11.2、18.4、20.1及21.4度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第57項之形態型式,其具有實質上類似於圖22所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式δ),其特徵為包括在約10.9、12.1、14.4、18.1、19.6、24.5及27.0度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第59項之形態型式,其具有實質上類似於圖23所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式ε),其特徵為包括在約5.73、11.4、16.6、17.6、23.2及24.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第61項之形態型式,其具有實質上類似於圖24所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式ϕ),其特徵為包括在約6.95、13.9、20.9、22.3及27.9度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第63項之形態型式,其具有實質上類似於圖25所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式η),其特徵為包括在約6.87、7.69、20.5、23.0、23.9及28.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第65項之形態型式,其具有實質上類似於圖26所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈之形態型式(型式λ),其特徵為包括在約10.6、12.0、14.3、16.2、17.6、18.0及24.3度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第67項之形態型式,其具有實質上類似於圖27所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈與戊二酸之共晶體,其特徵為包括在約9.74、10.8、11.0、12.2、16.1、17.0、19.2、21.9及23.1度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案,其中該X射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα輻射源(1.54 Å)獲得。
- 根據申請專利範圍第69項之共晶體,其具有實質上類似於圖28所示之X射線繞射圖案。
- 一種2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈(「化合物A」)之非晶形固態分散物,其中該非晶形固態分散物包含聚合物。
- 根據申請專利範圍第71項之非晶形固態分散物,其中該聚合物為聚乙烯基吡咯啶酮。
- 根據申請專利範圍第71項之非晶形固態分散物,其中化合物A對該聚合物之重量比為約1:2。
- 根據申請專利範圍第71項之非晶形固態分散物,其中化合物A對該聚合物之重量比為約1:4。
- 一種治療患有至少一種TRβ突變之個體的甲狀腺激素抗性(RTH)症候群之方法,該方法包含以治療有效量的根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係供製造用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的甲狀腺激素抗性(RTH)症候群之藥劑,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係用於治療患有至少一種TRβ突變之個體的甲狀腺激素抗性(RTH)症候群,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第75至77項中任一項之方法,其中該個體患有肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、異合子型家族性高膽固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、脂肪肝、脂肪肝疾病、骨疾病、甲狀腺軸改變(thyroid axis alteration)、動脈粥樣硬化症、心血管疾患、心搏過速、過動行為、甲狀腺低能症、甲狀腺腫、注意力不足過動症、異常血脂症、學習障礙、智能遲滯、聽力損失、骨齡遲緩、神經性或精神性疾病或甲狀腺癌。
- 根據申請專利範圍第75至78項中任一項之方法,其中該TRβ突變係選自由下列者所組成之群組:以蘇胺酸(T)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置234的野生型殘基丙胺酸(A)(A234T);以麩醯胺酸(Q)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置243的野生型殘基精胺酸(R)(R243Q);以組胺酸(H)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置316的野生型殘基精胺酸(R)(R316H);及以蘇胺酸(T)取代在SEQ ID NO:1之胺基酸位置317的野生型殘基丙胺酸(A)(A317T)。
- 根據申請專利範圍第75至79項中任一項之方法,其中該結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
- 一種治療有其需要之個體的非酒精性脂肪肝炎之方法,該方法包含以治療有效量的根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係供製造用於治療有其需要之個體的非酒精性脂肪肝炎之藥劑,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係用於治療有其需要之個體的非酒精性脂肪肝炎,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第81至83項中任一項之方法,其中該結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
- 一種治療有其需要之個體的家族性高膽固醇血症之方法,該方法包含以治療有效量的根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係供製造用於治療有其需要之個體的家族性高膽固醇血症之藥劑,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係用於治療有其需要之個體的家族性高膽固醇血症,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第85至87項中任一項之方法,其中該家族性高膽固醇血症為同合子型或異合子型。
- 根據申請專利範圍第85至88項中任一項之方法,其中該結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
- 一種治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之方法,該方法包含以治療有效量的根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係供製造用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病之藥劑,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係用於治療有其需要之個體的脂肪肝疾病,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第90至92項中任一項之方法,其中該結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
- 一種治療有其需要之個體的異常血脂症之方法,該方法包含以治療有效量的根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係供製造用於治療有其需要之個體的異常血脂症之藥劑,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物,其係用於治療有其需要之個體的異常血脂症,其中根據申請專利範圍第1至74項中任一項之結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係以至少一種治療有效量投予該個體。
- 根據申請專利範圍第94至96項中任一項之方法,其中該結晶鹽、形態型式、共晶體或非晶形固態分散物係經每天投予。
- 根據申請專利範圍第75至97項中任一項之方法,其中該個體為人類。
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