JP2023541870A - レスメチロム（ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）の結晶形態、その調製方法、及びその使用について - Google Patents
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Abstract
レスメチロムの新規な結晶形態（「化合物Ｉ」と呼ばれる）およびその調製方法、該結晶形態を含む医薬組成物、ならびにＮＡＳＨおよびＨｅＦＨを治療するためのＴＨＲ－βアゴニスト薬物および薬物を調製するための該結晶形態の使用が提供される。従来技術と比較して、提供される化合物Ｉの結晶形態は１つまたは複数の改善された特性を有し、これは、従来技術の問題を解決し、薬物の最適化および開発に非常に価値がある。【化１】JPEG2023541870000019.jpg45151【選択図】図１
Description
（技術分野）
本発明は、化学結晶学の分野に関し、特に、レスメチロムの新規な結晶形態、その調製法および使用に関する。
本発明は、化学結晶学の分野に関し、特に、レスメチロムの新規な結晶形態、その調製法および使用に関する。
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）は、様々な生命を脅かす心血管合併症をもたらし得る最も重篤な脂質代謝障害である。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、炎症および肝細胞傷害に関連する脂肪症を伴う重度の肝疾患である。甲状腺ホルモン受容体ＴＨＲ－βの選択的アゴニストとして、レスメチロムは、低密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリドおよび肝臓脂肪の濃度を低下させ、ＮＡＳＨ個体における肝臓ミトコンドリア生合成を刺激することによって、ＮＡＳＨおよびＨｅＦＨの症候を改善することができる。レスメチロムは、ＮＡＳＨおよびＨｅＦＨの第２相試験で陽性を達成する。
レスメチロムの化学名称は、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物Ｉと称する）であり、その構成は以下の通りである。
結晶形態は、その構成成分が高度に秩序化された微細構造に配置され、全方向に延在する結晶格子を形成する固体材料である。多形性は、化合物が２つ以上の結晶形態で存在する現象を指す。化合物は１つまたは複数の結晶形態で存在し得るが、それらの存在および特性は確実に予測することはできない。異なる結晶形態の原薬は異なる物理化学的特性を有し、これは、薬物のインビボでの溶解および吸収に影響を及ぼし得、そして薬物の臨床的有効性および安全性にある程度さらに影響を及ぼす。特に、いくつかの難可溶性経口固体または半固体剤形では、結晶形態が製剤の性能にとって重要であり得る。加えて、結晶形態の生理化学的特性は、製造プロセスにとって非常に重要である。したがって、多型は、薬物研究および薬物品質管理の重要な部分である。化合物Ｉの水和物、無水物Ｉ型、メチルイソブチルケトン溶媒和物、およびジメチルアセトアミド溶媒和物は、先行技術ＵＳ９２６６８６１Ｂ２に開示されている。ＩＣＨの溶媒の分類に関するガイドラインによれば、メチルイソブチルケトンおよびジメチルアセトアミドはいずれもクラスＩＩの溶媒であり、使用が制限されているため毒性が強く、医薬用途には適していない。ＵＳ９２６６８６１Ｂ２は、化合物Ｉ水和物の純度がわずか９６．４%(ＨＰＬＣ)であることを開示した。高い不純物含有量は薬物の外観の変化を引き起こし、薬物の安定性に影響を及ぼし、毒性および副作用を増加させる。
カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、およびエタノールアミン塩などの化合物Ｉの様々な結晶形態が、ＷＯ２０２００１００６８Ａ１に開示されている。同時に、様々な溶媒和物（メタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ジメチルアセトアミド溶媒和物など）および複数の脱溶媒和物を含む化合物Ｉの２７種の遊離結晶形態も開示された。ＷＯ２０２００１００６８Ａ１の内容および本開示の発明者らの実験研究によれば、ＵＳ９２６６８６１Ｂ２に開示されている結晶形Ａおよび結晶形Ｉは同じ結晶形であり、脱溶媒和物結晶形Ｆは高い吸湿性を有し、脱溶媒和物結晶形Ｓ＋Ｔ、結晶形Ｖ、結晶形Ｗ、および結晶形Ｚは、すべて、非単結晶形から構成される混合物である。
結晶形態Ｉは、より良好な特性を有する化合物Ｉの公知の固体形態であるが、メチルイソブチルケトン溶媒和物およびジメチルアセトアミド溶媒和物などの特定の出発物質から調製される必要がある。本開示の発明者らはＵＳ９２６６８６１Ｂ２に開示されている調製方法を繰り返して、結晶形Ｉを得、結晶形Ｉの特性をさらに評価した。結果は、結晶形Ｉが低い溶解性、結晶形Ｉの大部分が粉砕後に非晶質に変態するので、粉砕安定性が低いこと、圧縮性が低いこと、および流動性が非常に低いことを示している。したがって、高い溶解性、良好な物理化学的安定性、安全性および非毒性、ならびに良好な物理化学的特性を有する化合物Ｉの単結晶形態が、化合物Ｉを含有する薬物の開発に依然として必要とされている。
本開示の発明者らは、化合物Ｉについて多数の実験的研究を行い、薬物使用のためのより適切な結晶形態を得ることを試みた。３００を超える実験が実施されているが、大部分はメタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、クロロベンゼン溶媒和物、トルエン溶媒和物、シクロヘキサノン溶媒和物などの化合物Ｉの溶媒和物である。本開示の発明者らは化合物Ｉが溶媒と結合して溶媒和物を形成することが非常に容易であり、安定で非溶媒和の単結晶形態を得ることが非常に困難であることを見出した。
本開示の発明者らは、驚くべきことに、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、接着性、圧縮性、流動性、インビトロおよびインビボ溶解、バイオアベイラビリティーなどの少なくとも１つの態様において利点を有する化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩを発見した。特に、本開示の化合物Ｉの結晶形態は高い溶解性、良好な物理化学的安定性、良好な機械的安定性、弱い吸湿性、良好な流動性、良好な圧縮性、低い接着性、および良好な製剤安定性などの利点を有し、これは、先行技術に存在する問題を解決し、化合物Ｉを含有する薬物の開発に非常に重要である。
本開示は、化合物Ｉの新規な結晶形態、その調製方法、およびその結晶形態を含む医薬組成物を提供することである。
本開示の目的によれば、化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ（以下、形態ＣＳＶＩと称する）が提供される。
本明細書で提供される一態様では、結晶形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンがＣｕＫα放射線を使用して、９．６°±０．２°、１０．１°±０．２°、および１８．９°±０．２°の２θ値に特徴的なピークを含む。
さらに、結晶形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、および２３．３°±０．２°の２θ値で１つまたは２つまたは３つの特徴的ピークを含む。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンがＣｕＫα放射線を使用して、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、および２３．３°±０．２°の２θ値における特徴的なピークを含む。
さらに、結晶形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１３．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、および３１．９°±０．２°の２θ値に１つまたは２つまたは３つの特徴的ピークを含む。好ましくは、形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンがＣｕＫα放射線を使用して、１３．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、および３１．９°±０．２°の２θ値における特徴的なピークを含む。
本明細書で提供される別の態様では、結晶形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、９．６°±０．２°、１０．１°±０．２°、１１．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２３．３°±０．２°、１３．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、３１．９°±０．２°、６．５°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２５．７°±０．２°、２６．７°±０．２°、２７．３°±０．２°および３１．１°±０．２°の２θ値における少なくとも３つの特徴的なピークを含む。
いかなる限定も示唆されないが、結晶形態ＣＳＶＩのＸ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示される通りである。
これに限定されるものではないが、結晶形態ＣＳＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、実質的に図２に示される通りであり、これは２５０℃に加熱された場合に０．２％の重量減少を示す。
いかなる限定も示唆されないが、２５℃／８０％ＲＨでの結晶形態ＣＳＶＩの重量増加は、０．０７％であり、結晶形態ＣＳＶＩは、非吸湿性またはほとんど非吸湿性であることを示す。フォームＣＳＶＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットは、実質的に図３に示される通りである。
限定されるものではないが、結晶形態ＣＳＶＩは無水物である。
本開示の目的によれば、形態ＣＳＶＩを調製するためのプロセスも提供される。本方法は：
方法（１）：化合物Ｉをニトリルまたはニトリルと水との溶媒混合物に添加し、撹拌し、分離し、乾燥して、形態ＣＳＶＩを得る；または
方法（２）：化合物Ｉをニトリルと水の溶媒混合物またはニトリルとアルコールの溶媒混合物に溶解し、濾過し、濾液を冷却し、撹拌して固体を得、分離し、乾燥して形態ＣＳＶＩを得る。
さらに、方法（１）において、前記ニトリルは好ましくはアセトニトリルであり、溶媒混合物中のアセトニトリルと水の体積比は好ましくは９５：５であり；方法（２）において、前記ニトリルは好ましくはアセトニトリルであり、前記アルコールは好ましくはイソプロパノールであり、溶媒混合物中のアセトニトリルと水の体積比は好ましくは９５：５であり、溶媒混合物中のアセトニトリルとイソプロパノールの体積比は好ましくは１：１である。
さらに、方法（１）において、前記撹拌温度は好ましくは－２０℃～７６℃、さらに好ましくは－２０℃～３０℃であり、前記乾燥温度は、好ましくは１０℃～７０℃、さらに好ましくは１０℃～４０℃である。
さらに、方法（１）において、前記溶解温度は好ましくは４０℃～７６℃であり、前記冷却温度は好ましくは－２０℃～５℃であり、さらに好ましくは－２０℃であり、前記乾燥温度は好ましくは１０℃～７０℃であり、さらに好ましくは１０℃～４０℃である。
本開示の目的によれば、本開示はまた、化合物Ｉの他の結晶形態または塩を調製するための形態ＣＳＶＩの使用を提供する。
本開示の目的によれば、医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、治療有効量の結晶形態ＣＳＶＩおよび薬学的に許容される賦形剤を含む。
さらに、本開示の目的によれば、結晶形態ＣＳＶＩは、ＴＨＲ－β選択的アゴニスト薬を調製するために使用することができる。
本開示の結晶形態ＣＳＶＩは、以下の利点を有する：
(１)従来技術と比較して、結晶形態ＣＳＶＩは、より高い溶解度を有する。特にＳＧＦにおいて、ＣＳＶＩ型の溶解度は、先行技術におけるＩ型の溶解度の約２倍である。
化合物Ｉは、難水溶性薬物である。本開示によって提供される結晶形態ＣＳＶＩ原薬のより高い溶解度は、薬物のインビボ吸収およびバイオアベイラビリティを改善するのに有益である。加えて、より高い溶解性のために、有効性に影響を及ぼすことなく薬物用量を減少させることが可能であり、それによって、薬物の副作用を減少させ、薬物の安全性を改善する。
(２)従来技術と比較して、結晶形態ＣＳＶＩは、より低い吸湿性を有する。試験結果は、先行技術における結晶形態Ｉの重量増加が結晶形態ＣＳＶＩの重量増加の約２倍であることを示す。
一態様では、吸湿性が低いと、化学的分解および多形変換を引き起こす傾向があり、これは原薬の物理化学的安定性に直接影響を及ぼす。加えて、吸湿性が低いと、原薬の流動性が低下し、それによって原薬の加工に影響を及ぼす。
別の態様では、吸湿性に乏しい原薬が製造および保管中に低湿度環境を必要とし、製造に厳しい要件を課し、より高いコストを課す。より重要なことには、吸湿性が低いと、製剤中の活性医薬成分の含有量にばらつきが生じ、したがって製剤の品質に影響を及ぼす可能性が高い。
(３)従来技術と比較して、本開示の結晶形態ＣＳＶＩは、より良好な圧縮性を有する。硬度／破砕性試験および錠剤亀裂の問題はより良好な圧縮性のために回避することが。
(４)従来技術と比較して、本開示の結晶形態ＣＳＶＩは、低い接着性を示す。接着性評価結果は、先行技術における結晶形態Ｉの接着量が結晶形態ＣＳＶＩの接着量の５倍であることを示す。低接着性は原薬の凝集を低減し、乾式造粒および圧縮プロセス中のローラーおよびツーリングへの接着を効果的に改善することができる。それは、原薬と賦形剤との分散、および材料の混合の混合均一性の改善に寄与し、最終的に製品品質を改善する。
(５)本開示のＣＳＶＩ原薬は、良好な物理化学的安定性を有する。２５℃／６０％ＲＨの条件下で開封密封包装で保存した場合、結晶形態ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は少なくとも６ヶ月間変化しない。化学的純度は９９．７％を超え、貯蔵中、実質的に変化しないままである。結晶形態ＣＳＶＩを賦形剤と混合して生成物を形成し、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存した後、結晶形態ＣＳＶＩ生成物の結晶状態は少なくとも３ヶ月間変化しない。化学的純度は、貯蔵中、実質的に変化しないままである。これらの結果は、結晶形態ＣＳＶＩ原薬がそれ自体および製剤中の両方で長期条件下で良好な安定性を有し、それが薬物貯蔵に有益であることを示す。
一方、結晶形態ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で開封密封包装で保存した場合、少なくとも６ヶ月間は変化しない。化学的純度は９９．７％を超え、貯蔵中、実質的に変化しないままである。結晶形態ＣＳＶＩを賦形剤と混合して製剤を形成し、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した後、結晶形態ＣＳＶＩ製剤の結晶状態は少なくとも３ヶ月間変化しない。化学的純度は、貯蔵中、実質的に変化しないままである。これらの結果は、結晶形態ＣＳＶＩ原薬がそれ自体及び製剤中の両方で、加速条件下で良好な安定性を有することを示す。加速条件下での良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。原薬及び製剤は、保管、輸送及び製造工程において、季節、地域の気候、環境の違いに起因する高温多湿状態を経る。したがって、加速条件下で良好な安定性を有する原薬は、薬物開発にとって非常に重要である。結晶形態ＣＳＶＩ原薬はそれ自体および製剤中の両方でストレス条件下で良好な安定性を有し、これは、結晶変換または薬物貯蔵中の純度の低下による薬物品質への影響を回避するのに有益である。
(６)本開示の結晶形態ＣＳＶＩは、機械力下で良好な物理的安定性を有する。結晶形態ＣＳＶＩの結晶形は、粉砕後も変化しない。粉砕および粉砕は、多くの場合、薬剤製造プロセスにおいて必要とされる。原薬の良好な物理的安定性は、薬物製造プロセス中の結晶化度低下および結晶変態のリスクを低減することができる。結晶形態ＣＳＶＩは異なる圧力下で良好な物理的安定性を有し、これは、錠剤化プロセス中に結晶形態を不変に保つのに有益である。
原薬の物理的及び化学的安定性が良好であることにより、製造及び保存中に結晶の変化又は不純物が生じないことが保証される。結晶形態ＣＳＶＩは良好な物理的および化学的安定性を有し、原薬および製剤の一貫した制御可能な品質を保証し、結晶変換または不純物生成による品質変化、バイオアベイラビリティ変化および毒性を最小限に抑える。
本開示は、本開示の結晶形態の調製および使用を詳細に記載する以下の実施例によってさらに説明される。材料および方法の変更が本開示の範囲から逸脱することなく達成され得ることは、当業者には明らかである。
本開示で使用される略語は以下のように説明される：
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：陽子核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＢＣＳ：生物薬剤学分類システム
ＲＨ：相対湿度
ＩＣＨ：ヒト用医薬品のための技術的要件の調和のための国際理事会
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：陽子核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＢＣＳ：生物薬剤学分類システム
ＲＨ：相対湿度
ＩＣＨ：ヒト用医薬品のための技術的要件の調和のための国際理事会
データ収集に使用される機器及び方法：
本開示におけるＸ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計によって得られた。本開示のＸ線粉末回折法のパラメータは以下の通りである：
Ｘ線源：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０（ｋＶ）
電流：１０（ｍＡ）
走査範囲（２θ）：３．０度～４０．０度
Ｘ線源：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０（ｋＶ）
電流：１０（ｍＡ）
走査範囲（２θ）：３．０度～４０．０度
本開示における熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００によって得られた。本開示のＴＧＡ方法のパラメータは以下の通りである：
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）内在性ＤＶＳ機器を介して測定した。機器制御ソフトウェアは、ＤＶＳ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアである。ＤＶＳ試験の典型的なパラメータは以下の通りである：
温度：２５℃
気体及び流量：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
温度：２５℃
気体及び流量：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１ Ｈ ＮＭＲ）を、ブルカー・アバンスＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ Ｈｚ ＮＭＲ分光計から収集した。試料１－５ｍｇを秤量し、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解し、２～１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得た。
本開示における関連物質検出のパラメータを表１に示す。
本開示における溶解性検出のパラメータを表２に示す。
本開示において、前記「攪拌」は、磁場攪拌または機械攪拌などの従来の方法を用いて行われ、攪拌速度は５０～１８００ｒ／ｍｉｎである。好ましくは、磁気撹拌速度は３００～９００ｒ／分であり、機械的撹拌速度は１００～３００ｒ／分である。
前記「分離」は、遠心分離または濾過などの分野における従来の方法を使用することによって達成される。「遠心分離」の操作は、以下の通りである：分離される試料を遠心分離管に入れ、次いで、固体がすべて管の底部に沈むまで、１００００ｒ／分の速度で遠心分離する。
前記「乾燥」は、真空乾燥、ブラスト乾燥、または自由空気乾燥などの分野における従来の方法を使用することによって達成される。乾燥温度は、室温以上であってもよい。好ましくは、乾燥温度が室温～約６０℃、または５０℃、または４０℃である。乾燥時間は、２～４８時間、または一晩とすることができる。乾燥は、ヒュームフード、強制空気対流式オーブンまたは真空オーブン中で達成される。
前記「特徴的ピーク」は結晶を区別するために使用される代表的な回折ピークを指し、通常、ＣｕＫα放射線を使用して±０． ２°の偏差を有することができる。
本開示において、「結晶」または「結晶形態」は、本明細書に示されるＸ線回折パターンによって同定される結晶または結晶形態を指す。当業者は、Ｘ線粉末回折パターンが機器の条件、試料の調製および試料の純度に依存することを理解することができる。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度もまた、実験条件によって変化し得る；したがって、回折ピーク強度の次数は、唯一のまたは決定的な因子とみなすことはできない。実際、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折ピークの相対強度は結晶の好ましい配向に関連し、本明細書に示される回折ピーク強度は例示的なものであり、同一の回折ピーク強度は必要とされない。したがって、本開示の結晶形態は必ずしも本明細書に示される実施例と全く同じＸ線回折パターンを有する必要はないことが、当業者によって理解されるのであろう。Ｘ線回折パターンが同じまたは類似の特性ピークを有する任意の結晶形態は、本開示の範囲内であるべきである。当業者は、本開示に示されるパターンを未知の結晶形態のパターンと比較して、これらの２つのパターン群が同じまたは異なる結晶形態を反映するかどうかを同定することができる。
いくつかの実施結晶形態において、本開示の結晶形態ＣＳＶＩは純粋であり、任意の他の結晶形態を実質的に含まない。本発明において、用語「実質的に含まない」は、新規な結晶形態を記載するために使用される場合、新規な結晶形態における他の結晶形態の含有量が２０%(ｗ/ｗ)未満、具体的には１０%(ｗ/ｗ)未満、より具体的には５%(ｗ/ｗ)未満、さらに具体的には１%(ｗ/ｗ)未満であることを手段する。
本開示において、用語「約」は、重量、回、温度などの測定可能な値に言及する場合、指定量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらに±０．１％の変動を包含することを意味する。
特に断りのない限り、以下の実施例を室温で実施した。前記「室温」は、特定の温度ではなく、１０～３０℃の温度範囲である。
本開示によれば、原料として使用される化合物Ｉとしては固体（結晶性および非晶質）、半固体、ワックス、油、液体結晶形態または溶液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、原料として使用される化合物Ｉは固体である。
以下の実施例で使用される化合物Ｉの原料は先行技術、例えば、ＷＯ２０２００１００６８Ａ１に開示されている方法によって調製された。
実施例１－２：結晶形態ＣＳＶＩの調製
実施例１
１．５８０１ｇの化合物Ｉをガラス瓶に秤量し、続いて２５ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで室温で４日間撹拌した。得られた固体を濾過により分離した後、得られた固体を４０℃で１５．５時間ブラスト乾燥し、本開示の結晶形ＣＳＶＩを得た。
１．５８０１ｇの化合物Ｉをガラス瓶に秤量し、続いて２５ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで室温で４日間撹拌した。得られた固体を濾過により分離した後、得られた固体を４０℃で１５．５時間ブラスト乾燥し、本開示の結晶形ＣＳＶＩを得た。
結晶形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示される通りであり、ＸＲＰＤデータを表３に列挙する。
結晶形態ＣＳＶＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図２に示す通りであり、２５０℃に加熱した場合に約０．２％の重量減少を示す。
結晶形態ＣＳＶＩのＴｈｅ１Ｈ ＮＭＲデータは、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ ＝ ０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ、６Ｈ）である。
結晶形態ＣＳＶＩのＤＶＳプロットは、実質的に図３に示すとおりであり、２５℃／８０％ＲＨにおける結晶形態ＣＳＶＩの体重増加率は０．０７％であり、結晶形態ＣＳＶＩは非吸湿性またはほぼ非吸湿性であることを示している。
図４に示すように、ＤＶＳ試験の前後の結晶形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイは、結晶形態ＣＳＶＩの結晶形態がＤＶＳ試験後に変化しないことを示している。
実施例２
２２．０ｍｇの化合物Ｉをガラス瓶に秤量し、続いて２．０ｍＬのアセトニトリルと水の溶媒混合物（９５：５、Ｖ：Ｖ）を添加し、次いで５０℃で溶解し、濾過し、次いで濾液を－２０℃で４時間撹拌した。得られた固体を濾過により分離した後、得られた固体を真空下２５℃で２時間乾燥し、本開示の結晶形ＣＳＶＩを得た。
２２．０ｍｇの化合物Ｉをガラス瓶に秤量し、続いて２．０ｍＬのアセトニトリルと水の溶媒混合物（９５：５、Ｖ：Ｖ）を添加し、次いで５０℃で溶解し、濾過し、次いで濾液を－２０℃で４時間撹拌した。得られた固体を濾過により分離した後、得られた固体を真空下２５℃で２時間乾燥し、本開示の結晶形ＣＳＶＩを得た。
結晶形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンは、実質的に図５に示される通りであり、ＸＲＰＤデータを表４に列挙する。
実施例３：先行技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの溶解性
薬物のインビボ性能を予測するために溶解度試験が使用される場合、インビボ条件を可能な限り厳密にシミュレートすることが重要である。シミュレートされた胃液（ＳＧＦ）はｉｎ ｖｉｖｏの状態をシミュレートし、摂食の効果を予測するために使用することができ、したがって、この培地における溶解度は、ｉｎ ｖｉｖｏのものにより近い。
薬物のインビボ性能を予測するために溶解度試験が使用される場合、インビボ条件を可能な限り厳密にシミュレートすることが重要である。シミュレートされた胃液（ＳＧＦ）はｉｎ ｖｉｖｏの状態をシミュレートし、摂食の効果を予測するために使用することができ、したがって、この培地における溶解度は、ｉｎ ｖｉｖｏのものにより近い。
１５ｍｇの結晶形態ＣＳＶＩを２．０ｍＬのＳＧＦに懸濁した。３７℃で１時間平衡化した後、飽和溶液の濃度をＨＰＬＣで測定した。結果を表５に示す。
結果は、結晶形態ＣＳＶＩがＳＧＦ中で１回平衡化した後、より高い溶解度を有し、結晶形態ＣＳＶＩの溶解度は、先行技術におけるＩ型の溶解度の約２倍であることを示す。
実施例４：先行技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの吸湿性
動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析器を適用して、先行技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの吸湿性を適切な量で評価した。各相対湿度での重量増加を、０～９５％～０ＲＨのサイクルで記録した。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析器を適用して、先行技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの吸湿性を適切な量で評価した。各相対湿度での重量増加を、０～９５％～０ＲＨのサイクルで記録した。
結晶形態ＣＳＶＩのＤＶＳプロットは、実質的に図３に示される通りである。フォームＣＳＶＩのＤＶＳ試験前後のＸＲＰＤパターンオーバーレイが実質的に図４に示される通りである。
結果は、２５℃／８０％ＲＨでの結晶形態ＣＳＶＩの重量増加が０．０７％であることを示す。２５℃／８０％ＲＨでの先行技術における結晶形態Ｉの重量増加は、０．１３％である。先行技術における結晶形態Ｉの重量増加は、結晶形態ＣＳＶＩの重量増加の約２倍である。
実施例５：結晶形態ＣＳＶＩの物理的化学的安定性
適切な量の結晶形態ＣＳＶＩを、２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨの異なる条件下で保存した。結晶形態および化学的純度を、それぞれＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによってチェックした。結果を表６に示し、ＸＲＰＤオーバーレイを図６および図７に示す。
適切な量の結晶形態ＣＳＶＩを、２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨの異なる条件下で保存した。結晶形態および化学的純度を、それぞれＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによってチェックした。結果を表６に示し、ＸＲＰＤオーバーレイを図６および図７に示す。
結果は、開封および密封包装された結晶形態ＣＳＶＩが２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定に保たれることを示す。結晶形態ＣＳＶＩは、長期および加速条件の両方において良好な安定性を有する。
実施例６：機械的力に対する結晶形態ＣＳＶＩの物理的安定性
圧力安定性
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を圧縮に使用した。２０ｍｇの結晶形態ＣＳＶＩを、Φ６ｍｍの丸工具の型を用いて、異なる圧力下で錠剤に圧縮した。錠剤化前後の結晶形態をＸＲＰＤにより確認した。試験結果を表７に示す。錠剤化前後の結晶形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを図８に示す。
圧力安定性
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を圧縮に使用した。２０ｍｇの結晶形態ＣＳＶＩを、Φ６ｍｍの丸工具の型を用いて、異なる圧力下で錠剤に圧縮した。錠剤化前後の結晶形態をＸＲＰＤにより確認した。試験結果を表７に示す。錠剤化前後の結晶形態ＣＳＶＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを図８に示す。
結果は、結晶形態ＣＳＶＩが異なる圧力下で良好な安定性を有することを示す。
研削安定性
結晶形態ＣＳＶＩの固体試料を乳鉢中で５分間手動で粉砕した。結晶形態ＣＳＶＩは、粉砕の前後で安定なままであった。
結晶形態ＣＳＶＩの固体試料を乳鉢中で５分間手動で粉砕した。結晶形態ＣＳＶＩは、粉砕の前後で安定なままであった。
実施例７：従来技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの流動性
圧縮性指数は、通常、製剤工程中の粉末又は顆粒の流動性を評価するために用いられる。圧縮性指数試験方法は一定量の粉末をメスシリンダーに添加し、バルク体積を記録した。次いで、粉末をタップして、最も緊密な状態にし、タップされた体積を記録した。かさ密度（ρ０）、タップ密度（ρｆ）を計算し、圧縮性指数をｃ＝（ρｆ－ρ０）／ρｆに従って計算した。
ＩＣＨ Ｑ４Ｂ附属書１３に従った流動性の基準を表８に示す。
圧縮性指数は、通常、製剤工程中の粉末又は顆粒の流動性を評価するために用いられる。圧縮性指数試験方法は一定量の粉末をメスシリンダーに添加し、バルク体積を記録した。次いで、粉末をタップして、最も緊密な状態にし、タップされた体積を記録した。かさ密度（ρ０）、タップ密度（ρｆ）を計算し、圧縮性指数をｃ＝（ρｆ－ρ０）／ρｆに従って計算した。
ＩＣＨ Ｑ４Ｂ附属書１３に従った流動性の基準を表８に示す。
結果は、先行技術における結晶形態Ｉの流動性が非常に乏しいことを示す。結晶形態ＣＳＶＩの流動性は、先行技術におけるＩ型の流動性よりも優れている。
実施例８：従来技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの圧縮性
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を圧縮に使用した。従来技術の結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの８０ｍｇを秤量し、Φ６ｍｍ丸工具のダイに添加し、１０ＫＮで手動で圧縮し、次いで完全な弾性回復まで室温で２４時間保存し、直径（Ｄ）および厚さ（Ｌ）をキャリパーで試験した。硬度（Ｈ）は、インテリジェント錠剤硬度試験機を用いて試験した。粉末の引張強度は、以下の化学式で計算した：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ。一定の力の下で、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表９に示す。
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を圧縮に使用した。従来技術の結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの８０ｍｇを秤量し、Φ６ｍｍ丸工具のダイに添加し、１０ＫＮで手動で圧縮し、次いで完全な弾性回復まで室温で２４時間保存し、直径（Ｄ）および厚さ（Ｌ）をキャリパーで試験した。硬度（Ｈ）は、インテリジェント錠剤硬度試験機を用いて試験した。粉末の引張強度は、以下の化学式で計算した：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ。一定の力の下で、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表９に示す。
結果は、結晶形態ＣＳＶＩが先行技術における結晶形態Ｉと比較して、より良好な圧縮性を有することを示す。
実施例９：従来技術における結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの接着性
先行技術の結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの３０ｍｇを秤量し、次いでΦ８ｍｍ丸工具のダイに加え、１０ ＫＮで圧縮し、３０秒間保持した。パンチを秤量し、パンチに付着する材料の量を計算した。圧縮中にパンチに付着する材料の最大量および平均量を記録した。詳細な実験結果を表１０に示す。
先行技術の結晶形態ＣＳＶＩおよび結晶形態Ｉの３０ｍｇを秤量し、次いでΦ８ｍｍ丸工具のダイに加え、１０ ＫＮで圧縮し、３０秒間保持した。パンチを秤量し、パンチに付着する材料の量を計算した。圧縮中にパンチに付着する材料の最大量および平均量を記録した。詳細な実験結果を表１０に示す。
試験結果は、先行技術における結晶形態Ｉのパンチへの付着量が結晶形態ＣＳＶＩのその５倍であることを示す。ＣＳＶＩの接着性は、従来技術の結晶形態よりも優れている。
実施例１０：ＣＳＶＩ製剤の調製
結晶形態ＣＳＶＩの製剤および調製プロセスを、それぞれ表１１および表１２に示す。製剤化前後の試料のＸＲＰＤオーバーレイを図９に示す。結果は、製剤化プロセスの前後で結晶形態ＣＳＶＩが安定なままであったことを示した。
結晶形態ＣＳＶＩの製剤および調製プロセスを、それぞれ表１１および表１２に示す。製剤化前後の試料のＸＲＰＤオーバーレイを図９に示す。結果は、製剤化プロセスの前後で結晶形態ＣＳＶＩが安定なままであったことを示した。
実施例１１：製剤中の結晶形態ＣＳＶＩの安定性
結晶形態ＣＳＶＩの錠剤を、１ｇの乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに詰め、２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨ条件下で保存した。試料の結晶形態および不純物を試験して、形態ＣＳＶＩ製剤の安定性を確認した。結果を表１３に示す。保存前後の結晶形態ＣＳＶＩ製剤のＸＲＰＤオーバーレイを図１０に示す。
結晶形態ＣＳＶＩの錠剤を、１ｇの乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに詰め、２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨ条件下で保存した。試料の結晶形態および不純物を試験して、形態ＣＳＶＩ製剤の安定性を確認した。結果を表１３に示す。保存前後の結晶形態ＣＳＶＩ製剤のＸＲＰＤオーバーレイを図１０に示す。
結果は、結晶形態ＣＳＶＩ製剤が２５℃／６０% RH及び４０℃／７５% RH下で少なくとも３ヶ月間安定を維持できることを示している。
上記の実施例は、本開示の技術的概念および特徴を例示するためのものに過ぎず、当業者が本開示を理解し、それによってそれを実施することができるようにすることを意図しており、本開示の保護範囲を限定すると結論付けるべきではない。本開示の精神に従った任意の等価な変形または修正は、本開示の保護範囲によって網羅されるべきである。
Claims (11)
- Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて９．６°±０．２°、１０．１°±０．２°、および１８．９°±０．２°の２θ値に特徴的なピークを含む、化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ。
- 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を使用して、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、および２３．３±０．２°の２θ値で少なくとも１つの特徴的ピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ。
- 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を使用して、１３．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、および３１．９°±０．２°の２θ値で少なくとも１つの特徴的ピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ。
- 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、実質的に図１に示される通りである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ。
- 請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩの製造方法であって、以下を含む：
（１）化合物Ｉをニトリルまたはニトリルと水の溶媒混合物に添加し、撹拌し、分離し、乾燥して、結晶形態ＣＳＶＩを得る工程；または
（２）化合物Ｉをニトリルと水の溶媒混合物またはニトリルとアルコールの溶媒混合物に溶解し、濾過し、濾液を冷却し、撹拌して固体を得、分離し、乾燥して、結晶形ＣＳＶＩを得る。 - 方法（１）において、前記ニトリルがアセトニトリルであり、前記溶媒混合物中のアセトニトリルと水の体積比が９５：５であり、方法（２）において、前記ニトリルがアセトニトリルであり、前記アルコールがイソプロパノールであり、前記溶媒混合物中のアセトニトリルと水の体積比が９５：５であり、前記溶媒混合物中のアセトニトリルとイソプロパノールの体積比が１：１である、請求項５に記載の方法。
- 方法（１）において、前記撹拌温度が－２０℃～７６℃であり、前記乾燥温度が１０℃～７０℃であり、方法（２）において、前記溶解温度が４０℃～７６℃であり、前記冷却温度が－２０℃～５℃であり、前記乾燥温度が１０℃～７０℃である、請求項５に記載の方法。
- 方法（１）において、前記撹拌温度が－２０℃～３０℃であり、前記乾燥温度が１０℃～４０℃であり、方法（２）において、前記冷却温度が－２０℃であり、前記乾燥温度が１０℃～４０℃である、請求項７に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩ、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩを使用することを含む、ＴＨＲ－β選択的アゴニスト薬物を調製する方法。
- 請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態ＣＳＶＩを使用することを含む、ＮＡＳＨおよびＨｅＦＨを治療するための薬物を調製する方法。
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