RU2018128393A - Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов - Google Patents

Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов Download PDF

Info

Publication number
RU2018128393A
RU2018128393A RU2018128393A RU2018128393A RU2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
subject
morphological form
dichloro
Prior art date
Application number
RU2018128393A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128393A3 (ru
Inventor
II Д. Кит ХЕСТЕР
Роберт Дж. ДЬЮГИД
Марта КЕЛЛИ
Анна ЧАСНОФФ
Ган ДУН
Эдвин Л. КРОУ
Ребекка ТАУБ
Чарльз Х. РЕЙНОЛДС
Дук Соон ЧОЙ
Ляньхэ ШУ
Пин ВАН
Original Assignee
Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мадригал Фармасьютикалз, Инк., Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. filed Critical Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2018128393A publication Critical patent/RU2018128393A/ru
Publication of RU2018128393A3 publication Critical patent/RU2018128393A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (67)

1. Способ синтеза, включающий:
контакт R1MgX или R1Li с соединением формулы (I)
Figure 00000001
для получения соединения формулы (II):
Figure 00000002
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R2 представляет собой H или защитную группу для амина; и
перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
Figure 00000003
в присутствии основания, когда R1 представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R1 представляет собой изопропил.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R2 соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
3. Способ по п.1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта R1MgX с соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п.3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п.1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п.7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
9. Способ по п.1, где стадию (a) проводят посредством контакта R1MgX c соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п.9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п.1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
12. Способ по п.1, где R2 представляет собой ацетил или бензоил.
13. Способ по п.12, где R2 представляет собой бензоил.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п.14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100°C.
16. Способ по п.14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120°C.
17. Способ по п.16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой Cs2CO3, и температура реакции составляет приблизительно 65°C.
18. Способ по п.2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
Figure 00000004
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или -OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
19. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A») и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
Figure 00000005
,
где R3 представляет собой CH2Ra, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Соединение, выбранное из:
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
, ,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
, и их солей.
23. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
Figure 00000016
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или -OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
24. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A»).
25. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием или раком щитовидной железы.
26. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
27. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A»), где морфологическая форма представляет собой гидрат.
28. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой моногидрат.
29. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой дигидрат.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Способ лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
32. Способ по п.31, в котором субъект имеет заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, изменения тиреоидной оси, атеросклероза, сердечно-сосудистого нарушения, тахикардии, гиперкинетического поведения, гипотиреоза, зоба, потери слуха, запаздывающего старения костей и рака щитовидной железы.
33. Способ по п.32, в котором заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, атеросклероза и сердечно-сосудистого нарушения.
34. Способ по п.31, в котором мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
35. Способ по п.31, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
36. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
37. Способ по п.36, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
38. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
39. Способ по п.38, в котором картина рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включает пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
40. Способ по п.38, где морфологическая форма отличается картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
41. Способ по п.38, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
42. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
43. Способ по п.42, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
44. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
45. Способ по п.44, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
46. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
47. Способ по п.46, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
48. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
49. Способ по п.48, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
RU2018128393A 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов RU2018128393A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261702137P 2012-09-17 2012-09-17
US61/702,137 2012-09-17
US201361790432P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,432 2013-03-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A Division RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018128393A true RU2018128393A (ru) 2019-03-14
RU2018128393A3 RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16

Family

ID=50278769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Country Status (22)

Country Link
US (8) US9266861B2 (ru)
EP (4) EP2895466B1 (ru)
JP (7) JP6616688B2 (ru)
KR (4) KR102363776B1 (ru)
CN (2) CN105008335B (ru)
AR (1) AR092872A1 (ru)
AU (1) AU2013315017C1 (ru)
BR (2) BR112015005891A2 (ru)
CA (3) CA3090070C (ru)
DK (2) DK3689853T3 (ru)
ES (2) ES2795450T3 (ru)
HK (1) HK1212682A1 (ru)
IL (6) IL288133B1 (ru)
IN (1) IN2015DN03133A (ru)
MX (2) MX364661B (ru)
MY (1) MY170520A (ru)
NZ (2) NZ739645A (ru)
RU (2) RU2668960C2 (ru)
SG (3) SG10202006058QA (ru)
TW (4) TWI755628B (ru)
WO (1) WO2014043706A1 (ru)
ZA (1) ZA201501795B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI755628B (zh) * 2012-09-17 2022-02-21 美商瑪德瑞高製藥公司 用以合成甲狀腺激素類似物及其多形體之方法
KR20190109387A (ko) * 2016-10-18 2019-09-25 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법
US11485729B2 (en) 2018-01-23 2022-11-01 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyridazinone compound
AU2019287679B2 (en) * 2018-06-12 2022-04-21 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
CN110627773B (zh) * 2018-06-22 2021-03-19 海创药业股份有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
AR115666A1 (es) * 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
WO2020073974A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Inventisbio Shanghai Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
EP3965884A1 (en) * 2019-05-08 2022-03-16 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of thr-beta and methods of use thereof
WO2020228577A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
CN114174282A (zh) * 2019-05-29 2022-03-11 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
CN112442013B (zh) * 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2021063367A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
EP4083024A4 (en) 2019-11-26 2023-11-01 KPC Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZINE-3,5-DIONE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
WO2021121210A1 (zh) * 2019-12-16 2021-06-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021129465A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN116056709A (zh) * 2020-08-27 2023-05-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 哒嗪酮化合物
US20230416234A1 (en) * 2020-09-10 2023-12-28 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
CA3195789A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of resmetirom
CN116847847A (zh) 2021-02-01 2023-10-03 马德里加尔制药公司 用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的瑞舒伐他汀和resmetirom的治疗组合
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
AU2022348966A1 (en) 2021-09-27 2024-04-11 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Resmetirom for reducing liver volume
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
CN1798764B (zh) * 2003-01-28 2010-05-12 莱顿教学医院 衍生自ll-37的毒素的肽抑制剂
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US20060135455A1 (en) * 2004-06-01 2006-06-22 Reza Sheikhnejad Methods and compositions for the inhibition of gene expression
ES2543813T3 (es) 2004-11-02 2015-08-24 Northwestern University Compuestos de piridazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
JP5000649B2 (ja) * 2005-07-21 2012-08-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体
DK2061766T3 (da) 2007-06-06 2010-12-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nye forbindelser
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
TWI755628B (zh) * 2012-09-17 2022-02-21 美商瑪德瑞高製藥公司 用以合成甲狀腺激素類似物及其多形體之方法
US8858502B2 (en) 2012-10-10 2014-10-14 Alcon Research, Ltd. Systems and methods for external pressure sensing
EP3105234A4 (en) 2014-02-14 2017-11-08 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diabetes and liver diseases
KR20190109387A (ko) 2016-10-18 2019-09-25 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법
AU2019287679B2 (en) 2018-06-12 2022-04-21 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
AR115666A1 (es) 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
WO2020073974A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Inventisbio Shanghai Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL288133B1 (en) 2024-08-01
IL275393A (en) 2020-07-30
EP2895466A1 (en) 2015-07-22
US10894050B2 (en) 2021-01-19
US9968612B2 (en) 2018-05-15
JP7038745B2 (ja) 2022-03-18
AR092872A1 (es) 2015-05-06
JP6899413B2 (ja) 2021-07-07
AU2013315017A1 (en) 2015-04-02
DK3689853T3 (da) 2022-03-07
EP3689853A1 (en) 2020-08-05
IL265030B (en) 2020-07-30
CA3090070C (en) 2023-01-24
US20190381053A1 (en) 2019-12-19
TW202134217A (zh) 2021-09-16
US20210161904A1 (en) 2021-06-03
MX364661B (es) 2019-05-03
IL314360A (en) 2024-09-01
WO2014043706A8 (en) 2017-10-19
TWI652260B (zh) 2019-03-01
TWI755628B (zh) 2022-02-21
SG10201705984XA (en) 2017-08-30
NZ705827A (en) 2018-07-27
KR102138750B1 (ko) 2020-07-29
JP6532931B2 (ja) 2019-06-19
MX2018014924A (es) 2020-09-02
NZ739645A (en) 2019-11-29
IL288133A (en) 2022-01-01
RU2668960C2 (ru) 2018-10-05
CA3111317C (en) 2023-08-29
US20240148742A1 (en) 2024-05-09
KR20180131647A (ko) 2018-12-10
EP4023641A3 (en) 2022-09-14
TW201425300A (zh) 2014-07-01
US11564926B2 (en) 2023-01-31
CA2884481A1 (en) 2014-03-20
CN108101851A (zh) 2018-06-01
EP4023641B1 (en) 2024-05-01
HK1212682A1 (zh) 2016-06-17
MX2015003418A (es) 2016-04-04
JP2018080188A (ja) 2018-05-24
US20160243126A1 (en) 2016-08-25
BR112015005891A2 (pt) 2017-08-08
IL259610B (en) 2020-06-30
US11986481B2 (en) 2024-05-21
JP7436542B2 (ja) 2024-02-21
CN105008335B (zh) 2018-12-21
US20230210856A1 (en) 2023-07-06
TWI804870B (zh) 2023-06-11
CA3111317A1 (en) 2014-03-20
SG10202006058QA (en) 2020-08-28
JP2019048856A (ja) 2019-03-28
US9266861B2 (en) 2016-02-23
TWI681957B (zh) 2020-01-11
ES2795450T3 (es) 2020-11-23
JP2024056793A (ja) 2024-04-23
TW201906835A (zh) 2019-02-16
IL275393B (en) 2022-01-01
EP2895466B1 (en) 2020-03-25
EP2895466A4 (en) 2016-08-10
CA2884481C (en) 2021-04-27
WO2014043706A1 (en) 2014-03-20
JP6616688B2 (ja) 2019-12-04
KR102363776B1 (ko) 2022-02-15
US20240122936A1 (en) 2024-04-18
US20150203473A1 (en) 2015-07-23
DK2895466T3 (da) 2020-06-08
CA3090070A1 (en) 2014-03-20
IL237628B (en) 2019-07-31
KR20200023528A (ko) 2020-03-04
US10376517B2 (en) 2019-08-13
AU2013315017C1 (en) 2017-11-23
JP2015535817A (ja) 2015-12-17
SG11201501907YA (en) 2015-04-29
MY170520A (en) 2019-08-08
BR122021024202B1 (pt) 2022-05-17
ES2907926T3 (es) 2022-04-27
EP3689853B1 (en) 2021-11-24
EP4023641A2 (en) 2022-07-06
IL259610A (en) 2018-07-31
IN2015DN03133A (ru) 2015-10-02
CN105008335A (zh) 2015-10-28
US20180228807A1 (en) 2018-08-16
EP4406594A2 (en) 2024-07-31
KR20210083381A (ko) 2021-07-06
JP2020109090A (ja) 2020-07-16
KR20150056630A (ko) 2015-05-26
KR101966490B1 (ko) 2019-08-14
TW201946917A (zh) 2019-12-16
RU2015114327A (ru) 2016-11-10
JP2022078218A (ja) 2022-05-24
JP6765408B2 (ja) 2020-10-07
ZA201501795B (en) 2021-10-27
AU2013315017B2 (en) 2017-07-27
IL237628A0 (en) 2015-04-30
JP2020015739A (ja) 2020-01-30
RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018128393A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
JP2015535817A5 (ru)
CA2642598C (en) Selective androgen receptor modulators
CA2665458C (en) Preparation of azoxystrobin
TW201217331A (en) Chemical process
EP2970081A1 (en) Salts of treprostinil
US20170283386A1 (en) Novel aminoalkylbenzothiazepine derivatives and uses thereof
JP2008530242A5 (ru)
CA2514384A1 (en) 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2016505058A5 (ru)
JP2011527331A5 (ru)
CA2614529A1 (en) Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
JP2008509953A5 (ru)
CA2668997A1 (en) 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
ES2675892T3 (es) Procedimiento de preparación de derivados de 4,6-bis (ariloxi) pirimidina
EP3305769A1 (en) Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine
JP2013521301A5 (ru)
US20100274014A1 (en) Process for manufacturing rosuvastatin potassium and crystalline and amorphous forms thereof
EP1873151B1 (en) Improved process for producing moxonidine
US20180282252A1 (en) Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid
AU2013252205B2 (en) 4-((substituted phenyl) difluoromethyl) phenoxy carboxylic acid derivative, and preparation method and uses thereof
KR20160110517A (ko) 인돌린 화합물의 제조 방법
CN104829575A (zh) 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法
JP5069690B2 (ja) 酸と第四級アンモニウムとの塩を調製するための新規な方法
RU2021128006A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов