ES2924257T3 - Métodos de tratar trastornos hepáticos o trastornos lipídicos con un agonista de THR-beta - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite con 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrilo, un estereoisómero, una sal del mismo o una forma mórfica del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de tratar trastornos hepáticos o trastornos lipídicos con un agonista de THR-beta
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio del documento U.S.S.N. 62/409.833, presentado el 18 de octubre de 2016 y el documento U.S.S.N. 62/516.594, presentado el 7 de junio de 2017 .
ANTECEDENTES
La esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) es la enfermedad hepática crónica más común en los Estados Unidos. NASH es una inflamación grasa del hígado y una de las principales causas de la cirrosis, fibrosis e insuficiencia hepática. La enfermedad es progresiva, comenzando como esteatosis o enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), progresa a un hígado graso inflamado (NASH) y finalmente conduce a una cirrosis y fibrosis. La enfermedad es generalmente asintomática hasta que se produce una insuficiencia hepática grave.
La prevalencia de NAFLD en la población de EE.UU. es de aproximadamente 20-23 %, y puede llegar hasta el 33 %, y la prevalencia de NASH en la población de EE.UU. es de aproximadamente 2-3 %. Algunos pacientes con NASH progresarán a una fase tardía de la enfermedad: aproximadamente 15-50 % de los pacientes con NASH progresan a fibrosis grave y aproximadamente 7-16 % progresan a una cirrosis. La tasa de mortalidad específica para el hígado en los pacientes cirróticos por NASH es de aproximadamente 10 % por década.
Actualmente, no existen terapias específicas para la NASH. En el documento WO2014/043706 se describió un método para sintetizar análogos de hormona tiroidea y sus polimorfos, junto con su uso en el tratamiento de la resistencia a la hormona tiroidea en un sujeto que tiene al menos una mutación TRP.
A pesar de los avances en el tratamiento, aproximadamente el 70 % de los pacientes de alto riesgo cardiovascular (CV) no alcanzan los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés), y hasta el 10 % de los pacientes hipercolesterolémicos no toleran las estatinas. Niveles elevados de LDL-C están asociados con enfermedades CV, incluyendo infartos de miocardio y apoplejías, y fármacos como las estatinas que reducen el LDL-C y también reducen la morbilidad y mortalidad CV.
La hipercolesterolemia familiar está infradiagnosticada e infratratada en la población general (Véase, p. ej., B.G. Nordestgaard , et al., European Heart Journal, 2013, 34, 3478-3490). La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) y la hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) son trastornos genéticos caracterizados por una dislipidemia debilitante grave y una enfermedad CV de aparición temprana. Individuos con HeFH tienen típicamente niveles de LDL-C aproximadamente el doble que los hermanos no afectados. La HeFH es más comúnmente provocada por mutaciones en el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR, por sus siglas en inglés). Si no se trata, es probable que se desarrolle una enfermedad de las arterias coronarias de aparición temprana en los pacientes con HeFH. Se estima que la prevalencia de HeFH es de 1 en 500 y puede ser tan alta como 1 en 200. A pesar del tratamiento con terapias más nuevas (p. ej., inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9, por sus siglas en inglés]) y el cuidado estándar (que incluye estatinas y ezetimiba), algunos pacientes con HeFH no logran su objetivo de LDL-C. Un estudio retrospectivo reciente de pacientes con HeFH seguidos durante dos décadas reveló que solo el 18,8 % de los pacientes que reciben terapia máxima (es decir, estatinas con una potencia de reducción de LDL-C > 45 %, más al menos otro agente reductor de lípidos) alcanzan niveles objetivo de LDL-C de < 100 mg/dL (Véase, p. ej., Atherosclerosis, mayo de 2014, 234(1): 136-41).
SUMARIO
La presente divulgación proporciona 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrilo ("Compuesto A") para uso en un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método:
(a) realizar un primer test de biomarcadores en una primera muestra biológica obtenida del sujeto, en donde el primer test de biomarcadores mide el nivel de expresión de un biomarcador, siendo el biomarcador globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés);
(b) administrar una primera dosis de Compuesto A al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo; (c) realizar un segundo test de biomarcadores en una muestra biológica obtenida del sujeto, en donde el segundo test de biomarcadores mide un segundo nivel de expresión de SHBG;
(d) determinar un cambio o grado de cambio en el nivel de expresión de SHBG basándose en los resultados de las etapas (a) y (c), para determinar la sensibilidad del sujeto al Compuesto A; y
(e) administrar una segunda dosis de Compuesto A al sujeto durante un segundo período de tiempo basado en el resultado de sensibilidad de la etapa (d). En una realización, la determinación de la segunda dosis de Compuesto A en la etapa (e) se basa, además, en al menos una característica demográfica del sujeto, historial de medicación del sujeto, información física del sujeto, un test genético o un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto, o una combinación de los mismos.
En una realización, la muestra biológica es una muestra de sangre o suero.
En una realización, la primera dosis está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg).
En una realización, la segunda dosis está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg). Por ejemplo, la segunda dosis se administra en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg) al día.
En una realización, la cantidad efectiva está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg). Por ejemplo, la cantidad efectiva se administra en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg) al día.
En una realización, la segunda dosis es más baja que la primera dosis.
En una realización, la segunda dosis es la misma que la primera dosis.
En una realización, la segunda dosis es más alta que la primera dosis.
En una realización, Compuesto A está en forma cristalina, p. ej., en forma mórfica caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos de aproximadamente 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 y 24,7 grados 20.
En una realización, el primer período de tiempo está en el intervalo de 2 a 21 días (p. ej., aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 3 semanas).
En una realización, Compuesto A se formula en forma de gel, comprimido, píldora o cápsula.
En una realización, Compuesto A se administra por vía oral.
En una realización, Compuesto A se administra diariamente, p. ej., una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
En una realización, al sujeto se le administra o se le ha administrado al menos otro agente terapéutico.
En una realización, el al menos otro agente terapéutico es una estatina.
En una realización, el test farmacocinético comprende medir un nivel de un metabolito de Compuesto A en la muestra biológica en un tiempo predeterminado después de la administración de la primera dosis. Por ejemplo, el tiempo predeterminado puede ser de al menos 20 minutos.
En una realización, el metabolito de Compuesto A comprende un compuesto que tiene la siguiente estructura:
En una realización, el metabolito tiene una media geométrica de concentración plasmática máxima de aproximadamente 100 ng/mL a 1000 ng/mL, p. ej., aproximadamente 150 ng/mL a 700 ng/mL.
A menos que se defina de otro modo, todos las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria, en la práctica o ensayo de la presente divulgación, se describen más adelante métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en esta memoria no se admiten como estado de la técnica de la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Otras características y ventajas de la divulgación resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es el perfil de concentración-tiempo de [14C]-MGL-3196 en hígado, bilis y plasma que muestra una captación elevada en el hígado (en comparación con el plasma) y excreción en la bilis en ratas.
Las FIGs.2A-2B son autorradiografías cuantitativas de todo el cuerpo que muestran la distribución tisular de [14C]-MGL-3196 en ratas a las 4 h (FIG. 2A) y 24 h (FIG. 2B) después de una dosis oral única de 5 mg/kg. Las autorradiografías muestran captación selectiva de MGL-3186 en el hígado.
La FIG. 3 es un gráfico de relaciones de concentración de tejido a sangre que demuestra la captación selectiva de MGL-3196 en el hígado y el riñón. Los órganos/tejidos restantes tienen relaciones que indican que MGL-3196 está limitado a la vasculatura sanguínea de esos órganos/tejidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "gen de la vía tiroidea" se refiere a cualquier gen que codifica una proteína implicada en la vía tiroidea. Ejemplos de genes de la vía tiroidea incluyen DIO1 y DIO2.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "gen de la vía de los lípidos" se refiere a cualquier gen que codifica una proteína implicada en la vía de los lípidos. Ejemplos de genes de la vía de los lípidos incluyen MYLIP, ISC1 y un gen que codifica la HMG-CoA reductasa.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sensibilidad", cuando se utiliza en referencia a un fármaco, se refiere a qué tan bien responde un sujeto a un fármaco. La presente divulgación reconoce que el nivel de sensibilidad de un sujeto a un fármaco puede diferir de la sensibilidad de otro sujeto al mismo fármaco. El nivel de sensibilidad puede determinarse mediante un test genético, un test de biomarcadores, un test farmacocinética, un examen físico o una combinación de los mismos, tales como los descritos en esta memoria. Por ejemplo, el test genético puede identificar perfiles genéticos específicos que pueden utilizarse para estratificar una población de pacientes con respecto a la sensibilidad a los fármacos. Por ejemplo, después de administrar una primera dosis de Compuesto A a un sujeto durante un período de tiempo, se puede realizar un test farmacocinético en el sujeto para medir el nivel de exposición al fármaco, un indicador de la sensibilidad al fármaco. Si el nivel de exposición al fármaco es mayor que el nivel medio de exposición al fármaco, el sujeto es más sensible al Compuesto A que la población media de pacientes. Una segunda dosis de Compuesto A administrada al sujeto puede ser menor que la primera dosis.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sensibilidad", cuando se utiliza en referencia a un test (p. ej., un test genético, un test de biomarcadores, un test farmacocinético o un examen físico de la presente divulgación), se refiere a la capacidad del ensayo de detectar una diferencia del mismo asunto de interés en dos o más muestras cuando la diferencia está verdaderamente presente. Por ejemplo, la diferencia puede ser una diferencia en la concentración de biomarcadores.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "especificidad", cuando se utiliza en referencia a un test (p. ej., un test genético, un test de biomarcadores, un test farmacocinético o un examen físico de la presente divulgación), se refiere a la probabilidad del test de detectar un asunto de interés cuando realmente está presente. Por ejemplo, el asunto de interés puede ser un biomarcador o un polimorfismo en un transportador de fármacos o una enzima metabolizadora de fármacos.
Tal como se utiliza en esta memoria, "excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente o soporte que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de excipientes de este tipo. Soportes adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en el sector.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "sujeto" puede ser cualquier mamífero, p. ej., un ser humano, un primate no humano, un ratón, una rata, un perro, un gato, una vaca, un caballo, un cerdo, una oveja, una cabra o un camello. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "sujeto que lo necesita" es un sujeto que tiene un trastorno hepático o un trastorno lipídico, o un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en relación con la población en general. En una realización, un sujeto que lo necesita tiene NASH. En un ejemplo, un sujeto que lo necesita tiene hiperlipidemia o hipercolesterolemia. En otra realización, a un sujeto que lo necesita se le está administrando o se le ha administrado un fármaco diferente de Compuesto A, para tratar o prevenir un trastorno del hígado o un trastorno de los lípidos Por ejemplo, a un sujeto que lo necesita se le está administrando o se le ha administrado atorvastatina.
Tal como se utiliza en esta memoria, "tratar" describe la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye disminuir o aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
Tal como se utiliza en esta memoria, "prevenir" describe detener la aparición de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sal" es una sal farmacéuticamente aceptable y puede incluir sales por adición de ácidos que incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. También se puede formar una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente en Compuesto A. Cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión de amonio tal como iones tetrametilamonio. Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Una sal también puede contener un átomo de nitrógeno cuaternario.
Tal como se utiliza en esta memoria, "solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H2O. Un hidrato se refiere, por ejemplo, a un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o para exhibir un efecto inhibidor o terapéutico detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y extensión de la afección; y los agentes terapéuticos o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. Cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación rutinaria que esté dentro de la habilidad y el juicio del médico. En una realización, la enfermedad o afección a tratar es NASH. En otra realización, la enfermedad o afección a tratar es un trastorno de lípidos.
La expresión "polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés)", tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "polimorfismo de un solo nucleótido" o "SNP" se refiere a una posición de base particular en el genoma en donde se conocen bases alternativas para distinguir un alelo de otro. En algunos ejemplos, uno o unos pocos SNPs y/o CNPs es o son suficientes para distinguir variantes genéticas complejas entre sí, de modo que, con fines analíticos, uno o un conjunto de SNPs y/o CNPs pueden considerarse característicos de un variante, rasgo, animal, línea, raza, cruzamiento o conjunto de los mismos en particular. En algunas realizaciones, se puede considerar que uno o un conjunto de SNPs y/o CNPs definen una variante, rasgo, animal, línea, raza, cruzamiento o conjunto de los mismos en particular.
La expresión "muestra biológica", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una muestra obtenida o derivada de una fuente biológica (p. ej., un tejido u organismo o cultivo celular) de interés, tal como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, una fuente de interés comprende o consiste en un organismo, tal como un animal o un ser humano. En algunas realizaciones, una muestra biológica comprende o consiste en tejido o fluido biológico. En algunas realizaciones, una muestra biológica puede ser o comprender médula ósea; sangre; células de la sangre; suero; ascitis; muestras de tejido o biopsia con aguja fina; fluidos corporales que contienen células; ácidos nucleicos flotantes libres; esputo; saliva; orina; líquido cefalorraquídeo, líquido peritoneal; líquido pleural; heces; linfa; fluidos ginecológicos; hisopos de piel; hisopos vaginales; hisopos orales; hisopos nasales; líquidos de lavado o lavados tales como lavados ductales o lavados broncoalveolares; aspirados; raspaduras; especímenes de biopsia de tejido; piezas quirúrgicas; otros fluidos corporales, secreciones y/o excreciones; y/o células de las mismas, etc. En algunas realizaciones, una muestra biológica comprende o consiste en células obtenidas de un individuo. En algunas realizaciones, las células obtenidas son o incluyen células de un individuo del que se obtiene la muestra. En algunas realizaciones, una muestra es una "muestra primaria" obtenida directamente de una fuente de interés por cualquier medio apropiado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una muestra biológica primaria se obtiene mediante métodos seleccionados del grupo que consiste en biopsia (p. ej., aspiración con
aguja fina o biopsia de tejido), cirugía, recogida de fluidos corporales (p. ej., sangre, linfa, heces, etc.), etc. En algunas realizaciones, como quedará claro por el contexto, el término "muestra" se refiere a una preparación que se obtiene procesando (p. ej., eliminando uno o más componentes y/o añadiendo uno o más agentes a) una muestra primaria. Por ejemplo, la filtración utilizando una membrana semipermeable. Una "muestra procesada" de este tipo puede comprender, por ejemplo, ácidos nucleicos o proteínas extraídos de una muestra u obtenidos sometiendo una muestra primaria a técnicas tales como amplificación o transcripción inversa de ARNm, aislamiento y/o purificación de determinados componentes, etc. El término "alrededor de", "aproximadamente" o "aproximado", cuando se utiliza en relación con un valor numérico, significa que están incluidos una colección o intervalo de valores. Por ejemplo, "aproximadamente X" incluye un intervalo de valores que son ± 20 %, ± 10 %, ± 5 %, ± 2 %, ± 1 %, ± 0,5 %, ± 0,2 % o ± 0,1 % de X, en que X es un valor numérico. En una realización, la expresión "alrededor de" se refiere a un intervalo de valores que son un 5 % más o menos que el valor especificado. En otra realización, la expresión "alrededor de" se refiere a un intervalo de valores que son un 2 % más o menos que el valor especificado. En otra realización, la expresión "alrededor de" se refiere a un intervalo de valores que son un 1 % más o menos que el valor especificado.
El uso de los artículos "un", "una" y "el", “la” tanto en la siguiente descripción como en las reivindicaciones debe interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta memoria o que el contexto lo contradiga claramente. Las expresiones "que comprende", "que tiene", "siendo de" como en "siendo de una fórmula química", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye pero no se limita a"), a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, siempre que se utilice "que comprende" u otra expresión abierta en una realización, debe entenderse que la misma realización se puede reivindicar de forma más restringida utilizando la expresión intermedia "que consiste esencialmente en" o la expresión cerrada "que consiste en".
Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "por ejemplo", "tal como" o "que incluye" pretenden introducir ejemplos que aclaran más la materia objeto general. Estos ejemplos se proporcionan solo como una ayuda para comprender la divulgación y no pretenden ser limitativos de modo alguno.
En un aspecto, la presente divulgación describe un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: (a) administrar una primera dosis de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tet rahidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrilo ("Compuesto A" o "MGL-3196") al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo; (b) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos, para determinar la sensibilidad del sujeto al Compuesto A después de la etapa (a); y (c) administrar una segunda dosis de Compuesto A al sujeto durante un segundo período de tiempo basado en el resultado de sensibilidad de la etapa (b). En un ejemplo, el test de la etapa (b) es un test de biomarcador que mide el nivel de expresión de al menos un biomarcador. En un ejemplo, el método comprende, además, (d) realizar un primer test de biomarcadores en una primera muestra biológica obtenida del sujeto antes de la etapa (a), en donde el primer test de biomarcadores mide el nivel de expresión de al menos un biomarcador que se ha de medir en la etapa (b); y (e) determinar un cambio o grado de cambio en el nivel de expresión del al menos un biomarcador basándose en los resultados de las etapas (b) y (d). En un ejemplo, el método comprende, además, la etapa (f) determinar la segunda dosis de Compuesto A en base al cambio o grado de cambio determinado en la etapa (e). El cambio puede ser un aumento o una disminución del nivel de expresión.
En un aspecto, la presente divulgación describe Compuesto A para uso en un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) administrar una primera dosis de Compuesto A al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo; (b) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos, para determinar la sensibilidad del sujeto a Compuesto A después de la etapa (a); y (c) administrar una segunda dosis de Compuesto A al sujeto durante un segundo período de tiempo basado en el resultado de sensibilidad de la etapa (b).
En un aspecto, la presente divulgación describe el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) administrar una primera dosis de Compuesto A al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo; (b) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos, para determinar la sensibilidad del sujeto a Compuesto A después de la etapa (a); y (c) administrar una segunda dosis de Compuesto A al sujeto durante un segundo período de tiempo basado en el resultado de sensibilidad de la etapa (b).
En un aspecto, la presente divulgación también describe un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos; (b) determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A para el sujeto basándose en el resultado del test; y (c) administrar la cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A al sujeto. En un ejemplo, se utiliza un algoritmo predictivo en la etapa (b) para determinar la cantidad terapéuticamente efectiva de Compuesto A.
En un aspecto, la presente divulgación describe Compuesto A para uso en un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos; y (b) determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A para el sujeto basándose en el resultado del test.
En un aspecto, la presente divulgación describe el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) realizar un test seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de los mismos; y (b) determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A para el sujeto basándose en el resultado del test.
Compuesto A es un agonista de (THR)-beta del receptor de la hormona tiroidea y tiene la siguiente estructura:
En un ejemplo, se puede realizar un solo test (p. ej., un test genético, un test de biomarcadores, un test farmacocinético o un examen físico) para cualquiera de los métodos descritos en esta memoria. En un ejemplo, se puede realizar una combinación de dos o más tests para cualquiera de los métodos descritos en esta memoria. Por ejemplo, el test puede incluir uno o más tests genéticos combinados opcionalmente con uno o más exámenes físicos, uno o más tests de biomarcadores combinados opcionalmente con uno o más exámenes físicos, uno o más tests farmacocinéticos combinados opcionalmente con uno o más exámenes físicos, uno o más tests genéticos combinados opcionalmente con uno o más tests de biomarcadores, uno o más tests genéticos combinados opcionalmente con uno o más tests farmacocinéticos, o uno o más tests de biomarcadores combinados opcionalmente con uno o más tests farmacocinéticos, o una combinación de tres o cuatro tipos de tests (un test genética, un test de biomarcadores, un test farmacocinético o un examen físico). En una realización, el examen físico incluye medir el índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, a los pacientes dentro de diferentes intervalos de BMI se les puede administrar dosis diferentes de Compuesto A. Por ejemplo, a pacientes que tienen un BMI inferior a 45 kg/m2 se les puede administrar una dosis más baja de Compuesto A en comparación con aquellos que tienen un BMI mayor que 45 kg/m2. Por ejemplo, a los pacientes que tienen un BMI inferior a 45 kg/m2 se les puede administrar una dosis mayor de Compuesto A en comparación con aquellos que tienen un BMI superior a 45 kg/m2. En una realización, a un sujeto que tiene un BMI menor que 45 kg/m2 se le administra Compuesto A en una dosis de aproximadamente 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o 250 mg.
El test puede tener una especificidad de al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 %.
El test puede tener una sensibilidad de al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 %.
En una realización, el test farmacocinético comprende medir un nivel de un metabolito de Compuesto A en la muestra biológica en un tiempo predeterminado después de la administración de la primera dosis. El metabolito de Compuesto A puede comprender un compuesto que tiene la siguiente estructura:
En una realización , el metabolito de Compuesto A puede ser un regioisómero de M1.
En una realización, el tiempo predeterminado puede ser de al menos 20 minutos, p. ej., al menos 40 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas o al menos 6 horas. En una realización, el tiempo predeterminado puede estar en el intervalo de 20 minutos a 12 horas, p. ej., 20 minutos a 10 horas, 20 minutos a 8 horas, 20 minutos a 6 horas, 1 hora a 6 horas o 2 horas a 6 horas.
En una realización, el metabolito tiene una media geométrica de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 100 ng/mL a 1000 ng/mL, p. ej., aproximadamente 100 ng/mL a 900 ng/mL, aproximadamente 100 ng/mL mL a 800 ng/mL o aproximadamente 150 ng/mL a 800 ng/mL.
En un ejemplo, el trastorno hepático es la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). NAFLD se refiere a un amplio espectro de enfermedades hepáticas que varían desde el hígado graso simple (esteatosis) hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la cirrosis. En una realización, el trastorno hepático es NASH. Todas las fases de la NAFLD tienen en común la acumulación de grasa en los hepatocitos. En la NASH, la acumulación de grasa se asocia con diversos grados de inflamación (hepatitis) y cicatrización (fibrosis) del hígado. La NAFLD y la NASH se producen en individuos que no consumen cantidades excesivas de alcohol. Sin embargo, en muchos aspectos, el cuadro histológico de una biopsia de NAFLD es similar a lo que se puede ver en la enfermedad hepática provocada por el abuso de alcohol. La NAFLD y la NASH se consideran las principales enfermedades del hígado graso. Las enfermedades secundarias del hígado graso incluyen aquellas que se producen en otros tipos de enfermedades hepáticas. Por lo tanto, la enfermedad hepática alcohólica (ALD, por sus siglas en inglés) es la enfermedad hepática grasa secundaria más frecuente. El hígado graso secundario también puede producirse en la hepatitis viral crónica C (HCV, por sus siglas en inglés), la hepatitis viral crónica B (HBV, por sus siglas en inglés), la hepatitis autoinmune crónica (AIH, por sus siglas en inglés) y la enfermedad de Wilson.
Los síntomas de NAFLD y NASH habitualmente no son dramáticos y tienden a ser inespecíficos (como también se puede observar en otras enfermedades). Los síntomas son mínimos en la mayoría de los pacientes, quienes pueden, sin embargo, experimentar dolor abdominal vago y ocasional en el cuadrante superior derecho del abdomen. Este dolor característicamente es sordo y doloroso, sin un patrón predecible de ocurrencia. No es un dolor intenso, repentino y severo, como podría ocurrir, por ejemplo, con los cálculos biliares. Se cree que el dolor abdominal en la NAFLD y la NASH se debe al estiramiento de la cubierta del hígado (cápsula) cuando el hígado se agranda y/o cuando hay inflamación en el hígado. A diferencia de la ALD, la hepatitis B o la hepatitis C, los síntomas de insuficiencia hepática aguda grave (p. ej., ictericia, fatiga intensa, pérdida de apetito, náuseas, vómitos y confusión) no se observan en la NAFLD o la NASH. La obesidad y afecciones relacionadas (p. ej., diabetes, hipertensión) se observan con frecuencia entre quienes padecen NAFLD o NASH, y los signos clásicos de resistencia a la insulina a menudo dominan el examen físico en la NAFLD y la NASH. La acantosis nigricans, una pigmentación oscura de la piel de las axilas y el cuello, puede ser un signo de resistencia a la insulina y se observa con frecuencia en niños con NASH. Cuando se palpa el hígado, habitualmente éste se siente normal. Sin embargo, cuando se acumulan cantidades muy grandes de grasa en el hígado, puede volverse bastante grande con un borde suave y redondeado que el doctor puede palpar fácilmente.
Además de los síntomas arriba descritos, se realiza un diagnóstico de NAFLD o NASH en base a los siguientes criterios: signos clínicos y/o bioquímicos de resistencia a la insulina; ALT crónicamente elevada; signos de hígado graso en la ecografía; exclusión de otras causas de elevación de ALT e hígado graso. Sin embargo, solo una biopsia del hígado puede establecer un diagnóstico definitivo y determinar la gravedad de la NAFLD o la NASH.
En un ejemplo, el trastorno lipídico se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto. Por ejemplo, la hipercolesterolemia es hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH, por sus siglas en inglés) o hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH, por sus siglas en inglés).
En una realización, el test genético utilizado en la presente divulgación comprende detectar polimorfismo en un polinucleótido que codifica un transportador de fármacos, una enzima que metaboliza fármacos o una hormona del eje tiroideo, un gen de la vía tiroidea, un gen de la vía lipídica o una combinación de los mismos. Hay al menos dos superfamilias de transportadores de fármacos: los transportadores de transportadores de soluto (SLC, por sus siglas en inglés) y los transportadores del casete de unión a ATP (ABC, por sus siglas en inglés). Los transportadores de SLC incluyen SLC22A1 (también conocido como OCT1), SLC22A2 (también conocido como OCT2), SLC22A3 (también conocido como OCT3), SLC22A6 (también conocido como OAT1 o NKT), SLC22A8 (también conocido como OAT3 o ROCT), SLC22A11 (también conocido como OCT4), SLCO1B1 (también conocido como OATP1B1), SLCO1B3 (también
conocido como OATP1B3), SLCO2B1 (también conocido como OATP2B1) y miembros de la familia SLC47 (p. ej., SLC47A1 (también conocido como MATE1) o SLC47A2 (también conocido como MATE2)). Los transportadores del ABC incluyen ABCC1 (también conocido como MRP1), ABCC2 (también conocido como MRP2), ABCC3 (también conocido como MRP3), ABCC4 (también conocido como MRP4), ABCC5 (también conocido como MRP5), ABCG2 (también conocido como BCRP) y ABCB11 (también conocido como BSEP). Se puede encontrar información adicional sobre transportadores de fármacos, p. ej., en SK Nigam, Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14(1), 29-44. En algunas realizaciones, el transportador de fármacos se puede encontrar en el hígado. Por ejemplo, el transportador de fármacos se concentra en el hígado. En algunas realizaciones, la enzima metabolizadora de fármacos es CYP2C8.
El polimorfismo en un transportador de fármacos puede tener un efecto sobre la manipulación de fármacos por parte del transportador de fármacos. Se han reseñado polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés) codificantes o no codificantes que dan como resultado fenotipos clínicos para SLC22A6 y SLC22A8. Ejemplos de polimorfismo para ABCG2 incluyen C421A y Q141K. Ejemplos de métodos para detectar un polimorfismo incluyen, pero no se limitan a hibridación selectiva de oligonucleótidos, amplificación selectiva, extensión selectiva de cebadores, ligamiento selectivo, extensión de base única, terminación selectiva de extensión o ensayo de escisión invasivo.
Hay al menos dos tipos de enzimas metabolizadoras de fármacos: enzimas metabolizadoras de fármacos oxidativas y enzimas metabolizadoras de fármacos conjugativas. Las enzimas metabolizadoras de fármacos oxidativas incluyen el citocromo P450 (p. ej., CYP2D6, CYP2C19, CYP2E1 o CYP2C9) y las flavinas monooxigenasas (p. ej., FMO1, FmO2, FMO3, FMO4, FMO5 o FMO6). Las enzimas metabolizadoras de fármacos conjugativas incluyen UDP glicosiltransferasas (p. ej., UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B11 o UGT2B15), glutatión transferasas (p. ej., GST A1-1, GST M1-1 o gSt P1 -1), sulfotransferasas (p. ej., SULT1 A1 , SULT1A2, SULT1A3, SULT1E y SULT2A1) y N-acetiltransferasas (p. ej., NAT 1 o NAT2). El polimorfismo en las enzimas metabolizadoras de fármacos es conocido en la técnica, p. ej., Pinto y Dolan, Current Drug Metabolism, 2011, 12, 487-497.
En un ejemplo, el test de biomarcadores utilizado en la presente divulgación comprende medir el nivel de expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en hormonas del eje tiroideo, globulina fijadora de tiroxina (TBG, por sus siglas en inglés) y un biomarcador lipídico. En una realización, el test de biomarcadores utilizado en la presente invención comprende medir el nivel de expresión de un biomarcador, siendo el biomarcador la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés). En una realización, el test de biomarcadores es un test de agentes farmacodinámicos. En una realización, el test de biomarcadores se puede utilizar para medir el nivel de expresión del metabolito del biomarcador. En otra realización, el test de biomarcadores se puede utilizar para medir el nivel de expresión del biomarcador y el metabolito del mismo. En una realización, el resultado del test de biomarcadores proporciona una relación de los niveles de expresión de dos biomarcadores.
Hormonas del eje tiroideo también se denominan hormonas del eje hipotalámico pituitario tiroideo (HPT, por sus siglas en inglés) u hormonas del eje HPT. En un ejemplo, las hormonas del eje tiroideo incluyen triyodotironina (T3 libre), T3 inversa, T3 total, tiroxina libre (T4), T4 total, tirotropina (TSH), una hormona liberadora de tirotropina (TRH, por sus siglas en inglés) y una combinación de las mismas. T3 total se refiere tanto a T3 unida como a T3 libre. La T4 total se refiere tanto a T4 unida como a T4 libre. Por ejemplo, las hormonas del eje tiroideo son T3 libre, T4 libre y TSH. Por ejemplo, las hormonas del eje tiroideo son TSH, TRH, T3 total y T4 total. En un ejemplo, el test de biomarcadores mide los niveles de expresión de T3 libre, T4 libre y TSH, respectivamente. En otro ejemplo, el test de biomarcadores mide los niveles de expresión de T3 libre, T4 libre y TSH en combinación. En otro ejemplo, el test de biomarcadores mide los niveles de expresión de T3 libre, T4 libre, TSH, TRH, T3 total y T4 total, respectivamente. En aún otro ejemplo, el test de biomarcadores mide los niveles de expresión de TSH, TRH, T3 total y T4 total en combinación.
El biomarcador lipídico puede ser colesterol total, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), no-HDL-C, lipoproteína (a), apolipoproteína A1 (ApoA-1), apolipoproteína B (ApoB), o una combinación de los mismos. Por ejemplo, la relación ApoB/ApoA-1 puede utilizarse en los métodos descritos en esta memoria.
En una realización, el test farmacocinético se puede realizar a través de un método bioanalítico o espectrometría de masas. Métodos bioanalíticos se pueden utilizar para construir un perfil de concentración-tiempo. Técnicas químicas se emplean para medir la concentración de fármacos en la matriz biológica, más a menudo plasma. Métodos bioanalíticos adecuados deben ser selectivos y sensibles. Por ejemplo, la termoforesis a microescala se puede utilizar para cuantificar cómo la matriz/líquido biológico afecta a la afinidad de un fármaco por su diana. La farmacocinética también se puede estudiar mediante espectrometría de masas. La instrumentación más común utilizada en esta aplicación es LC-MS con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo. La espectrometría de masas en tándem se emplea habitualmente para una mayor especificidad.
En determinadas realizaciones de la divulgación, al sujeto que lo necesite se le está administrando o se le ha administrado otro agente terapéutico diferente de Compuesto A (p. ej., un fármaco hipolipemiante, un fármaco para la diabetes, un transportador de aniones orgánicos polipeptídicos (OATP, por sus siglas en inglés), un inhibidor de ABCG2, un inhibidor de CYP2C8, un fármaco que altera el pH del tracto gastrointestinal, un antiácido o un secuestrante de ácidos biliares). El agente terapéutico diferente puede tener un efecto sobre el metabolismo o la absorción de Compuesto A. El agente
terapéutico y Compuesto A pueden administrarse de forma concurrente, secuencial o alternada. Por ejemplo, el agente terapéutico y Compuesto A pueden administrarse simultáneamente. Por ejemplo, el agente terapéutico se puede administrar antes de la administración de Compuesto A. Por ejemplo, el agente terapéutico se puede administrar después de la administración de Compuesto A. Por ejemplo, el agente terapéutico y Compuesto A se administran alternativamente. Por ejemplo, las administraciones del agente terapéutico y Compuesto A pueden estar separadas por un determinado período de tiempo, p. ej., varias horas.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un fármaco hipolipemiante. Por ejemplo, el fármaco hipolipemiante puede ser una estatina, un fibrato, niacina, un secuestrante de ácidos biliares, ezetimiba, lomitapida, fitoesteroles u orlistat. Ejemplos de estatinas incluyen, pero no se limitan a atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un fármaco para la diabetes. Ejemplos de medicamentos para la diabetes incluyen, pero no se limitan a: (a) un antioxidante tal como vitamina E, vitamina C, una isoflavona, zinc, selenio, ebselen, un carotenoide; (b) una insulina o análogo de insulina tal como insulina regular, insulina lenta, insulina semilenta, insulina ultralenta, NPH o humalog; (c) un antagonista del receptor a-adrenérgico, tal como prazosina, doxazocina, fenoxibenzamina, terazosina, fentolamina, rauwolscina, yohimina, tolazolina, tamsulosina o terazosina; (d) un antagonista del receptor p-adrenérgico tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol, hidrocloruro de dobutamina, alprenolol, bunolol, bupranolol, carazolol, epanolol, moloprolol, oxprenolol, pamatolol, talinolol , tiprenolol, tolamolol o toliprolol; (e) un antagonista no selectivo del receptor adrenérgico tal como carvedilol o labetolol; (f) una sulfonilurea de primera generación, tal como tolazamida, tolubtuamida, clorpropamida, acetohexamida; (g) una sulfonilurea de segunda generación, tal como gliburida, glipizida y glimepirida; (h) un agente de biguanida tal como metformina; (i) un derivado del ácido benzoico tal como replaglinida; (j) un inhibidor de a-glucosidasa tal como acarbosa y miglitol; (k) una tiazolidinadiona, tal como rosiglitazona, pioglitazona o troglitazona; (l) un inhibidor de la fosfodiesterasa, tal como anagrelida, tadalfilo, dipiridamol, difilina, vardenafilo, cilostazol, milrinona, teofilina o cafeína; (m) un antagonista de colinesterasa, tal como donepezilo, tacrina, edrofonio, demecario, piridostigmina, zanapezilo, fosfolina, metrifonato, neostigmina o galatamina; (n) un compuesto que aumenta el glutatión tal como N-acetilcisteína, un éster de cisteína, L-2-oxotiazolidina-4-carboxolato (OTC), gamma glutamilcisteína y su éster etílico, éster etílico de glutatión, éster isopropílico de glutatión, ácido lipoico, cisteína, metionina o S-adenosilmetionina; y (o) GLP y análogos de péptidos similares al glucagón, tales como exanitida, DAC:GLP-1 (CJC-1131), liraglutida, ZP10, BIM51077, LY315902, LY307161 (SR).
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un inhibidor de OATP. Ejemplos de inhibidores de OATP incluyen, pero no se limitan a gemfibrozilo o ciclosporina A.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un inhibidor de ABCG2. Ejemplos de inhibidores de ABCG2 incluyen, pero no se limitan a afatinib, aripiprazol, axitinib, curcumina, ciclosporina, elacridar, erlotinib, fluvastatina, fumitremorgin C, gefitinib, ivermectina, ko143, lapatinib, nilotinib, novobiocina, pantoprazol, pitavastatina, ponatinib, quercetina, quizartinib, rabeprazol, regorafenib, rilpivirina, sulfasalazina, sunitinib, tacrolimus, teriflunomida, trametinib, trifluoperazina y vismodegib.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un inhibidor de CYP2C8. Ejemplos de inhibidores de CYP2C8 incluyen, pero no se limitan a gemfibrozilo, clopidogrel, fluvoxamina, ketoconazol, fenofibrato, ácido fenofíbrico, montelukast, nicardipina, quercetina, simvastatina, espironolactona, trimetoprima y vilazodona.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un antiácido. Ejemplos de antiácidos incluyen, pero no se limitan a carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, hidroxicarbonato de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, glicinato de aluminio y magnesio, aminoacetato de dihidroxialuminio, ácido aminoacético de dihidroxialuminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfatos hidratados de magnesio y aluminio, aluminato de magnesio, aluminosilicatos de magnesio, carbonato de magnesio, glicinato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, sucrafalto y bicarbonato de sodio.
En una realización, el agente terapéutico diferente de Compuesto A puede ser un secuestrante de ácidos biliares. Ejemplos de antiácidos incluyen, pero no se limitan a colestiramina, colestipol y colesevelam.
En una realización, al sujeto se le administra una estatina y Compuesto A. La estatina se puede administrar simultáneamente con Compuesto A. La estatina se puede administrar antes de la administración de Compuesto A. La estatina se puede administrar después de la administración de Compuesto A. Las administraciones de la estatina y Compuesto A pueden estar separadas por un determinado período de tiempo, p. ej., aproximadamente 1-24 horas, aproximadamente 1-20 horas, aproximadamente 1 a 16 horas, aproximadamente 1-12 horas, aproximadamente 6-12 horas. Por ejemplo, las administraciones de la estatina y Compuesto A están separadas por aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas. En una realización, la estatina se administra por la noche y Compuesto A se administra por la mañana del día siguiente.
En una realización, se administra una primera dosis de Compuesto A a una población de pacientes (p. ej., diariamente) durante un primer período de tiempo y el test se realiza posteriormente en estos pacientes para determinar sus respectivos niveles de sensibilidad a Compuesto A. Por ejemplo, el nivel de sensibilidad se puede determinar en base a un cambio o grado de cambio del nivel de expresión de al menos uno de los biomarcadores descritos en esta memoria; o el nivel de sensibilidad puede determinarse en base a una combinación del cambio del nivel de expresión y los resultados de otro tipo de test (p. ej., un test genético, un examen físico o una combinación de los mismos). En una realización de la invención, el nivel de sensibilidad se determina en base a la determinación de un cambio o grado de cambio en el nivel de expresión de SHBG después de la administración de una primera dosis de Compuesto A. El período de tiempo puede estar en el intervalo de aproximadamente 2-21 días (p. ej., 5 días, 7 días, 10 días o 14 días). En base a los niveles de sensibilidad, los pacientes se pueden dividir en al menos las siguientes tres sub-poblaciones. Una primera sub-población consiste en pacientes cuyos niveles de sensibilidad a Compuesto A son normales o promedio. Una segunda sub-población consiste en pacientes cuyos niveles de sensibilidad a Compuesto A están por encima del nivel de sensibilidad normal o promedio (p. ej., al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos 80 % o al menos 90 % por encima del nivel de sensibilidad normal o promedio). Una tercera sub-población consiste en pacientes, cuyos niveles de sensibilidad están por debajo del nivel de sensibilidad normal o promedio (p. ej., al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70%, al menos 80% o al menos 90% por debajo del nivel de sensibilidad normal o promedio). Estas sub-poblaciones de pacientes estratificados se pueden utilizar como referencia para determinar una dosis terapéuticamente eficaz para pacientes individuales.
En un ejemplo, basado en el resultado de un test descrito en esta memoria en un paciente individual (sin un tratamiento previo con Compuesto A), o, en una realización, en base al resultado de un test descrito en esta memoria en un paciente individual (con tratamiento previo con Compuesto A), una persona en una posición de atención tal como un médico puede determinar a qué subpoblación pertenece el paciente individual y prescribir una cantidad terapéuticamente efectiva de Compuesto A de acuerdo con la determinación. En una realización, en base al resultado del test, se utiliza un algoritmo predictivo para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A. Se puede utilizar información adicional para la determinación tal como al menos una característica demográfica del sujeto (p. ej., raza, etnia, edad o sexo), historial de medicación del sujeto (p. ej., si al sujeto se le administra o no o se le ha administrado o no al menos otro agente terapéutico), información física del sujeto (p. ej., peso, altura, presión arterial o frecuencia cardíaca). Por ejemplo, la cantidad eficaz puede mantener la eficacia del fármaco en el paciente individual, al tiempo que minimiza sus efectos secundarios en el paciente individual. Por ejemplo, la cantidad efectiva para los pacientes pertenecientes a la segunda sub-población es inferior a la de los pacientes pertenecientes a la primera sub-población; y la cantidad efectiva para los pacientes pertenecientes a la tercera sub-población es superior a la de los pacientes pertenecientes a la primera sub población.
Dependiendo del resultado del test en el paciente individual, una cantidad efectiva de Compuesto A está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg, aproximadamente 10 a 250 mg, aproximadamente 20 a 200 mg, aproximadamente 20 a 150 mg, aproximadamente 20 a 100 mg, aproximadamente 50 a 200 mg o aproximadamente 50 a 150 mg. Una cantidad efectiva puede ser de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg , 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o 250 mg. Por ejemplo, una cantidad efectiva de Compuesto A está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg, aproximadamente 10 a 250 mg, aproximadamente 20 a 200 mg, aproximadamente 20 a 150 mg, aproximadamente 20 a 100 mg, aproximadamente 50 a 200 mg o aproximadamente 50 a 150 mg al día. Una cantidad efectiva puede ser de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o 250 mg al día.
En otro ejemplo, se administra una primera dosis de Compuesto A al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo y luego se utiliza un test (p. ej., seleccionado del grupo que consiste en un test genético, un test de biomarcadores y un test farmacocinético) en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico del sujeto y una combinación de ambos) para determinar el nivel de sensibilidad del sujeto a Compuesto A. El primer período de tiempo puede estar en el intervalo de aproximadamente 2-21 días (p. ej., aproximadamente 5 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 10 días o aproximadamente 14 días). El nivel de sensibilidad permite que una persona en una posición de cuidado, tal como un médico, determine una segunda dosis de Compuesto A para el sujeto durante un segundo período de tiempo. Por ejemplo, cuando el nivel de sensibilidad del sujeto está por encima del nivel de sensibilidad promedio, la segunda dosis es más baja que la primera dosis; cuando el nivel de sensibilidad del sujeto está al mismo nivel que el nivel de sensibilidad promedio, la segunda dosis es la misma que la primera dosis; y cuando el nivel de sensibilidad del sujeto está por debajo del nivel de sensibilidad promedio, la segunda dosis es mayor que la primera dosis. El segundo período de tiempo puede durar tanto tiempo como el sujeto necesite el tratamiento. Por ejemplo, el segundo período de tiempo puede ser de aproximadamente 7 días a 365 días. En algunas realizaciones, el segundo período de tiempo puede ser de aproximadamente 1 mes a 36 meses, p. ej., de 3 meses a 24 meses.
Por ejemplo, la primera dosis de Compuesto A puede ser una dosis que se espera que tenga un efecto sobre al menos uno de los biomarcadores descritos en esta memoria. En un ejemplo, se puede realizar un estudio de dosis múltiples en una población de sujetos que se dividen en cohortes, en donde se administran diferentes dosis de Compuesto A a diferentes cohortes de sujetos y se vigila el nivel de expresión de al menos un biomarcador después de la administración. Para una cohorte de sujetos a los que se les administra una dosis particular de Compuesto A, un cambio estadísticamente
significativo del nivel de expresión de al menos un biomarcador es una indicación de que la dosis particular tiene un efecto sobre al menos un biomarcador. Por ejemplo, un cambio estadísticamente significativo del nivel de expresión del al menos un biomarcador puede ser una reducción estadísticamente significativa del nivel de T4 o colesterol LDL. Se puede encontrar más información sobre el estudio de dosis de Compuesto A, por ejemplo, en Taub et al., Atherosclerosis, 2013, 373-380.
Por ejemplo, la primera dosis de Compuesto A se puede determinar en base a los métodos de estratificación de pacientes descritos en esta memoria. Por ejemplo, la primera dosis de Compuesto A puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg, aproximadamente 10 a 250 mg, aproximadamente 20 a 200 mg, aproximadamente 20 a 150 mg, aproximadamente 20 a 100 mg, aproximadamente 50 a 200 mg o aproximadamente 50 a 150 mg. La primera dosis puede ser de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o 250 mg. En una realización, Compuesto A se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
Por ejemplo, se realiza un primer test de biomarcadores en una primera muestra biológica obtenida del sujeto antes de que se administre la primera dosis de Compuesto A para medir el nivel de expresión de al menos un biomarcador. Se realiza un segundo test de biomarcadores en una segunda muestra biológica obtenida del sujeto después de que se haya administrado la primera dosis de Compuesto A durante un primer período de tiempo para medir el nivel de expresión del mismo biomarcador. Las muestras biológicas primera y segunda son del mismo tipo. Basándose en los resultados de los tests de biomarcadores primero y segundo, se puede determinar si hay o no un cambio y el grado de cambio en los niveles de expresión de uno o más biomarcadores. Los biomarcadores pueden ser del mismo tipo o de diferentes tipos. Por ejemplo, los biomarcadores pueden incluir al menos una hormona del eje tiroideo y al menos un biomarcador lipídico; los biomarcadores pueden incluir al menos una hormona del eje tiroideo y una globulina fijadora de hormonas sexuales; los biomarcadores pueden incluir al menos un biomarcador lipídico y una globulina fijadora de hormonas sexuales; o los biomarcadores pueden incluir al menos un biomarcador lipídico, globulina fijadora de hormonas sexuales y al menos una hormona del eje tiroideo. Por ejemplo, los biomarcadores pueden ser LDL-C, ApoB, SHBG, T4 o una combinación de los mismos. Por ejemplo, dependiendo de la sensibilidad del sujeto a Compuesto A, los niveles de expresión de uno o más biomarcadores pueden aumentar, disminuir o permanecer sin cambios después de la administración de la primera dosis de Compuesto A. La segunda dosis se ajusta de acuerdo con el cambio en los niveles de expresión. Por ejemplo, se puede implementar un algoritmo para determinar la segunda dosis basándose en el cambio y el grado de cambio. En una realización, se realiza un test genético, un test farmacocinético, un examen físico o una combinación de los mismos junto con el test de biomarcadores para determinar la segunda dosis. Por ejemplo, el examen físico puede determinar si hay o no un cambio y un grado de cambio en el BMI del sujeto, lo que puede ser un factor para ajustar la segunda dosis. Se puede utilizar información adicional para ajustar la segunda dosis tal como al menos una característica demográfica del sujeto (p. ej., raza, etnia, edad o sexo), historial de medicación del sujeto (p. ej., si el sujeto se le administra o no o se le ha administrado o no al menos otro agente terapéutico), información física del sujeto (p. ej., peso, altura, presión arterial o frecuencia cardíaca). Por ejemplo, el grado de cambio puede ser de aproximadamente 10 %-500 % en comparación con los datos testados originales, p. ej., 10 %-400 %, 10 %-300 %, 10 %-200 %, 10 %-100 %, 20 %-200% o 50%-100% en comparación con los datos testados originales. Por ejemplo, el grado de cambio puede ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % o 200 % en comparación con los datos testados originales.
Por ejemplo, dependiendo del cambio y del grado de cambio, la segunda dosis de Compuesto A puede ser menor o mayor que la primera dosis. La segunda dosis también puede ser la misma que la primera dosis. Por ejemplo, la segunda dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 200 mg, aproximadamente 10 a 200 mg, aproximadamente 20 a 200 mg, aproximadamente 20 a 150 mg, aproximadamente 20 a 100 mg, aproximadamente 50 a 200 mg o aproximadamente 50 a 150 mg. La segunda dosis puede ser de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg o 200 mg. En una realización, la segunda dosis de Compuesto A se administra diariamente (p. ej., una vez al día, dos veces al día o tres veces al día), una vez cada dos días, dos veces a la semana o una vez a la semana.
En una realización, el test puede incluir, además, un algoritmo, p. ej., para proporcionar resultados cuantitativos basados en el test. El algoritmo también se puede utilizar en situaciones en las que al sujeto se le está administrando o se le ha administrado otro agente terapéutico diferente de Compuesto A (p. ej., un fármaco hipolipemiante, un fármaco para la diabetes, un inhibidor del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), un inhibidor de ABCG2, un inhibidor de CYP2C8, un fármaco que altera el pH del tracto gastrointestinal, un antiácido o un secuestrante de ácidos biliares). Un agente terapéutico de este tipo puede jugar un papel en la determinación de la dosis de Compuesto A para el sujeto (p. ej., a través de su efecto sobre el metabolismo o la absorción de Compuesto A). El algoritmo puede tener en cuenta el efecto al determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A para el sujeto.
En una realización, el algoritmo es un algoritmo predictivo, p. ej., máquinas de vectores de soporte (SVM), análisis discriminante lineal (LDA), vecino más cercano a K (KNN, por sus siglas en inglés) o naive Bayes (NB). El algoritmo puede procesar los datos producidos en uno o más tests para hacer una predicción sobre la sensibilidad del sujeto a Compuesto A. Por ejemplo, los datos producidos en uno o más tests pueden ser el cambio o el grado de cambio de los niveles de expresión de uno o más biomarcadores en respuesta a la administración de un agente terapéutico al sujeto. Por ejemplo,
el uno o más biomarcadores testados se seleccionan de una hormona del eje tiroideo, globulina fijadora de tiroxina (TBG ), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), un biomarcador lipídico y una combinación de los mismos. Los biomarcadores pueden ser del mismo tipo o de diferentes tipos. Por ejemplo, los biomarcadores pueden incluir al menos una hormona del eje tiroideo y al menos un biomarcador lipídico; los biomarcadores pueden incluir al menos una hormona del eje tiroideo y SHBG; los biomarcadores pueden incluir al menos un biomarcador lipídico y SHBG; o los biomarcadores pueden incluir al menos un biomarcador lipídico, SHBG y al menos una hormona del eje tiroideo. Por ejemplo, los biomarcadores pueden ser LDL-C, ApoB, SHBG, T4 o una combinación de los mismos.
Datos in vivo han confirmado que Compuesto A exhibe un comportamiento de captación tisular interesante. Específicamente, la absorción de Compuesto A en el hígado es alta, mientras que casi no hay absorción de Compuesto A en los tejidos fuera del hígado, tales como el corazón, el hueso/cartílago o el cerebro. Por lo tanto, Compuesto A puede administrarse con seguridad sin necesidad de vigilancia clínica. Un ejemplo de la presente divulgación se refiere a un método para tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de Compuesto A diariamente al sujeto, en donde el sujeto no necesita vigilancia clínica después de la administración. En un ejemplo, la cantidad efectiva está en el intervalo de 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg). En un ejemplo, la cantidad efectiva está en el intervalo de 5 a 300 mg (p. ej., aproximadamente 5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg) al día, p. ej., mediante administración oral. En un ejemplo, la vigilancia clínica se selecciona del grupo que consiste en una gammagrafía ósea, una gammagrafía cardíaca y una gammagrafía cerebral.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona Compuesto A para uso en el tratamiento de un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto no necesita vigilancia clínica después de la administración de Compuesto A.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratar un trastorno hepático o un trastorno lipídico en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto no necesita vigilancia clínica después de la administración del medicamento.
Compuesto A puede tener una pureza superior al 85 %, p. ej., superior al 86 %, superior al 90 %, superior al 92,5 %, superior al 95 %, superior al 96 %, superior al 97 %, superior al 97,5 %, superior al 98 %, superior al 98,5 %, superior al 99 %, superior al 99,2 %, superior al 99,5 % o superior al 99,8 %.
Todas las referencias a Compuesto A en esta memoria incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables y todos los solvatos y formas físicas alternativas de los mismos, a menos que se indique lo contrario. Todas las dosis indicadas en esta memoria para Compuesto A se basan en el peso molecular de Compuesto A propiamente dicho, en lugar de la sal farmacéuticamente aceptable, el hidrato o el solvato del mismo o cualquier excipiente en la composición, a menos que se indique lo contrario.
Para la administración terapéutica de acuerdo con la presente divulgación, Compuesto A puede emplearse en forma de su base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización, Compuesto A es cristalino, p. ej., en una forma mórfica caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos de aproximadamente 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 y 24,7 grados 20 (Forma I). En una realización, la Forma I de Compuesto A tiene una pureza superior al 85 %, p. ej., superior al 86 %, superior al 90 %, superior al 92,5 %, superior al 95 %, superior al 96 %, superior al 97 %, superior al 97,5 %, superior al 98 %, superior al 98,5 %, superior al 99 %, superior al 99,2 %, superior al 99,5 % o superior al 99,8 %. Más información sobre esta forma mórfica específica se describe en el documento US 9.266.861.
En una realización, Compuesto A está en una forma mórfica que es diferente de la Forma I. En determinadas realizaciones, Compuesto A está en forma de un solvato, p. ej., un hidrato (tal como un dihidrato), solvato de dimetilacetamida (DMAC) o solvato de metilisobutilcetona (MIBK, por sus siglas en inglés). Véase el documento US 9.266.861. El solvato tiene una pureza superior al 85 %, p. ej., superior al 86 %, superior al 90 %, superior al 92,5 %, superior al 95 %, superior al 96 %, superior al 97 %, superior al 97,5 %, superior al 98 %, superior al 98,5 %, superior al 99 %, superior al 99,2 %, superior al 99,5 % o superior al 99,8 %.
Compuesto A o una sal, profármaco, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Composiciones de este tipo comprenden típicamente Compuesto A y un excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.
Soportes farmacéuticamente aceptables incluyen soportes sólidos tales como lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Soportes líquidos ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el soporte o diluyente puede incluir material de retardo de tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera, etilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo o similares. Otras cargas, excipientes, saborizantes y otros aditivos tales como los conocidos en la técnica también pueden incluirse en una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación. También pueden utilizarse liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijos. El uso de medios y agentes de este tipo para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones. También se pueden incorporar a las composiciones compuestos activos complementarios.
En un ejemplo, Compuesto A, o una sal, profármaco, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una forma de dosificación adecuada preparada al combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal, profármaco, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (como un ingrediente activo) con soportes o diluyentes farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales (es decir, produciendo una composición farmacéutica de la divulgación). Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según corresponda para lograr la preparación deseada.
Una composición farmacéutica de la divulgación se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral, por inhalación, transdérmica (tópica) y transmucosal. Soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerol, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede envasar en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis de vidrio o plástico.
Compuesto A o una composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos. Por ejemplo, la dosis elegida debería ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. Preferiblemente, el estado de la enfermedad y la salud del paciente deberían controlarse de cerca durante un período razonable después del tratamiento.
La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del o de los agentes activos o para mantener el efecto deseado. Factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la o las combinaciones de fármacos, las sensibilidades a la reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia.
Las composiciones farmacéuticas que contienen Compuesto A de la presente divulgación se pueden fabricar de una manera que se conoce generalmente, p. ej., mediante procesos de mezcladura, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más soportes farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (en los casos en los que sean hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, soportes adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una aplicación fácil mediante jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El soporte puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo
estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los arriba enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, métodos de preparación son el secado en vacío y la liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada previamente estéril del mismo.
Composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un soporte farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también se pueden preparar utilizando un soporte fluido para uso como un colutorio, en donde el compuesto en el soporte fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un espray de aerosol desde un recipiente o dispensador a presión, que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosal o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Penetrantes de este tipo son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosal se puede lograr mediante el uso de esprays nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, ungüentos, pomadas, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
En una realización, los compuestos activos se preparan con soportes farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de formulaciones de este tipo resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensiones liposomales (incluyendo liposomas que fijan como objetivo células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también se pueden utilizar como soportes farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de EE.UU. N° 4.522.811.
Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. La especificación de las formas unitarias de dosificación de la divulgación está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se desea lograr.
Compuesto A o las composiciones farmacéuticas del mismo pueden incluirse en un recipiente, envase o dispensador junto con las instrucciones para la administración.
Compuesto A o las composiciones farmacéuticas del mismo se pueden administrar una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez cada dos días o una vez a la semana.
Todos los porcentajes y relaciones utilizados en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente divulgación son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. Los ejemplos no limitan la invención reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodologías útiles para poner en práctica la presente divulgación.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1. Balance de Masa de Excreción, Farmacocinética y Distribución Tisular mediante Autorradiografía Cuantitativa de Cuerpo Entero en Ratas Después de una Administración Oral Única de [4 C]MGL-3196 (Compuesto A)
El estudio utilizó 2 grupos de ratas SD macho (Grupos 1 y 2) y 1 grupo de ratas LE macho (Grupo 3); que se obtuvieron de Hilltop Lab Animals, Inc. (Scottdale, PA). El Grupo 1 se utilizó para la evaluación del balance de masa de excreción; el Grupo 2 se utilizó para la evaluación de la radioactividad total del plasma PK; y el Grupo 3 se utilizó para la evaluación de la distribución tisular de la radiactividad total. Todas las ratas recibieron una única dosis oral de [14C]MGL-3196. La dosis diana fue de 5 mg/kg utilizando una formulación preparada en 4 % de DMSO/96 % de Klucel al 2 %, Tween-80 al 0,1 %, metilparabeno al 0,09 % y propilparabeno al 0,01 % en un vehículo de agua purificada MilliQ.
La vía principal de eliminación de la radiactividad después de una dosis PO única de [14C]MGL-3196 en ratas del Grupo 1 fue en las heces, que representaron una media del 68,6 % de la dosis administrada. Se recuperó en la orina un promedio del 16,2 % de la dosis administrada. Un promedio del 1,3 % de la dosis administrada se recuperó en los residuos de la jaula y un promedio del 1,1 % de la dosis administrada se recuperó en la canal. La recuperación total promedio de radiactividad en las ratas del Grupo 1 fue del 87,2 % de la dosis administrada.
Los datos de excreción indicaron que después de una sola dosis PO, la mayor parte de la radiactividad derivada de [14C]MGL-3196 se recuperó después de 72 h en las heces en ratas SD macho.
La Cmáx media de radiactividad total en plasma después de una dosis PO única de [14C]MGL-3196 en el Grupo 2 fue de 2230 ng equiv/mL a las 4 h después de la dosis (Tmáx). Las concentraciones medias de radiactividad en plasma disminuyeron con el tiempo a un t1/2 de 9,6 h. El AUCinf obs medio de radiactividad total en plasma fue de 25346 ng equivh/mL.
La Cmáx de radiactividad total en sangre (por LSC ) después de una dosis PO única de [14C]MGL-3196 en machos LE del Grupo 3 fue de 645 ng equiv/g a 8 h después de la dosis (Tmáx). Las concentraciones de radiactividad en sangre disminuyeron lentamente con el tiempo con un t1/2 de 447,6 h. El AUCinf obs medio de radiactividad total en sangre fue de 54361 ng equivh/g. La Cmáx de radiactividad total en plasma (por LSC) después de una dosis PO única de [14C ]MGL-3196 en machos LE del Grupo 3 fue de 1078 ng equiv/mL a las 4 h después de la dosis (Tmáx). Las concentraciones de radiactividad en plasma disminuyeron lentamente con un t1/2 de 54,6 h. El AUCinf obs de radiactividad total en plasma fue 20430 ng equivh/mL.
Las relaciones de concentración de radiactividad de sangre a plasma variaron de 0,57 a 0,98 hasta 24 h post-dosis, y de 1,52 a 5,62 desde 48-168 h post-dosis.
La radiactividad derivada del fármaco se absorbió rápidamente y se distribuyó ampliamente por todo el cuerpo de ratas LE macho, con concentraciones cuantificables presentes en muchos tejidos durante 768 h (17 de 40 tejidos).
En general, las concentraciones en la mayoría de los tejidos de las ratas pigmentadas fueron inferiores o similares a las de la sangre (cardíaca). La Cmáx en la mayoría de los tejidos (34 de 40) se observó a las 8 h post-dosis (Tmáx). Se encontraron concentraciones tisulares >700 ng equiv/g en Cmáx en los siguientes tejidos: hígado, corteza renal, ciego, vejiga urinaria, médula renal, intestino delgado, esófago, sangre cardiaca, piel pigmentada y piel no pigmentada. Se observaron concentraciones tisulares que fueron < 100 ng equiv/g a Cmáx en el cerebro (médula, cerebelo, parte frontal), cristalino, médula espinal y hueso. Las concentraciones de radiactividad observadas 1392 h post-dosis, que eran >7,90 ng equiv/g, estaban presentes en 7 de 40 tejidos (sangre, hígado, glándula de Harder, páncreas, piel pigmentada, pulmón, cristalino), pero todos los tejidos se acercaban al límite inferior de cuantificación de radiactividad, lo que sugería que la eliminación era casi completa.
Las relaciones de tejido a plasma determinadas para todos los tejidos hasta 8 h post-dosis (es decir, la fase de distribución), que son indicativas de la penetración en el tejido, sugirieron que la radiactividad derivada de [14C]MGL-3196 penetró mucho en el hígado, el riñón y el ciego en múltiplos mucho más altos de lo que puede explicarse por la presencia de radiactividad en la vasculatura sanguínea del órgano. Las relaciones para todos los tejidos, excepto hígado, riñón, vejiga urinaria y ciego, fueron < 1 durante toda la fase de distribución, lo que sugirió una penetración mucho menor en la mayoría de los demás tejidos. Juntos, los datos sugieren que MGL-3196 fue absorbido más específicamente por el hígado, el riñón y el ciego.
Las concentraciones más altas de radiactividad en ratas LE macho se encontraron en no tejidos en el contenido del canal alimentario, bilis y contenido de la vejiga urinaria.
Los perfiles de concentración tisular frente al tiempo para ratas LE macho mostraron que la mayoría de los tejidos tenían una fase de eliminación lenta/liberación tisular que se producía entre las 24 y las 768 h. Los tejidos con los valores de semivida fiables más largos (t1/2 ) (> 400,0 h) fueron: glándula de Harder, pulmón, páncreas, sangre cardiaca, músculo esquelético, médula ósea y estómago. Se determinaron valores fiables de t1/2 para 21 de 40 tejidos. No se pudo determinar el t1/2 para las curvas de concentración-tiempo de los tejidos restantes debido a datos de punto de tiempo insuficientes y/o valores de r2 resultantes que fueron < 0,85.
La vía principal de eliminación de la radiactividad en ratas SD intactas (Grupo 1) después de una dosis PO de [14C]MGL-3196 fue en las heces (68,6 %), y se recuperó menos en la orina (16,2 %). Se recuperó un promedio total del 87,2 % de la dosis a las 168 h.
La radioactividad derivada de [14C]MGL-3196 fue cuantificable en plasma de ratas SD macho durante 48 h (el último punto de tiempo para este grupo). La Cmáx de radiactividad total en plasma fue de 2230 ng equiv/mL, que se observó a las 4 h. El t1/2 de la radiactividad total media del plasma en ratas SD fue de 9,6 h. El AUCinf obs medio de radiactividad total en plasma en ratas SD fue 25346 ng equivh/mL.
La radiactividad derivada de [14C]MGL-3196 fue cuantificable en la sangre de ratas LE macho durante 768 h. El t1/2 de radiactividad total en sangre en ratas LE fue de 447,6 h. El AUCinf obs de radiactividad total observada en sangre en ratas LE fue de 54361 ng equivh/g. La radioactividad derivada de [14C]MGL-3196 fue cuantificable en plasma de ratas LE macho durante 168 h, y el t1/2fue de 54,6 h. Se cree que el valor de t1/2 más largo obtenido para las ratas del Grupo 3 se debe a la inclusión de concentraciones plasmáticas bajas en puntos de tiempo posteriores a la liberación del tejido. El AUCinf obs de radiactividad de plasma total en ratas LE fue de 20430 ng equivh/mL, que fue similar a la observada en ratas SD en el Grupo 2.
Las relaciones de concentración de radiactividad de sangre a plasma variaron de 0,57 a 0,98 a lo largo de 24 h, lo que sugirió que la mayor parte de la radiactividad en sangre estaba en la fracción de plasma. Las relaciones de sangre a plasma oscilaron entre 1,52 y 5,62 entre 48 y 168 h post-dosis, lo que sugirió que la mayor parte de la radiactividad se repartió en la porción celular de la sangre en puntos de tiempo posteriores.
La radioactividad derivada de [14C ]MGL-3196 se distribuyó ampliamente por todo el cuerpo de ratas macho pigmentadas después de una única dosis oral. El AUC en el hígado de [14C]MGL-3196 fue aproximadamente 10 veces mayor que en el plasma, y el AUC en la corteza renal fue aproximadamente 3 veces mayor que en el plasma, mientras que el AUC en el músculo esquelético y cardíaco y en la mayoría de los otros tejidos fue menor o similar al AUC en plasma y sangre (la sangre era aproximadamente 2 veces mayor que el plasma). La relación AUtotal de hígado: plasma fue de 10,5, y la fracción de volumen de plasma en el hígado es de aproximadamente 0,06-0,14 (es decir, la mitad de la fracción de volumen de sangre en el hígado). Juntos, estos datos sugirieron una captación selectiva de MGL-3196 en el córtex del hígado y del riñón y que las concentraciones en otros tejidos se debieron principalmente a las concentraciones presentes en plasma y/o sangre en la vasculatura de los tejidos restantes.
EJEMPLO 2. Captación Hepática y ADME Preclínica de Compuesto A
Se han realizado los siguientes estudios: (a) unión a proteínas de fármacos in vitro, transportador (polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP], glicoproteína P [P-gp, por su siglas en inglés], proteína relacionada con el cáncer de mama [BCRP, por su siglas en inglés ] y proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos [MDR1, por su siglas en inglés]), y ensayos de la enzima citocromo P-450 para investigar la absorción, distribución y excreción; (b) estudios de biodisponibilidad y PK in vivo de MGL-3196 en ratas y perros; (c) farmacocinética oral, absorción, excreción y distribución tisular de 14C-MGL-3196 in vivo en ratas y perros mediante estudios cuantitativos de autorradiografía de cuerpo entero (QWBA, por su siglas en inglés); y (d) disposición hepática de MGL-3196 utilizando un sistema de modelo de hepatocito emparedado in vitro (tecnología B- CLEAR®) en hepatocitos de perro (SCDH, por su siglas en inglés) y ser humano (SCHH, por su siglas en inglés). Las Tablas 1A-1B muestran el diseño del estudio AdME de 14C-MGL-3196 en ratas.
Tabla 1A.
Tabla 1B.
Las Tablas 2A -2B muestran el diseño del estudio ADME para perros con 14C-MGL-3196.
Tabla 2A.
Tabla 2B.
Qualyst Transporter Solutions evaluó la captación hepática de MGL-3196 en hipetocitos humanos cultivados en sándwich (SCHH, por sus siglas en inglés). MGL-3196 se evaluó a 30 pM después de una incubación de 20 minutos (basado en un estudio de captación piloto) en presencia de una concentración fisiológica de albúmina de suero bovino (BSA, ~4 %). El experimento se realizó en un formato de 24 pocillos utilizando 1 lote de hepatocitos humanos Transporter Certified™ (N = 1). Cada una de las condiciones de ensayo se realizó en 3 pocillos para proporcionar datos por triplicado. La preparación de muestras y el análisis LC/MS/MS del lisado celular para determinar las concentraciones de MGL-3196 se realizaron en QTS de acuerdo con la metodología de ensayo analítico y los patronos analíticos proporcionados por Madrigal Pharmaceuticals. Se determinaron los siguientes parámetros para el artículo de ensayo: (a) acumulación total (captación hepática), (b) acumulación celular (concentración intracelular), (c) índice de excreción biliar (eflujo hepático), (d) valor Kp (acumulación hepática), (e) aclaramiento biliar in vitro (predictivo del aclaramiento biliar in vivo) y (f) acumulación de medios (sobrenadante post-incubación).
Parámetros determinados:
Acumulación de bilis = Acumulación TotaLás «lampón-Acumulación Celular<-}Tampón
Acumulación Bilis
Indice Excreción Eiliar = 100 x
Acumulación TotaT M,a,s í+¡ . _ i ampón
AUC = (Tiempo lncubación)'(Concentración AnalitoMedios)
Kr
= ------------- ------------------ (la relación Kp refleja el grado de acumulación de MGL-3196 en
Concentración AnalitoTM '
el hepatocito con respecto a la concentración total de MGL-3196 en el tampón. fuera del hepatocito)
La unión a proteínas plasmáticas de MGL-3196 es > 99 % para todas las especies.
En la Tabla 3 se muestran los ensayos in vitro de transportador de fármacos y enzima de citocromo P-450.
Tabla 3.
MGL-3196 es un sustrato débil para MDR1 y no un sustrato MRP2. MGL-3196 no es un inhibidor: MDR1, MRP2, OCT2, CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 y CYP3A4/5.
También se realizaron estudios de PK/biodisponibilidad en ratas y perros. MGL-3196 alcanzó concentraciones plasmáticas máximas en ratas y perros después de la dosificación oral a las 2-6 h y 1-8 h y una semivida de eliminación media = 2,5-7 y 3-5,5 h, respectivamente. La biodisponibilidad media osciló entre 45 y 98 % y entre 11 y 135 % en ratas y perros, respectivamente.
Se estudió la absorción, distribución y excreción de 14C-MGL-3196 de rata. MGL-3196 penetra mucho en el hígado, tiene altas concentraciones en la bilis, se elimina en el intestino y menor captación en los riñones y eliminación renal. La exposición del hígado a 14C-MGL-3196 fue en promedio ~ 10 veces más alta que la del plasma. La penetración de MGL-3196 en otros tejidos, incluyendo el cerebro, el corazón y los huesos, fue baja y podría explicarse por el flujo sanguíneo. Las Tablas 4-6 muestran los resultados pertinentes.
Tabla 4.
Tabla 5.
Tabla 6.
Se estudió la absorción, distribución y excreción de 14 C-MGL-3196 de perro. Un estudio de balance de masas de 14C-MGL-3196 en perros (100 mg/kg) demostró que, de la radiactividad recuperada, al menos el 92 % estaba en las heces, el 2,7 % en la orina (~ 83 % del total administrado se recuperó en las heces y el 2,5 % en la orina). A las 4 h post-dosis, estaban presentes niveles altos de MGL-3196 en el hígado y la bilis, y la concentración en la bilis era ~ 80 veces y ~ 250 veces mayor que en el hígado y el plasma, respectivamente. Las relaciones de hígado a plasma a las 4 y 24 h (100 mg/kg) fueron 3,1 y 267 veces más altas, respectivamente, lo que indica que el aclaramiento del plasma es más rápido que el aclaramiento del hígado. Las Tablas 7 y 8 muestran los resultados pertinentes.
Tabla 7.
Tabla 8.
Se estudió la disposición en el hígado de MGL-3196 utilizando Sistemas de Modelos de Hepatocitos de Perro y Humanos emparedados in vitro. Los datos sugirieron que MGL-3196 se acumulaba en hepatocitos humanos y de perro a través de la absorción activa y se excretaba en la bilis. Las Tablas 9 y 10 muestran los resultados pertinentes.
Se evaluaron MGL-3196 y su metabolito, MGL-3196-M1 (M1), en hepatocitos humanos cultivados en sándwich (SCHH) para evaluar los efectos de la temperatura y la concentración en la acumulación total. Las incubaciones se realizaron en presencia de albúmina de suero bovino (BSA, por sus siglas en inglés) al 4 % durante 20 minutos a 37 °C y 4 °C en múltiples concentraciones (3, 10, 30 y 100 pM). Después del estudio de acumulación hepática, se evaluó una comparación de especies de la disposición hepatobiliar de MGL-3196 (30 pM) y su metabolito, M1, en SCHH y hepatocitos de perro cultivados en sándwich (SCDH, por sus siglas en inglés) en presencia de BSA al 4 %.
La acumulación total (hepatocitos bilis) de MGL-3196 demostró que dependía de la temperatura, lo que sugiere que la acumulación de MGL-3196 (> 72,8 %) estuvo mediada por un proceso de absorción activo en SCHH. La acumulación de M1 se redujo > 65 % en incubaciones a 4 °C en SCHH en todos los niveles de exposición de MGL-3196 examinados. Estos resultados sugirieron que la acumulación/formación de M1 dependía de la temperatura, lo que era consistente con un mecanismo dependiente del metabolismo.
Se realizó una comparación de especies de la disposición hepatobiliar de MGL-3196 en SCHH y SCDH. La acumulación total refleja el potencial de acumulación hepática del artículo de ensayo. La acumulación total de MGL-3196 (30 pM) en SCDH fue ~ 81 % menor que la acumulación observada en SCHH después de una exposición de 20 minutos. La acumulación de M1 estuvo por debajo de los límites de detección (BLQ) en SCDH, pero se observó una acumulación de M1 (0,67 % de la acumulación total parental) en SCHH. M1 fue BLQ en medios de cultivo celular después de 20 minutos de exposición a MGL-3196 (30 pM) en ambas especies.
El índice de excreción biliar (BEI, por sus siglas en inglés) describe el movimiento de moléculas desde el interior del hepatocito hasta la bolsa biliar cuantificando el potencial de salida biliar de un artículo de ensayo. El BEI (%) de MGL-3196 fue mayor en SCDH (48,7%) que en SCHH (33,7%). En comparación, el BEI de d8-TCA, un ácido biliar modelo excretado extensamente en la bilis, oscila típicamente entre 30-50 % y 50-75 % en SCDH y SCHH, respectivamente.
En resumen, estos resultados sugirieron que la acumulación de MGL-3196 estuvo mediada por un proceso de absorción activo en los hepatocitos. La acumulación/formación de M1 se observó solo en SCHH y dependía de la temperatura de acuerdo con un mecanismo dependiente del metabolismo. M1 fue BLQ en medios de cultivo celular después de 20 minutos de exposición a MGL-3196 (30 pM) en ambas especies. La excreción biliar de MGL-3196 fue ligeramente mayor en hepatocitos de perros que en los de seres humanos. Sin embargo, las estimaciones del aclaramiento biliar de MGL-3196 fueron ~ 46 % más bajas en los hepatocitos de perros que en los de seres humanos. El aclaramiento biliar más bajo resultó de la captación acusadamente más baja (81 % de acumulación total más baja) de MGL-3196 observada en SCDH. En general, estos resultados sugirieron que MGL-3196 tiene el potencial de ser eliminado en la bilis de ambas especies examinadas.
Los análisis en seres humanos in vitro y en animales in vivo después de la dosificación demuestran que MGL-3196 se absorbe activamente en el hígado y se elimina a través de la bilis. Los estudios de distribución en ratas y perros demostraron que MGL-3196 se localiza en el hígado y hay poca o ninguna penetración en otros tejidos.
Claims (9)
1. 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrilo ("Compuesto A") para uso en un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método:
(a) realizar un primer test de biomarcadores en una primera muestra biológica obtenida del sujeto, en donde el primer test de biomarcadores mide el nivel de expresión de un biomarcador, siendo el biomarcador globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG);
(b) administrar una primera dosis de Compuesto A al sujeto diariamente durante un primer período de tiempo; (c) realizar un segundo test de biomarcadores en una muestra biológica obtenida del sujeto, en donde el segundo test de biomarcadores mide un segundo nivel de expresión de SHBG;
(d) determinar un cambio o grado de cambio en el nivel de expresión de SHBG basándose en los resultados de las etapas (a) y (c), para determinar la sensibilidad del sujeto a Compuesto A; y
(e) administrar una segunda dosis de Compuesto A al sujeto durante un segundo período de tiempo basado en el resultado de sensibilidad de la etapa (d).
2. Compuesto A para el uso de la reivindicación 1, en donde la determinación de la segunda dosis de Compuesto A se basa, además, en al menos una característica demográfica del sujeto, historial de medicación del sujeto, información física del sujeto, un test genético o un test farmacocinético en una muestra biológica obtenida del sujeto, un examen físico en el sujeto, o una combinación de ambos.
3. Compuesto A para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la muestra biológica es una muestra de sangre o suero.
4. Compuesto A para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde
(a) la primera dosis está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg; en donde opcionalmente la primera dosis es de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg; y/o
(b) la segunda dosis está en el intervalo de aproximadamente 5 a 300 mg; en donde opcionalmente la segunda dosis es de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg o aproximadamente 200 mg.
5. Compuesto A para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Compuesto A está en una forma mórfica caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos de aproximadamente 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 y 24,7 grados 20.
6. Compuesto A para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el primer período de tiempo está en el intervalo de 2-21 días.
7. Compuesto A para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Compuesto A se formula en un gel, tableta, píldora o cápsula; y/o en donde Compuesto A se administra por vía oral.
8. Compuesto A para el uso de la reivindicación 2, en donde el test farmacocinético comprende medir un nivel de un metabolito de Compuesto A en la muestra biológica en un tiempo predeterminado después de la administración de la primera dosis, en donde el metabolito de Compuesto A comprende M1 que tiene la siguiente estructura:
9. Compuesto A para el uso de la reivindicación 8, en donde
(a) el tiempo predeterminado es de al menos 20 minutos; y/o
(b) el metabolito tiene una media geométrica de concentración plasmática máxima de aproximadamente 100 ng/mL a 1000 ng/mL o de aproximadamente 150 ng/mL a 700 ng/mL.
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