CN104661670A - 用于治疗动脉粥样硬化的方法 - Google Patents
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Abstract
本文披露了用于预防或治疗哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法和组合物。所述方法包括向所述受试者投予有效量的芳香族阳离子肽并且在一些应用中,向有需要的受试者投予第二活性剂。本发明的技术涉及通过投予治疗有效量的芳香族阳离子肽并且在一些实施例中投予第二活性剂来治疗或预防哺乳动物的动脉粥样硬化。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年8月2日提交的美国申请第61/678,992号、2012年8月31日提交的美国申请第61/695,807号及2012年8月31日提交的美国申请第61/695,850号的权益和优先权。每一申请的内容以引用的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明技术大体上涉及预防或治疗动脉粥样硬化的组合物和方法。确切地说,本发明技术的实施例涉及投予有效量的芳香族阳离子肽来预防或治疗哺乳动物受试者的动脉粥样硬化。
背景技术
无
发明内容
本发明技术涉及通过投予治疗有效量的芳香族阳离子肽并且在一些实施例中,投予第二活性剂来治疗或预防哺乳动物的动脉粥样硬化。在一些实施例中,所述第二活性剂包括抗高血脂药。在一些实施例中,所述第二活性剂包括他汀(statin)。
在一个方面中,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或药学上可接受的盐,如乙酸盐或三氟乙酸盐;和(ii)第二活性剂,例如抗高血脂剂。在一些实施例中,所述第二活性剂包含他汀。
在一个方面中,本发明提供一种治疗哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括投予有效量的肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或药学上可接受的盐,如乙酸盐或三氟乙酸盐。
在一个方面中,本发明提供一种用于治疗哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐和(ii)抗高血脂药。在一些实施例中,所述抗高血脂药包括以下各项中的一种或多种:阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、双贝特(simfibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、考来替兰(colestimide)、考来烯胺(colestyramine)、(烟酸缓释片/洛伐他汀(lovastatin))、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀(sitagliptin)/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝(ezetimibe)/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。在一些实施例中,所述抗高血脂药是他汀。在一些实施例中,所述他汀包括以下各项中的一种或多种:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。
在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是同时投予的。在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。
在一个方面中,本发明提供一种用于预防哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括投予治疗有效量的肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
在一个方面中,本发明提供一种用于预防哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐和(ii)抗高血脂药。在一些实施例中,所述抗高血脂药包括以下各项中的一种或多种:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰、考来烯胺、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。在一些实施例中,所述抗高血脂药是他汀。在一些实施例中,所述他汀包括以下各项中的一种或多种:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。
在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是同时投予的。在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。在一些实施例中,所述受试者易患动脉粥样硬化。
在一个方面中,本发明提供一种用于改善动脉粥样硬化的病征、症状或并发症的方法,所述方法包括投予治疗有效量的肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
在一个方面中,本发明提供一种用于改善动脉粥样硬化的病征、症状或并发症的方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐和(ii)抗高血脂药。在一些实施例中,所述抗高血脂药包括以下各项中的一种或多种:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰、考来烯胺、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。在一些实施例中,所述抗高血脂药是他汀。在一些实施例中,所述他汀包括以下各项中的一种或多种:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)以及(辛伐他汀)。
在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是同时投予的。在一些实施例中,所述肽与所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。
在一些实施例中,动脉粥样硬化的病征、症状或并发症包括以下各项中的一种或多种:总胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离(未酯化的)胆固醇、胆固醇酯、磷脂、三酸甘油酯含量升高,以及动脉粥样硬化病变。
在一个方面中,提供一种用于在有需要的受试者中延迟他汀副作用的发作,改善或消除他汀副作用的方法。在一些实施例中,所述方法包括与他汀同时、分开或依序投予有效量的肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,他汀的副作用包括以下一种或多种:肌病、横纹肌溶解症、肾衰竭、糖尿病、记忆丧失、辅酶Q10含量降低以及线粒体功能障碍。在一些实施例中,所述他汀包括以下一种或多种:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)、以及(辛伐他汀)。
在一些实施例中,治疗包括减小所述受试者体内动脉粥样硬化斑的大小或数量,和/或降低所述受试者体内动脉粥样硬化斑的胆固醇含量。
在一些方面中,提供一种用于增加有需要的受试者的他汀剂量的方法。在一些实施例中,所述方法包括投予有效量的第一剂量水平的他汀,以及芳香族阳离子肽;评价所述受试者的所述他汀的副作用特征,其中相较于投予所述他汀并且未投予所述芳香族阳离子肽的对照受试者,所述受试者的副作用减少或不存在;投予第二剂量水平的他汀,其中所述第二剂量水平高于所述第一他汀剂量水平。在一些实施例中,所述肽是D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一些实施例中,所述他汀包括或在一些实施例中,所述他汀的副作用特征包括以下一种或多种:肌病、横纹肌溶解症、肾衰竭、糖尿病、记忆丧失、辅酶Q10含量降低以及线粒体功能障碍。
在一些实施例中,改善动脉粥样硬化的病征、症状或并发症包括减小所述受试者体内动脉粥样硬化斑的大小或数量,和/或降低所述受试者体内动脉粥样硬化斑的胆固醇含量。
在一些实施例中,本文所披露的组合物和方法中使用的肽是由式I所定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3和R4各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;
R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;并且
n是1到5的整数。
在特定实施例中,R1和R2是氢;R3和R4是甲基;R5、R6、R7、R8及R9都是氢;并且n是4。
在一些实施例中,本文所披露的组合物和方法中使用的肽是由式II所定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;并且
n是1到5的整数。
在一些实施例中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12都是氢;并且n是4。在另一个实施例中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R11都是氢;R8和R12是甲基;R10是羟基;并且n是4。
在一些实施例中,所述肽在N末端包含酪氨酸或2',6'-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。举例来说,所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2'6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施例中,所述肽在N末端包含苯丙氨酸或2'6'-二甲基苯丙氨酸残基。举例来说,所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-NH2或2'6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定实施例中,芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2。
芳香族阳离子肽可以通过多种方式投予。在一些实施例中,所述肽可以经口、表面、鼻内、腹膜内、经静脉内、皮下或透皮(例如通过离子导入疗法)投予。
附图说明
图1A是绘示在投予媒剂或肽12周之后对照小鼠(仅媒剂—白色条柱)和测试小鼠(芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2—深色条柱)中的病变面积%的图。图1B是示出在仅接受媒剂(左图)或接受芳香族阳离子肽(右图)的受试者的主动脉上的动脉粥样硬化病变的照片。
图2是绘示在投予媒剂或肽12周之后对照小鼠(仅媒剂—白色条柱)和测试小鼠(芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2—深色条柱)中胸主动脉胆固醇(μg/mg蛋白质)的图。TC=总胆固醇;FC=游离胆固醇;CE=胆固醇酯。
图3是绘示在12周之后对照小鼠(仅媒剂)和测试小鼠(芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)中的平均病变面积(mm2)的图。
图4A-H示出了在通过投予媒剂或肽治疗0、4、8及12周之后以下各物的含量:(A)总胆固醇;(B)游离胆固醇;(C)胆固醇酯;(D)HDL-C;(E)VLDL-C;(F)LDL-C;(G)三酸甘油酯;以及(H)磷脂。每个图中的浅色条柱表示来自对照小鼠(仅媒剂)的数据;深色条柱表示来自测试小鼠(芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)的数据。
图5是绘示芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2对成纤维细胞中辅酶Q10含量的影响的图。第一条柱表示生理盐水处理的成纤维细胞;第二条柱表示用10nM肽处理16-24小时的成纤维细胞;第三条柱表示用10nM肽处理5天的成纤维细胞。
图6A是阿托伐他汀化学结构的图式。图6B是罗素他汀化学结构的图式。
具体实施方式
应了解,为了提供对本发明的实质了解,以下通过各种细节水平描述本发明的某些方面、模式、实施例、变化及特征。
在实践本发明时,使用了分子生物学、蛋白质生物化学、细胞生物学、免疫学、微生物学以及重组DNA中的许多常规技术。这些技术是众所周知的并且在以下各项中有所解释:例如,最新分子生物学实验方法汇编(Current Protocols in Molecular Biology),第I-III卷,奥斯贝(Ausubel)编(1997);萨姆布鲁克(Sambrook)等人,分子克隆实验指南(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),第二版(纽约州冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY),1989);DNA克隆实用方法(DNA Cloning:A Practical Approach),第I卷和第II卷,格洛弗(Glover)编(1985);寡核苷酸的合成(Oligonucleotide Synthesis),盖特(Gait)编(1984);核酸杂交(Nucleic Acid Hybridization),哈梅斯(Hames)和希金斯(Higgins)编(1985);转录与翻译(Transcription and Translation),哈梅斯和希金斯编(1984);动物细胞培养(Animal Cell Culture),弗瑞旭尼(Freshney)编(1986);固定化细胞和酶(ImmobilizedCells and Enzymes)(IRL出版社,1986);佩巴尔(Perbal),分子克隆实践指南:酶学方法系列(A Practical Guide to Molecular Cloning;the series,Meth.Enzymol),(学术出版公司(Academic Press,Inc.),1984);哺乳动物细胞的基因转移载体(Gene Transfer Vectorsfor Mammalian Cells),米勒(Miller)和卡洛斯(Calos)编(纽约州冷泉港实验室,1987);以及酶学方法(Meth.Enzymol),第154卷和第155卷,分别由吴(Wu)与格罗斯曼(Grossman)及吴编。
如本说明书中所使用的某些术语的定义提供于下。除非另外定义,否则本文中所使用的所有科技术语一般具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。
除非内容另外明确规定,否则如本说明书和所附权利要求书所使用的单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式指示物。举例来说,提及“一个细胞”包括两个或更多个细胞的组合等等。
如本文中所使用,向受试者“投予”药剂、药物或肽包括将化合物引入或递送给受试者以执行其预期功能的任何途径。投药可以通过任何适合途径进行,包括经口、鼻内、肠胃外(经静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下)或表面投予。投药包括自行投药和由另一者投药。
如本文所使用,术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸,以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸,以及后来被修饰的那些氨基酸,例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即,α碳结合到氢、羧基、氨基以及R基团)的化合物,例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。这些类似物具有修饰的R基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽主链,但保持与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。氨基酸在本文中可以由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名法委员会(Biochemical Nomenclature Commission)所推荐的单字母符号来提及。
如本文所使用,术语“有效量”是指足以达到期望的治疗和/或预防作用的量,例如,使动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化有关的一种或多种症状得到预防或减少的量。在治疗或预防应用的情况下,投予受试者的组合物的量将取决于疾病的类型与严重性以及个体的特征,如一般健康状况、年龄、性别、体重和耐药性。它还将取决于疾病的程度、严重性和类型。熟练的业内人士将能够取决于这些和其它因素确定恰当剂量。所述组合物还可以与一种或多种另外的治疗性化合物组合投予。在本文所描述的方法中,可以向具有动脉粥样硬化的一种或多种病征或症状的受试者投予芳香族阳离子肽。举例来说,芳香族阳离子肽的“治疗有效量”意思指在最低限度上改善动脉粥样硬化的生理影响的量。在一些实施例中,动脉粥样硬化的病征、症状或并发症包括(但不限于):血浆总胆固醇增加、血浆游离胆固醇增加、血浆胆固醇酯增加、病变(例如主动脉病变)、血浆极低密度脂蛋白增加、血浆低密度脂蛋白增加和/或血浆磷脂增加。
“分离”或“纯化”的多肽或肽实质上不含得到所述药剂的细胞或组织来源中的细胞材料或其它污染性多肽,或当以化学方式合成时实质上不含化学前驱物或其它化学试剂。举例来说,分离的芳香族阳离子肽将不含会干扰药剂的诊断或治疗应用的物质。此类干扰物质可以包括酶、激素以及其它蛋白质和非蛋白质溶解物。
如本文所使用,术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用,意思指包含通过肽键或修饰的肽键(即,肽电子等排物)彼此接合的两个或更多个氨基酸的聚合物。多肽是指通常被称为肽、糖肽或寡聚物的短链,而且还指一般称为蛋白质的较长链。多肽可以含有除20种基因编码氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通过如翻译后加工等自然过程或通过本领域中众所周知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。
如本文所使用,术语“同时”治疗应用是指通过相同途径并且在相同时间或实质上相同的时间投予至少两种活性成分。
如本文所使用,术语“分开的”治疗应用是指在相同时间或在实质上相同的时间通过不同途径投予至少两种活性成分。
如本文所使用,术语“连续”治疗应用是指不同时间投予至少两种活性成分,投药途径相同或不同。更确切地说,连续使用是指全部投予一种活性成分,随后开始投予另一种或其它活性成分。因此,有可能经数分钟、数小时或数天投予一种活性成分,随后投予另一种或其它活性成分。在此情况下不存在同时治疗。
如本文所使用,术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“减轻”是指治疗性治疗和防范性或预防性措施,其中目的是预防或减缓(减轻)目标病理病况或病症。举例来说,如果根据本文所描述的方法,在接受治疗量的芳香族阳离子肽之后,受试者显示出动脉粥样硬化的一种或多种病征、症状或并发症的可观察到的和/或可测量的减轻,如例如相较于未用治疗性芳香族阳离子肽治疗的受试者降低的总血浆胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、磷脂、病变大小和/或数量(例如主动脉病变),减少的主动脉组织和/或主动脉斑中的胆固醇含量,和/或减少的胆固醇动脉粥样硬化病变或斑块的量,那么所述受试者的动脉粥样硬化成功地得到“治疗”。还应该了解,如所描述的医学病况的各种治疗或预防模式打算指“实质上”治疗或预防,它包括全部以及小于全部的治疗或预防,并且其中实现了一些生物学或医学相关结果。
如本文所使用,病症或病况的“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指一种或多种化合物在统计学样品中使经过治疗的样品中病症或病况的发生相对于未治疗的对照样品有所减少,或相对于未治疗的对照样品,使所述病症或病况的一或多种症状延迟发作或降低其严重程度。如本文所使用,预防动脉粥样硬化包括相较于未用治疗性芳香族阳离子肽治疗的受试者,减轻动脉粥样硬化的一种或多种病征、症状或并发症,或使其维持在正常水平,包括(但不限于)总血浆胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、磷脂、病变(例如主动脉病变)的大小和/或数量、主动脉组织和/或主动脉斑块中胆固醇的量,和/或胆固醇动脉粥样硬化病变或斑块的量。
如本文所使用,术语“抗高血脂剂”或“抗高血脂药”与术语“降血脂剂”或“降血脂药”同义。
预防或治疗的方法
本发明技术涉及通过向有需要的受试者投予芳香族阳离子肽并且在一些实施例中,投予芳香族阳离子肽和一种或多种活性剂来治疗或预防动脉粥样硬化。举例来说,本发明技术涉及通过向有需要的受试者投予芳香族阳离子肽,并且在一些实施例中,投予芳香族阳离子肽和一种或多种抗高血脂药(例如他汀)来治疗或预防动脉粥样硬化。
在一个实施例中,芳香族阳离子肽和/或一种或多种药剂的投药剂量是每一药剂在分开投予时的亚治疗剂量。然而,在一些实施例中,两种药剂的组合引起协同效应,从而提供一种在单独地投予更高剂量各药剂时未观察到的增强的作用。在一个实施例中,投予芳香族阳离子肽和一种或多种药剂“准备(prime)”组织,以使得所述组织对另一药剂的治疗作用更具反应性。因此,在一些实施例中,可以投予较低剂量的芳香族阳离子肽和/或一种或多种药剂(例如抗高血脂药,如他汀),并且仍观察到治疗作用。
在一些实施例中,向受试者(例如,患有动脉粥样硬化,和/或展现动脉粥样硬化的病征、症状或并发症,和/或易患动脉粥样硬化或动脉粥样硬化的病征、症状或并发症的受试者)投予肽,或同时、分开或依序投予肽和一种或多种抗高血脂药(例如他汀)。在一些实施例中,在动脉粥样硬化明显之前,或在动脉粥样硬化的病征、症状或并发症明显之前,向受试者投予所述肽,或投予所述肽和一种或多种抗高血脂药(例如他汀)。
芳香族阳离子肽是水溶性的并且具有高极性。尽管有这些特性,但这些肽可以容易地穿透细胞膜。芳香族阳离子肽通常包括通过肽键共价接合的最少三个氨基酸或最少四个氨基酸。芳香族阳离子肽中存在的氨基酸的最大数目是通过肽键共价接合的约二十个氨基酸。氨基酸的最大数目宜为约十二个,更优选为约九个,并且最优选为约六个。
芳香族阳离子肽的氨基酸可以是任何氨基酸。如本文所使用,术语“氨基酸”用于指含有至少一个氨基和至少一个羧基的任何有机分子。通常,至少一个氨基相对于羧基在α位。氨基酸可以天然存在的。天然存在的氨基酸包括例如通常见于哺乳动物蛋白质中的二十种最常见的左旋(L)氨基酸,即,丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)及缬氨酸(Val)。其它天然存在的氨基酸包括例如以与蛋白质合成无关的代谢过程合成的氨基酸。举例来说,在哺乳动物代谢中在尿素制造期间合成氨基酸鸟氨酸和瓜氨酸。天然存在的氨基酸的另一个实例包括羟基脯氨酸(Hyp)。
所述肽任选地含有一种或多种非天然存在的氨基酸。举例来说,所述肽可以不具有天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可以是左旋(L-)氨基酸、右旋(D-)氨基酸或其混合物。非天然存在的氨基酸是通常不在存活生物体的正常代谢过程中合成并且不天然存在于蛋白质中的那些氨基酸。此外,非天然存在的氨基酸也适合地不被常见蛋白酶识别。非天然存在的氨基酸可以存在于所述肽中的任何位置。举例来说,非天然存在的氨基酸可以在N末端、C末端或在N末端与C末端之间的任何位置。
非天然氨基酸可以例如包含天然氨基酸中未发现的烷基、芳基或烷基芳基。非天然烷基氨基酸的一些实例包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸及ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的一些实例包括邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸及对氨基苯甲酸。非天然烷基芳基氨基酸的一些实例包括邻氨基苯乙酸、间氨基苯乙酸及对氨基苯乙酸,以及γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可以例如包括将一个或多个化学基团添加到天然存在的氨基酸中。
举例来说,可以将一个或多个化学基团添加到以下一种或多种中:苯丙氨酸或酪氨酸残基的芳香族环的2'、3'、4'、5'或6'位,或色氨酸残基的苯并环的4'、5'、6'或7'位。所述基团可以是能添加到芳香族环中的任何化学基团。此类基团的一些实例包括分支或未分支C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷基氧基(即,烷氧基)、氨基、C1-C4烷基氨基及C1-C4二烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基)、硝基、羟基、卤基(即,氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些具体实例包括正缬氨酸(Nva)和正亮氨酸(Nle)。
肽中氨基酸修饰的另一个实例是所述肽中天冬氨酸或谷氨酸残基的羧基的衍生化。衍生化的一个实例是用氨或用伯胺或仲胺(例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺)进行酰胺化。衍生化的另一个实例包括用例如甲醇或乙醇进行酯化。另一种此类修饰包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基的氨基的衍生化。举例来说,此类氨基可以酰基化。一些适合的酰基包括例如苯甲酰基或包含上述任何C1-C4烷基的烷酰基,如乙酰基或丙酰基。
非天然存在的氨基酸优选对常见蛋白酶具有抗性,并且更优选对常见蛋白酶不敏感。对蛋白酶具有抗性或不敏感的非天然存在的氨基酸的实例包括任何上述天然存在的L-氨基酸的右旋(D-)形式,以及L-和/或D-非天然存在氨基酸。D-氨基酸通常不存在于蛋白质中,不过这些氨基酸见于通过除细胞正常核糖体蛋白质合成机构外的方式合成的某些肽类抗生素中。如本文所使用,D-氨基酸被认为是非天然存在的氨基酸。
为了使蛋白酶敏感性降到最低,所述肽应当具有少于五个,优选少于四个,更优选少于三个并且最优选少于两个被常见蛋白酶识别的连续L-氨基酸,无论所述氨基酸是天然还是非天然存在的。最佳地,所述肽仅具有D-氨基酸,并且不含L-氨基酸。如果所述肽含有蛋白酶敏感性氨基酸序列,那么至少一个氨基酸优选是非天然存在的D-氨基酸,由此赋予蛋白酶抗性。蛋白酶敏感性序列的一个实例包括易于被如肽链内切酶和胰蛋白酶等常见蛋白酶裂解的两个或更多个连续碱性氨基酸。碱性氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸及组氨酸。
芳香族阳离子肽相较于肽中氨基酸残基的总数在生理pH下应当具有最少数量的净正电荷。在生理pH下净正电荷的最少数量将在下文称为(pm)。所述肽中氨基酸残基的总数将在下文中称为(r)。下文论述的最少数量的净正电荷全部是在生理pH下。如本文所使用的术语“生理pH”是指哺乳动物身体的组织和器官的细胞中的正常pH。举例来说,人类的生理pH值通常是约7.4,但哺乳动物的正常生理pH值可以是从约7.0到约7.8的任何pH值。
如本文所使用的“净电荷”是指所述肽中存在的氨基酸所携带的正电荷数量与负电荷数量的对比。在本说明书中,应理解,净电荷是在生理pH下测量。在生理pH下带正电的天然存在的氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸及L-组氨酸。在生理pH下带负电的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。通常,肽具有带正电的N末端氨基和带负电的C末端羧基。这些电荷在生理pH下彼此抵消。
在一个实施例中,芳香族阳离子肽在生理pH下净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间具有一种关系,其中3pm是小于或等于r+1的最大数量。在此实施例中,净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系如下:
表1.氨基酸数量和净正电荷(3pm≤p+1)
(r) | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
(pm) | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 | 5 | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 | 7 |
在另一个实施例中,芳香族阳离子肽在净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间具有一种关系,其中2pm是小于或等于r+1的最大数量。在此实施例中,净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系如下:
表2.氨基酸数量和净正电荷(2pm≤p+1)
(r) | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
(pm) | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 | 4 | 5 | 5 | 6 | 6 | 7 | 7 | 8 | 8 | 9 | 9 | 10 | 10 |
在一个实施例中,净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)是相同的。在另一个实施例中,所述肽具有三个或四个氨基酸残基以及最少一个净正电荷,适合地具有最少两个净正电荷并且更优选最少三个净正电荷。
芳香族阳离子肽相较于净正电荷总数(pt)具有最少数量的芳香族基团也很重要。最少数量的芳香族基团将在下文称为(a)。具有芳香族基团的天然存在的氨基酸包括氨基酸组氨酸、色氨酸、酪氨酸及苯丙氨酸。举例来说,六肽Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trp的净正电荷是二(由赖氨酸和精氨酸残基贡献)并且具有三个芳香族基团(由酪氨酸、苯丙氨酸及色氨酸残基贡献)。
芳香族阳离子肽还应当在芳香族基团的最少数量(a)与在生理pH下的净正电荷总数(pt)之间具有一种关系,其中3a是小于或等于pt+1的最大数量,但当pt是1时,a也可以是1。在此实施例中,芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系如下:
表3.芳香族基团和净正电荷(3a≤pt+1或a=pt=1)
(pt) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
(a) | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 | 5 | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 | 7 |
在另一个实施例中,芳香族阳离子肽在芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间具有一种关系,其中2a是小于或等于pt+1的最大数量。在此实施例中,芳香族氨基酸残基的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系如下:
表4.芳香族基团和净正电荷(2a≤pt+1或a=pt=1)
(pt) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
(a) | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 | 4 | 5 | 5 | 6 | 6 | 7 | 7 | 8 | 8 | 9 | 9 | 10 | 10 |
在另一个实施例中,芳香族基团的数量(a)与净正电荷总数(pt)相同。在一个实施例中,芳香族阳离子肽是一种具有两个净正电荷及至少一个芳香族氨基酸的三肽。在特定实施例中,芳香族阳离子肽是一种具有两个净正电荷及两个芳香族氨基酸的三肽。
羧基,尤其是C末端氨基酸的末端羧基宜用例如氨进行酰胺化以形成C末端酰胺。或者,C末端氨基酸的末端羧基可以用任何伯胺或仲胺酰胺化。伯胺或仲胺可以例如是烷基胺,尤其是分支或未分支C1-C4烷基胺,或芳基胺。因此,在所述肽的C末端的氨基酸可以转化成酰胺基、N-甲酰胺基、N-乙酰胺基、N,N-二甲酰胺基、N,N-二乙酰胺基、N-甲基-N-乙酰胺基、N-苯酰胺基或N-苯基-N-乙酰胺基。不在芳香族阳离子肽的C末端处的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸及谷氨酸残基每当出现在所述肽内时,其游离甲酸酯基团也可以酰胺化。在这些内部位置处的酰胺化可以用氨或上述任何伯胺或仲胺进行。
芳香族阳离子肽包括(但不限于)以下肽实例:
Lys-D-Arg-Tyr-NH2
Phe-D-Arg-His
D-Tyr-Trp-Lys-NH2
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2
Tyr-His-D-Gly-Met
Phe-Arg-D-His-Asp
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg-D-Gly-Lys-NH2
D-His-Lys-Tyr-D-Phe-Glu-D-Asp-D-His-D-Lys-Arg-Trp-NH2
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe
Tyr-D-His-Phe-D-Arg-Asp-Lys-D-Arg-His-Trp-D-His-Phe
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2
Phe-Try-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe-D-Lys-D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys
Glu-Arg-D-Lys-Tyr-D-Val-Phe-D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu-D-Lys-Arg-D-Trp-Lys-D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-His-D-Lys-Asp
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2
在一个实施例中,芳香族阳离子肽具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施例中,芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2。
本文提到的肽及其衍生物可以另外包括功能性类似物。如果类似物具有与肽相同的功能,那么认为所述肽是功能性类似物。所述类似物可以例如是肽的取代变体,其中一个或多个氨基酸被另一个氨基酸取代。所述肽的适合取代变体包括保守氨基酸取代。氨基酸可以根据其物理化学特征分组如下:
(a)非极性氨基酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b)酸性氨基酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)碱性氨基酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疏水性氨基酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);及
(e)芳香族氨基酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
肽中的氨基酸被同一组中的另一个氨基酸取代称为保守取代并且可以保持原始肽的物理化学特征。相比之下,肽中的氨基酸被不同组中的另一个氨基酸取代一般很可能改变原始肽的特征。
肽的实例包括(但不限于)表5中所示的芳香族阳离子肽。
表5.具有μ-类鸦片活性的肽类似物
1位氨基酸 | 2位氨基酸 | 3位氨基酸 | 4位氨基酸 | C末端修饰 |
Tyr | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Tyr | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
Tyr | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
Tyr | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Lys-NH(CH2)2-NH-dns | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Lys-NH(CH2)2-NH-atn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | dnsLys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Cit | Phe | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Cit | Phe | Ahp | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Ahp(2-氨基庚酸) | NH2 |
Bio-2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
Tyr | D-Arg | Tyr | Lys | NH2 |
Tyr | D-Arg | Tyr | Orn | NH2 |
1位氨基酸 | 2位氨基酸 | 3位氨基酸 | 4位氨基酸 | C末端修饰 |
Tyr | D-Arg | Tyr | Dab | NH2 |
Tyr | D-Arg | Tyr | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Tyr | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Tyr | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Tyr | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Tyr | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | 2′6′Dmt | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | 2′6′Dmt | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | 2′6′Dmt | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | 2′6′Dmt | Dap | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | 3′5′Dmt | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | 3′5′Dmt | Lys | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | 3′5′Dmt | Orn | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | 3′5′Dmt | Dab | NH2 |
Tyr | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
Tyr | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Lys | Phe | Lys | NH2 |
Tyr | D-Lys | Phe | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Phe | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Phe | Lys | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | Phe | Orn | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | Phe | Dab | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Lys | Tyr | Lys | NH2 |
Tyr | D-Lys | Tyr | Orn | NH2 |
Tyr | D-Lys | Tyr | Dab | NH2 |
Tyr | D-Lys | Tyr | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Tyr | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Tyr | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Tyr | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | Tyr | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | 2′6′Dmt | Lys | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | 2′6′Dmt | Orn | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | 2′6′Dmt | Dab | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | 2′6′Dmt | Dap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | dnsDap | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | atnDap | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | 3′5′Dmt | Lys | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | 3′5′Dmt | Orn | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | 3′5′Dmt | Dab | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | 3′5′Dmt | Dap | NH2 |
Tyr | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Dab | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Dap | Phe | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | Phe | Arg | NH2 |
1位氨基酸 | 2位氨基酸 | 3位氨基酸 | 4位氨基酸 | C末端修饰 |
2′6′Dmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Dab | Phe | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Dap | Phe | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | Phe | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
Tyr | D-Lys | Tyr | Arg | NH2 |
Tyr | D-Orn | Tyr | Arg | NH2 |
Tyr | D-Dab | Tyr | Arg | NH2 |
Tyr | D-Dap | Tyr | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Arg | 2′6′Dmt | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Lys | 2′6′Dmt | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Orn | 2′6′Dmt | Arg | NH2 |
2′6′Dmt | D-Dab | 2′6′Dmt | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Dap | 3′5′Dmt | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Arg | 3′5′Dmt | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Lys | 3′5′Dmt | Arg | NH2 |
3′5′Dmt | D-Orn | 3′5′Dmt | Arg | NH2 |
Mmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Mmt | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
Mmt | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
Mmt | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
Tmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Tmt | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
Tmt | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
Tmt | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
Hmt | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Hmt | D-Arg | Phe | Orn | NH2 |
Hmt | D-Arg | Phe | Dab | NH2 |
Hmt | D-Arg | Phe | Dap | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Lys | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Orn | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Dab | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Lys | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Orn | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Dab | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Lys | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Orn | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Dab | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Dap | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Mmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Mmt | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
Mmt | D-Dab | Phe | Arg | NH2 |
1位氨基酸 | 2位氨基酸 | 3位氨基酸 | 4位氨基酸 | C末端修饰 |
Mmt | D-Dap | Phe | Arg | NH2 |
Mmt | D-Arg | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Dab | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Dap | Phe | Arg | NH2 |
Tmt | D-Arg | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Lys | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Orn | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Dab | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Dap | Phe | Arg | NH2 |
Hmt | D-Arg | Phe | Arg | NH2 |
Dab=二氨基丁酸
Dap=二氨基丙酸
Dmt=二甲基酪氨酸
Mmt=2'-甲基酪氨酸
Tmt=N,2',6'-三甲基酪氨酸
Hmt=2'-羟基,6'-甲基酪氨酸
dnsDap=β-丹酰基-L-α,β-二氨基丙酸
atnDap=β-邻氨基苯甲酰基-L-α,β-二氨基丙酸
Bio=生物素
肽的实例还包括(但不限于)表6中所示的芳香族阳离子肽。
表6.不具有μ-类鸦片活性的肽类似物
1位氨基酸 | 2位氨基酸 | 3位氨基酸 | 4位氨基酸 | C末端修饰 |
D-Arg | Dmt | Lys | Phe | NH2 |
D-Arg | Dmt | Phe | Lys | NH2 |
D-Arg | Phe | Lys | Dmt | NH2 |
D-Arg | Phe | Dmt | Lys | NH2 |
D-Arg | Lys | Dmt | Phe | NH2 |
D-Arg | Lys | Phe | Dmt | NH2 |
Phe | Lys | Dmt | D-Arg | NH2 |
Phe | Lys | D-Arg | Dmt | NH2 |
Phe | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Phe | D-Arg | Dmt | Lys | NH2 |
Phe | D-Arg | Lys | Dmt | NH2 |
Phe | Dmt | D-Arg | Lys | NH2 |
Phe | Dmt | Lys | D-Arg | NH2 |
Lys | Phe | D-Arg | Dmt | NH2 |
Lys | Phe | Dmt | D-Arg | NH2 |
Lys | Dmt | D-Arg | Phe | NH2 |
Lys | Dmt | Phe | D-Arg | NH2 |
Lys | D-Arg | Phe | Dmt | NH2 |
Lys | D-Arg | Dmt | Phe | NH2 |
D-Arg | Dmt | D-Arg | Phe | NH2 |
D-Arg | Dmt | D-Arg | Dmt | NH2 |
D-Arg | Dmt | D-Arg | Tyr | NH2 |
D-Arg | Dmt | D-Arg | Trp | NH2 |
Trp | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Trp | D-Arg | Tyr | Lys | NH2 |
Trp | D-Arg | Trp | Lys | NH2 |
Trp | D-Arg | Dmt | Lys | NH2 |
D-Arg | Trp | Lys | Phe | NH2 |
D-Arg | Trp | Phe | Lys | NH2 |
D-Arg | Trp | Lys | Dmt | NH2 |
D-Arg | Trp | Dmt | Lys | NH2 |
D-Arg | Lys | Trp | Phe | NH2 |
D-Arg | Lys | Trp | Dmt | NH2 |
Cha | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Ala | D-Arg | Phe | Lys | NH2 |
Cha=环己基丙氨酸
表5和表6中所示的肽的氨基酸可以是L-构型或D-构型。
在一些实施例中,芳香族阳离子肽是一种具有以下各项的肽:
至少一个净正电荷;
最少四个氨基酸;
最多约二十个氨基酸;
净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系,其中3pm是小于或等于r+1的最大数量;以及芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系,其中2a是小于或等于pt+1的最大数量,不过当a是1时,pt也可以是1。
在一个实施例中,2pm是小于或等于r+1的最大数量,a可以等于pt。芳香族阳离子肽可以是具有最少两个或最少三个正电荷的水溶性肽。
在一个实施例中,所述肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸,例如一个或多个D-氨基酸。在一些实施例中,在C末端的氨基酸的C末端羧基被酰胺化。在某些实施例中,所述肽具有最少四个氨基酸。所述肽可以具有最多约6个、最多约9个或最多约12个氨基酸。
在一个实施例中,所述肽在N末端包含酪氨酸或2',6'-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。举例来说,所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2'6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施例中,所述肽在N末端包含苯丙氨酸或2'6'-二甲基苯丙氨酸残基。举例来说,所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-NH2或2'6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定实施例中,芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2。
在一个实施例中,所述肽是由式I定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3和R4各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;
R5、R6、R7、R8及R9各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;并且
n是1到5的整数。
在特定实施例中,R1和R2是氢;R3和R4是甲基;R5、R6、R7、R8及R9都是氢;并且n是4。
在一个实施例中,所述肽是由式II定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或分支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘;并且
n是1到5的整数。
在特定实施例中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12都是氢;并且n是4。在另一个实施例中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R11都是氢;R8和R12是甲基;R10是羟基;并且n是4。
所述肽可以通过本领域中众所周知的任何方法合成。以化学方式合成蛋白质的适合方法包括例如斯图尔特(Stuart)和杨(Young)在固相肽合成(Solid Phase PeptideSynthesis),第二版,皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Company)(1984)中以及在酶学方法(Methods Enzymol.),289,学术出版社(Academic Press,Inc),纽约(New York)(1997)中所描述的那些。
活性剂
在一些方面中,本文所披露的方法包括使用如本文所描述的芳香族阳离子肽及一种或多种另外的治疗剂(活性剂,例如抗高血脂剂,如他汀)来治疗动脉粥样硬化。因此,举例来说,活性成分的组合可以:(1)共调配成组合配制物并同时投予或递送;(2)作为单独配制物交替或并行递送;或(3)通过本领域中已知的任何其它组合疗法方案递送。当以交替疗法递送时,本文所描述的方法可以包含例如以单独溶液、乳液、悬浮液、片剂、丸剂或胶囊形式,或以单独注射器通过不同注射依序投予或递送活性成分。一般而言,在交替疗法期间,依序(即,连续)投予每种活性成分的有效剂量,而在同时疗法中,一起投予两种或更多种活性成分的有效剂量。也可使用间歇性组合疗法的各种顺序。
在一些实施例中,组合疗法包括向有需要的受试者投予芳香族阳离子肽组合一种或多种活性剂(例如一种或多种抗高血脂药,例如他汀)的组合物。
抗高血脂药(降血脂药)和他汀
在一些实施例中,与本文所披露的一种或多种芳香族阳离子肽一起投予的一种或多种另外的活性剂是抗高血脂药(降血脂药)。如本文所使用,术语“抗高血脂药”和“降血脂药”是同义的并且可互换使用。举例来说,在一些实施例中,肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(如乙酸盐或三氟乙酸盐)是与抗高血脂剂(抗高血脂药)同时投予的。在一些实施例中,肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或药学上可接受的盐(如乙酸盐或三氟乙酸盐)是在抗高血脂剂(抗高血脂药)之前或之后投予的。
在一些实施例中,抗高血脂药包含一种或多种他汀。在一些实施例中,他汀是包含他汀和非他汀的一种组合药物。例示性非限制性他汀包括以下各物中的一种或多种:洛伐他汀(例如(烟酸缓释片)/洛伐他汀)、ALTOPREVTM(洛伐他汀缓释片)、)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)、)、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及)、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如LESCOL XL(氟伐他汀缓释片))、匹伐他汀(例如)、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如)。
在一些实施例中,降血脂剂是一种降低脂质的药物。在一些实施例中,活性剂是一种降低LDL的药物。在一些实施例中,活性剂是一种降低三酸甘油酯的药物。在一些实施例中,活性剂是一种升高HDL的药物。
在一些实施例中,降血脂剂是一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。在一些实施例中,CETP抑制剂是或
在一些实施例中,降血脂剂靶向第9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/蛋白酶K(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)。在一些实施例中,所述药剂是一种PCSK9抑制剂。在一些实施例中,所述药剂抑制PCSK9功能。在一些实施例中,所述药剂抑制PCSK9表达。在一些实施例中,PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体。在一些实施例中,PCSK9抑制剂靶向PCSK9mRNA。在一些实施例中,PCSK9抑制剂是PCSK9siRNA。在一些实施例中,PCSK9抑制剂是ALN-PCS或REGN727。
在一些实施例中,降血脂剂是贝特类(fibrate)。在一些实施例中,贝特类是(非诺贝特)、(吉非罗齐(gemfibrozil))、(非诺贝特)、(非诺贝特)、(氯贝丁酯)、(非诺贝酸(fenofibricacid))、(非诺贝特)、(非诺贝特)、(非诺贝酸)或(非诺贝特)。在一些实施例中,降血脂剂是克利贝特、双贝特、苯扎贝特。
在一些实施例中,降血脂剂是烟酸。在一些实施例中,烟酸是在一些实施例中,烟酸是
在一些实施例中,降血脂剂是胆酸树脂。在一些实施例中,胆酸树脂是或
在一些实施例中,降血脂剂防止膳食脂质的吸收。在一些实施例中,所述药剂是依泽替米贝(例如)、奥利司他(orlistat)(例如)或植物固醇。
在一些实施例中,降血脂剂是角鲨烯合成酶抑制剂。在一些实施例中,降血脂剂是ApoA-1在一些实施例中,降血脂剂是AGI-1067。在一些实施例中,降血脂剂是
在一些实施例中,降血脂剂是以下一种或多种:考来替兰和考来烯胺。
他汀的结构
如上所述,在一些实施例中,肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或药学上可接受的盐(如乙酸盐或三氟乙酸盐)是与他汀同时投予的。在一些实施例中,肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或药学上可接受的盐(如乙酸盐或三氟乙酸盐)是在他汀之前或之后投予的。通常,他汀的结构组分包括二羟基庚酸单元及具有不同取代基的环系统。他汀的药效团是经过修饰的羟基戊二酸组份,所述组份的结构类似于内源性底物HMG CoA和甲羟戊酰基CoA过渡态中间物。他汀药效团结合到与底物HMG-CoA相同的活性位点并抑制HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶具有立体选择性并因此,功能性他汀通常具有3R,5R立体化学。
他汀可以分成两个种类:1型(例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀);和2型(例如氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、罗素他汀)。1型他汀包括取代的十氢化萘环状结构,类似于美伐他汀(从霉菌桔青霉(Penicillium citrinum)分离的化合物)。洛伐他汀是从霉菌土曲霉(Aspergillus terreus)分离,并且普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学修饰型式。2型他汀完全是合成的并且具有与HMG-CoA还原酶相互作用的较大取代基。此外,2型他汀用氟苯基取代1型他汀上所见的丁酰基。氟苯基提供了另外的极性相互作用,通常引起与HMG-CoA还原酶更紧密的结合。罗素他汀具有亲水性磺酰胺基并且使与HMG-CoA还原酶的结合亲和力增加。
阿托伐他汀的结构
阿托伐他汀是反-6-[2-(3-或4-甲酰胺基取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮的开环羟基酸(有关化学结构参见例如,图6A)。阿托伐他汀和相关化合物的一般结构以式I提供:
其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)。
R1是1-萘基;2-萘基;环己基;降冰片烯基;2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基;苯基,被氟、氯、溴、羟基取代的苯基;三氟甲基;具有一个到四个碳原子的烷基、具有一个到四个碳原子的烷氧基或具有两个到八个碳原子的烷酰氧基。
R2或R3是-CONR5R6,其中R5和R6独立地是氢;具有一个到六个碳原子的烷基;2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基;苯基;被氟、氯、溴、氰基、三氟甲基取代的苯基,或具有三个到八个碳原子的烷氧羰基;并且R2或R3中的另一个是氢;具有一个到六个碳原子的烷基;环丙基;环丁基;环戊基;环己基;苯基;或被氟、氯、溴、羟基取代的苯基;三氟甲基;具有一个到四个碳原子的烷基、具有一个到四个碳原子的烷氧基或具有两个到八个碳原子的烷酰氧基。
R4是具有一个到六个碳原子的烷基;环丙基;环丁基;环戊基;环己基;或三氟甲基。
罗素他汀的结构
罗素他汀是与式II中阐述的一般结构有关的一种化合物:
其中R1是低碳数烷基、芳基或芳烷基,其各自可以具有一个或多个取代基:R2和R3各自独立地是氢、低碳数烷基或芳基,并且所述低碳数烷基和芳基各自可以具有一个或多个取代基;R4是氢、低碳数烷基,或能够形成无毒药学上可接受的盐的阳离子;X是硫、氧或磺酰基,或可以具有取代基的亚氨基;所述虚线表示存在或不存在双键,或相对应的闭环内酯。(参见例如图6B)
术语“低碳数烷基”是指直链、分支链或环状C1到C6烷基,包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、正己基及异己基,及类似基团。另外,低碳数烷基可以被1到3个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下组成的群组:卤素、氨基及氰基。卤素意思指氟、氯、溴及碘。
术语“芳基”是指C6到C12芳香族基团,包括苯基、甲苯基、二甲苯基、联二苯、萘基及类似基团。芳基可以具有1到3个取代基,所述取代基独立地选自由以下组成的群组:低碳数烷基、卤素、氨基及氰基。优选的芳基是被1到3个卤素取代的苯基。
术语“芳烷基”是指被以上所定义的C6到C12芳香族芳基取代的C1到C6低碳数烷基。其实例是苯甲基、苯乙基、苯丙基及类似基团,其各自可以具有1到3个取代基,所述取代基独立地选自由以下组成的群组:低碳数烷基、卤素、氨基、氰基及类似基团。
术语“能够形成无毒药学上可接受的盐的阳离子”是指碱金属离子、碱土金属离子及铵离子。碱金属的实例是锂、钠、钾及铯,并且碱土金属的实例是铍、镁及钙。钠和钙是特别优选的。
“酰基”的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基及异戊酰基。
在术语“可以具有取代基的亚氨基”中,优选的取代基是酰基、任选取代的氨基及取代的磺酰基。
术语“作为取代基的取代的氨基”意思指被磺酰基和烷基磺酰基取代的氨基。其实例是磺酰基氨基和甲烷磺酰基氨基。
术语“作为取代基的取代的磺酰基”意思指被烷基、氨基或烷基氨基取代的磺酰基。其实例是甲烷磺酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基及N-甲基氨磺酰基。
和
阿托伐他汀(又称为商标名)可以用于降低未患冠心病但存在多种风险因素的患者心肌梗塞、中风、血管再形成手术及心绞痛的风险。此类风险因素包括(但不限于)年龄、吸烟、高血压、低HDL-C或早期冠心病家族史。阿托伐他汀还可以用于降低未患冠心病但存在多种风险因素的2型糖尿病患者心肌梗塞和中风的风险。此类风险因素包括(但不限于)视网膜病、白蛋白尿、吸烟或高血压。阿托伐他汀可以用于降低冠心病患者非致命性MI、致命性和非致命性中风、血管再形成手术、冠状动脉性心脏衰竭引起的住院及心绞痛的风险。阿托伐他汀可以用于在患有原发性高脂质血症(杂合性家族性及非家族性)和混合型血脂异常的成人患者中降低升高的总胆固醇、LDL-C、ApoB及三酸甘油酯含量并且增加HDL-C。阿托伐他汀可以用于降低患有高三酸甘油酯血症和原发性异常β脂蛋白血症的患者体内升高的三酸甘油酯。阿托伐他汀还可以用于降低患有纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者的总胆固醇和LDL-C。阿托伐他汀可以用于在适当膳食疗法试验失败之后降低年龄在10-17岁之间并患有杂合性家族性高胆固醇血症的男孩和月经初潮后女孩的升高的总胆固醇、LDL-C及ApoB含量。
阿托伐他汀也已经被用于治疗啮齿动物脊髓损伤,促进运动和组织保留,并且在损伤前和损伤后投予时减少炎症。此外,阿托伐他汀已被用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的体外模型中(单独及与干扰素组合)。在此类系统中,经显示,阿托伐他汀(以及洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀)具有抗HCV作用。因此,他汀适合与干扰素一起用于并行疗法。
罗素他汀(又称为商标名)可以作为膳食佐剂用于治疗患有原发性高脂质血症和混合型血脂异常的患者以降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C及三酸甘油酯含量并且增加HDL-C含量。罗素他汀还可以治疗以下患者:作为膳食佐剂治疗高三酸甘油酯血症、作为膳食佐剂治疗原发性异常β脂蛋白血症(II型高脂蛋白血症)及纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH)。罗素他汀可以作为降低总胆固醇和LDL-C的治疗策略的一部分作为膳食佐剂用于减慢患者动脉粥样硬化的发展。罗素他汀可以在适当膳食疗法试验失败之后用于治疗10到17岁的患有杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)的患者以降低升高的总胆固醇、LDL-C及ApoB。罗素他汀可以用于降低未患有明显冠心病但存在多种风险因素的患者的心肌梗塞、中风及动脉血管再形成手术的风险。此类风险因素包括高血压、低HDL-C、吸烟或早发冠心病家族史。
芳香族阳离子肽和活性剂的治疗应用
动脉粥样硬化
本文所描述的芳香族阳离子肽适用于预防或治疗如动脉粥样硬化等疾病。肽及如上述那些药剂(例如抗高血脂剂,如他汀)等活性剂的组合适用于治疗任何动脉粥样硬化以及动脉粥样硬化的病征、症状或并发症。动脉粥样硬化(又称为动脉硬化性血管疾病或ASVD)是动脉壁因如胆固醇等脂肪材料累积而增厚的病况。动脉粥样硬化是一种可以保持无症状达数十年的慢性疾病。它是影响动脉血管一种综合症,主要由巨噬细胞白细胞累积所引起并且由低密度脂蛋白(载送胆固醇和三酸甘油酯的血浆蛋白质)促进,不能通过功能性高密度脂蛋白(HDL)适当去除巨噬细胞中的脂肪和胆固醇的动脉壁慢性炎症反应。其通常被称为动脉硬化或堵塞。其是由动脉内形成多个斑块引起。
动脉粥样硬化病变的病理学很复杂,但一般来说,往往无症状的稳定动脉粥样硬化斑富集于细胞外基质和平滑肌细胞中,而不稳定斑块富集于巨噬细胞和泡沫细胞中并且分离病变与动脉内腔的细胞外基质(又称为纤维帽)通常较弱并易于破裂。纤维帽破裂将血栓形成材料(如胶原蛋白)暴露于循环并且最终诱导内腔中形成血栓。形成后,内腔内的血栓会使动脉完全闭塞(例如冠状动脉闭塞),而更常见的是,其分离,移到循环中并且最终会使较小的下游分支闭塞,从而引起血栓栓塞(例如中风常常是由颈动脉中形成血栓引起)。除血栓栓塞之外,持续扩大的动脉粥样硬化病变会引起内腔的完全封闭。持续扩大的病变常常是无症状的,直至内腔狭窄严重到使得供应到下游组织的血液不足而导致局部缺血。
晚期动脉粥样硬化的这些并发症是持续、缓慢发展并且累积的。在一些情况下,软斑块突然破裂,引起血栓形成,此将迅速减慢或停止血流,从而导致由动脉滋养的组织死亡(梗塞)。冠状动脉的冠状动脉血栓形成也是一种常见并发症,其可以引起心肌梗塞。到脑部的动脉堵塞可能引起中风。在晚期动脉粥样硬化疾病中,可能发生由腿部血液供应不足引起的跛行,这通常是由狭窄和因凝块而变窄的动脉瘤样区段的组合所引起。
动脉粥样硬化可以影响整个动脉树,但较大的高压血管,如冠状动脉、肾动脉、股动脉、大脑动脉及颈动脉通常风险更高。
动脉粥样硬化的病征、症状及并发症包括(但不限于)血浆总胆固醇、VLDL-C、LDL-C、游离胆固醇、胆固醇酯、三酸甘油酯、磷脂增加以及动脉中存在病变(例如斑块),如上文所论述。在一些实施例中,可以在以下一种或多种中见到胆固醇(例如总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯)增加:血浆、主动脉组织及主动脉斑块。
易患动脉粥样硬化的体质也是一个关注点。因此,本发明涉及投予单独或与一种或多种抗高血脂剂(例如他汀)组合的芳香族阳离子肽来预防动脉粥样硬化或其病征、症状或并发症的方法。在一些实施例中,易患动脉粥样硬化的受试者可以展现以下一种或多种特征:高龄、心脏病家族史、生物学状况、高血液胆固醇。在一些实施例中,所述生物学状况包含血液中较高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量、血液中较低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、过大体重、肥胖、睡眠呼吸暂停、生活方式选择和/或行为习惯。在一些实施例中,所述行为习惯包含吸烟和/或酒精使用。在一些实施例中,所述生活方式选择包含不活动的生活方式和/或高压力水平。
他汀相关副作用
在一些实施例中,本发明的芳香族阳离子肽(例如D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐或三氟乙酸盐)是与一种或多种降血脂剂(例如他汀)一起投予的。在一些实施例中,本发明的芳香族阳离子肽延迟降血脂剂(例如他汀)的副作用和/或毒性的发作,改善、抑制或除去降血脂剂(例如他汀)的副作用和/或毒性。在一些实施例中,所述肽改善由降血脂剂引起的器官损害。在一些实施例中,所述肽改善肝损害、肾脏损害、肾毒性或横纹肌溶解症。在一些实施例中,所述肽改善与降血脂剂的毒副作用相关的症状,包括(但不限于)肌肉无力、肌肉压痛、不适、头痛、发热、深色尿液、恶心及呕吐。
降血脂剂的剂量
在一些实施例中,本发明技术的芳香族阳离子肽与一种或多种降血脂剂(如他汀)的一起投予允许向受试者投予比通过其它方式所述受试者所能耐受的剂量更高的降血脂剂剂量。本文还披露用于增加有需要的受试者的降血脂剂(例如他汀)剂量,或允许向通常禁忌使用他汀治疗的受试者(例如展现与投予有效剂量他汀有关的负面副作用的受试者)投予降血脂剂(例如他汀)的方法。例示性负面副作用如以上所描述并且更详细地描述于下,并且包括(但不限于)肌肉无力和器官损害。
在一些实施例中,通过改善降血脂剂的有毒或负面副作用,降血脂剂的剂量可以增加到足以实现目标血脂含量的水平。
在一些实施例中,目标血脂含量是总胆固醇含量。在一些实施例中,目标胆固醇含量低于约200mg/dL。在一些实施例中,目标胆固醇含量是约130到约200mg/dL。在一些实施例中,目标胆固醇含量低于约200mg/dL、低于约190mg/dL、低于约180mg/dL、低于约170mg/dL、低于约160mg/dL、低于约150mg/dL、低于约140mg/dL或低于约130mg/dL。
另外或替代地,在一些实施例中,目标血脂含量是目标LDL含量。在一些实施例中,目标LDL含量低于约100mg/dL。在一些实施例中,目标LDL含量是约50到约100mg/dL。在一些实施例中,目标LDL含量低于约100mg/dL、低于约90mg/dL、低于约80mg/dL、低于约70mg/dL、低于约60mg/dL或低于约50mg/dL。
另外或替代地,在一些实施例中,目标血脂含量是目标HDL含量。在一些实施例中,目标HDL含量超过约60mg/dL。在一些实施例中,目标HDL含量是约30到约65mg/dL。在一些实施例中,目标HDL含量超过约30mg/dL、超过约35mg/dL、超过约40mg/dL、超过约45mg/dL、超过约50mg/dL、超过约55mg/dL、超过约60mg/dL或超过约65mg/dL。
另外或替代地,在一些实施例中,目标血脂含量是目标三酸甘油酯含量。在一些实施例中,目标三酸甘油酯含量低于约200mg/dL。在一些实施例中,目标三酸甘油酯含量是约140到约200mg/dL。在一些实施例中,目标三酸甘油酯含量低于约140mg/dL、低于约150mg/dL、低于约160mg/dL、低于约170mg/dL、低于约180mg/dL、低于约190mg/dL或低于约200mg/dL。
举例来说但并非限制,在一些实施例中,在t=0时投予具有不适合/不健康脂质含量的受试者第一剂量水平的抗高血脂剂(例如他汀)以及第一剂量水平的本发明的芳香族阳离子肽(例如D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)以达到目标脂质含量。在一些实施例中,投予受试者抗高血脂剂,或投予第一剂量水平的抗高血脂剂和肽,持续1天、2天、3天、4天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年或10年。在一些实施例中,投予受试者抗高血脂剂,或每日一次、每日两次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每周一次或每隔一周一次投予第一剂量水平抗高血脂剂和肽。
在服用抗高血脂剂,或第一剂量水平的抗高血脂剂和肽之后,在随后的时间(t=1)(例如1天、2天、3天、4天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年或2年),评价受试者的脂质含量和所述抗高血脂剂的任何负面或毒副作用特征。在一些实施例中,由于所述肽的积极作用,受试者未展现出抗高血脂剂的负面或毒副作用。在一些实施例中,抗高血脂剂的剂量水平增加到第二剂量水平以便更迅速或更有效地达到可接受的(例如目标)脂质含量。在一些实施例中,所述肽的剂量水平保持恒定,例如等于第一剂量水平。在一些实施例中,所述肽的剂量水平增加,例如超过第一剂量水平。在一些实施例中,所述肽的剂量水平降低,例如低于第一剂量水平。在一些实施例中,在第二剂量水平的抗高血脂剂下,未另外投予肽。在一些实施例中,肽的投予频率与抗高血脂剂相同。在一些实施例中,肽的投予频率高于或低于抗高血脂剂。
在一些实施例中,在t=2、t=3等时评价受试者的脂质含量以及抗高血脂剂的任何负面或毒副作用特征。在一些实施例中,抗高血脂剂的剂量水平增加到第三、第四、第五等剂量水平以便更迅速或更有效地达到目标脂质含量。在一些实施例中,在t=2、3等时,肽的剂量水平可以降低、增加、保持相同(例如第一剂量水平)或省去一次或多次投药。
辅酶Q10含量
他汀(辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及类似物)是羟基-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。通过抑制此酶,他汀使甲羟戊酸(胆固醇合成路径的中间物)的合成减少。辅酶Q10共有相同的生物合成路径;甲羟戊酸还是辅酶Q10的前驱物。因此,用他汀治疗使胆固醇和辅酶Q10的生物合成都减少。
他汀的一些副作用包括线粒体功能障碍、辅酶Q10含量降低、多种肌病(从轻度肌痛到致命性横纹肌溶解症)、糖尿病、肾衰竭及记忆丧失。另外的副作用包括发热、深色尿液、肿胀、体重增加、排尿频率改变、口干、嗜眠、恶心、腹泻、黄疸、食欲不振、失眠及头痛。
辅酶Q10(CoQ10)是位于细胞膜疏水性部分中的一种天然存在的脂溶性醌。体内约一半的CoQ10是通过膳食脂肪摄取获得,而其余部分是由内源合成产生。辅酶Q10参与线粒体氧化磷酸化期间的电子输送,防止由自由基产生的氧化压力,并且使抗氧化剂抗坏血酸和生育酚(维生素E)的活性形式再生。鉴于CoQ10在线粒体能量制造中的作用及线粒体在肌肉功能中的重要性,他汀诱导的CoQ10缺乏很可能在他汀相关性线粒体功能障碍及肌病(例如横纹肌溶解症)中起作用。在不希望受理论束缚的情况下,CoQ10还可能在另外的他汀诱导的副作用(如但不限于,记忆丧失、肾衰竭及糖尿病)中起作用。
如实例3和图5中所示,本发明的芳香族阳离子肽使成纤维细胞中CoQ10含量增加。因此,在一些实施例中,将本发明的芳香族阳离子肽与一种或多种他汀一起投予以缓解或预防他汀投予的肌病副作用。所述肽可以在他汀投予之前、同时或之后投予。他汀投予的原因并不打算限制肽的投予。也就是说,受试者可以患有适用一种或多种他汀的多种疾病、病况或病症,或有患适用一种或多种他汀的多种疾病、病况或病症的风险。
举例来说但并非限制,例示性疾病、病况、风险因素、特征或投予他汀的原因包括以下一种或多种:高龄、吸烟、高血压、低HDL-C、早期冠心病家族史、患有2型糖尿病并且未患冠心病但具有其它或多种风险因素(例如视网膜病、白蛋白尿、吸烟或高血压)的受试者增加的心肌梗塞和中风风险,由此降低冠心病患者的非致命性MI、致命性和非致命性中风、血管再形成手术、因冠状动脉心脏衰竭住院或心绞痛风险,降低患有原发性高脂质血症(杂合性家族性和非家族性)和混合型血脂异常的成人患者升高的总胆固醇、LDL-C、ApoB及三酸甘油酯含量并增加HDL-C,降低高三酸甘油酯血症和原发性异常β脂蛋白血症患者的升高的三酸甘油酯,降低纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的总胆固醇和LDL-C,在用适当膳食疗法试验失败之后降低患有杂合性家族性高胆固醇血症的10-17岁间男孩和月经初潮后女孩的升高的总胆固醇、LDL-C及ApoB含量,作为膳食佐剂治疗患有原发性高脂质血症和混合型血脂异常的患者以降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C及三酸甘油酯含量并增加HDL-C含量,治疗以下患者:作为膳食佐剂治疗高三酸甘油酯血症、作为膳食佐剂治疗原发性异常β脂蛋白血症(II型高脂蛋白血症)及治疗纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH),作为治疗策略的一部分作为膳食佐剂减慢患者动脉粥样硬化的发展以降低总胆固醇及LDL-C,在适当膳食疗法试验失败之后治疗10到17岁的患有杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)的患者以降低升高的总胆固醇、LDL-C及ApoB,降低未患明显冠心病但具有多种风险因素(例如高血压、低HDL-C、吸烟或早发冠心病家族史)的患者的心肌梗塞、中风及动脉血管再形成手术的风险,减少炎症,促进运动并促进脊髓损伤中的组织保留,和/或减少或除去患者的HCV感染。
此外,在一些实施例中,投予本发明的一种或多种芳香族阳离子肽以及一种或多种他汀类他汀将允许受试者接受更高剂量的一种或多种他汀以缓解疾病、病况或者疾病或病况的病征、症状或特征。举例来说但并非限制,他汀上的标签强调了在40mg最高批准剂量下的风险(例如肌病、横纹肌溶解症及各种形式的肾衰竭)并推荐投予较低剂量。通过投予芳香族阳离子肽与他汀,可以延迟、改善或除去利用较高剂量所观察到的不良副作用,由此允许投予较高的他汀治疗剂量。
综述
本发明还提供了治疗患有动脉粥样硬化及相关并发症或有患动脉粥样硬化及相关并发症风险(易患动脉粥样硬化及相关并发症)的受试者的预防和治疗方法。因此,本发明的方法提供了通过向有需要的受试者投予有效量的芳香族阳离子肽和一种或多种活性剂(如抗高血脂药,例如他汀)来预防和/或治疗受试者的动脉粥样硬化。
在各种实施例中,进行了适合的体外或体内检验来确定芳香族阳离子肽和一种或多种活性剂的特定组合的作用以及其投予是否适用于治疗。在各种实施例中,可以用代表性动物模型进行检验以确定给定的芳香族阳离子肽及心血管剂治疗方案是否在预防或治疗动脉粥样硬化方面发挥期望的作用。在人类受试者中进行测试之前,用于疗法中的化合物可以在适合动物模型系统中进行测试,包括(但不限于)大鼠、小鼠、鸡、猪、母牛、猴、兔及类似物。在投予到人类受试者之前,本领域中已知任何动物模型系统都可以使用。
在治疗应用中,向怀疑患有或已经患有此类疾病的受试者投予足以治愈或至少部分遏止所述疾病的症状(包括其并发症及所述疾病发展过程中的中间病理表型)的量的组合物或药剂。因此,本发明提供了治疗罹患动脉粥样硬化的个体的方法。
例示性投药模式、配制物及有效剂量
本领域技术人员已知的使细胞、器官或组织与肽和活性剂接触的任何方法都可以采用。适合的方法包括体外、离体或体内方法。体内方法通常包括向哺乳动物,适宜地向人类投予芳香族阳离子肽及活性剂(如以上所描述的那些)。当在体内用于疗法中时,可以向所述受试者投予有效量(即,具有期望的治疗效果的量)的芳香族阳离子肽和活性剂。所述剂量及给药方案将取决于受试者的损伤程度、所用特定芳香族阳离子肽和/或另外的活性剂的特征,例如其治疗指数、受试者及受试者的病史。
有效量可以在临床前试验和临床试验期间通过医生和临床医师熟悉的方法测定。有效量的适用于所述方法中的肽及一种或多种另外的活性剂可以通过众多众所周知的投予药物化合物的方法中的任一种投予有需要的哺乳动物。所述肽可以全身或局部投予。
所述化合物可以调配成药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”意思指由碱或酸制备的可接受投予患者(如哺乳动物)的盐(例如对给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而,应理解所述盐无需是药学上可接受的盐,如不打算投予患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱,以及衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。另外,当肽同时含有碱性部分(如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(如羧酸或四唑)时,可以形成两性离子,并且包括在如本文中所使用的术语“盐”范围内。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、六价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐及锌盐,及其类似物。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐及叔胺盐,包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺及其类似物,如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)及其类似物。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸盐、碳酸盐、氢卤酸盐(氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐或氢碘酸盐)、硝酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐及硫酸盐。衍生自药学上可接受的有机酸的盐包括以下各物的盐:脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸及酒石酸)、脂肪族一元羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸及三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸及3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸及琥珀酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘液酸、烟碱酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及对甲苯磺酸)、羟萘甲酸及类似物。在一些实施例中,所述药学上可接受的盐是乙酸盐或三氟乙酸盐。
本文所描述的化合物可以并入药物组合物中以向受试者单独或组合投药用于治疗或预防本文所描述的病症。此类组合物通常包括活性剂(例如肽及一种或多种活性剂,例如他汀)及药学上可接受的载剂。如本文所使用,术语“药学上可接受的载剂”包括与投药相容的生理盐水、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗及吸收延迟剂,及类似物。还可以将补充性活性化合物并入到组合物中。
药物组合物通常被调配成与其预定投药途径相容。投药途径的实例包括肠胃外(例如静脉内、皮内、腹膜内或皮下)、经口、吸入、透皮(表面)、眼内、离子导入疗法及透粘膜投予。用于肠胃外、皮内或皮下使用的溶液或悬浮液可以包括以下组分:无菌稀释剂,如注射用水、生理盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗细菌剂,如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯;抗氧化剂,如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,如乙二胺四乙酸;缓冲剂,如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;以及用于调整张力的药剂,如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱,如盐酸或氢氧化钠调整pH。可以将肠胃外制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为便利患者或治疗医师,可以将给药配制物提供于含有治疗过程的所有必要装置(例如药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器及针)的试剂盒中。
适合于注射使用的药物组合物可以包括用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液和无菌粉末。对于静脉内投药,适合的载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州派西派尼的巴斯夫(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。在所有情况下,供肠胃外投予的组合物必须是无菌的并且其流动性应当使得容易注射。它应当在制造和储存条件下稳定并且必须被保存以免微生物(如细菌和真菌)的污染活动。
所述药物组合物可以包括载剂,所述载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇及类似物)及其适合混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度和/或通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂实现,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞及类似物。可以包括谷胱甘肽和其它抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下,优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的化合物(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。
无菌可注射溶液可以通过如下方法来制备:将所需量的活性化合物与上文列举的成分中的一种或其组合并入适当溶剂中,视需要接着过滤灭菌。一般来说,通过将活性化合物并入含有基础分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,典型的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥,由此可以得到活性成分加上来自其先前经无菌过滤的溶液的任何其它期望成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载剂。出于经口治疗性投药的目的,活性化合物可以结合有赋形剂并且以片剂、糖衣锭或胶囊(例如明胶胶囊)形式使用。口服组合物还可以使用流体载剂来制备以便用作漱口剂。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖衣锭及类似物可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种:粘合剂,如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂,如淀粉或乳糖;崩解剂,如海藻酸、普利莫吉尔(Primogel)或玉米淀粉;润滑剂,如硬脂酸镁或斯特罗特斯(Sterotes);助流剂,如胶状二氧化硅;甜味剂,如蔗糖或糖精;或调味剂,如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入投药,化合物可以呈气雾剂喷雾形式由含有适合推进剂(例如气体,如二氧化碳)的加压容器或分配器,或者由喷雾器递送。此类方法包括(但不限于)美国专利第6,468,798号中描述的那些。
如本文中所述的治疗性化合物也可以通过透粘膜或透皮方式全身投予。对于透粘膜或透皮投药,在配制物中使用了适于渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂一般是本领域中已知的,并且对于透粘膜投予,包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透粘膜投药可以通过使用鼻喷雾实现。如本领域中一般已知的,对于透皮投药,活性化合物被调配成软膏、油膏、凝胶或乳膏形式。在一个实施例中,透皮投药可以通过离子导入疗法进行。
治疗剂可以在载剂系统中调配。载剂可以是一种胶态系统。胶态系统可以是脂质体,一种磷脂双层媒剂。在一个实施例中,治疗肽被囊封在脂质体中,同时保持肽的完整性。本领域技术人员应理解,有多种制备脂质体的方法(参见,理查特伯格(Lichtenberg)等人,生物化学分析方法(Methods Biochem.Anal.),33:337-462(1988);安瑟姆(Anselem)等人,脂质体技术(Liposome Technology),CRC出版社(CRC Press)(1993))。脂质体配制物可以延迟清除并增加细胞摄取(参见雷迪(Reddy),药物疗法年鉴(Ann.Pharmacother.),34(7-8):915-923(2000))。活性剂还可以被装载到由药学上可接受的成分制备的颗粒中,包括(但不限于)可溶性、不溶性、可渗透、不可渗透、可生物降解或胃滞留聚合物或脂质体。此类颗粒包括(但不限于)纳米颗粒、可生物降解的纳米颗粒、微米颗粒、可生物降解的微米颗粒、纳米球、可生物降解的纳米球、微米球、可生物降解的微米球、胶囊、乳液、脂质体、胶束及病毒载体系统。
载剂还可以是一种聚合物,例如可生物降解的生物相容性聚合物基质。在一个实施例中,治疗肽可以包埋于聚合物基质中,同时维持蛋白质完整性。所述聚合物可以是天然的,如多肽、蛋白质或多糖,或是合成的,如聚α-羟基酸。实例包括由例如胶原蛋白、纤维结合蛋白、弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合制成的载剂。在一个实施例中,所述聚合物是聚乳酸(PLA)或共聚乳酸/乙醇酸(PGLA)。聚合物基质可以制备及分离成多种形式和大小,包括微米球和纳米球。聚合物配制物可以使治疗效果的持续时间延长(参见雷迪,药物疗法年鉴,34(7-8):915-923(2000))。人生长激素(hGH)的聚合物配制物已经用于临床试验中(参见科扎里奇(Kozarich)和瑞奇(Rich),化学生物学(Chemical Biology),2:548-552(1998))。
聚合物微米球持续释放配制物的实例描述于(但不限于)以下各案中:PCT公开WO 99/15154(翠西(Tracy)等人)、美国专利第5,674,534号和第5,716,644号(都颁予扎勒(Zale)等人)、PCT公开WO 96/40073(扎勒等人)及PCT公开WO 00 38651(夏(Shah)等人)。美国专利第5,674,534号和第5,716,644号以及PCT公开WO 96/40073描述了一种含有提供稳定作用以防与盐聚集的红血球生成素颗粒的聚合物基质。
在一些实施例中,治疗性化合物是用会保护治疗性化合物免于从体内快速消除的载剂来制备,如控制释放配制物,包括植入剂和微封装的递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。此类配制物可以使用已知技术制备。所述物质还可以从例如阿尔扎公司(AlzaCorporation)和诺瓦药物公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。还可以使用脂质体悬浮液(包括了用针对细胞特异性抗原的单克隆抗体靶向特定细胞的脂质体)作为药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域的技术人员已知的方法制备,例如,如美国专利第4,522,811号中所描述。
治疗性化合物还可以被调配用于增强细胞内递送。举例来说,脂质体递送系统是本领域中已知的,参见例如,科恩(Chonn)和库里斯(Cullis),“脂质体药物递送系统研究进展(Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems)”,生物技术新见(CurrentOpinion in Biotechnology)6:698-708(1995);韦纳(Weiner),“用于蛋白质递送的脂质体:选择制造和开发方法(Liposomes for Protein Delivery:Selecting Manufacture andDevelopment Processes)”,免疫方法(Immunomethods),4(3):201-9(1994);以及格雷戈里迪斯(Gregoriadis),“用于药物递送的工程改造的脂质体:进展及问题(EngineeringLiposomes for Drug Delivery:Progress and Problems)”,生物技术趋势(TrendsBiotechnol.),13(12):527-37(1995)。沟口(Mizguchi)等人,癌症快报(Cancer Lett.),100:63-69(1996)描述了在体内和体外使用膜融合脂质体将蛋白质递送到细胞。
在一些实施例中,将至少一种另外抗高血脂剂(例如他汀)与至少一种如上文所描述的芳香族阳离子肽缔合以形成一种络合物。抗高血脂剂与芳香族阳离子肽可以通过本领域技术人员已知的任何方法缔合。适合的缔合类型包括化学键和物理键。化学键包括例如共价键和配位键。物理键包括例如氢键、偶极相互作用、范德华力、静电相互作用、疏水相互作用及芳环堆积。在一些实施例中,化合物之间的键快速降解或溶解;在一些实施例中,键是通过药物代谢或排泄化学和/或酶而断裂。
对于化学键或物理键,所述分子上的官能团通常与芳香族阳离子肽上的官能团缔合。举例来说,他汀常常含有羧基官能团以及羟基官能团。芳香族阳离子肽的游离胺基可以使用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDC或EDAC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)与他汀的羧基直接交联。交联剂可以例如从伊利诺斯州罗克福德的皮尔斯生物技术公司(Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL)获得。皮尔斯生物技术公司网站可以提供帮助。
也可以使用在细胞内裂解的连接基。举例来说,可以将他汀的羧基附接到连接基,如美国专利第7,989,434号(以引用的方式整体并入本文中)中所披露的连接基,所述连接基将他汀连接到芳香族阳离子肽。一旦他汀-肽络合物进入细胞或血流,连接基就被裂解,从而从他汀释放肽。本文所披露的组合物不打算受连接基或裂解方式的限制。举例来说,在一些实施例中,连接基在体内(例如在血流、间质组织、胃肠道等中)经由酶(例如酯酶)或其它化学反应裂解,从而从第二活性剂(例如他汀)释放肽。
在一些实施例中,抗高血脂剂和本发明的芳香族阳离子肽可以呈药物组合物形式投予,所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物,以及药学上可接受的载剂或稀释剂。因此,在一些实施例中,本文所披露的化合物可以单独地或一起以任何常规口服、肠胃外或透皮剂型投予。在一些实施例中,抗高血脂剂可以与芳香族阳离子肽共调配成固定剂量组合。在一些实施例中,抗高血脂剂和芳香族阳离子肽被调配成胶囊或丸剂形式以用于口服给药,其中所述化合物是物理分离的。在此类配制物中,抗高血脂剂和芳香族阳离子肽中的一种或两种是固体、液体、粉末或凝胶形式。在一些实施例中,抗高血脂剂和芳香族阳离子肽是呈固定剂量组合形式,其中这两种化合物是例如以固体、液体、粉末或凝胶形式混合在一起。
治疗剂的剂量、毒性及疗效可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序,例如通过测定LD50(群体中50%死亡的剂量)和ED50(对于群体中的50%治疗有效的剂量)来测定。毒性与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数并且其可以表示为比率LD50/ED50。展现高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用展现毒副作用的化合物,但应小心设计递送系统,以使此类化合物靶向受影响组织的部位,以便使对于未感染细胞的潜在损害降到最低并且由此降低副作用。
从细胞培养检验和动物研究获得的数据可以用于调配适用于人类的多种剂量。这类化合物的剂量优选在包括ED50在内的循环浓度范围内,并且具有极低毒性或无毒性。剂量可以取决于所用剂型和所用投药途径而在这个范围内变化。对于所述方法中使用的任何化合物,治疗有效剂量最初可以从细胞培养检验估计。可以在动物模型中调配剂量以获得如在细胞培养中所测定的包括IC50(即,测试化合物实现症状的半数最大抑制的浓度)的循环血浆浓度范围。可以使用这类信息更准确地确定人类适用的剂量。可以例如通过高效液相色谱法测量血浆中的含量。
通常,足以实现治疗或预防作用的芳香族阳离子肽和/或心血管药剂的有效量在每天每公斤体重约0.000001mg到每天每公斤体重约10,000mg范围内。剂量范围优选是每天每公斤体重约0.0001mg到每天每公斤体重约100mg。举例来说,剂量可以是每天、每两天或每三天每公斤体重1mg或每公斤体重10mg,或在每周、每两周或每三周1-10mg/kg范围内。在一个实施例中,肽的单次剂量在每公斤体重0.1-10,000微克的范围内。在一个实施例中,载剂中的芳香族阳离子肽浓度在0.2到2000微克/递送的毫升范围内。
在一些实施例中,芳香族阳离子肽的治疗有效量可以定义为在目标组织处达到10-11到10-6摩尔浓度(例如约10-7摩尔浓度)的肽的浓度。这一浓度可以通过0.01到100mg/kg全身剂量或以体表面积计的等效剂量递送。给药时程将经过优化以在目标组织处维持治疗浓度,最优选通过单日或每周投药实现,并且还包括连续投药(例如肠胃外输注或透皮施用)。
在一些实施例中,芳香族阳离子肽的剂量是按“低”、“中等”或“高”剂量水平提供的。在一个实施例中,提供的低剂量是约0.0001到约0.5mg/kg/h,宜为约0.001到约0.1mg/kg/h。在一个实施例中,提供的中等剂量是约0.01到约1.0mg/kg/h,宜为约0.01到约0.5mg/kg/h。在一个实施例中,提供的高剂量是约0.5到约10mg/kg/h,宜为约0.5到约2mg/kg/h。在说明性实施例中,心血管药剂的剂量是约1到100mg/kg,宜为约25mg/kg。
熟练业内人士应理解,某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排,包括(但不限于)疾病或病症的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄,以及存在的其它疾病。此外,用治疗有效量的本文所描述的治疗组合物治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。
根据本发明方法治疗的哺乳动物可以是任何哺乳动物,包括例如农畜,如绵羊、猪、母牛及马;宠物,如狗和猫;实验动物,如大鼠、小鼠及兔。在一些实施例中,哺乳动物是人类。
实例
通过以下实例进一步说明本发明技术,所述实例不应以任何方式解释为限制性的。
实例1.芳香族阳离子肽在防止小鼠模型动脉粥样硬化中的作用
对芳香族阳离子肽在防止小鼠模型动脉粥样硬化中的作用进行研究。
在本研究中使用了脱辅基蛋白E缺陷型小鼠(杰克逊实验室(Jackson Laboratories),缅因州巴尔港主街600号(600Main Street,Bar Harbor,ME))。小鼠是雄性,7-8周龄,体重介于18-20g之间。测量30只小鼠的初始总胆固醇,并且匹配所述总胆固醇测量值将小鼠分成15只的两个组。向两个组喂以“西餐”(40kcal%牛乳脂、0.15%[wt/wt]胆固醇,哈兰公司(Harlan)Teklad饲料TD-88137)。从t=0开始,对照组的15只小鼠仅接受媒剂(磷酸盐缓冲生理盐水,pH 7.4),而测试组的15只小鼠接受在磷酸盐缓冲生理盐水中复水的芳香族阳离子肽。每周记录下小鼠的体重,并且每日进行死亡率检查。
对芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(无菌冻干粉末,在磷酸盐缓冲生理盐水中复水)进行测试。在12周研究中,测试小鼠皮下接受1mg/kg的单次日剂量的所述肽。对照小鼠接受单次日剂量的媒剂。
实验方案/数据采集每四周(眼血管丛)在异氟烷麻醉(3%)下收集血液并测定血液脂质。在t=0、4、6、8及12周时,对两个组进行血浆脂质分析。使用自动分析仪进行的血浆脂质分析包括总胆固醇(TC)、三酸甘油酯(Trigs)、磷脂(PL)、游离胆固醇(FC)及胆固醇酯(CE,通过计算得到)。使用凝胶电泳测量高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的含量。
组织病理学/组织形态测定:在12周治疗之后,在最后一次剂量后48小时内通过CO2窒息法对小鼠实施安乐死并且用5mL磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)灌注血管树。取出主动脉和主动脉窦进行检查。分离出胸主动脉,去除脂肪并将其固定在福尔马林(formalin)中保持48-72小时以待分析。对于正面分析(en face analysis),铺开主动脉并将其钉在黑色基质上以便摄影,并用苏丹IV(Sudan IV)染色。使用尼康计算机图像分析系统(Nikon computerized image analysis system)获取血管的所涉及表面的图像,并计算被脂质覆盖的主动脉表面积百分比。每个图像进行两次测定(Quan 1和Quan 2)并计算平均值。接着逐组计算数据并进行统计学分析。在染色和形态测定分析之后,使用布莱-代尔法(Bligh-Dyer method)从主动脉提取总脂质。随后使用和光诊断试剂盒(WAKO Diagnostics kits;和光诊断设备公司(WAKO Diagnostics,Inc.),弗吉尼亚州里奇蒙贝尔伍德路1600号(1600Bellwood Road Richmond,VA),23237-1326)评价总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯。对胆固醇含量进行定量并相对于蛋白质含量进行表示。值表示为微克脂质/毫克蛋白质(参见例如图1)。
对于主动脉窦,将心脏及约5毫米的升主动脉与主动脉其余部分切开。去除心尖并将附接有主动脉片段的其余心脏固定并且进行切片(在OCT介质中并冷冻于干冰-2甲基丁烷浴中)。从升主动脉开始并行进穿过整个主动脉窦,直至到达心室,产生一系列10μm厚的冷冻切片。用油红O或苏丹IV对切片进行染色并用哈里斯苏木精(Harrishematoxylin)复染色。备选切片用苏木精和伊红染色。主动脉窦在总距离为300μm的相关区域(即,主动脉根)及脂质染色区域中分5级水平进行成像,并且使用尼康计算机图像分析系统进行测量(总横截面积)。接着逐组计算数据并进行统计学分析。
结果示于下表及图1-4中。表7显示了研究中每只小鼠的动脉粥样硬化病变的正面分析。第1列:(样品ID#)表示每只小鼠,1-15是对照动物(仅接受媒剂),并且16-20是测试动物(接受芳香族阳离子肽);第2列:(Quan 1)显示了研究中每只小鼠的被脂质覆盖的主动脉表面的百分比的第一测定值;第3列(Quan 2)显示了研究中每只小鼠的被脂质覆盖的主动脉表面的百分比第二测定值;第4列:显示了研究中每只小鼠主动脉中显示病变的表面的平均百分比;第5列显示了对照小鼠或测试小鼠主动脉中显示病变的表面的平均百分比;第5列显示了每组(对照或测试动物)的平均值的标准误差。如表7中所示,用芳香族阳离子肽治疗使主动脉中动脉粥样硬化病变减少。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化的相关病征、症状和并发症。
表7:动脉粥样硬化病变的正面分析
样品ID# | Quan 1 | Quan 2 | 病变的平均% | 平均值 | SEM |
1 | 5.810 | 6.517 | 6.164 | 7.189 | 0.990 |
2 | 4.501 | 5.089 | 4.795 |
样品ID# | Quan 1 | Quan 2 | 病变的平均% | 平均值 | SEM |
3 | 2.637 | 3.567 | 3.102 | ||
4 | 3.416 | 3.719 | 3.568 | ||
5 | 18.228 | 17.115 | 17.672 | ||
6 | 2.951 | 3.919 | 3.435 | ||
7 | 11.164 | 10.464 | 10.814 | ||
8 | 4.492 | 4.538 | 4.515 | ||
9 | 6.002 | 6.080 | 6.041 | ||
10 | 6.303 | 5.610 | 5.957 | ||
11 | 10.293 | 12.311 | 11.302 | ||
12 | 8.044 | 7.019 | 7.532 | ||
13 | 9.162 | 8.497 | 8.830 | ||
14 | 8.610 | 7.629 | 8.120 | ||
15 | 6.000 | 5.981 | 5.991 | ||
16 | 2.562 | 2.667 | 2.615 | 5.328 | 1.027 |
17 | 0.914 | 0.870 | 0.892 | ||
18 | 8.769 | 9.284 | 9.027 | ||
19 | 2.832 | 3.205 | 3.019 | ||
20 | 7.137 | 6.881 | 7.009 | ||
21 | 5.198 | 4.468 | 4.833 | ||
22 | 2.128 | 1.863 | 1.996 | ||
23 | 1.388 | 1.021 | 1.205 | ||
24 | 10.000 | 9.895 | 9.948 | ||
25 | 2.990 | 2.536 | 2.763 | ||
26 | 7.091 | 6.536 | 6.814 | ||
27 | 4.700 | 4.768 | 4.734 | ||
28 | 0.775 | 0.892 | 0.834 | ||
29 | 11.589 | 10.888 | 11.239 | ||
30 | 13.857 | 12.122 | 12.990 |
表8显示了在12周时研究中所测试的30只小鼠的胸主动脉中总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FC)及胆固醇酯(CE)的含量。小鼠“样品”1-15是对照小鼠(仅接受媒剂);小鼠“样品”16-20是测试小鼠(接受芳香族阳离子肽)。如表8中所示,用芳香族阳离子肽治疗使胸主动脉中总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯减少。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化的相关病征、症状和并发症。
表8:胸主动脉脂质
样品 | TC | FC | CE | |
# | μg/mg | μg/mg | μg/mg | |
媒剂 | 1 | 37.3 | 8.3 | 28.9 |
媒剂 | 2 | 28.7 | 7.2 | 21.5 |
媒剂 | 3 | 23.5 | 9.2 | 14.2 |
媒剂 | 4 | 28.7 | 7.7 | 21.0 |
媒剂 | 5 | 59.6 | 20.5 | 39.1 |
样品 | TC | FC | CE | |
媒剂 | 6 | 21.3 | 6.2 | 15.1 |
媒剂 | 7 | 37.6 | 6.8 | 30.8 |
媒剂 | 8 | 19.0 | 5.0 | 14.0 |
媒剂 | 9 | 27.1 | 7.0 | 20.1 |
媒剂 | 10 | 31.7 | 12.5 | 19.2 |
媒剂 | 11 | 37.0 | 5.2 | 31.8 |
媒剂 | 12 | 20.6 | 3.0 | 17.6 |
媒剂 | 13 | 24.5 | 4.2 | 20.3 |
媒剂 | 14 | 27.3 | 3.5 | 23.7 |
媒剂 | 15 | 28.3 | 6.3 | 22.0 |
AVE | 30.1 | 7.5 | 22.6 | |
SEM | 2.6 | 1.1 | 1.8 | |
肽 | 16 | 21.4 | 7.6 | 13.8 |
肽 | 17 | 6.7 | 4.0 | 2.7 |
肽 | 18 | 35.4 | 5.1 | 30.3 |
肽 | 19 | 17.7 | 3.0 | 14.7 |
肽 | 20 | 38.8 | 8.1 | 30.7 |
肽 | 21 | 16.8 | 2.7 | 14.1 |
肽 | 22 | 8.1 | 3.5 | 4.6 |
肽 | 23 | 20.1 | 14.6 | 5.6 |
肽 | 24 | 35.1 | 6.6 | 28.5 |
肽 | 25 | 9.4 | 3.8 | 5.6 |
肽 | 26 | 24.9 | 3.6 | 21.3 |
肽 | 27 | 21.7 | 3.0 | 18.6 |
肽 | 28 | 7.9 | 3.3 | 4.6 |
肽 | 29 | 19.0 | 7.6 | 11.4 |
肽 | 30 | 22.5 | 9.5 | 13.0 |
AVE | 20.4 | 5.7 | 14.6 | |
SEM | 2.6 | 0.9 | 2.5 |
表9显示了横过主动脉瓣300μm的主动脉根中的总病变面积。样品ID#1-15是对照小鼠(仅接受媒剂);样品ID#16-20是测试小鼠(接受芳香族阳离子肽)。如表9中所示,用芳香族阳离子肽治疗减少总病变面积。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化的相关病征、症状和并发症。
表9:横过主动脉瓣300μm的主动脉根中的总病变面积
样品ID# | 面积(mm2) | 样品ID# | 面积(mm2) | |
1 | 325.02 | 16 | 323.88 | |
2 | 250.92 | 17 | 109.92 | |
3 | 342.78 | 18 | 480.18 | |
4 | 264.06 | 19 | 100.44 |
5 | 402.84 | 20 | 362.52 | |
6 | 293.28 | 21 | 259.38 | |
7 | 408.48 | 22 | 185.04 | |
8 | 323.88 | 23 | 310.38 | |
9 | 429.54 | 24 | 401.46 | |
10 | 302.04 | 25 | 201.84 | |
11 | 343.62 | 26 | 347.58 | |
12 | 375.36 | 27 | 280.92 | |
13 | 613.26 | 28 | 117.96 | |
14 | 376.14 | 29 | 427.8 | |
15 | 225.36 | 30 | 331.5 | |
AVE | 351.77 | 282.72 | ||
SEM | 24.18 | 30.58 |
表10A-10D及图4A-H显示了在t=0周、4周、8周及12周时的血浆脂质含量。对于每个表,显示了15只对照动物(样品#1-15)和15只测试动物(样品#16-30)各自的总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FC)、胆固醇酯(CE)、三酸甘油酯(Trigs)及磷脂(PL)。还提供了平均值(AVE)及平均值的标准误差(SEM)。如表10A-10D及图4A-4H中所示,在4周、8周及12周时间点时,用芳香族阳离子肽治疗使血浆总胆固醇、VLDL-C、LDL-C、游离胆固醇、胆固醇酯、三酸甘油酯及磷脂含量减少。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化的相关病征、症状和并发症。
表10A:血浆脂质含量-0周
表10B:血浆脂质含量-第4周
表10C:血浆脂质含量-第8周
表10D:血浆脂质含量-第12周
结果进一步显示于图1-3中。图1A显示了在12周时,病变面积%在治疗组(深色条柱)中比在未治疗组(白色条柱)中低。因此,相较于未治疗的受试者,经过治疗的受试者的胸主动脉中存在的斑块减少。图1B是仅媒剂的主动脉与经过治疗的主动脉上的病变的照片的比较。如图2中的条形图中所示,在12周时,胸主动脉斑块胆固醇含量(TC=总胆固醇;FC=游离胆固醇并且CE=胆固醇酯)在治疗组(深色条柱)中比在未治疗组(媒剂,白色条柱)中低。图3显示,在12周时,平均病变面积在治疗组中比在未治疗组(媒剂)中低。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于降低主动脉和主动脉根中动脉粥样硬化斑的量并降低斑块胆固醇含量。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗或预防动脉粥样硬化及动脉粥样硬化的相关病征、症状和并发症。
实例2.芳香族阳离子肽结合他汀在小鼠模型中防止动脉粥样硬化及降低胆固醇含
量的作用
如下研究了芳香族阳离子肽结合一种或多种他汀在小鼠模型中防止动脉粥样硬化的作用。
如实例1中所描述对小鼠进行治疗。也就是说,在研究中使用了如实例1中所描述的脱辅基蛋白E缺陷型小鼠。测量小鼠的初始总胆固醇,并且匹配所述总胆固醇测量值将小鼠分成15只的组。向各组喂以“西餐”(40kcal%的牛乳脂、0.15%[wt/wt]胆固醇)。从t=0开始,对照组的15只小鼠仅接受媒剂,而测试组的15只小鼠接受芳香族阳离子肽及一种或多种他汀。每周记录下小鼠的体重,并且每日进行死亡率检查。
对芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(无菌冻干粉末)进行测试。每组测试小鼠皮下接受单次1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg日剂量的肽,同时还接受0.1mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg或1mg/kg的阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或罗素他汀。对照小鼠仅接受媒剂。注射持续12周,此时如实例1中所描述处死小鼠并进行分析。
使用自动分析仪进行的血浆脂质分析包括总胆固醇(TC)、三酸甘油酯(Trigs)、磷脂(PL)、游离胆固醇(FC)及胆固醇酯(CE,通过计算得到)的评价。使用凝胶电泳测量高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的含量。如上文在实例1中所描述进行组织病理学/组织形态测定。
结果:预期与仅接受媒剂的受试者相比较,接受肽和他汀的小鼠将显示降低含量的总胆固醇、游离胆固醇、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇酯、LDL-C及VLDL-C以及减小的病变。还预期到在一些情况下,接受组合治疗(芳香族阳离子肽加他汀)的受试者将展现出两种药物之间的协同作用,由此较低剂量的肽、他汀或两者将达到期望的结果,例如总胆固醇、游离胆固醇、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇酯、LDL-C及VLDL-C的含量降低和/或病变减小。
因此,预期结果将进一步证实,单独或与一种或多种他汀组合的本发明的芳香族阳离子肽将适用于治疗动脉粥样硬化,以及动脉粥样硬化的病征、症状或并发症,包括(但不限于)总胆固醇、游离胆固醇、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇酯、LDL-C及VLDL-C增加及动脉粥样硬化病变增加。
实例3.芳香族阳离子肽增加辅酶Q10含量
用本发明的芳香族阳离子肽处理成纤维细胞并评价辅酶Q10的含量。
通过本领域中已知的方法培养成纤维细胞,并用芳香族阳离子肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2处理,如下表11中所示。数据表示n=3-6的平均值。
表11:用芳香族阳离子肽处理成纤维细胞
细胞 | 培养基 | 肽量 | 肽处理时间 |
成纤维细胞 | DMEM | 0 | 0 |
成纤维细胞 | DMEM | 10nM | 16-24小时 |
成纤维细胞 | DMEM | 10nM | 5天 |
通过本领域中已知的方法评价辅酶Q10含量。
结果示于图5中。如图5中所示,暴露于本发明的芳香族阳离子肽使成纤维细胞中辅酶Q10含量增加。因此,本发明的芳香族阳离子肽适用于增加有需要的受试者体内的辅酶Q10含量。举例来说,本发明的芳香族阳离子肽适用于增加服用一种或多种他汀药物的受试者和/或患有以低(例如低于正常或对照含量)辅酶Q10含量为特征或由低辅酶Q10含量引起的疾病或病况的受试者体内的辅酶Q10含量。本发明的芳香族阳离子肽适用于治疗、预防或改善以低(例如低于正常或对照含量)辅酶Q10含量为特征的疾病或病况的病征和/或症状。
本发明不限于在本申请中所描述的特定实施例,所述实施例仅旨在说明本发明的个别方面。本领域的技术人员将显而易见,可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行许多修改和改变。除了本文中列举的方法和设备以外,本领域的技术人员从前述描述还将清楚在本发明范围内的功能上等效的方法和设备。这类修改和变化也打算在所附权利要求书的范围内。本发明仅受限于以上权利要求书各权项以及所述权利要求书所授权的等效物的整个范围。应了解,本发明不限于特定方法、试剂、化合物组合物或生物系统,当然这些可以改变。还应了解,本文中所用的术语仅仅是为了描述特定实施例,并且不打算作为限制。
另外,当根据马库什群组(Markush groups)描述本发明的特征或方面时,本领域的技术人员将认识到本发明也由此根据马库什群组的任何个别成员或成员子群组进行描述。
本领域技术人员将理解,出于任何和所有目的,特别是就提供书面说明来说,本文所披露的的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何列举的范围都可以因充分说明而容易地识别并且能够将同一个范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例,本文中论述的每个范围可以容易分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。本领域技术人员还应理解,所有语言,例如“高达”、“至少”、“超过”、“低于”等都包括所列举的数字并且指可以随后如上文所论述而分解为子范围的范围。最后,本领域技术人员应理解,范围包括每一个别成员。因此,举例来说,具有1-3个细胞的群组是指具有1、2或3个细胞的群组。类似地,具有1-5个细胞的群组是指具有1、2、3、4或5个细胞的群组等等。
本文参考或引用的所有专利、专利申请、临时申请及公开案都是以引用的方式整体并入,包括所有图式和表格,以致其不会与本说明书的明确教示不一致。
其它实施例阐述于以上权利要求书内。
Claims (30)
1.一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐及(ii)抗高血脂药。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗高血脂药是选自由以下组成的群组:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰、考来烯胺、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗高血脂药是他汀。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述他汀是选自由以下组成的群组:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是同时投予的。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。
7.根据权利要求1所述的方法,其中治疗包括减小所述受试者体内动脉粥样硬化斑的大小或数量和/或降低所述受试者体内动脉粥样硬化斑的胆固醇含量。
8.一种用于预防有需要的哺乳动物受试者的动脉粥样硬化的方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐及(ii)抗高血脂药。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗高血脂药是选自由以下组成的群组:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰、考来烯胺、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗高血脂药是他汀。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述他汀是选自由以下组成的群组:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
12.根据权利要求8所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是同时投予的。
13.根据权利要求8所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。
14.根据权利要求8到13中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者易患动脉粥样硬化。
15.一种用于改善动脉粥样硬化的病征、症状或并发症方法,所述方法包括同时、分开或依序投予有效量的(i)肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐及(ii)抗高血脂药。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述动脉粥样硬化的病征、症状或并发症包括选自由以下组成的群组的一种或多种:总胆固醇、VLDL胆固醇、LDL胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂、三酸甘油酯含量升高及动脉粥样硬化病变。
17.根据权利要求15所述的方法,其中所述抗高血脂药是选自由以下组成的群组:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰、考来烯胺、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
18.根据权利要求15所述的方法,其中所述抗高血脂药是他汀。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述他汀是选自由以下组成的群组:(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
20.根据权利要求15所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是同时投予的。
21.根据权利要求15所述的方法,其中所述肽和所述抗高血脂药是以任一次序依序投予的。
22.根据权利要求15所述的方法,其中改善所述动脉粥样硬化的病征、症状或并发症包括减小所述受试者体内动脉粥样硬化斑的大小或数量,和/或降低所述受试者体内动脉粥样硬化斑的胆固醇含量。
23.一种用于在有需要的受试者中延迟他汀副作用的发作,改善或消除他汀副作用的方法,所述方法包括与所述他汀同时、分开或依序投予有效量的肽D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述他汀的副作用包括以下一种或多种:肌病、横纹肌溶解症、肾衰竭、糖尿病、记忆丧失、辅酶Q10含量降低以及线粒体功能障碍。
25.根据权利要求23所述的方法,其中所述他汀是选自由以下组成的群组:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀、(烟酸缓释片/洛伐他汀)、(洛伐他汀缓释片)、(氨氯地平和阿托伐他汀)、(罗素他汀)、(西他列汀/辛伐他汀)、(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释片)、(阿托伐他汀)、(匹伐他汀)、(洛伐他汀)、(普伐他汀)、(烟酸缓释片/辛伐他汀)、(依泽替米贝/辛伐他汀)及(辛伐他汀)。
26.一种用于增加有需要的受试者的他汀剂量的方法,所述方法包括:
投予有效量的第一剂量水平的他汀,及芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐;
评价所述受试者的所述他汀的副作用特征,其中相较于投予所述他汀并且未投予所述芳香族阳离子肽的对照受试者,所述受试者的副作用减少或不存在;
投予第二剂量水平的他汀,其中所述第二剂量水平高于所述第一他汀剂量水平。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述肽是D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2。
28.根据权利要求26所述的方法,其中所述他汀包含或
29.根据权利要求26所述的方法,其中所述他汀的副作用特征包括以下一种或多种:肌病、横纹肌溶解症、肾衰竭、糖尿病、记忆丧失、辅酶Q10含量降低以及线粒体功能障碍。
30.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的方法,其中所述药学上可接受的盐包含乙酸盐或三氟乙酸盐。
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