CN107666909A - 组合物 - Google Patents

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Abstract

组合，包括：(a)甘草酸衍生物；和(b)降血脂药；被公开。药物组合物、组合、药物治疗和医学使用的组合的方法也被公开。

Description

组合物
技术领域
本发明属于药学组合物。该项发明的整套疗法与药学体系相关。
背景技术
高胆固醇病是新陈代谢脂类代谢失调引起的最重要的心血管病之一。这种疗法在临床实践中得到广泛的应用。最近几十年大多数发达国家在治疗和预防心脑血管时采用传统的民族疗法，这使得由心脑血管引起的死亡率降低了百分之五十以上。广泛使用他汀类药物是此疗法的重要组成部分。
HMG-CoA还原酶抑制剂，俗称他汀类药物，是用于通过抑制酶HMG-CoA还原酶降低血脂水平(尤其是胆固醇)的一类药品。此酶在肝脏中胆固醇合成中起关键作用，其产生的总胆固醇占体内的70％。心脑血管疾病的产生与胆固醇水平的增加有着直接联系。因此，他汀类药物有降低胆固醇的能力有助于治疗和预防心血管疾病。
比如辛伐他汀是相对有效和安全被认可的他汀的一种。严格按照现代标准进行了广泛的多中心临床研究已经证明，不仅在心血管疾病的二级预防，而且在糖尿病患者和血脂异常患者的治疗方面，辛伐他汀均具有效性。还有证据显示他汀类药物对某些风湿性疾病的发病机制具有显著作用。虽然辛伐他汀不是第一种他汀合成物质，但是在临床上有大量证据证明它在心脑血管疾病的防治过程中很有成效。值得注意的是，几乎辛伐他汀所有的研究彻底改变了现代心脏病学实践的结果，并令人信服地指出使用此药的所有新的疾病和综合征的适应症(卡尔波夫和尤里·索罗金EV俄罗斯医学杂志：2008年从业人员的独立出版物。16(21)，1435年至1438年)。然而，使用他汀类药物显然伴随着相关的副作用，特别是高的日剂量使用(20-80毫克/天)情况。此外，长期服用他汀类药物对于患者和医疗保健机构来说都是很昂贵的。副作用比如包括肝酶水平的升高，如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶，肌痛(肌肉疼痛)，肌病(肌营养不良)和横纹肌溶解(肌肉细胞的破坏)。
其中包括2011年06月，由于存在肌肉组织损坏的风险，美国食品与药品监督管理局(FDA)建议使用辛伐他汀，剂量为每日80毫克。随之发现按照每日80毫克剂量服用辛伐他汀的患者较比患者或者服用少剂量其他种类他汀的患者受到损害的风险要高。还发现，在服用他汀类药物的第一年内发生此种类型的副作用反应的可能性较高，即有可能与药物间的相互作用有关，也有可能与依赖辛伐他汀的肌病发展的遗传过敏有关。
因此40毫克辛伐他汀是二十四小时内最大的安全剂量。同时在使用辛伐他汀与其他制品(制剂)能够在血清中提高他汀浓度(借助药物间的相互作用)的组合时，FDA在配比上缩小了(高于或等于50％)辛伐他汀的最大安全剂量。
对横纹肌溶解症补充的他汀类可能促使中毒综合症发展(由于尿调节素和肌红蛋白聚合体阻塞肾小管)和急性肾功能衰竭。
甘草酸(也称甘草甜素)是甘草根Glycyrrhiza glabra(甘草)中含有甜味的主要物质。甘草酸具有抗动脉粥样硬化功能：其作用机理包括抑制磷脂酶A2和加速胆汁酸的合成。还已知甘草甜素具有抑制肝细胞破坏的性质且在日本被批准以静脉给药形式用于慢性病毒性肝炎和肝硬化的治疗(Inoue H.，Saito H.，Koshihara Y.，Murota S.//Chem.Pharm.Bull.1986.V.34(2).P.897-901)。
众所周知，甘草甜素具有降血脂和抗动脉粥样硬化作用。如：弗曼和其他(Nutrition.2002，18(3)，268-273)描述的Glycyrrhiza glabra L(甘草)醇提取物的抗动脉硬化作用。当对高胆固醇患者使用提取物时发现：血浆中的胆固醇含量和甘油三酯水平减低，低分子量脂蛋白的氧化抵抗性提高和收缩压降低。
除此之外，瓦西联科及其他(药物化学杂志，1981，5，50-53)和Skylipe及其他(Biol.sciences.1952.10.56-60)描述Gliciram(药物名称)、甘草次酸和甘草次酸的钠盐(甘草酸钠)(10毫克/千克)，以及降血脂、抗动脉粥样硬化的作用、降低试验兔血液中的胆固醇，β脂蛋白和甘油三酯含量，达到抗动脉粥样硬化、降低肝脏中的胆固醇水平、提高血液凝固的目的。
在另一个动物实验中呈现血浆复钙时间增加和肝素血糖耐量降低Baran J.S.，Langford D.D.，Chi-Dean Liang B.S.，Pitzele B.S.//J.Med.Chem.1974.V.17.P.184-191)。强效降血脂性质是在动物动脉粥样硬化实验时得出，实验过程中服用里甘草酸，甘草次酸和3-氨基-甘草次酸的醋酸酯。(详见弗曼和其他上述内容；瓦西联科和其他Abs.Sev.-kavk.learn。(centers higher school ofNatural science)1984.4，83-87；及瓦西联科和其他药理学和毒理学1952.5，66-70)。在应用甘草酸(10毫克/千克)降低胆固醇过程中观察到，β脂蛋白在主动脉中，以及降低肝组织中的胆固醇含量量(瓦西连等人，//药物化学杂志，1981年5，50-53)。
甘草酸和甘草次酸的降脂和动脉粥样硬化的活性较比专业制剂(制品)要高，如：Polysponine和Miscleron。18脱氢甘草次酸的降血脂和抗凝血特性，远远优于抗血管硬化的制品Polysponine，在动脉粥样硬化实验中发现，其可能作为抗动脉粥样硬化药将大有前景(阿卜杜拉耶夫和其他，分析、合成和生理性物质的药物活性。塔什干：塔什干国立医学大学，1991，p.3)。
甘草次酸和18狄德罗甘草次酸减少动脉粥样硬化的血浆胆甾醇中的总胆固醇，甘油三酯，脂蛋白的浓度。
由于它们有效的降血脂和抗氧化活性，这些化合物显著减少主动脉区域的动脉粥样硬化病变，甚至远远超过在这种情况下Polisponin多胞菌素的活性(札基罗夫等人，实验和临床药理学.1996年T.J9(5))。然而，甘草酸对胆固醇的合成没有影响(诺维科夫等人，Biochemistry.1992年57T.(6).p.897-903)。
甘草酸的抗动脉硬化活性的机制是通过抑制磷脂酶A2(Inoue H.，Saito H.，Koshihara Y.，Murota S.//Chem.Pharm.Bull.1986.V.34(2).P.897-901；Yano Sh.，Harada M.，Watanabe.，Nakamura.，Hatakeyama Y.，Shibata Sh.，Takahashi，MoriT.，Hirabayashi.，TakedaM.，Nagata N.//Chem.Pharm.Bull.1989.V.37(9).P.2500-2504；Farina C，PinzaM.，Pifferi G.//IL Farmaco.1998.V.53.P.22-32)。
在1964年已表明三萜皂苷具有对胆固醇的独特亲和力，能够破坏血清脂类物质的蛋白和其它复合物。所以三萜皂苷，包括甘草酸，可以作为药物用于动脉粥样硬化的治疗。
在体外(in vitro)实验中，显示出甘草酸能够抑制[14C]葡萄糖、低分子量脂蛋白[14C]-胆固醇在25-50MM浓度中的形成和释放(Shiraiv et al.，Chem.Abs.1986.V.104.28680)。甘草酸及其衍生物抗硬化活性的概述曾经出版过(Kumagaiet al.，Chiryogaku.1985.V.141).P.127-134(Chem.Abs.1985.V.103.47653).
包含药物活性成分和一定他汀类的药物合成物是现有技术已知的第二种可能的药物。一些出版物已经确定该组合物包含甜味剂、甘草酸或潜在甜味剂目录的盐。这类出版物的实例包括WO2005/041962，EP2295406A，EP2172200A，WO2012/104654，WO2004/084865，EP2359812A，EP1304121A，EP2597095A和US2007/116829。然而，上面出版物中没有任何出版物公开了他汀类药物和甘草酸组合的具体实例。此外，没有文件公开甘草酸(或其盐分)，当它与他汀组合使用时，可表现出药理学性质，因为在所有文档所描述的甘草酸是用来改善制剂的味道。
RU 2308947描述了摩尔分数比的辛伐他汀与甘草酸的分子复合物的组合物：甘草酸1∶1-1∶4，并且通过在溶液中混合这两种组分获得配合物，其中溶剂使用了水，乙醇或丙酮
甘草酸和辛伐他汀以1∶4的比率制备，溶解3.48克的辛伐他汀在浓度95％的甘草酸，在30毫升的浓度为70％乙醇水溶液和添加物，得到溶液，将0.41g辛伐他汀溶液置于在1毫升丙酮中。将混合物回流2个小时，蒸发溶剂，用旋转蒸发器得到固体残余物(3小时，室温，1毫米汞柱。V.剩余压力)。
类似情况，RU 2396079描述了包含在阿托伐他汀的摩尔比与阿托伐他汀甘草酸的分子复合物的组合物：甘草酸1∶1-1∶4，并且通过在溶液中混合这两种组分获得配合物，其中的溶剂是水、乙醇或丙酮。不希望被束缚于任何特定理论，但据信，在这两种情况下，分子复合物通过非共价相互作用，例如形成了两个部件之间由于范德华力相互作用的组合：有可能是作为客体分子的他汀类药物分子在胶束甘草酸的4个分子。
这些复合物的稳定性的测定是基于甘草酸的定量含量(百分比)。检查点之间的间隔时间为7个月。分析的方法，来自7版欧洲药典。获得的数据表明，以液态存在的甘草酸和他汀类药物的甘草酸复合物是不稳定的，随着时间甘草酸的含量迅速减少。这样的减少既是由于两者的合成条件(在液相合成的情况下，观察到的最大减少量)，也由于活性成分的性质。因此，在上述文献中描述的两个分子复合物是在长期贮存中不稳定的(如所描述的，例如，甘草酸含量％，随着时间的推移会下降)。这样的减少或者与合成条件有关系，或者与所述活性物质的性质有关系。此外，分子复合物辛伐他汀/甘草酸在RU 2308947中的描述是，在水中的溶解度也随着时间而减少。这些分子配合物的不稳定性使得它们不适合工业药品生产。
发明内容
一方面，一种组合，其包含：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药；条件是：降血脂剂阿托伐他汀，所述分子复合物的组合含有阿托伐他汀和甘草酸；辛伐他汀和降血脂剂，该组合不包含辛伐他汀和甘草酸的分子复合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种组合，其中甘草衍生物和降血脂药物都以重量计(甘草衍生物∶衍生物和降血脂药物)的比例从1∶0.03到1∶5。在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药；
条件：降血脂剂阿托伐他汀，所述组合物不含有阿托伐他汀和甘草酸的分子复合；降脂剂辛伐他汀，所述组合物不包含辛伐他汀和甘草酸的分子复合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中甘草衍生物和降血脂药物都以重量计(甘草衍生物∶衍生物和降血脂药物)的比例从1∶0.03至1∶5。
优选地，药物组合物是固体药物组合物。因此，在一个方面，本发明提供了一种固体药物组合物，其包括：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药物。
在另一个实施方案中，本发明提供的固体药物组合物，其中甘草和降血脂的药物的衍生物是在一个比本(重量)(甘草衍生物∶衍生物和降血脂药物)从1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一个方面是由上述的固体药物组合物，其是甘草衍生物和降脂药的固体混合物来表示。
更优选地，所述固体药物组合物是口服用的固体药物组合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供口服药，包括固体药物组合物：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药物。
在另一个实施方案中，本发明提供的固体药物组合物，其中甘草和降血脂的药物的衍生物是在一个比本(重量)(甘草衍生物∶衍生物和降血脂药物)从1∶0.03到1∶5。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一组包括：
(A)治疗有效量的甘草衍生物，并且在第一单位剂型任选的药学上可接受的载体或稀释剂；
(B)治疗有效量的降脂药，以及任选的药学上可接受的在第二单位剂型中的载体或稀释剂；和
(C)用于包含所述第一和第二剂型的容器。其中甘草衍生物和降血脂药物比例从0.03∶1到5∶1。
在进一步的实施方案中，本发明提供了用于生产上述固体的药物组合物，混合的固体形式和固体形式甘草甜素降血脂药物的方法。
在某些实施方案中，降脂药物是他汀类。因此，本发明的在一个实施例中提出的一种组合，包含：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类；
如果用作他汀是阿托伐他汀，所述分子复合物的组合含有阿托伐他汀和甘草酸；如果所用他汀类药物是辛伐他汀，所述分子复合物的组合含有辛伐他汀和甘草酸。在其它实施方案中，甘草衍生物和以重量计在比给定的他汀类：(甘草衍生物他汀类)1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一实施方案提供一种药物组合物：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类；
其中，作为他汀类药物，使用阿托伐他汀，所述组合物不含有阿托伐他汀和甘草酸的分子复合；并且其中，所述他汀类被用作辛伐他汀，所述分子复合物的组合含有辛伐他汀和甘草酸。
在另一个实施方案中，甘草衍生物和以重量计在比给定的他汀类：(甘草衍生物他汀类)1∶0.03到1∶5。
优选地，包含甘草衍生物的药物组合物是固体药物组合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供的固体药物组合物，其包括：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类。
其中甘草衍生物和他汀类药物的存在的重量比
(甘草衍生物∶他汀类药物)从1∶0.03到1∶5。
在另一个实施方案中，本发明提供上述的固体药物组合物是甘草衍生物和他汀类药物的固体混合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一组包括：(A)疗有效量的甘草衍生物，和任选的药学上可接受的在第一单位剂型中的载体或稀释剂；(B)对治疗有用的有效量的他汀类药物，以及任选地药学上可接受的在第二单位剂型中的载体或稀释剂；和(C)用于容纳的容器，所述第一和第二剂型；其中甘草衍生物和他汀类药物比例1∶0.03到1∶5。
在进一步的实施方案中，本发明提供了用于生产上述固体药物组合物和固体形式甘草甜素他汀类药物的混合方法。
在一些实施方案中，组合不包括所公开RU 2308947中公开的RU 2396079中的比例阿托伐他汀和甘草酸的组合，或者在比辛伐他汀和甘草酸的组合，其中，所述文献描述了形成的分子复合物。因此，在一些实施例中所表示的组合，包括：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药；其中甘草衍生物和降血脂药物都以重量计(甘草衍生物∶衍生物和降血脂药物)的比例存在于从1∶0.03到1∶5，除了以下组合：
(I)的重量比甘草酸和阿托伐他汀(阿托伐他汀甘草酸)1∶0.17至1∶0.182；
(二)甘草酸和阿托伐他汀的重量比(阿托伐他汀甘草酸)1∶0.45到1∶0.5；
(三)甘草酸和辛伐他汀的重量比(辛伐他汀甘草酸)1∶0.1至1∶0.14；和
(四)甘草酸和辛伐他汀的重量比(甘草酸∶辛伐他汀)1∶0.45至1∶0.5
在一个实施方案中，提供了一种组合，其包含：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类；
其中甘草衍生物和以重量计在比给定的他汀类药物(甘草衍生物∶他汀类药物)从1∶0.03到1∶5，除了以下组合：
(I)的重量比甘草酸和阿托伐他汀(阿托伐他汀甘草酸)1∶0.17至1∶0.182；
(二)甘草酸和阿托伐他汀的重量比(阿托伐他汀甘草酸)1∶0∶45到1∶0.5
(三)甘草酸和辛伐他汀的重量比(辛伐他汀甘草酸)∶1∶0.1至1∶0.14；和
(四)甘草酸和辛伐他汀的重量比(甘草酸∶辛伐他汀)的从1∶0.45至1∶0.5。
在一个实施方案中，提供了一种组合，其包含：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类；
其中甘草衍生物和以重量计在比给定的他汀类药物(甘草衍生物∶他汀类药物)从1∶0.03到1∶5，除了以下组合：
从1：(I)的重量比甘草酸和阿托伐他汀(阿托伐他汀甘草酸)∶1∶0.17至1∶0.182；
(二)甘草酸和阿托伐他汀的重量比(阿托伐他汀甘草酸)1∶0.45到1∶0.5；
(三)甘草酸和辛伐他汀的重量比(辛伐他汀甘草酸)1∶0.1到1∶0.14；和
(四)甘草酸和辛伐他汀的重量比(甘草酸∶辛伐他汀)从1∶0.45至1∶0.5。
在本发明的一个实施例提出的一种组合，包含：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药物。
其中甘草衍生物和降血脂药物都以重量计(甘草衍生物∶降血脂药物)的比例1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物：
(A)甘草衍生物；和
(B)降血脂药物。
其中甘草衍生物和降血脂药物都以重量计(甘草衍生物∶降血脂药物)的比例1∶0.03到1∶5。
在本发明，提供了一种组合，其包含的一个方面：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类。
其中甘草衍生物和他汀类药物是按重量计的比率存在(甘草衍生物∶他汀类药物)从1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物：
(A)甘草衍生物；和
(B)他汀类。
其中甘草衍生物和他汀类药物是按重量计的比率存在(甘草衍生物∶他汀类药物)从1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一个实例是含有比他汀其他降脂药物组合的药物组合物和试剂盒。降血脂药的实例包括类贝特类，例如氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特，胆汁酸螯合剂如考来替泊、考来烯胺，和其他降脂药物如烟酸。
因此，在一个实施例中，包括所示的组合：
(A)甘草衍生物；和
(B)贝特(优选选自氯贝丁酯，吉非贝齐和非诺贝特的组中选择)；
其中甘草衍生物和贝特类都是以重量计的比率存在(甘草衍生物∶贝特类)从1∶0.03到1∶5。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含药物组合物(优选地，所述固体药物组合物)：
(A)甘草衍生物；和
(B)贝特(优选选自氯贝丁酯，吉非贝齐和非诺贝特的组中选择)；其中甘草衍生物和贝特类都是以重量计的比率存在(甘草衍生物∶贝特类)从1∶0.03到1∶5。
因此，在一个实施例中，包括所示的组合：
(A)甘草衍生物；和
(B)胆汁酸螯合剂(优选选自考来替泊，考来烯胺和holesevel)；
其中甘草衍生物和胆汁酸螯合剂以按重量计的比率存在(甘草衍生物∶胆汁酸多价螯合剂)在1∶0,05到1∶5。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含药物组合物(优选地，所述固体药物组合物)：
(A)甘草衍生物；和
(B)胆汁酸螯合剂(优选选自考来替泊，考来烯胺和holesevel)；
其中甘草衍生物和胆汁酸螯合剂以按重量计的比率存在(甘草衍生物∶胆汁酸多价螯合剂)在1∶0,05到1∶5。
因此，在一个实施例中，包括所示的组合：
(A)甘草衍生物；和
(B)烟酸；
其中甘草衍生物和烟酸都按重量计(甘草衍生物∶烟酸)的比例存在于从1∶0,05到1∶4。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含药物组合物(优选地，所述固体药物组合物)：
(A)甘草衍生物；和
(B)烟酸；
其中甘草衍生物和烟酸都按重量计(甘草衍生物∶烟酸)的比例存在于从1∶0,05到1∶4。
本发明的又一方案中，提供了上述所指出的任何作为药物的结合物或制药结合物的使用。
本发明的又一方案中，规定了所述治疗心血管疾病结合物或制药结合物的使用。(包括，但不限于，心脏缺血性疾病，心肌梗塞，绞痛，中风，动脉粥样硬化血管疾病，冠状心脏病，冠状动脉疾病，周围血管疾病，外周动脉疾病，间歇跛)
本发明的又一方案中规定了所述结合物或制药结合物在生产治疗高血脂药物中的使用。在一个方案中，从高胆固醇血症(也称为血脂蛋白过高)，高甘油三酯血症或者伴随的疾病中选取高血脂
本发明的又一方案中规定了所述结合物或制药结合物在生产治疗心血管疾病药物中的使用(包含，但不限制于，心脏缺血性疾病，心肌梗塞，绞痛，中风，动脉粥样硬化心血管疾病，冠状心脏病，冠状动脉疾病，周围血管疾病，外周动脉疾病，间歇跛)
本发明的又一方案中提供了治疗高血脂，要求患者服有上述所提到的结合物或者制药结合物。在一个方案中，从高胆固醇血症(也称为血脂蛋白过高)，高甘油三酯血症或者伴随的疾病中选取高血脂
本发明的又一方面提供了治疗患者心血管疾病的方法(包含，但不限制于，心脏缺血性疾病，心肌梗塞，绞痛，中风，动脉粥样硬化心血管疾病，冠状心脏病，冠状动脉疾病，周围血管疾病，外周动脉疾病，间歇跛)，此方法包括了患者服用上述所提的结合物或者制药结合物。
优点和出乎意料的结论
本发明人意外的发现他丁类药物同衍生物的结合是有益并具有协同效应，具有潜力提高这些疾病治疗法的性能，如高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症和心血管疾病。特别是在他丁类药长期治疗中长期服用结合物具有提高安全性能的潜力，因此上述副作用，他丁类药物的风险大大降低了。
他丁类药物的副作用决定了减少他丁类药物及同甘草衍生物结合物的量，同时又保留了最大剂量时的降脂的药效的方式。所提出的解决方案消除了长期服用高剂量的他丁类药物的必要性。该事实暂不能被预测，或者据目前的技术水平不能预料。
特别是本发明人已惊奇地发现，服用他汀类药物(特别是，但不限于，辛伐他汀)与甘草衍生物组合(特别是，但不限于，甘草酸或其盐如甘草酸铵)，与单一疗法中服用相同剂量的他汀类药物的相较，更用助于降低血液中的总胆固醇，等同于高剂量他汀类药物的药效(即两倍多)当服用结合物。这种有利的降低胆固醇的组合的有效性，确保降低组合物中他汀类药物的剂量，以减少或消除了使用他汀类药物相关的副作用。
特别地，据证实他汀类和甘草酸的组合，根据本发明(如甘草酸铵，甘草酸，甘草酸钠和甘草次酸与他汀类的组合)，具有协同降胆固醇效果。
此外，本发明人意外地发现，使用他汀类药物(包含，但不限于，辛伐他汀)与甘草衍生物(包含，但不限于，甘草酸或甘草铵盐等)组合如此有效，与单一疗法中服用高剂量他汀类药物(例如，剂量的两倍)的相同，但副作用如肝毒性和毒性降低。是什么与现有的技术水平相比赋予他汀类结合物更高的安全性能。
固体的他汀类和甘草衍生物制药结合物以目前的技术水平还不确定其比重。对此本发明人意外发现，他汀类的混合固体形式(包含，但不限于，辛伐他汀和阿托伐他汀)甘草衍生物的固体形式(包含，但不限于，甘草酸)在无溶剂的时，避免在溶剂中成分混合形成不稳定的分子复合物。如此高的稳定性允许使该混合物作为商用医药产品。
附图说明
图1表示如例3中试验的主动脉、动脉硬化疾病的红区染色的形态测量学。
图2表示如本发明例3中描述的苏木精和曙红染色(HE染色)，100x放大后，兔子的主动脉的剖面。
图3表示如本发明例3中描述的甲苯胺蓝染色(TB染色)，100x放大后，兔子的主动脉的剖面。
图4表示如本发明例3中描述的苏丹染色，200x放大后，兔子的主动脉的剖面。
图5表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子的主动脉的剖面。
图6表示如本发明例3中描述的(TB染色)，100x放大后，兔子的主动脉的剖面，箭头表示连接组织的组织破坏。
图7表示如本发明例3中描述的(油红染色)，200x放大后，兔子的主动脉的剖面。
图8表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组6A的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示具有脂质液泡和泡沫细胞的大动脉粥样硬化斑。
图9表示如本发明例3中描述的(TB染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组6A的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示连接组织的组织破坏(淡紫色染色)。
图10表示如本发明例3中描述的(红油染色)，200x放大后，兔子(来自于亚组6A的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示主动脉内膜中脂质液泡和xanthome细胞。
图11表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组2B的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示具有核灰化和硬化的大动脉粥样硬化斑。
图12表示如本发明例3中描述的(TB染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组2B的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示钙质沉着、周边连接组织的组织破坏(淡紫色染色)。
图13表示如本发明例3中描述的(红油染色)，200x放大后，兔子(来自于亚组2B的兔子)的主动脉的剖面，箭头表示脂质结石(桔色染色)和核灰化。
图14表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，完整组兔子的肝剖面。
图15表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组7A兔子的肝剖面，表示肝细胞的大多数淀粉粒质的营养障碍(颜色重箭头)和液滴尺寸的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图16表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组3B兔子的肝剖面，表示肝细胞的大多数气球样营养障碍(颜色重箭头)和液滴尺寸的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图17表示如本发明例3中描述的(HE染色)，50x放大后，亚组2B兔子的肝剖面，表示肝细胞的大多数气球样营养障碍(颜色重箭头)和小-大液滴的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图18表示如本发明例3中描述的(HE染色)，50x放大后，亚组10A兔子的肝剖面，表示肝细胞的大多数气球样营养障碍(颜色重箭头)和小-大液滴的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图19表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组11A兔子的肝剖面，表示肝细胞的大多数气球样营养障碍(颜色重箭头)和小-大液滴的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图20表示如本发明例3中描述的(HE染色)，200x放大后，亚组6A兔子的肝剖面，表示严重的肝细胞气球样营养障碍(颜色重箭头)和小-大液滴的脂肪变性(颜色轻的箭头)。
图21表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组6B兔子的肝剖面，表示严重的肝细胞气球样营养障碍(大的具有明显的液泡，具有减小的固缩核)。
图22表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组10B兔子的肝剖面，表示门静脉周区域中连接组织的膨胀以及严重的肝细胞气球样营养障碍。
图23表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，亚组6B兔子的胰腺剖面。
图24表示如本发明例3中描述的(HE染色)，200x放大后，亚组6B兔子的胰腺剖面。
图25表示如本发明例3中描述的(HE染色)，200x放大后，亚组6B兔子的胰腺剖面，箭头表示胰腺血管壁的透明变性。
图26表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子心脏瓣的剖面。
图27表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子主动脉的剖面。
图28表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组9B的兔子)心脏瓣的剖面，箭头表示瓣膜内皮下的泡沫细胞和脂质沉积。
图29表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组6A的兔子)心脏瓣的剖面，箭头表示瓣膜内皮下的泡沫细胞和脂质沉积。
图30表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组11A的兔子)心脏瓣的剖面，箭头表示瓣膜底部的钙化。
图31表示如本发明例3中描述的(HE染色)，100x放大后，兔子(来自于亚组6A的兔子)心脏瓣的剖面，箭头表示瓣膜底部的小钙化病灶。
图32表示与方案A的单一疗法比较，如本发明例3中描述的所研究的药物联合的总效力记分。以及
图33表示与方案B的单一疗法比较，如本发明例3中描述的所研究的药物联合的总效力记分。
详细信息
定义
如果没其它的说明，在该信息中所使用的以下术语，针对本申请目的具有以下意义。
标准的化学术语可以在参考书目中找寻，其中包括克里和桑德别尔格《有机化学高级课程》第4版，出版A(2000)和B(2001)，便士报业(Plenum Press)，纽约。下面给出一些具体的定义。
在该信息中，如果没其它的说明，术语《本发明的结合物》主要针对本发明的所有方面(结合物，制药结合物，获得方式，应用/治疗方法，整体)。
“烷基”是指直链或支链的，饱和的脂肪基，具有碳链。符号(CX)烷基和(CX-Y)烷基，作为一项规则，X和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)烷基包括含有具有1至6个碳原子的烷基链。作为例子可以指出，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。在烷基的一个方案中是(C1-10)烷基。在烷基的一个方案中是(C1-6)烷基。在烷基的一个方案中是(C1-4)烷基。
“烷氧基”是指“-O-烷基”，其中“烷基”是如以下所定义。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。在一个烷氧基方案中是(C1-10)烷氧基。在一个烷氧基方案中是(C1-6)烷氧基。在一个烷氧基方案中是(C1-4)烷氧基。
“芳基”是指单环或多环的环状系统，其中每一个圆环都是芳族的(即具有电子总量等于4n+2，n是整数，大多是1或者2)或者是或者是由一个或多个稠合环组成的芳族环系。芳基的实例包括苯基和萘基。
“酰基”是指基团R′C(＝O)-，其中R“另一取代基如烷基(如上所定义)或芳基(如上所定义)，或苄基。
“酰氧基”指基团R′C(＝O)-O-，其中R“另一取代基如烷基(如上所定义)或芳基(如上所定义)或苄基.
“羧基”表示基团-C(＝O)-OH。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“羟基”是指基团-OH。
“氰基”是指基团-CN。
“硝基”是指-NO2基团。
“氨基”是指基团-NR2，其中每个R独立地是氢或烷基(如上所定义)。
除非另有说明，烷基，烷氧基，和芳基可以被一个或多个取代基取代。取代基的数目仅受可取代的位置的数目限制，多数为1，2，3，4或5。取代基的例子包括烷基，烷氧基，羧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基(-NR2，其中每个R独立地氢或烷基)。
“单糖”是指不能水解成更简单的糖的碳水化合物(糖)部分。术语“单糖”意图涵盖游离单糖或单糖残基，其形成较大分子的一部分(包含，但不限于，单糖，经由氧原子连接，特别是通过糖苷键)，到分子的其余部分(通常在异头位置)。所述单糖可以具有D-或L-构型，并且可以是醛糖或酮糖。在一个实施方案中，所述单糖是己糖，其实例包括己醛糖，例如葡萄糖，半乳糖，阿洛糖，阿卓糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖和塔罗糖和己酮糖，例如果糖，塔格糖，阿洛酮糖和山梨糖。在另一个方案中，所述单糖是戊糖，其实例包括戊醛糖，如核糖，阿戊糖，木糖和来苏糖，和酮戊糖，如核酮糖，木酮糖。术语“单糖”还意在覆盖氧化单糖残基(其中一个或多个伯醇基团被氧化为羧基，尤其是糖醛酸，其中所述单糖的末端伯醇基团被氧化成羧基基团)，还原的单糖残基(其中一个或多个羰基被还原成羟基基团)，脱氧单糖片段(其中一个或多个羟基基团被氢)，酯化的单糖残基(其中一个或多个游离羟基基团转化成醚基团，例如烷氧基或苄氧基)，和酯化的单糖残基(其中一个或多个游离羟基基团被转化成酰氧基)。
“二糖”是指一个部分，其包含一个单糖残基2，如上述所定义，通过糖苷键彼此连接。术语“二糖”有意涵盖游离二糖或二糖残基，其形成更大的分子的一部分(包含，但不限于，二糖经由氧原子连接的，尤其是通过糖苷键)与该分子的其余部分(通常在异头位置)。当单糖残基是己糖残基的糖苷键可以是以下类型的：1，4’-糖苷键(其可以是1，4’-α-或1，4’--β-糖苷键)，1，6’-糖苷键(其可以是-1，6’-α-或1，6’-β-糖苷键)，1，2’-糖苷键(其可以是1，2’-α-或1，2’--β-糖苷键)，或1，3’-糖苷键(其可以是-1，3’-α-或-1，3’--β-糖苷键)。合适的二糖的例子包括乳糖，麦芽糖，纤维二糖，蔗糖，海藻糖，异麦芽酮糖和海藻糖。每个单糖残基的二糖残基可以被氧化，还原的，醚化和/或酯化。
“寡糖”是指3至10个单糖残基的基团具有(如上述定义)，通过糖苷键彼此连接(如上述定义和例举)的支链或无支链链或环(任选具有糖侧链)。在一个方案中该链中的单糖残基可以是(“寡糖链”)，其中的例子包含，麦芽三糖，麦芽四糖，麦芽粮，麦芽庚糖，纤维二糖，纤维三糖，纤维四糖，纤维五糖，纤维六糖，纤维七糖，左旋寡糖类(FOS)由糖果残基短链组成。在另一个实施方案中，该单糖残基可形成环“环状寡糖”，通常环由5-8个单糖残基组成，其中优选6至8，且更为优选的是6个单糖残基；此类环状寡糖的例子包括环糊精，如α-环糊精(6元糖分子)，β环糊精(7-元糖分子)和γ环糊精(8-元糖分子)。
他汀类药物及其它降脂药
本发明的组合中的一个元件是降血脂药物。在描述中，术语“抗高血脂药”的同义词是“降脂药物”，并且是指任何药物在降低受试者的血液中脂类水平表现出功效。术语“脂类”通常包括，例如，甘油三酯，单酸甘油酯，甘油二酯，游离脂肪酸，磷脂，甘油脂，甘油磷脂，鞘脂，脂蛋白(低密度脂蛋白，高密度脂蛋白)，甾醇脂(特别是胆固醇和其衍生物，例如胆甾醇酯)，肾上腺脂类，糖尿病和聚酮化合物。
所述抗高血脂药降血脂作用的作用可包括降低胆固醇的作用(即，降低受试者血液中胆固醇水平)，低甘油三酯血症效果(即，降低在受试者血液中甘油三酯水平)，或两者。在一个方案中，抗高血脂药物为降胆固醇药物(或抗高胆固醇)。在一个方案中，降低胆固醇的药效表现为降低LDL胆固醇与到HDL胆固醇比率。在一个方案中，抗高胆固醇效果是降低总胆固醇与HDL胆固醇的比率。
在一个方案中，他汀类是本发明结合物的一种元素。在上述描述中术语《他汀类》的同义词是《HMG-CoA还原梅抑制剂》是一种结合物，能够抑制HMG-CoA还原梅。HMG-CoA还原酶(也称为3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶)甲羟戊酸途径，新陈代谢的调节，其中产生胆固醇，这是涉及HMG-CoA还原酶路径的第一个还原酶。他汀类占据了HMG-CoA还原梅的位置，降低了形成甲羟戊酸的，胆固醇生物合成以下分子的速率。
据本发明的结合物的另一方案中包含一种他汀类。本发明结合物的另一方案包含两种或者多种(例如，2，3，4)他汀类混合物
在一方案中他汀类选自阿托伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀和任何这些组分的混合物。
他汀类可以是自由形式(即非离子化)或者制药上允许的盐的形式(如以下定义和描述)。
在一个实施方案中，他汀类是阿托伐他汀。阿托伐他汀出售(如钙盐)根据辉瑞公司的商品名立普妥和一些通用制药生产者。它具有系统名称(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-丙-2-ilpirrol-1-基]-3，5-二羟基酸和下面所示的结构：
阿托伐他汀合成在专利US 4,681,893中被描述.
在一个方案中他汀类为洛伐他汀。洛伐他汀是由默克(Merck)公司以商品名梅瓦科尔销售。具有系统名称(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6-oksooksan-2-基]乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基(2S)-2-甲基丁和结构，如下所示：
EP022478B和US4231983.洛伐他汀-即存在于自然界的一种化合物，在平菇和红曲米中发现。洛伐他汀合成/析出在EP022478B和US4231983中被描述。
在一个方案中，所述他汀类是普伐他汀。普伐他汀是Bristol-Myers Squibb和Daiichi Sankyo公司以商品名和销售和一些通用制药生产者。它具有系统名称(3R，5R)-3，5-二羟基-7-((1R，2S，6S，8R，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-{[(2S)-2-甲基丁]氧基}-1，2，6，7，8，8a-六氢萘-1-基)-庚酸，和以下结构：
普伐他汀可以通过Nocardia autotrophica细菌的发酵获得。普伐他汀的合成/提取在专利GB2111052B中有描述。
在一个方案中，所述他汀类是罗苏伐他汀。罗苏伐他汀由AstraZeneca公司以名称销售。它具有系统名称(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基〕-3，5--二羟基-6-酸和以下结构：
罗苏伐他汀的合成在专利EP 521471A中有描述。
在一个方案中，所述他汀类是辛伐他汀。辛伐他汀由一系列仿制药制造者以品牌进行销售。它具有系统名(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙基}-3，7-二甲基1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基2，2-二甲基丁并具有以下结构：
辛伐他汀-真菌的Aspergillus terreus发酵产物的合成衍生物.辛伐他汀的合同在专利EP033538B中有描述。
在一个方案中，所述他汀类是氟伐他汀。氟伐他汀一起仿制药生产商以商品名销售。它具有系统名称(3R，5S，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-酸和以下结构：
氟伐他汀的合成在专利EP0114027B中有描述。
在一个方案中，所述他汀类是匹伐他汀。匹伐他汀以商品名销售。它具有系统名称(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-酸和以下结构：
匹伐他汀的合成在专利US5753675中有所描述。
在另一个方案中，本发明的结合物可能包含抗高血脂药，与他汀类不同。这类药物的例包括贝特类制剂，如苯扎贝特环丙贝特氯贝丁酯，吉非贝齐和非诺贝特胆汁酸螯合剂，如考来替泊，考来烯胺和考来维仑，和其他降脂药物，如烟酸
在一个方案中降血脂药物不是甘草衍生物(如下面例子中描述和定义)。在一个方案中降血脂药物不是甘草酸或其盐。在一个方案中，降血脂药物不是甘草次酸或其盐。
在一个方案中，降血脂药物不是甘草衍生物(如下列例中描述和确定)。在一个方案中降血脂药物不是甘草酸或其盐类。在一个方案中降血脂药物不是甘草次酸或其盐类。
甘草酸衍生物
甘草衍生物作为该发明结合物的其它元素。在一个方案中甘草衍生物是下面形式的结合：
其中R选自下列组成：
其中R选自一组，在内
氢；
单糖，双糖或低聚糖残基，可以被氧化，还原，醚化和/或酯化；
羟基；
氨基；
卤素；
C1-10烷氧基被一个或多个取代基取代，选自卤素，羟基，C1-10烷氧基，羧基，(C1-10烷氧基)羰基，单糖，二糖或寡糖残基，可以被氧化，还原，醚化和/或酯化；
C1-10烷氧基被一个或多个取代基取代，选自卤素，羟基，C1-10烷氧基，羧基，(C1-10烷氧基)羰基，单糖，二糖或寡糖残基，可以被氧化，还原，醚化和/或酯化；或者其脱氢衍生物。
在一个方案中，R是单糖部分。一般的，这单糖残基通过在异头位置的糖苷键连接到其它分子片段，例如该单糖残基的氧原子链接到甘草次酸的其余部分。相关的单糖残基的实例包括己醛糖，例如葡萄糖，半乳糖，阿洛糖，阿卓糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖和塔罗糖和己酮糖，例如果糖，塔格糖，阿洛酮糖和山梨糖。在另一个方案中，所述单糖是戊糖，其实例包括戊醛糖，如核糖，阿戊糖，木糖和来苏糖，和酮戊糖，如核酮糖和木酮糖。通常葡萄糖部分是单糖残基。
单糖残基不可被修改(即具有基能团，具有天然的单糖残基)或者被修改。在一个方案中，单糖残基不被修改。修改的例子包括氧化(当一个或多个伯醇基团被氧化为羧基，尤其是糖醛酸，其中所述单糖的末端伯醇基团被氧化成羧基基团)，还原(当一个或多个羰基被还原成羟基基团)，脱羟(其中一个或多个羟基基团取代有氢)，酯化(当一个或多个游离羟基转化成醚基团，例如烷氧基或苄氧基)，和酯化(其中一个或多个游离羟基被转化成酰氧基)。
在一个实方案中，单糖残基被氧化，通常由一个或多个伯醇基团扭氧化成羧基。在一个方案中，该单糖残基是其中所述末端伯羟基被氧化成羧基的糖醛酸的残基。糖醛酸残基的实例包括葡糖醛酸和半乳糖醛酸。葡糖醛酸残基是优先的。
在一个实施方案中，R是二糖残基，通常，它包括：第一单糖残基(如上述定义和例举)，通过糖苷键连接到分子的其余部分并且具有第二单糖残基(如上述定义和例举)，通过另一糖苷键连接到第一单糖残基。当单糖残基为己糖残基，糖苷键可以是以下类型的：1，4’-糖苷键(其可以是1，4’-α-或1，4’--β-糖苷键)，1，6’-糖苷键(其可以是-1，6’-α-或-1，6’--β-糖苷键)，1，2’-糖苷键(其可以是1，2’-α-或1，2’--β-糖苷键)，或1，3’-糖苷键(其可以是-1，3’-α-或-1，3’--β-糖苷键)。所述第一和第二单糖残基可以相同或不同，通常它们应该从上面列出的单糖残基中被选出。在一个方案中二糖残基中至少一种单糖残基为葡萄糖残基。在一个方案中二糖残基中两个单糖残基是葡萄糖残基。在一个方案中，二糖由两个单糖残基组成(通常为葡萄糖残基)，1，2’-联糖苷键(通常为1，2’--β糖苷键)。
在一个方案中，二糖残基两个单糖残基没有被修改。在另一个方案中，二糖残基的两个单糖残基中的一个或两个(通常为两个)由上述的方式修改单糖基团。在一个方案中，二糖的一个或两个单糖残基被氧化。通常一个或多个伯醇基团通过氧化途径转化成羧基基团。在一个方案中双糖残基的两个单糖残基中的一个或两个(通常为两个)是糖羰酸残基。在一个方案中双糖残基的两个单糖残基中的一个或两个(通常为两个)是葡萄糖醛酸。在一个方案中，两个糖羰酸残基(通常葡糖醛酸残基)连接的1，2′-糖苷键(通常1，2′--β-糖苷键)。
在一个方案中，R是酰基R′C(＝O)-(其中R“-C1-30烷基，任选取代的羧基，芳基，例如苯基或萘基，或苄基)。在本实施例中，通常，为使R“是任选地被羧基取代的C1-6烷基，主要是甲基，乙基，丙基或2-羧乙基。
在一个方案中，R代表羟基或单糖，二糖或低聚糖残基，其中所述残基可以被氧化，还原，脱氧，醚化和/或酯化。
在一个方案中，R代表羟基或单糖或二糖部分，所述部分任选地被氧化，还原，脱氧，酯化和/或酯。
在一个方案中，R代表羟基或单糖或二糖残基，其中残基可以被氧化。
在一个方案中，R代表羟基或二糖残基，其中残基可以被氧化。
在一个方案中，R代表羟基。
在一个方案中，R代表二糖残基，其中的两个单糖残基是糖羰酸残基。
在一个方案中，R代表二糖残基，其中的两个单糖残基是葡萄糖醛酸残基。
在一个方案中，甘草衍生物是甘草酸(也称为glitsirrin)或其药学上适用的盐，溶剂化物或水合物。该化合物具有连接在一起的1，2′--β糖苷键和链接到甘草次酸分子另一糖苷键的一部分两个葡糖醛酸残基。甘草酸具有系统名称(3β，18α)-30羟基11，30-二氧戊环-12-烯-3-基2-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸和以下结构：
在一个方案中，甘草衍生物是甘草酸。在另一个方案中，甘草衍生物是甘草酸药学上适用的盐。药学上适用的盐例包括普通盐，下面列出的并举例说明的。特别优选的实例，包括含碱金属的甘草酸盐(如甘草钠和钾甘草)和与氨或有机胺的盐甘草酸盐(如甘草酸铵)。
在一个实施方案(其中R羟基)甘草衍生物是甘草次酸或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物。甘草次酸(也被称为甘草亭酸或enoksolon)由甘草酸的水解而获得。它具有系统名称(2S，4aS，6aS，6bR，8aR，10S，12aS，12bR，14bR)-10-羟基2，4a，6a，6b，9，9，12a七甲基-13-氧代-1-2，3，4，4a，5，6，6a，6b中，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b中，13，14b-ikozagidropitsen-2-羧酸和以下结构：
在另一个方案中甘草衍生物是甘草次酸的药学上适用的盐。药学上适用的盐例包括普通盐。下面列出的并举例说明的。特别优选的实例，包括含碱金属的甘草酸盐(如甘草钠和钾甘草)和与氨或有机胺的盐甘草酸盐(如甘草酸铵)。
在另一个方案中甘草衍生物是药学上适用的甘草次酸衍生物。各种甘草次酸衍生物可通过将羟基转化成另一种官能R，如上文所定义。
甘草次酸衍生物的具体实例包括安非他酮(其中，R-CH 3C(＝O)-O-)和甘珀酸(其中，R-HO2C(CH2)2C(＝O)-O-)。
在另一个实施方案中，甘草脱氢衍生物是甘草酸或甘草次的衍生物。这样的衍生物具有18和19个碳原子和下列通式结构之间的双键：
上述有关甘草酸的衍生物定义并描述了R。
在一个实施方案中，甘草衍生物以纯的形式来呈现。在另一个方案中甘草衍生物可以在结合物中存在与其它成分的混合物形式，通常在天然原料中发现，如甘草(Glycyrrhiza glabra)从这样的结合物生产出来。通常这样的其他成分包括其他萜类糖苷。其它成分可以是无活性的或药理学效果，与如上所述甘草衍生物的效果相当的。在一个方案中甘草衍生物包含至少10％，如至少15％，如至少20％，如至少25％，如至少30％，如至少35％，如在至少40％，如至少45％，如至少50％，如至少55％，如至少60％，如至少65％，如至少70％，如至少75％，如至少80％，如至少85％，如至少90％，如至少95％，如至少97％，例如措施中的至少98％，如至少99％，如至少99.5％混合物重量。
优选的结合物
在一个方案中他汀类为辛伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物。在一个方案中，他汀类药物为辛伐他汀，而甘草衍生物是甘草酸单铵盐。
在一个方案中，他汀类是阿托伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物。在一个方案中，他汀类是阿托伐他汀，而甘草衍生物是甘草酸。在一个方案中他汀类是阿托伐他汀，而甘草衍生物是甘草酸单铵盐。
在一个方案中他汀类为洛伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的的盐或溶剂化物。在一个方案中他汀类为洛伐他汀，而甘草衍生物-甘草单，二或三钠。
在一个方案中他汀类是普伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草次酸或其药学上适用的盐或溶剂化物。在一个方案中他汀类是普伐他汀，而甘草衍生物甘草次酸。
在一个方案中他汀类是罗苏伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物。在一个方案中，他汀类是罗苏伐他汀，而甘草衍生物是甘草酸单铵盐。
在一个方案中他汀类是氟伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，和甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物。在一个方案中，他汀类是氟伐他汀，而甘草衍生物为甘草酸。
在一个方案中，组合物不包含他汀类和甘草衍生物的分子复合物。如本文所述术语“分子复合物”是指一种复合物，其中他汀类和甘草衍生物连接在一起。在一个方案中，术语“分子复合物”是指一种复合物，其中他汀类和甘草衍生物通过共价键连接的。在一个方案中，术语“分子复合物”是指一种复合物，其中他汀类和甘草衍生物通过非共价键连接，例如通过静电相互作用，如范德华力，偶极-偶极相互作用或氢键。其中他汀类是阿托伐他汀，在一个方案中，组合物不包含阿托伐他汀和甘草酸的分子复合物。其中他汀类药物为辛伐他汀，在一个方案中，组合物不包含辛伐他汀和甘草酸的分子复合物。
在一些方案中，根据描述RU2308947和RU2396079通过液相合成获得的组合(特别是每个文件的例1和例2)从本发明中排除。根据所描述，含有这样的分子复合物的结合物，组合随着时间的推移不稳定，由于迅速减少甘草酸含量。此外如RU2308947描述的，在水辛伐他汀/甘草酸复合物的溶解度也随着时间而减少。分子复合物数据的不稳定性使得它们不适合工业药品生产。
因此在某些方案中，下列结合物被排除：
(i)结合物(尤其是一些结合物，通过使用溶剂的液相合成选取，例如，由乙醇，丙酮或它们的任意混合物获取)，其包甘草酸和阿托伐他汀的组合重量比关系(甘草酸∶阿托伐他汀)从1∶0.17至1∶0.182，例如1∶0.171-1∶0.18，例如1∶0171-1∶0.173或1∶0.18-1∶0.182；
(ii)结合物(尤其是一些结合物，通过使用溶剂的液相合成选取，例如，由乙醇，丙酮或它们的任意混合物获取)，其包甘草酸和阿托伐他汀的组合重量比关系(甘草酸∶阿托伐他汀)从1∶0.45至1∶0.5；例如1∶0.47-1.0.5，例如1∶0.47-1∶0.472或1∶0.495-1∶0.497；
(iii)结合物(尤其是一些结合物，通过使用溶剂的液相合成选取，例如，由乙醇，丙酮或它们的任意混合物获取)，其包甘草酸和辛伐他汀的组合重量比关系(甘草酸∶辛伐他汀)从1∶0.1至1∶0.14，例如1∶0.115-1∶0.125，例如1∶0.116-1∶0.118或1∶0.123-0∶0.125；
(iv)结合物(尤其是一些结合物，通过使用溶剂的液相合成选取，例如，由乙醇，丙酮或它们的任意混合物获取)，其包甘草酸和辛伐他汀的组合重量比关系(甘草酸∶辛伐他汀)从1∶0.45至1∶0.5例如1∶0.47至1∶0.5，例如1∶0.47至1∶0.472或1∶0.495至1∶0.497.
甘草酸衍生物和他汀类的优选比例
在一个方案中本发明甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物提供重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)：从1∶0.03至1∶5。本发明结合物的优选重量比表示如下。如本文所述重量比的计算根据每种活性成分重量的计算(即，如果活性成分是盐，那么不包括抗衡离子的贡献)。特别地，如果该活性成分具有游离酸基团，游离酸形式重量计算，不包括任何反离子。类似地，当活性成分具有三个主要游离基团重量计算，不包括任何反离子。
在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.03至1∶2。在另一个方案中本发明甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.05至1∶2。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.05至1∶1。
在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.03至1∶0.5。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.01至1∶0.45。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.1至1∶0.3。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.15至1∶0.45。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.2至1∶0.4。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶0.2至1∶0.35。在一个方案中本发明的甘草衍生物和降血脂药物(通常他汀类)的结合物重量比(甘草衍生物∶降血脂药物)从1∶1至1∶0.8。
在一个方案中他汀类是辛伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-是甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物，其中甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物和辛伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物的提供重量比从1∶0.1到1∶0.3，优选为1∶0.15-1∶0.25，更优选为1∶0.17-1∶0.21，更优选为1∶0.18-1∶0.2。甚至更优选1∶0.182-1∶0.2，甚至更优选为1∶0184-1∶0195，且最优选1∶0185-1∶0.19。在一个方案中他汀类-辛伐他汀，甘草衍生物-甘草酸铵，和甘草酸铵和辛伐他汀提供重量比从1∶0.1至1∶0.3，优选为1∶0.15-1∶0.25，更优选为1∶0.17-1∶0.21，并且最优选1∶0.18～1∶0.2。在一个方案中他汀类是阿托伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物，其中甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂合物，和阿托伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物提供的重量比1∶0.01-1∶0.2，优选为1∶0.05-1∶0.15，更优选为1∶0.07-1∶0.11，并且最优选为1∶0.09-1∶0.13
在一个方案中他汀类是阿托伐他汀钙盐，甘草衍生物-甘草酸，甘草酸和阿托伐他汀提出重量比从1∶0.01至1∶0.2，优选为1∶0.05-1∶0.15，更优选为1∶0.07-1∶0.11，并且最优选为1∶0.09-1∶0.13。
在一个方案中他汀类为洛伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物，与甘草酸或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和洛伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物提供重量比从1∶0.01至1∶0.3，优选为1∶0.15-1∶0.25，更优选为1∶0.17-1∶0.21，并且最优选为1∶0.18-1∶0.2。
在一个实施方案中他汀类为洛伐他汀，甘草衍生物-甘草酸钠和甘草酸钠和洛伐他汀提供重量比从1∶0.1至1∶0.3，优选为1∶0.15-1∶0.25，更优选为1∶0.17-1∶0.21，并且最优选为1∶0.18-1∶0.2。
在一个方案中他汀类是普伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-是甘草次酸或其药学上适用的盐或溶剂合物，其中甘草次酸或其药学上适用的盐或溶剂合物和普伐他汀或药学上适用的盐或溶剂合物提供重量比从1∶0.3至1∶0.5，优选为1∶0.35-1∶0.45，更优选为1∶0.35-1∶0.4，并且最优选1∶0.36-1∶0.38。
在一个方案中他汀类是普伐他汀，甘草衍生物-甘草次酸和甘草次酸和普伐他汀提供重量比从1∶0.3至1∶0.5，优选为1∶0.35-1∶0.45，更优选为1∶0.35-1∶0.4，并且最优选1∶0.36-1∶0.38。
在一个方案中他汀类是罗苏伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-一个甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物，与甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂合物，和罗苏伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物提供重量比从1∶0.01至1∶0.2，优选为1∶0.05-1∶0.15，更优选为1∶0.07-1∶0.11，并且最优选为1∶0.08-1∶0.12。
在一个方案中他汀类是罗苏伐他汀钙盐，甘草衍生物-甘草酸铵，甘草酸铵和罗苏伐他汀提供重量比从1∶0.01到1∶0.2，优选为1∶0.05-1∶0.15，更优选为1∶0.07-1∶0.11，并且最优选为1∶0.08-1∶0.12。
在一个方案中他汀类是氟伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂化物，与甘草酸或其药学上适用的盐或溶剂合物，和罗苏伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物提供重量比从1∶1至1∶0.8，优选为1∶0.95-1∶0.85，更优选为1∶0.925-1∶0.875，且最优选1∶0.9-1∶0.88。
在一个方案中他汀类是氟伐他汀，甘草衍生物-甘草酸，甘草酸和氟伐他汀提供重量比从1∶1至1∶0.8，优选为1∶0.95-1∶0.85，更优选1∶0.925-1∶0.875，且最优选1∶0.9-1∶0.88。
在一个方案中他汀类为匹伐他汀，或其药学上适用的盐或溶剂化物，甘草衍生物-是甘草次酸或其药学上适用的盐或溶剂合物，其中甘草次酸或其药学上适用的盐或溶剂合物和匹伐他汀或其药学上适用的盐或溶剂化物提供重量比从1∶0.2至1∶0.5，优选为1∶0.35-1∶0.45，更优选为1∶0.35-1∶0.4，并且最优选1∶0.36-1∶0.48。
在一个方案中他汀类-匹伐他汀，甘草衍生物-甘草次酸和甘草次酸和匹伐他汀提供重量比从1∶0.2至1∶0.5，优选为1∶0.25-1∶0.45，更优选1∶0.35-1∶0.4，并且最优选1∶0.36-1∶0.48。
盐，溶剂化物，水化物，药物前体
应当指出的是，在本发明的组合中使用的化合物可以以盐，溶剂化物，水化物，药物前体形态存在，或者必要时被服用，在体内被转化成一种结合体，本发明所使用的结合物。例如，在本发明的范围内本发明运用的结合体以其药学上适用盐的形式，从各种有机和无机酸碱中获取，运用该领域已知的方法。如本文所述，术语“药学上适用的盐”是指根据本发明结合物中被使用以盐的形式存在任何结合体。
在根据本发明的结合体是可与药学上可接受的无机或有机酸的药学上可接受的酸加成盐的形式来制备这样的化合物的游离碱的形式的情况下，例如氢卤化物，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐；其它无机酸和诸如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等相应的盐。和烷基-和monoaril和monoarilsulfonaty如乙磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸；和其它有机酸和如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，筝，苯甲酸盐，水杨酸盐和抗坏血酸相应的盐，
异丁酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，mandalat，偏磷酸盐，甲磺酸盐，甲基苯甲酸盐，磷酸一氢盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯乙酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应当理解为，通常一些游离碱形式与其相关的盐物理性质有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面盐等同于用于本发明目的其相应的游离碱形式。
在根据本发明的化合物是游离酸的形式的情况下，药学上适用的的无机或有机碱通过自由碱形式结合反应来获取药学上适用的盐加碱。这类碱的实例是碱金属氢氧化物，包括钾，钠和锂；碱土金属例如钡和钙的的氢氧化物；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱如氢氧化铵，哌啶，二乙醇胺和N-甲基。化合物的铵盐按照本发明还提供。本发明的其他的盐包括，但不限于，铜的盐，二价和三价铁，锂，镁，二价和三价锰，钾，钠和锌的盐的盐。有机碱盐包括但不限于伯，仲和叔胺的盐，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺(苄星)，二环己基胺，二乙醇胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，Hydrometramine，异丙胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基D-谷氨酰胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羟甲基)甲胺(trometanamin)。应当理解的是，游离酸形式通常与其各自的盐的物理性质不同，如在极性溶剂中的溶解度，但除此之外，盐等同于用于本发明目的它们相应的游离碱形式。
根据本发明的方法溶剂化物(例如水合物)化合物也可以容易的获取和形成。本发明化合物的水合物可容易的通过重结晶途径从水化物/有机溶剂如二恶英，四氢呋喃或甲醇制备。在本发明的结合物中使用的化合物的衍生物可通过修饰本发明，其中，在体内进一步调节获得优异的取代基的化合物的取代基来制备。例如，适当的前药可以通过使非衍生化化合物与适合的试剂碳水化合物反应来实现。(例如，1.1甲氧基烷基氯代氯酸酯，过氧苯基碳酸盐等)或酰化剂。另外的实例和用于前药的例和制备方法在Saulnier et al.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1994，4，1985中有描述)。
药物组合物
用于提供本发明的组合物，可以使用大量的组合物。这样的组合物可以包括，除了本发明中，常规的药物赋形剂和其他典型的药学上使用他汀和甘草衍生物非活性成分组合。此外，除了在本发明中组合使用他汀和甘草衍生物，组合物可包括其它活性成分。这些其它活性成分根据本发明包括他汀类药物和/或甘草甜素的衍生物和/或一种或多种其它药学活性物质的。
含有本发明的组合的组合物可以单独施用或一起使用，肠胃外，腹膜内，静脉内，动脉内，透皮，舌下，肌内，直肠，口腔，鼻内，脂质体，经由吸入，阴道，眼内，通过局部递送(例如，导管或支架)，皮下，在脂肪组织，关节或通过气管。通常，本发明的组合物可以口服给药。根据本发明的化合物和/或组合物还可以以延迟或改良释放的剂型给药。
口服药物剂型可以是固体，凝胶或液体。固体剂型的实例包括，但不是限于，如下：片剂，胶囊，颗粒剂，散剂。更适于口服片剂的具体实例包括压制片剂，咀嚼锭剂和可以是肠溶片，薄膜包衣或糖衣片。胶囊的实例包括硬或软明胶胶囊中。颗粒剂散剂以非泡腾和泡腾的形式。每种类型的剂型可以与已知的本领域技术人员所熟知的其他成分组合。
除了他汀类和甘草衍生物，根据在本发明中组合组合物所使用的，有稀释剂，例如乳糖，蔗糖，磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙和滑石；和粘合剂，例如淀粉，天然树胶，阿拉伯树胶，明胶，葡萄糖，糖蜜，聚乙烯吡咯烷，纤维素及其衍生物，聚维酮，交聚维酮和本领域中已知的其它粘合剂。
药物用途的液体组合物可以，例如，可以通过溶解，分散，或其他类型的上述和任选的药物佐剂，如所限定载体，例如水，混合的盐水活性化合物的制备。溶液，葡萄糖水溶液，二醇，乙醇等，以形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物可以含有少量的辅助物质，如润湿剂，剂或增溶剂，乳化剂，pH缓冲剂，例如，乙酸盐，柠檬酸钠，环糊精衍生物，脱水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺乙酸钠，油酸三乙醇胺，及其它这种物质。制备这种剂型是已知的，或将是那些本领域技术人员显而易见的实际方法；比如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。
剂量
优选的剂量，表示为根据本发明的组合的每种组分的质量如下所示。在一个方案中，每种成分组成的总质量被表示出(例如，不包括到配重的贡献，当以盐形式的活性成分)。在一个方案中，每种成分组成的总质量被表示出(例如，不包括抗衡离子的贡献为盐形式的活性成分)。
除非另有说明，成分质量可以通过任一所述的方法来表示。
在一个方案中，他汀类是辛伐他汀，和他汀类药物使用量为0.1至200毫克/天，优选为1至100毫克/天，更优选5至50毫克/天，还更优选从10至30毫克/天，进一步优选为15至25毫克/天，最优选20毫克/天。
在一个方案中，他汀类是阿托伐他汀和阿托伐他汀使用量在0.5至100毫克/天，优选0.5至50毫克/天，更优选1至40毫克/天，还更优选2至20毫克/天，更优选5至15毫克/天，最优选10毫克/天。
在一个方案中，所述他汀类为洛伐他汀并且洛伐他汀使用量在0.1至200毫克/天，优选为1～100毫克/天，更优选5至50毫克/天，还更优选从10至30毫克/天，进一步优选为15至25毫克/天，最优选20毫克/天。
在一个方案中，所述他汀类是普伐他汀和普伐他汀使用量在0.02至400毫克/天，优选为1至200毫克/天，更优选为2～100毫克/天，还更优选5至50毫克/天，进一步优选为20至30毫克/天，最优选40毫克/天。
在一个实施方案中，他汀类是罗苏伐他汀和罗苏伐他汀在0.05至100毫克/天，优选0.5至50毫克/天，更优选1至40毫克/天，还更优选2至20毫克的量使用/天，更优选5至15毫克/天，最优选10毫克/天。
在一个方案中，他汀类是氟伐他汀和氟伐他汀使用量在0.1至800毫克/天，优选为1至400毫克/天，更优选为2～200毫克/天，还更优选为40～120毫克/天，进一步优选为60至100毫克/天，最优选80毫克/天
在一个方案中，所述他汀类是匹伐他汀和匹伐他汀使用量在0.2至800毫克/天，优选为0.5至200毫克/天，更优选为2～100毫克/天，还更优选为5～50毫克/天，更优选为10至30毫克/天，最优选40毫克/天。
在一个方案中，此降血脂药物贝特类和贝特类使用量在9至9300毫克/天，优选地从45到600毫克/天。
在一个方案中，降血脂药物是胆汁酸螯合剂，其胆汁酸螯合剂使用量在9至9300毫克/天，优选使用量从625至400毫克/天的量使用。
在一个方案中，降血脂药物是烟酸，其烟酸使用量在从22.5至9300毫克/天优选为50～1000毫克/天。
在一个方案中，该甘草衍生物是甘草酸或其药学上适用的盐，一个剂量溶剂合物或水合物为0.5～1000毫克/天，优选地从1至500毫克/天，更优选为5至400毫克/天，更优选为10至300毫克/天，更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为85～110毫克/天，最优选90或108毫克/天。
在一个方案中，甘草衍生物一个剂量的0.5甘草酸至1000毫克/天，优选1至500毫克/天，更优选为5～400毫克/天，还更优选从10至300毫克/天，显著更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为85～100毫克/天，最优选90毫克/天。
在一个方案中，甘草衍生物是甘草次酸或其药学上适用的盐，溶剂化物或水合物的剂量为0.5至1000毫克/天，优选1至500毫克/天，更优选为5至400毫克/天，更优选为10至300毫克/天，更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为100～110毫克/天，最优选108毫克/天。
在一个方案中，甘草次酸衍生物是一个剂量为0.5至1000毫克/天，优选1至500毫克/天，更优选为5～400毫克/天，还更优选为10～300毫克/天更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为100～110毫克/天，最优选108毫克/天。
在一个方案中，甘草衍生物是甘草酸铵，个剂量为0.5至1000毫克/天，优选1至500毫克/天，更优选为5～400毫克/天，还更优选为10～300毫克/天更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为100～110毫克/天，最优选108毫克/天。
在一个方案中，甘草衍生物是甘草酸钠，个剂量为0.5至1000毫克/天，优选1至500毫克/天，更优选为5～400毫克/天，还更优选为10～300毫克/天更优选为20～250毫克/天，还更优选为50～200毫克/天，还更优选为80～120毫克/天，还更优选为100～110毫克/天，最优选108毫克/天。
在一个方案中，他汀是辛伐他汀或者辛伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草酸或者甘草酸药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，辛伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.1到200毫克/天，较好是1到100毫克/天，更好的是5到50毫克/天，还有更好的是10到30毫克/天，相当好的是15到25毫克/天，最好的是20毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有较好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。
在一个方案中，他汀是辛伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸铵，辛伐他汀用量是0.1到200毫克/天，较好的是1到100毫克/天，更好的是5到50毫克/天，还有更好的是10到30毫克/天，相当好的是15到25毫克/天，最好的是20毫克/天，甘草酸铵用量是5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，还有较好的是80到120毫克/天，还有更好的是100到110毫克/天，最好的是108毫克/天。
在一个方案中，他汀是阿托伐他汀，或者阿托伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草酸或者甘草酸药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，阿托伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.05到100毫克/天，较好是0.5到50毫克/天，更好的是1到40毫克/天，还有更好的是2到20毫克/天，相当好的是5到15毫克/天，最好的是10毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。在一个方案中，他汀是阿托伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸，阿托伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.05到100毫克/天，较好的是0.5到50毫克/天，更好的是1到40毫克/天，还有更好的是2到20毫克/天，相当好的是5到15毫克/天，最好的是10毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，85到100毫克/天，最好的是90毫克/天。
在一个方案中，他汀是洛伐他汀或者洛伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草酸或者甘草酸药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，洛伐他汀或者药学上可接受的盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.1到200毫克/天，较好是1到100毫克/天，更好的是5到50毫克/天，还有更好的是10到30毫克/天，相当好的是15到25毫克/天，最好的是20毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。在一个方案中，他汀是洛伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸钠，洛伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.1到200毫克/天，较好的是1到100毫克/天，更好的是5到50毫克/天，还有更好的是10到30毫克/天，相当好的是15到25毫克/天，最好的是20毫克/天，甘草酸钠用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，100到110毫克/天，最好的是108毫克/天。
在一个方案中，他汀是普伐他汀，或者普伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草次酸或者甘草次酸药学上可接受的盐、溶剂化物或者水合物，普伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.02到400毫克/天，较好是1到200毫克/天，更好的是2到100毫克/天，还有更好的是5到50毫克/天，相当好的是20到30毫克/天，最好的是40毫克/天，甘草次酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。在一个方案中，他汀是普伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草次酸，普伐他汀用量是0.02到400毫克/天，较好的是1到200毫克/天，更好的是2到100毫克/天，还有更好的是5到50毫克/天，相当好的是20到30毫克/天，最好的是40毫克/天，甘草次酸用量是0.5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，100到110毫克/天，最好的是108毫克/天。
在一个方案中，他汀是罗苏伐他汀或者罗苏伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草酸或者甘草酸药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，罗苏伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.05到100毫克/天，较好是0.5到50毫克/天，更好的是1到40毫克/天，还有更好的是2到20毫克/天，相当好的是5到15毫克/天，最好的是10毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。在一个方案中，他汀是罗苏伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸铵，罗苏伐他汀用量是0.05到100毫克/天，较好的是1到50毫克/天，更好的是1到40毫克/天，还有更好的是2到20毫克/天，相当好的是5到15毫克/天，最好的是10毫克/天，甘草酸铵用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，100到110毫克/天，最好的是108毫克/天。
在一个方案中，他汀是氟伐他汀，或者氟伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物-这是甘草酸或者甘草酸药学上可接受的盐、溶剂化物或者水合物，氟伐他汀或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.04到800毫克/天，较好是1到400毫克/天，更好的是2到200毫克/天，还有更好的是40到120毫克/天，相当好的是60到100毫克/天，最好的是80毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是5到1000毫克/天，较好的是5到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是80到120毫克/天。在一个方案中，他汀是氟伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸，氟伐他汀用量是0.04到800毫克/天，较好的是1到400毫克/天，更好的是2到200毫克/天，还有更好的是40到120毫克/天，相当好的是60到100毫克/天，最好的是80毫克/天，甘草酸用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，85到100毫克/天，最好的是90毫克/天。
在一个方案中，他汀是匹伐他汀或者匹伐他汀的药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，甘草衍生物——这是甘草酸或者甘草酸药学上可用盐、溶剂化物或者水合物，匹伐他汀或者药学上可接受的盐、溶剂化物或者水合物，用量为0.05到800毫克/天，较好是1到400毫克/天，更好的是20到200毫克/天，还有更好的是40到120毫克/天，相当好的是50到100毫克/天，最好的是80毫克/天，甘草酸或者药学上可用盐、溶剂化物或者水合物用量是0.05到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是15到250毫克/天，还有更好的是50到200毫克/天，最好的是70到120毫克/天。在一个方案中，他汀是匹伐他汀，甘草甜素衍生物这是甘草酸，匹伐他汀用量是0.05到800毫克/天，较好的是1到400毫克/天，更好的是20到200毫克/天，还有更好的是40到120毫克/天，相当好的是60到100毫克/天，最好的是80毫克/天，甘草酸用量是0.5到1000毫克/天，较好的是1到500毫克/天，更好的是5到400毫克/天，还有更好的是10到300毫克/天，相当好的是20到250毫克/天，还有更好的依次是50到200毫克/天，80到120毫克/天，85到110毫克/天，最好的是90毫克/天。
制取方法
按照我们的发明，总体上可以通过混合甘草甜素衍生物、他汀、任何必要的助剂制取化合物和药学合剂。可以利用一系列专家熟知的方法完成混合。
按照我们的发明，固体药学合剂总体上可以通过混合固体甘草甜素衍生物、固体他汀、任何其他必要的助剂制取。可以利用一系列专家熟知的方法完成混合。
主要是不使用溶剂实施上述方法。与之前描述的方法(特别是RU 2308947和RU2396079描述的方法)相反，不使用溶剂，混合化合物的组成部分，可以避免形成这些文件中所叙述的他汀和甘草酸的不稳定分子复合体，并且可以制取更稳定的(特别是在长期存放时)药学合剂，药学合剂长期保持在水中的可溶性。
组合
本发明也与按照本发明采用化合物的组合有关，在发明中，低脂肪要素制剂(主要是他汀)和化合物的甘草成分，以单独制剂的形式在同一个或者不同的胶囊中呈现。不要只同理论相联系，应该明白，化合物的这两种成分可以同时、单独或者按顺序投入，在任何情况下，都能达到本文件中描述的效果。
所以，在发明的另一方面是展示了一个组合，包括：
(a)甘草甜素衍生物内服有效剂量，其他药学上可接受的载体或者第一个单位剂量中的稀释剂；
(b)降脂药物内服有效剂量、其他药学上可接受的载体或者第二个单位剂量中的稀释剂；和
(c)含有上述第一种和第二种药剂的胶囊。
组合成分可以包括在一个胶囊内在不同药学合剂中的、在不同胶囊内在不同药学合剂中的甘草甜素衍生物和低脂肪药物(主要是他汀)，或者其他其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
在一个方案中，组合包括：
(a)与药学可接受载体混合的甘草甜素衍生物；和
(b)与药学可接受载体混合的降脂药物(主要是他汀)，
此处，(a)和(b)成分适于依次、单独和/或者同时服用。
在一个方案中，组合包括：
(a)第一个胶囊，包含与药学上可接受的载体混合的甘草甜素衍生物；
(b)第二个胶囊，包含与药学上可接受的载体混合的降脂药物(主要是他汀)；和
(c)第一种和第二种胶囊成分用的胶囊。
组合也可以含有像服用方法和剂量那样的说明书。这些说明书可以是像医生用的说明书那样，例如，药品标签，或者这些说明书也可以由那些类似医生提供给病人用的说明书组成。
医疗使用和内服方法
根据本发明，药学合剂和组合形式的化合物可以作为治病用的药物。在该描述中，术语《治疗》意思是，按照本说明书各种使用化合物，包括：
(1)预防客体生病，客体可以预先对疾病有准备，但疾病的病变或者症状此时也不会表现出来，包括用于降低疾病风险的因素；(2)抑制客体生病，客体体验或者呈现疾病的病变或者症状(也就是预防病变和/或者症状继续发展)，或者(3)减轻客体的疾病(也就是缓解病变和/或者症状)，并包括所有的减缓、阻断、停滞、检查或者停止描述条件的日益加重，但不一定意味着完全消除所有的症状或者恢复健康。
按照我们的发明，化合物可以用于人类和非人类的客体。非人类的客体包括动物，如狗、猫、兔子、马和家畜，如牛、绵羊、猪和山羊。人是最主要的客体。
按照本发明，化合物可以用于治疗任何疾病和症状，对于这些疾病和症状降脂药物(如他汀)是有益的，包括，通过降低胆固醇和血液中的其他脂类的方式进行治疗的疾病。因此，在本发明的另一面提供了化合物或者药学合剂，用于治疗高血脂。在一个方案中，高血脂包括血胆固醇过多，(就像众所周知的血脂蛋白过多)，高甘油三酯或者其伴生疾病。
在一个方案中，高血脂是原发性高血脂(或者家族性)。根据弗雷德里克松分类，对家族性高血脂进行分类，家族性高血脂是基于电离子透入法或者超速离心法的脂蛋白属性。原发性高血脂例子包括Ia型、Ib型、Ic型、IIA型、IIb型(家族性混合性高血脂)、III型(家族性血β脂蛋白异常)和IV型(家族性高甘油三酯)和V型。原发性高血脂特别适合用他汀治疗，包括IIA型、IIb型、III和IV型。
在另一个方案中，高血脂是二型(后天性)高血脂。后天型高血脂，通常对于其他疾病，如糖尿病、甲状腺功能低下、肾衰竭、肾变病综合征是二型高血脂；使用酒精；或者使用利尿剂、β阻滞剂和雌激素类制剂。
众所周知，在心脑血管疾病预防性治疗中，降低血液中的胆固醇及其他血脂水平很有效。所以，在发明的另一个方案中，提供的化合物或者药学合剂用于治疗心血管疾病。在一个方案中，心血管疾病由心脏缺血性疾病、心肌梗塞、心绞痛、中风、动脉粥样硬化血管疾病、冠状心脏病、冠状动脉疾病、外周心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行组成。
众所周知，在不同于心血管疾病的症状预防性治疗中，降低血液中的胆固醇及其他血脂水平很有效。所以，在发明的另一个方案中，提供的化合物或者药学合剂用于治疗疾病和症状，包括肝病、脂肪肝、慢性病毒性肝炎、肝硬化、中风、脑血管和外周血管病变、动脉高血压和糖尿病。其中，按照本发明化合物能用于治疗或者防止和/或者降低动脉粥样硬化发展风险(不取决于病人是否高血脂)。因此，在本发明的另一个方面，提供的化合物或者药学合剂用于治疗动脉粥样硬化。
在某些方案中，按照本发明化合物可以用于治疗或者防止和/或者降低冠状心脏病和/或者心脏缺血性疾病的发展风险(不取决于病人是否高血脂)。例如，按照本发明，化合物可以用于糖尿病人、中风病人、或者其他脑血管疾病、有外周血管疾病病史的病人，或者有冠状心脏疾病的病人，或者其他有前兆的病人。化合物可以降低总的死亡风险，降低心脏缺血性疾病的死亡率；降低重大心血管和冠状疾病风险(包括，但不限于，可避免的心肌梗塞、血管再生；和/或者中风)。
化合物可以降低冠状血流修复必须手术的风险(如冠状主动脉(吻合)分流术和冠状血管形成术)；降低恢复外周血流和其他种类非冠状血管再生必须进行外科干预的风险；并降低心绞痛住院治疗的风险。
糖尿病患者，化合物可以降低外周血管并发症(导致血管再生、下肢或者营养性溃疡截肢)风险。
缺血性心脏病患者和血胆固醇过多的患者，化合物可以减慢冠状动脉粥样硬化的发展，包括降低新并发症的出现率。
在一个方案中，化合物可以用于治疗高胆固醇血症。在一个方案中，治疗高胆固醇血症，包括与初始水平相比，降低血液中的总胆固醇水平。
在一个方案中，治疗高胆固醇血症包括与初始水平相比，降低低密度脂蛋白水平。在一个方案中治疗高胆固醇血症包括与初始水平相比，降低甘油三酯水平。在一个方案中，治疗高胆固醇血症包括与初始水平相比，降低阿朴脂蛋白(apo)B。
胆固醇正常水平：3.2-5.6毫摩尔/升。
低密度脂蛋白的正常水平：1.71-3.5毫摩尔/升。
高密度脂蛋白的正常水平＞0.9毫摩尔/升。
甘油三酯的正常水平：0.41-1.8毫摩尔/升。
致动脉粥样硬化的因素的正常值：＜3.5。
在一个方案中，根据本发明化合物抗高胆固醇血症效果，包括降低低密度脂蛋白(低密度脂蛋白、《坏的》胆固醇)与高密度脂蛋白(高密度脂蛋白，《好的》胆固醇)的比例。在一个方案中，抗高胆固醇血症效果包括降低总胆固醇相对高密度脂蛋白胆固醇的比例。
发明的另一个方面，在治疗高血脂药物生产中，使用上述提及的化合物和合剂(包括高胆固醇血症和/或者高甘油三酯)。在发明的其他方面，在治疗心血管疾病药物生产中，使用上述提及的化合物和合剂(疾病分组由心脏缺血性疾病、心肌梗塞、心绞痛、中风、动脉粥样硬化血管疾病、冠状心脏病、冠状动脉疾病、外周心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行组成)。
在发明的另一个方面，提供治疗高血脂的方法(包括高胆固醇血症和/或者高甘油三酯)，方法在于让病人服用化合物或者药学合剂。在发明的另一个方面，提供治疗心血管疾病的方法(疾病分组由心脏缺血性疾病、心肌梗塞、心绞痛、中风、动脉粥样硬化血管疾病、冠状心脏病、冠状动脉疾病、外周心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行组成)，方法在于让病人服用化合物或者药学合剂。
例子
本发明通过下面列出的例子会描述的更详细。但是，本发明不限于下面给出的例子。
例1-临床前的观察
材料和方法
动物：
可以用雄性Wistar大鼠作为被研究的动物。在开始研究前，动物的重量在200-220克之间。作为被研究的动物，利用雄性大鼠的推荐模式是评估降低胆固醇效果的复现标准模式。研究中使用的动物的数量，足够用来全面统计评估有意义的研究效果，从道德原则的角度讲这个数量也是最少的、合理的。
在开始研究前，为了适于进行实验，实验室的动物按照分组放置在笼子里14天。在这14天中，每天进行动物的临床状态评估。
在每组中动物的数量是12只雄鼠。动物是利用体重秤随机分组，标准是个体重量差异不超过该性别动物平均重量的20％。
计算剂量
对于每种成分，根据医学使用说明书，在注意第二种成分的增强效果下，在换算成相应药物活性物质时，选择了药物化合物最有效的昼夜剂量。
研究的目的是与已知的他汀和甘草酸盐有效治疗剂量相比，评估他汀(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀)与甘草酸盐(甘草酸铵、甘草酸、甘草酸钠、甘草次酸)物理混合物的降低胆固醇的效果。研究的剂量列入表1。
表1研究的化合物
在每个情况中，上述规定的重量-这是活性物质的重量(除了任何的反离子、当活性物质是盐的形式时)。剂量在换算为无水物质中指出(根据药学标准)。该化合物作为固体物理混合物，不使用其他助剂，可以在0.5％的甲基纤维素溶液水中制取。将必要量的成分试剂放入研钵。向研钵内的成分中加入0.5％的甲基纤维素溶液，并悬浮至制取稳定的悬浮液。将悬浮液移入细颈小瓶，三次冲洗研钵和研棒，添加至56毫升，并小心搅拌至制取匀质悬浮液。
在下列研究中，他汀的重量和甘草甜素衍生物的重量，表现为对人类的同等剂量(根据列入表1的已知有效服用剂量)。对于每种成分，根据剂量换算公式，结合鼠的体重250克，计算同等服用剂量。
(X毫克/千克*39)/7.0
此处，X-对于人类的服用剂量；39-结合人类平均体重的换算系数(70千克)和7.0-结合鼠的体重的换算系数(250克)。
检查用的无效对照剂是不使用其他助剂的0.5％的水中甲基纤维素溶液。
方法
研究设计
在使用大鼠的实验性高胆固醇血模型上，在in vivo实验中评估药学化合物降低胆固醇的效果和安全性。
在出现病变后的30天内形成研究分组。
在研究期间，用于评估试验对象效果的必要操作见表2。
表2-研究期间的操作
动物血的样本取自组内的所有动物。
高胆固醇血症的诱发
在90天内，为了诱发病变，给被研究的动物饲喂了高胆固醇饲料。
饲料含有胆固醇、胆酸和过热油。日常饮食由普通的粥，按照4∶1比例配置的饱和过热(5小时)粗制葵花油和82.5％的奶油，添加胆固醇(3％)和胆酸(0.5％)组成。
在90天内，动物饲喂描述的饲料ad libitum(每个动物30克饲料)。根据研究的30天的血脂频谱参数，评估动物高胆固醇血症的发展过程。
投入被测试对象和样本制备
在研究的31-90天，通过胃管在昼夜内的同一个时间将药物投入胃内。
动物的临床研究
每天研究笼内的动物。记录动物的任何外观和行为变化。
在投药前记录体重，然后在研究期间，为了计算体重、体积和被研究药物浓度的增大，一周一次记录体重。
取血样和安乐死前14个小时内不再饲喂动物粥。此时，不限制饮水量。
血液生物化学分析
研究动物血液的下列指标：
用于评估药物效果的指标：
-血清酶的生物化学指标和活性(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)。
药物毒性评估指标：
-血清酶的生物化学指标和活性(天冬氨酸、谷丙转氨酶(ALT)、肌酸磷酸激酶、尿素、血清糖化酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、葡萄糖、K+、Na+阳离子)。
从大鼠的尾静脉抽取1.0-1.84毫升生物化学研究用的血样。在不进食14-15小时后，在一昼夜的同一个时间(9.00-11.00)抽取血样。为了研究生化指标可以使用A-25生化分析仪(Biosystems，Spain)。
利用了推荐(“IFCC methods for the easurement of catalyticconcentration of enzymes”Part 7：IFCC method for creatine kinase//JIFCC.1989.Vol.1.pp.130-139.)和出版物(Quim Clin.1987.Vol.6.pp.241-244；J.ClinChem Clin Biochem.1986.Vol.24.pp.481-495；and Gella et al.Clin ChimActa.1985.Vol.153.pp.241-247；Talke H.and，Schubert G.E.KlinischeWochenschrift.1965.Vol.43.pp.174-175；Tanase H et al.Jpn Circ J.1970.Vol.34(12).pp.1197-1212；Gutmann I.，Bergmeyer H.U.Methods of enzymatic Analysis，edBergmeyer H.U.，Academic Press，NY.1974.Vol.4.pp.1794-1798；Pearlman FC and LeeRTY.Clin Chem 1974，20，447-453；Zoppi F et al，Peracino A.，Fenili D.，MarcovinaS.and Ramella C.Giorn It Chim Cl.1976；1：343-359；Allain C.C.et al.ClinChem.1974.Vol.20.pp.470-475；and in Meiattini F.，et al，ClinChem.1978.Vol.24.pp.2161-2165；Wamick GR et al.Clin Chem 2001，47，1579-96；Bucolo G and David H.Clin Chem.1973.-Vol.19.pp.476-482；and in Fossati P.and，Prencipe L.，Clin Chem.1982.Vol.28.pp.2077-2080；Trinder P.Ann ClinBiochem.1969.Vol.6.pp.24-27)中描述的标准动力分光光度测定法。
器官质量系数测定
为了计算质量系数，取出动物的胰腺、肝脏和肾脏。器官称重，按照公式计算质量系数：
质量系数＝(器官质量/动物体重)x 100％
数据分析
将原始卡上的记录和数据转移到程序包Statistica 6.0(StatSoft，俄罗斯)内。对于所有的大量数据，计算算术平均值和平均值标准偏差。在带有程序包Statistica 6.0(StatSoft，俄罗斯)的IBM PC/AT上处理取得的数据。借助T检验或者曼-德特尼检验，测定分组内M值之间的偏差概率。置信水平＜0.05时，认为偏差是可信的。
结果
观察病变发展过程
在开始治疗前30天内动物处于饲喂高胆固醇饲料的状态。在该期间内，根据饲喂的0和30天被研究动物血液脂类光谱分析结果，研究员观察病变发展过程。
在动物各分组中未出现统计的明显偏差。在研究开始时和饲喂第30天时，所有被测试分组脂类光谱测量结果平均值见表3。
表3.研究开始时和饲喂第30天时的脂类光谱
备注-*与研究开始时的脂类光谱相比，偏差明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
在该年龄组试验动物的脂类光谱参数值与文献数据相一致(试验动物生理、生化和生物计量学标准数据。主编马卡罗夫V.G.，马卡罗娃M.N.作者：阿布拉绍娃T.V.，古辛YA.A.，科瓦列娃M.A.，雷巴科娃A.V.，谢列兹涅娃A.I.，索科洛娃A.P.，霍德科S.V.-圣彼得堡，列马出版社，2013，17-33页)。
当饲喂第30天时，观察被研究动物脂类光谱所有指标出现的变化。根据观察，与初始水平相比，平均胆固醇水平提高3倍，低密度脂蛋白-5倍，甘油三酯-1.2倍，此时，高密度脂蛋白浓度降低1.5倍。
尽管大鼠脂类光谱表现出的变化相当少，但对于试验动物，第30天每种参数都达到了极限值。因此，饲喂第30天的试验动物的血液脂类光谱类型，足够用于测定已有的病变和开始治疗。
治疗结果
血液脂类光谱指标
治疗的第30天，在饲喂背景上，病变持续发展，这种发展表现为对照组动物的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯继续升高，低密度脂蛋白胆固醇水平下降(表4-10)。
治疗的第30天，在服用研究混合中、同时也在服用对照药物中都呈现出稳定的降血脂功效。(表4-10)
表4.服用辛伐他汀+甘草酸单铵组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
因此，作为单一疗法(对比药物)，服用20毫克辛伐他汀，可以观察到胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯浓度分别降低了26％、35％和18％。此时，高密度脂蛋白与动物的对照组别相比增长了86％。
与此不同的是，使用辛伐他汀和甘草酸铵混合物，30天内导致胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平相应下降43％、44％和25％，伴随高密度脂蛋白浓度扩大70％。因此，可以得出结论，治疗第30天，使用甘草酸铵对辛伐他汀+甘草酸铵混合物降低胆固醇效果有显著作用。
与使用辛伐他汀不论是20毫克剂量，还是40毫克剂量作为对比药物相比，对于脂类光谱，辛伐他汀(20克)+甘草酸铵混合物治疗第30天的效果更好。
在甘草酸铵分组内，也发现了降低胆固醇的效果。但是在带甘草酸铵化合物中，比单独使用每种成分效果更好，这能够说明可以协同生效。
对于他汀和甘草酸的其他化合物也可以发现类似的降低胆固醇的效果(表5-9)。这证明了药学合剂良好的降低胆固醇的效果。取得的结果可以视为，相对于他汀，在合剂中可以降低药物的有效剂量。
表5.服用阿托伐他汀+甘草酸的组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表6.服用洛伐他汀+甘草酸钠的组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表7.服用普伐他汀+甘草次酸的组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第4组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表8.服用罗苏伐他汀+单甘草酸铵的组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表9.服用氟伐他汀+甘草酸的组别治疗第30天的脂类光谱(研究的第60天)
备注-*-与第4组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
60天：
治疗的第60天，与用混合物和对比药物治疗的结果相比，观察在脂类光谱指标值中出现的变化(表10-15)。
例如，在服用辛伐他汀与甘草酸单铵被测试混合物的组别内，治疗的第60天，与对照组别相比，胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的浓度分别降低49％、28％和64％，此时，高密度脂蛋白的浓度增长了136％。
表10.服用辛伐他汀+甘草酸单铵的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
应该指出，治疗的第60天，辛伐他汀+甘草酸铵混合物的治疗效果明显高于第30天。
上述列出的总胆固醇值结果表明，根据发明，治疗第60天，辛伐他汀20毫克+甘草酸铵108毫克药学合剂，与对照组别相比，促进血液中的总胆固醇降低50％。辛伐他汀20毫克+甘草酸铵的降低血脂作用，根据发明，与40毫克辛伐他汀单一疗法的效果相比，高出20毫克用辛伐他汀单一疗法的活性。
对于他汀+甘草酸的其他化合物，类似的降血脂效果也已显现，根据发明，在以下列出的数据(表11-15)中反映出来。其中，阿托伐他汀(10毫克)+甘草酸，洛伐他汀(20毫克)+甘草酸，罗苏伐他汀(10毫克)+甘草酸单铵组别的降血脂效果，高出相应他汀同等剂量单一疗法的效果，还要与单一疗法阿托伐他汀(20毫克)，洛伐他汀(40毫克)，罗苏伐他汀(20毫克)他汀双倍剂量进行比较。应该指出，普伐他汀(40毫克)+甘草次酸和氟伐他汀+甘草酸组别的降血脂效果高出单一治疗同等剂量的他汀的效果。
还要指出，所有甘草甜素衍生物的降低胆固醇的活性，比其他被研究组别低。但，总结一下，可以指出，两种成分——他汀和甘草甜素衍生物在每种合剂中的效果，根据本发明，超过自由形式每种单一化合物的效果。列出的药学合剂良好的降低胆固醇活性的证明，可以看出，相对于他汀，合剂可以减少药物的有效剂量。
表11.服用阿托伐他汀+甘草酸的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表12.服用洛伐他汀+甘草酸钠的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表13.服用普伐他汀+甘草次酸的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第4组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表14.服用罗苏伐他汀+甘草酸单铵的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第5组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
表15.服用氟伐他汀+甘草酸的组别治疗第60天的脂类光谱(研究的第90天)
备注-*-与第4组相比偏差统计很明显，t-当p＜0.05时，独立变量测试
注意在治疗第60天获取的数据，可以做出结论，当他汀与甘草甜素衍生物一同使用时，他汀的效果在提高，根据本发明，在几种程度上可以指出合剂协同的效果。
血液的生化分析
在研究开始时和饲喂第30天的生化分析数据列入表16。
在研究开始时和饲喂第30天各个动物组别内，并未发现统计上较明显的差距。
在饲喂第30天，发现相对于所有被研究组别的零点，生化参数有变化。该变化反映出在含有大量脂肪的饲喂保持阶段，各种物质交换形式的破坏过程。谷草转氨酶(AST)浓度相比初始值降低了(表16)。由于进食富含碳水化合物和脂肪的粥，为了合成胆固醇(乙酰辅酶A)初始基质增多，因为乙酰辅酶A是葡萄糖和脂肪酸氧化生成的。
动脉粥样硬化的患者，某些情况下观察到有破坏碳水化合物交换的隐藏形式，这种隐藏形式表现为葡萄糖滞留在组织和器官中。这种状况经常不被发现，但这是非常严重的风险因素。
在表17-22和23-28中，分别列出了治疗第30天和第60天血液生化指标数据(研究的第60天和第90天)
在对照组别中，研究的第60天发现，AST及其活性增大。AST/ALT系数，此时等于2.2，这可以说明饲喂期间，心肌病变过程的发展。服用他汀的组别内，动物的血液中葡萄糖浓度很高。饲喂第60天，动物血液中的葡萄糖水平增大的原因，可能是由于脂蛋白失调，葡萄糖的耐受水平被破坏。
在用辛伐他汀和甘草酸混合物治疗的30天过程中，发现由于葡萄糖浓度降低，AST和ALT活性急剧降低。在研究中发现，甘草酸对降低转氨酶、稳定葡萄糖水平起作用。根据本发明，类似效果还在他汀+其他甘草酸合剂中被发现。可以推断，他汀对照组别中葡萄糖浓度的降低，可以是由于肝脏酶系统机能失调导致的，酶系统参与碳水化合物的交换，同时，利用他汀+甘草甜素衍生物的被研究混合物能够防止动物血液中的葡萄糖浓度急剧降低。在治疗的第60天，他汀+甘草甜素衍生物混合物的降脂保护效果，表现为可以很大程度的降低转氨酶活性。同时，观察到肌肉毒素降低，这种降低表现为在服用他汀+甘草甜素衍生物混合物的动物组别中，肌酸磷酸激酶活性降低。AST、ALT、肌酸磷酸激酶对于这个动物组别，参数值相当低，低于服用相应他汀同等剂量单一治疗的动物组别。在服用甘草甜素衍生物的组别内，AST、ALT、肌酸磷酸激酶的值与对照组别的参数进行了比较。应该指出，使用研究的他汀+甘草甜素衍生物混合物，除了影响酶的活性外，还影响碳水化合物的交换，例如：在服用试验混合物的组别内，葡萄糖的浓度值只是相对于对照组别偏差不明显，同时，如果用他汀单一治疗，区别会很大。治疗的第60天(研究的第90天)的生化剖析分析结果列入表23-28。
如表格23所见，使用辛伐他汀+甘草酸铵混合物的第60日，发现与检查组相比谷草转氨酶降低33％和肌酸激酶降低51％。
使用研究中的混合物同样具有抗胆红素血功效：较比检查组，总胆红素浓度降低了45％，而直接胆红素浓度降低了41％。对于高胆红素血症研究的混合物的效果突破了药物的效果。类似的生化动力学试验可能指出研究混合物的保肝作用和抗病毒效果，主要是来源于甘草酸单铵的作用。
疗法第60日，发现了他汀+甘草衍生物混合物的保肝功效，显著的降低了转氨酶的活性。依据本发明，与以单一疗法的获取他汀类组别相比，更为重要的是，在所有获取(服用)他汀+甘草衍生物的动物组别中，肌酸激酶活性的降低。
谷草转氨酶和谷丙转氨酶的数值与使用同样剂量对比药物相比较，结果要非常低。在获取甘草衍生物组别中，谷草转氨酶、谷丙转氨酶和肌酸激酶的指数与原始数据相符合。
除此之外，他汀+甘草衍生物的调查混合物，依据本发明，对葡萄糖浓度存在影响：发现与服用他汀类药物单一疗法相比，葡萄糖浓度呈现降低趋势。
综上所述，依据本发明得出的结果指出，与使用他汀的单一疗法相比，调查(试验)化合物的肌毒性和肝毒性降低，原因是在化合物中有甘草衍生物的参与。发现了类似的保护性能且他汀+甘草衍生物对于其他化合物。
器官质量分数(比)
转氨基酶和转氨酶在动物的生化指标中存在变化，当动物死亡后，对其器官进行了称重，并确定了胰腺、肝脏和肾脏的质量分数(表29-34)。
表29-在服用辛伐他汀+甘草酸单铵组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
备注：
1-与5组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与3组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量。
表30-在服用阿托伐他汀+甘草酸组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
1-与5组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与3组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量。
表31-在服用洛伐他汀+甘草酸钠组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
1-与5组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与3组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量。
表32-在服用普伐他汀+甘草次酸组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
1-与4组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与2组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量。
表33-在服用罗苏伐他汀+甘草酸单铵组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
1-与5组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与3组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量。
表33-在服用氟伐他汀+甘草酸组别的试验动物的胰腺、肝脏和肾脏的质量分数，M±m
1-与4组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；
2-与2组相比实际有明显区别，t-当p＜0.05时，测试的独立变量；。
从29-33表格中提供的结果可以得出结论：当使用药物以单一疗法做比较时，胰腺质量分数有所提高。此类变化可能是对记录的他汀类药物的不良反应的依据，其中最为显著的是在胰腺中的炎性变化的恶化。值得补充的一点，在一些情况下，当服用辛伐他汀和阿托伐他汀作为单一疗法时，会增加糖尿病发展(恶化)的风险。
曾指出，当胰岛素使GLUT4表达减少和脂肪组织的GLUT4放活(Takaguri et al.JPharmacol Sci.2008 Vol.107，No.1.P.80-89)情况下，他汀类药物对细胞间信号转运过程具有抑制作用效果。与使用他汀类药物相关的胰岛素抵抗，同样可能导致抑制类异戊二烯在胆固醇形成中的中间产物的生化合成。除此之外，他汀类药物可以直接影响胰岛素的分泌，通过影响胰腺β-细胞，由于抑制游离细胞质钙和针对该离子的L-通道的葡萄糖刺激增长的方式。他汀类药物加强消除炎症和氧化胰腺胰岛的过程可能导致糖尿病患者因破坏碳水化合物代谢或者病情发展与碳水化合物代谢受损或者患上该疾病的风险(Otocka-Kmiecik et al.Postepy Biochem.2012.Vol.58，No.2.pp.195-203)。
利用该发明的研究混合物，特别是辛伐他汀+甘草酸单铵和阿托伐他汀+甘草酸，与他汀类药物作为单一疗法的组别获取的结果相比，静态胰腺的质量分数显著降低。使用研究混合物也同对比药物相同，不影响肝脏和肾脏的质量分数。
结论
依据本发明，使用他汀和甘草衍生物的物理混合，在高血脂老鼠模型中试验中影响血脂指数。使用物理混合物在治疗框架内使得总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低。
混合物相对于血脂较比服用他汀类药物作为单一疗法(剂量同样为2倍)的效果要好。
在阿托伐他汀(10毫克)+甘草酸、洛伐他汀(20毫克)+甘草酸、罗苏伐他汀(10毫克)+甘草酸单铵组别中降血脂作用超过在相同的剂量单独他汀类药物的情况下的效果，甚至可以与相应的二倍剂量的他汀类药物的效果相比。在普伐他汀(40毫克)+甘草次酸和甘草酸+氟伐他汀组中降脂作用超过单独以相同的剂量他汀类药物的情况下的效果。因此，本发明中描述的混合物对于血脂的效果，与相同剂量的药物效果相比要高，且与可以与二倍治疗的剂量的相应的他汀相媲美。
曾发现所有的甘草衍生物的降低胆固醇浓度较比其他试验组别低。然而在化合物中的他汀+甘草衍生物两种成分的功效较比单一任意一种成分的功效高。
曾示范证明，药品组合物具有良好的降低胆固醇的功效且相对于他汀在混合物中有降低药物有效剂量的可能性。
通过得到信息可以做出结论：他汀类和甘草类药物混合物(如：甘草酸铵、甘草酸、甘草酸钠、甘草次酸)拥有降低胆固醇浓度的增效效应。
因此，在服用试验混合物的30和60日内，发现甘草衍生物在降低胆固醇效果上具有明显的贡献，更多的是含在降低低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯和提高高密度脂蛋白浓度中，较比他汀试验组动物获取的数据。
他汀类药物不能预防食物对试验动物肝脏组织的毒素作用。谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度较比对照组(检查组)不是特别低，但是超出了正常数值。他汀类和甘草类混合物的动物治疗对转氨酶活性(浓度)产生了影响，特别是谷丙转氨酶的降低。类似的效果在使用他汀+甘草衍生物的其他研究组别中被发现。此类效果确定，与各种成分单独使用相比研究的该发明的药物组合的保肝作用。
在使用药物组合时发现，与服用治疗剂量药物的对照组别比较，磷酸肌酸酶的活性(浓度)降低。通过获取的信息可以得出结论，甘草在降低细胞毒性中毋庸置疑的作用，是服用他汀类药物的副作用。
依据本发明，使用研究混合物他汀+甘草衍生物，与使用单一疗法的相应的他汀对照组获取的数据相比，胰腺质量分数降低。
依据本发明，研究混合物他汀+甘草衍生物对葡萄糖浓度有着明显的影响。与单一他汀类药物疗法相比发现有降低葡萄糖浓度的趋势。
根据获取到的信息可以得出结论，依据本发明，他汀类和甘草类混合物(如：甘草酸铵、甘草酸、甘草酸钠和甘草次酸)具有协同作用效果，针对每个特别的成分(组成)不具有特殊性。
因此，使用两种成分的混合物使得在模拟病理学中高胆固醇血症和保护靶器官不够明显。
依据该发明，含有甘草类和他汀类药物混合物，在规定的日剂量中，与他汀2倍剂量作为单一疗法相比呈现了降血脂的作用。安全性的提高与副作用的降低相关，如肝毒性和细胞毒性。依据本发明发现，对于他汀和甘草的全部研究的混合物具有相似的效果。
例2-色层分析
辛伐他汀和甘草酸单铵、阿托伐他汀和甘草酸、罗苏伐他汀+甘草酸单铵三种硬质药物混合物曾做过色谱研究，用于了解两种成分的分子复合。在所有的情况中剂量均与例1中表1中的相同。
使用的试剂如下：
辛伐他汀+甘草酸单铵：为色谱和分析用的乙腈、磷酸、乙酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠。
阿托伐他汀+甘草酸：为色谱和分析用的乙腈、正磷酸、柠檬酸铵、四氢呋喃、氢氧化钠。
罗苏伐他汀+甘草酸单铵：为色谱和分析用的乙腈、磷酸、三氟乙酸。
此类材料购于Merck、Darmstadt、德国。利用Millipore Milli.Q Plus，Bedford，MA，USA.的净水系统对试验用水做了净化处理。
应用的色谱条件和设备如下：
借助紫外线辐射检波器进行的测定，信号使用软件跟踪和进行处理。
色谱条件在以下表34中明确。
表34.高效液相色谱法进行的条件
获取的结果在表35中呈现。在所有情况中分析未能弄清他汀类药物和甘草衍生物的分子复合物的参与。
在以上说明中提到的所有出版物都通过引用并入本文。该发明所描述的不同变化和类别专家们在该技术领域中在该发明性质和范围内将研究清楚。
虽然该试验描述的是在具体的恰当的选项(例)下实现的，值得一提的是，不应将发明过度地限制在具体的例上。事实上，实现发明所描述的方法的不同变化，显然，专家们在该领域，化学、生物、医学或者交叉领域，是指以下范围内的发明。
例3
补充的非临床研究
此研究旨在发现组合物对利用动脉粥样硬化因素模拟的高胆固醇血症和动脉粥样硬化的特别药理活性，弄清剂量-效率相互关系，确定对作为临床模型的兔的适宜剂量。利用兔作为实验动物的研究证明它是降胆固醇效果的复制标准模型。
材料和方法
动物
利用加利福尼亚雄兔为试验动物模型。重量
动物分组是随便进行的。试验组动物的挑选使用了统计程序随机数发生器STATISTICA6.0。动物按实验动物的护理和使用(国家学术出版社，华盛顿特区，1996年)指导方针和1973年七日6日苏联卫生部批准的组织，装备和后勤支持实验生物学诊所的规则(vivariums)安置在标准条件下。
输入和挑选剂量
研究期间使用了输入胃部的方法但计划在对人的临床实践时采取口服。
根据例1结果，为了确定甘草在一定组合物中作为高效和安全的单甘草酸铵挑选了剂量50毫克、100毫克和200毫克。此数量符合甘草酸重量而没有考虑铵反(抗衡)离子。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀剂量的挑选依照每日药用平均剂量指南。
表36中列入了本例试验按照本发明的他汀和衍生甘草甜素组合物的剂量。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀以钙盐的形式输入。他汀类药物和甘草酸的量按重量为游离酸当量，没有考虑反离子。
表36
这些组合物为0.5％(重量比体积)甲基纤维素水溶液中无其他辅料的固体混合物。
方法
研究计划
为了确定研究药物的作用及其对动脉粥样硬化不同阶段的影响，使用两个用药系统。把每个组分为一个从第31日到第90日得到药物的A小组和从第61日到第120天得到药物的B小组。从第31日到第90日药物的效果表现在它们的降血糖活性中，此外它防止或缓慢了粥样硬化的所有阶段的血脂代谢变化。从第61日到第120天治疗的小组的效果表现在它们能导致粥样硬化斑块的消退(抗粥样硬化效率)。实验组的细节示于表37中
表37
动物实验组的细节
研究计划
表38和39列入了对A和B组的研究计划
表38
A小组研究计划
表39
B小组研究
高胆固醇血症和动脉粥样硬化的诱发
提出的高胆固醇血症和动脉粥样硬化的模型含动脉粥样硬化的主要致病因素
1.每天在输入药物四小时后一次注入动物体内数量以0.3/公斤计算的油溶液中的胆固醇。胆固醇溶于热葵籽油中，通过无创伤性探头注入胃。A小组从第1天到90天注入胆固醇，B小组从第1天到120天注入胆固醇。
2.开始注入胆固醇后30天后给动物饮食增加D3(胆)，剂量为0.256毫升/公斤，以增加主动脉脂质沉积。药胆从第31日到60日注入腹腔(A和B系统)
3.为了缩短动脉粥样硬化病变和主动脉粥样硬化诱发时间，从第31日到60天(A和B系统)每五天注入动物肾上腺素，剂量为0.04毫克/公斤。
研究开始前按标准程序测量动物体重，然后每星期(为了计算注入组合物和对照药)直接在安乐死之前(第60天和120天)注入，以计算体重的增加。
输入试验对象并得到样品
每天在同一个时间按照标准程序通过无创伤性探头对两个治疗系统动物进行胃部注入。
血液生物化学分析
药物效率评价参数
生化参数和血清的酶活性(脂质；凝血系统)
药物毒性的评价参数：
血清酶生化参数和活性(AST，ALT，CPK，总胆红素，直接和间接胆红素，葡萄糖，钾离子，钠).
从试验兔耳边静脉取血样in vivo。准备生化和凝聚力研究。利用含有肝素抗凝剂的无菌塑料试管采血样。把它置入1000-3000周/分钟速度的离心管10-15分钟。使用了无溶血的血浆样品。
利用生物系统试剂(西班牙)在开放式生化分析仪Random Access A-25(西班牙)估算血脂的参数。
使用了建议(例1定义)的下列标准动力学光度法
总胆固醇的测定(TC)
按照Allain C.C.，и дp.，Clin Chem.，1974年.，20，页.470-475和Meiattini F идp.，Clin Chem.，1978年.，24，页.2161-2165.C.C.Clin Chem.，1974年.，20，页.470-475和Meiattini F等，Clin Chem.，1978年.，24，页.2161-2165.等所描述，在490-520nm波长利用测光方法确定了研究材料的总胆固醇数量。
高密度和低密度脂蛋白的胆固醇含量测定(HDL，LDL)
如Warnick GR等(Clin Chem，2001。；47：1579-96)所描述利用分光光度法在600nm波长测定了高密度脂蛋白胆固醇。然后如J·马歇尔，临床化学描述，计算了低密度脂蛋白胆固醇/英译，莫斯科-圣彼得堡，出版社“出版商豆”-“涅夫斯基方言”，1999年，页368.HDL。
甘油三酯含量的测定(TG)
如Bucolo G。等(，临床化学，1973年，第19卷，第476-482页和福萨蒂P.，PrencipeL.，临床化学，1982年，第28卷，第2077-2080页。)所描述，利用分光光度法在365nm或405nm的波长测定了甘油三酯含量。
分析凝血系统
按标准程序在血凝APG2-02P(俄罗斯)评估了血液凝固系统参数(比格斯R，血栓DIATH血红素SUPL17：303，1965；普罗克特R&拉帕波特S：临床路径36：212，1961；HardistyRM&英格拉姆GIC：出血性疾病调查和管理Blackwell科学出版社，牛津，1965年)
在大多数临床病例中动脉硬化伴有动脉粥样硬化，后者是导致心肌和脑缺血乃至死亡的主要原因。在高胆固醇病和由于动脉粥样硬化因素引起的动脉粥样硬化的模拟中和在临床条件下可以看到容易导致血块和斑块形成的兔血液凝固性参数的明显改变。凝血系统参数的实验评价使有可能确定药物对动脉粥样硬化动态产生的影响。
动物在研究的第61日，91日和121日安乐死。
主动脉的形态
30分钟内用油红染料(油红O)染主动脉切片。然后用70％醇清洗，漂白染色切片。15分钟后用水清洗并照相。利用形态计算机系统VideoTest Si(纽曼-科伊尔斯标准)e5.0(俄罗斯)计算了“红区”面积。确定了主动脉测试部分斑块面积占总表面面积的百分比。
镜检
对肝组织，左心脏阀和胰腺的主动脉瓣膜进行了病理检查。把左心脏阀、主动脉阀和肝片固定在10％中性福尔马林中一昼夜并置入石蜡内。用苏木和甲苯胺蓝对主动脉切片染色并在光镜下对它观察。此外，为了进行组织化学研究和脂质鉴定，从厚7-10微米的主动脉切片得到固定的活检，在中性油和油红染料(油红O)中用苏丹-3染料对它们染色。对厚5-7微米的肝片用苏木精和伊红染色并在光镜下观察。
器官的重量测定
如例1采用的方法确定肝的重量比例
分析数据
如例1所描述分析数据
组合物特别药理活性研究结果
生物统计学
试验动物的体重变化
表40和41中展示试验动物体重在研究开始、有病无医和就医时的体重数据。
表40
A系统体重变化
治疗前反复测量的方差分析表明时间和组的因素的综合作用F11；60＝2，07，p＝0，04。从0天到第28天试验各组之间没有大的数据差别(纽曼-Keuls标准)。治疗之前各组体重同样增加。
从第28天到第90天的反复测量的方差分析表明时间和药物使用的综合作用F11，60＝3，23，p＝0，002。根据纽曼-Keuls标准，各治疗组在治疗期间也没有大的数据差别(到第90天研究)。
这是研究的药物使用对A系统动物治疗的影响。
表41
B系统体重变化
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(Newman-Keuls标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(Newman-Keuls标准)；
*-对照2B组动物在第61天安乐死，目的是对照斑块的发展
治疗前(0天到第60天)反复测量的方差分析表明，时间和组的因素综合作用F11，60＝1,00；p＝0,45。从0天到69天按Newman-Keuls标准所有各组之间没有差异。但在第60天各组动物体重都超过0天，说明体重在平均增加。
到60天和120天的反复测量方差分析表明，时间和使用药物的综合作用F10，55＝3,39，p＝0,002。
依据Newman-Keuls标准对各组分析结果，在120天对照组体重比完整组的重得多，这是病理研究进展迹象。得到瑞舒伐他汀和阿托伐他汀单独和结合小量AGA的治疗(罗苏伐他汀+AGA20毫克+50毫克+AGA和阿托伐他汀20mg的+50毫克)的动物体重和完整组大不相同。
动物体重比得到瑞舒伐他汀+AGA20剂量为毫克+200毫克综合治疗，阿托伐他汀+AGA剂量为20毫克+100毫克综合治疗，AGA剂量为100毫克治疗的对照组动物小得多。
病理研究数据
表42中的是A系统治疗动物的肝和胰腺重量系数
表42
A系统器官重量系数
备注；
-*-P＜0,05-和对照组的明显差异(Newman-Keuls标准).
方差分析表明药物使用对肝系数的影响F11，60＝2,16，p＝0,03。两组之间按Newman-Keuls标准肝重量系数没有差异。
同时应指出，有可能看到对照组的肝重量系数比正常数据高的趋势和单独使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀组的肝的重量系数增大的趋势。按本发明，综合使用他汀类药物和AGA时肝重量系数比对照组低，比得到阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的组更低，按本发明，这是组合的保肝作用的间接标志。应该指出，尽管未有统计数据，得到单药AGA治疗的组的肝重量系数比对照组低。
胰腺重量系数的方差分析表明，注入药物因素对此的影响为F11，60＝6,74，p＜0,00001。在得到剂量为40毫克的罗苏伐他汀治疗的组里，胰腺重量系数按纽曼-科伊尔斯的标准比对照组明显增大。在得到剂量100毫克AGA单药治疗的组，胰腺重量系数明显比对照组低。可以看到和例1描述的研究资料吻合的趋势。
表43中有B系统治疗动物的肝和胰腺重量比例。
表43
B系统器官重量系数
备注：
1-p＜0,05-完整组的明显差异(Newman-Keuls标准)
2-p＜0,05-B1对照组的明显差异(Newman-Keuls标准)
*-2B对照组动物在第61天安乐死，目的是对照斑块的发展。
方差分析表明，药品注入因素对重量系数的作用F11，60＝2,87，p＝0,004。按Newman-Keuls标准各组之间没有肝重量系数的差异。但应指出，可以看到对照组重量系数高于各对照组正常系数的趋势，还有按照本发明剂量为50毫克单独使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀以及与AGA综合使用时肝重量系数增大的趋势。
对胰腺重量系数方差分析表明注入药物对因数参数的影响为F11，60＝8,62，p＜0,00001。对照组动物胰腺重量系数按纽曼-科伊尔斯标准显著高于完整组的系数。按照纽曼-科伊尔斯标准，得到剂量为40毫克的法罗苏伐他汀单一治疗的动物的胰腺重量系数比对照组的高得多。得到剂量为100毫克的单AGA治疗的组，胰腺重量系数明显低于对照组。
可以看到和例1中描述的研究资料吻合的趋势。
按照本发明，阿托伐他汀+AGA组合，剂量为20毫克+200毫克的治疗对胰腺重量系数最有效。得到此组合治疗动物的胰腺重量系数几乎符合完整组系数。
血脂变化结果
A系统
从第31天到第90天按A系统在模拟病理学条件下治疗，它显示了降胆固醇的作用，除了血脂代谢变化外，还表现在防止和缓慢粥样硬化的所有发展阶段。
为采用A系统而对规定饮食前脂质的统计处理结果(ANOVA，F标准值，p值)符合正态分布。血脂的所有值均为生理范围之内。与所有数据中等价值无差异，可以开始研究。
动物胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平高于开始规定的饮食前。动脉粥样硬化因子值在30天病理条件下比0天高。
表44显示了A系统治疗第30天的血脂数据
表44
A系统第30天(治疗前)的血脂数据
A系统30天病理条件下兔血液生化指标统计处理结果(ANOVA，F标准值，p值)符合正态分布。根据方差分析数据和按纽曼-科伊尔斯标准的评估，各组之间与所有参数平均值无差异。
治疗期间血脂参数
A系统
表45是A系统治疗期间血脂的结果。
表45
A系统15天治疗条件下的血脂(研究第45天)
e备注：-*-p＜0,05-和对照组显著差异(按纽曼-Keuls标准)
表45表明，得到组合药物和比较药物的组的胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯大大低于对照组。尽管没有A系统各组在15天内的胆固醇，LDL，高密度脂蛋白和甘油三酯参数的大差异数据，显示得到量剂为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀+AGA综合治疗组的动脉粥样硬化因数低得多(与对照组相比少了约40％)。
应该指出，从评价系统的观点看来，按本发明注入研究的量剂为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA对所有脂质参数都更高效。此组合对血脂参数正常化的效率证明剂量相当于20毫克的阿托伐他汀单药治疗与加倍剂量的阿托伐他汀单药治疗效率相同。在第15天A系统使用阿托伐他汀+AGA综合治疗效果完全超过相应的瑞舒伐他汀+AGA治疗效率。
最初数据符合正态分配。依照纽曼-科伊尔斯标准的方差分析和评价弄清了按本发明注入量剂为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA的组的动脉粥样硬化因素统计数据有显著不同。
表46中列入了30天后血脂分析结果。
表46
A系统在30天的脂类光谱(研究第60天)
备注：-*-p＜0,05-和对照组的明显差异(纽曼-科伊尔斯标准)
从表46可见模拟病理恶化持续到第60天，对照组动物胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯和动脉粥样硬化因素水平比第45天数据明显提高。
与此同时，按本发明注入组合物和比较药物防止了病理发展，证明医疗组的胆固醇，LDL胆固醇和动脉粥样硬化因素水平和对照组相应数据统计有很大差异(纽曼-科伊尔斯标准)。应该指出，研究的组合物的效率和其中AGA剂量有直接关系，可确认AGA的存在对组合物的抗动脉粥样硬化效率的良好影响。
根据分差分析结果，发现组合物对胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和动脉粥样硬化因素的重要影响。按纽曼-科伊尔斯标准作出的评价证明除得到AGA的组之外，所有各组动物的胆固醇，低密度脂蛋白水平都存在显著的不同。然而，得到AGA单药的组的动脉粥样硬化因素和对照组的相应因素明显不同。这证明AGA防止动脉粥样硬化进程的效率。
为了评价组合物在A系统使用的效率，在治疗较高效的第30天依照本发明注入瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA，研究结果表明对所有血脂参数都有同等的效率。如果按本发明在组合物中加入剂量为200毫克的AGA，抗动脉粥样硬化效果就有加强趋势。按照本发明得到剂量为20毫克+200毫克的各组对所有血脂指标，包括LDL指标的效率都高于使用相当于20毫克剂量的比较药物的组。与此同时，在治疗的第30天，使用剂量为40毫克的比较药物表明阿托伐他汀对所有脂质参数的效率比罗苏伐他汀高，因此可以认为本发明阿托伐他汀+AGA组合最有前途。
表47中列入了A系统治疗45天后的血脂研究结果。
表47
A系统45天的血脂(研究第75天)
备注：-*-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)
表47表明在75天模拟病理条件下按纽曼-科伊尔斯标准注入不同数值的胆固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，甘油三酯和动脉粥样硬化的因素可以看到很大的差异。
按本发明使用剂量为20毫克+200的阿托伐他汀+AGA组合物对血脂指标的效果特别明显。这个组合物的效率高于相应的剂量为20毫克的阿托伐他汀单药效率，可以和和剂量为40毫克的阿托伐他汀相比较。
.按分差分析结果发现组的因素对所有血脂参数的很大效率。研究的组合物和阿托伐他汀单药的效率都与剂量有直接依赖关系。
表48列入了A系统使用第60天的结果。
表48
A系统60天的血脂谱(第90天的研究)
备注：-*-p＜0,05-和对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
A系统60天所有研究组合物和比较药物的使用表明研究的组合物和比较药物对胆固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，甘油三酯和动脉粥样硬化因素的高效率。按纽曼-科伊尔斯标准得到药物的各组的参数和对照组数据的很大差异，这也证明了其高效性。从评价血脂所有参数观点看来，使用的本发明阿托伐他汀和AGA组合物表现出了最高效率。上述剂量组合物的效率超过使用剂量为20毫克的单药阿托伐他汀的相应数据，和剂量为40毫克的单药阿托伐他汀的使用效果接近。
按分差分析结果发现组因素对于所有脂质参数的显著影响。研究的组合物和他汀类药物单一疗法的效率都和剂量有直接依赖关系。
A系统治疗的动物在90天的研究过程中胆固醇和LDL水平明显升高。使用研究药物和比较药物后这些参数值增长显著减少。A系统治疗最后一天(90天病理，60天治疗)也有同样情况：得到固定组合物的各组的胆固醇水平比对照组的低2，6-3，1倍，而LDL低3，4-4，5倍。
到治疗第30天，本发明AGA和瑞舒伐他汀组合最高效，可与本发明的阿托伐他汀的AGA组合相比较。到治疗结束时本发明AGA和阿托伐他汀组合降低胆固醇和低密度脂蛋白的效率超过本发明的AGA和瑞舒伐他汀组合的效率。研究的组合的效率与剂量有直接依赖关系。
在第60天治疗得到AGA的组的动物的LDL胆固醇水平也有降低，这证明AGA活性对组合物的降血脂的肯定作用。
具有最高含量AGA(200毫克)的组合的效率高于比较药物的效率。使用本发明的AGA(200毫克)组合的效率和单用阿托伐他汀40毫克剂量的效率近似。如果使用本发明罗苏伐他汀和AGA(200毫克)组合，其效率可以和剂量为40毫克的瑞舒伐他汀单药治疗效率相比。
B系统
从研究的第61到120天进行B系统治疗。此系统的任务是达到粥样硬化斑块的消退(抗动脉粥样硬化效能)
在0天各试验组的血脂参数按纽曼-科伊尔斯标准无大的差别。方差分析结果也没有大的差值。各组因素对血脂指标没有影响.在病理发展之前所有血脂指标都处于在生理极限范围内。参数的平均值没有差异，使有可能开始研究。
表49列入了B系统动物在15天模拟病理血脂指标的计算数据
表49
B系统第15天血脂指标(在治疗前病理条件下)
备注：-*-p＜0,05-和完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准).
最初数据符合正态分配。
按方差分析结果病理动物在研究第15天胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇水平和动脉粥样硬化因素比完整组增高，这是血脂异常和动脉粥样硬化高风险发展的标志。此外，在病理各组中没有脂质参数统计的显著差异。通过方差分析发现了各组因素对胆固醇，LDL胆固醇水平与动脉粥样硬化因素的影响。
表50列入了B系统动物在试验第60天的血脂数据。
表50
B系统60天后(治疗前)血脂
备注：-*-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
第60天模拟病体的胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯和动脉粥样硬化因素水平比完整组高，也比研究第45天高。
通过方差分析发现了研究第60天各组因素对胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯水平和动脉粥样硬化因素的影响。按(纽曼-科伊尔斯标准)各组之间没有明显的统计差异。
表51列入了75天病理和15天治疗条件下的血脂。
表51
B系统15天治疗条件下(研究第75天)血脂
备注：
1-p＜0,05-和完整组有显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
2-＜0,05-.和对照组有显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
通过方差分析发现各组因素对胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯水平水平和动脉粥样硬化因素的影响。
最初数据符合正态分配。按纽曼-科伊尔斯标准统计了完整组和病理各组在胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯水平和动脉粥样硬化因素之间的差距，这是模拟疾病发展的标志。
利用本发明的组合物使胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯水平和动脉粥样硬化因素明显下降。
表52列入了动物在病理90天和治疗30天条件下的血脂。
表52
B系统在治疗30天(90天研究)条件下的血脂
备注：
1-p＜0,05-和完整组有显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-和对照组有显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
最初数据符合正态分配。
得到本发明组合物和比较药物的动物在治疗第30天胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白胆固醇水平和动脉粥样硬化因数明显降低。研究的组合物在研究第90天病理条件下的效率直接取决于AGA剂量。治疗时如利用本发明的瑞舒伐他汀和AGA，阿托伐他汀和AGA而其中有大剂量AGA(200毫克)，效率高于等效剂量的他汀类药物。方差分析发现各组因素对血脂所有指标的影响。
表53列入了动物在105天病理，45天治疗条件下的血脂数据
表53
B系统45天(研究第105天)治疗条件下的血脂
备注：
1-p＜0,05-和完整天组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-和对照组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)
最初数据符合正态分配
研究药物的效率保持到了研究的105天。
发现胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白胆固醇水平和动脉粥样硬化的因素比对照组下降，而HDL水平却上升。使用本发明组合治疗第30天的效率明显超过比较药物。至于本发明组合和比较药物的效率(他汀类药物作为单一疗法)，在B系统治疗第45天，与AGA的组合的治疗明显优于单药治疗。还值得指出，在B系统治疗第45天，AGA单药仍保持很好的效率。方差分析发现了各组因素对血脂所有指数的影响。
表54列入了动物在120天病理和60天治疗条件下的血脂数据。
表54.
B系统60天治疗条件下(120天研究)的血脂。
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
最初数据符合正态分配。
在治疗第45天本发明组合效率比单药治疗高。在第30天和第45天组合的效率对AGA剂量有依赖趋势。通过方差分析发现了组因素对血脂光谱指标的影响。
特别值得指出研究的组合在治疗第60天对动脉粥样硬化的因素的效率。此指标在治疗各组相应地比对照组的指标小3倍(AGA单药治疗组)和9倍(组合和与他汀类的单药治疗组)。所有研究的药物，包括AGA单药，在60天的治疗过程中都有明显的抗动脉粥样硬化作用。
在60天内使用研究药物，包括AGA，具有明显的抗动脉粥样硬化作用。使用本发明AGA组合物的作用更明显。应该指出，增加AGA剂量能提高组合物效率。
在A和B系统使用剂量为20毫克+200毫克本发明AGA组合物最为高效。AGA的使用对组合物的抗动脉粥样硬化活性有良好影响，不仅在B系统治疗中可以看到这种趋势，在A系统治疗的效率统计中也很明显。
不管是在A系统还是在B系统，剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀和AGA的组合都最高效。应该指出，B系统治疗开始时(第60天)比A系统开始治疗时有较严重的血脂异常，因为A系统治疗开始较早，旨在评价防治效率，相应地，含AGA的本发明组合物使用有较高的疗效。
所得的结果证明120天的B系统研究过程中，动物的血脂异常和动脉粥样硬化状态较为严重。
在使用固定的组合物治疗条件下可以看到脂质参数的正常化趋势。到120天(60天的治疗)胆固醇水平和对照组相比下降3，3-4，5倍，而LDL-5-6倍。
本发明组合物使用效率直接取决于剂量，如果组合物中的AGA的剂量为200毫克，其效率超过比较药物。到治疗结束时使用本发明的他汀类药物的组合有同样的功效，可是此时发现本发明阿托伐他汀和AGA的组合更加高效。在B系统治疗的第60天得到AGA的各组的动物的胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平有所降低。按本发明进行的AGA综合治疗有较明显的抗动脉粥样硬化效能。
治疗前血液生化指标变化
A系统
治疗前毒理学数据
表55列入了表明A系统动物在出现病理前毒理学方面参数(背景值)的数据。最初数据符合正态分配。各组之间在所有研究数据方面按纽曼-科伊尔斯标准没有大的区别。
表56列入了A系统动物在病理第30天毒理学方面参数的数据。到第30天模拟试验动物的病理继续发展，和第15天数据相比较高的抗动脉粥样硬化活性，主要依靠直接胆红素的胆红素水平，葡萄糖含量证明了这一点。
治疗期间的毒理学方面数据
表57中列入了A系统病理第45天治疗15天后动物的毒理学方面数据。最初数据符合正态分配。按纽曼-科伊尔斯标准所有各组的研究参数之间没有大的差异。
到研究第45天动物代谢进程的失调继续发展，伴随着模拟的病理。转氨酶活性，CPK，胆红素水平和葡萄糖含量比第30天提高了。在病理迅速发展条件下第15天使用的研究药物没有对血脂异常和动脉粥样硬化的模拟生化指标产生影响。
表58列入了表明A系统动物病理60天，治疗30天后毒理学方面参数数据。最初数据符合正态分配。按纽曼-科伊尔斯标准各组研究参数之间没有大的差异。研究的病理发展和生化标志值的增长持续到病理的第60天。尽管尚无统计数据，使用本发明的剂量为20毫克+200毫克的他汀类药物和AGA组合时出现转氨酶活性和CPK的下降趋势。
方差分析结果表明在第60天病理和30天治疗后没有组因素对分析的动物血液生化参数的影响，仅参数ALT除外。尽管治疗组和对照组没有ALT活性和CPK方面大的统计数据差异(纽曼-科伊尔斯标准)，方差分析结果大概能证明使用剂量为20毫克+200毫克的本发明他汀类药和AGA组合物对转氨酶和CPK的疗效趋势。
表59列入了表明A系统病理75天和治疗45天后动物毒理学参数的数据。除得到AGA单药治疗的组之外，所有治疗组都发现按纽曼-科伊尔斯标准AST活性参数与对照组的差异，得到剂量为200毫克AGA的各组(和罗苏伐他汀组合的剂量为200毫克，和阿托伐他汀组合的剂量为100毫克)的CPK活性的与对照组差异。剂量为20毫克+200毫克与20毫克+100毫克的阿托伐他汀组合能使CPK活性比对照组显著下降，而从CPK活性看来，和罗苏伐他汀的组合只是剂量为20毫克+200毫克时效果才显著。
在A系统治疗第45天出现研究的组合物对ALT疗效的显著提高趋势。在第45天对这些参数的效率最明显的是含AGA剂量为200毫克的本发明组合。A系统治疗第45天本发明阿托伐他汀+AGA组合的效率有高于本发明瑞舒伐他汀+AGA的趋势。
统计表明除得到AGA单药治疗组之外，所有治疗组的AST活性参数按纽曼-科伊尔斯标准都与对照组有很大的差异。
应该指出，到研究第75天，病理继续迅速发展，导致转氨酶活性迅速上升。在这种条件下还不会出现他汀类药物的副作用，因此首先表现的是药效，它导致了AST活性相比对照组下降。尽管尚无的差异统计，但在病理发展的第75天AGA的使用己导致了AST活性下降的明显趋势。
.表60列入了表明A系统动物病理第90天，治疗60天的毒理学方面参数。
最初数据符合正态分配。在所有治疗组发现了按纽曼-科伊尔斯标准AST活性数据与对照组数据的明显差异，得到剂量为200和100的AGA的本发明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组合物的各组的CPK活性异常。模拟病理90天也导致了葡萄糖水平高于背景水平。各治疗组都发现葡萄糖水平大大高于对照组。ALT活性在各治疗组有较大差异。例如，A系统60天得到阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗的动物在剂量加倍为40毫克时ALT活性有上升的趋势。得到剂量为20毫克+200毫克的本发明他汀类药物和AGA组合的组，ALT活性比得到剂量为40毫克的单药治疗的组低得多。
A系统的第60天治疗时使用剂量为20毫克+200毫克的他汀类药物和AGA组合对生化参数的效率最显著。A系统治疗的第60天两种组合的所有研究剂量都对研究的生化参数有同样的效率。
方差分析证明了组的因素对AST活性和ALT、CPK和葡萄糖水平的影响。不过，治疗组和对照组之间只是在AST、CPK和葡萄糖数据上按纽曼-科伊尔斯标准有的明显统计差异。
90天动物模拟病理结果，表明了AST活性、ALT，葡萄糖水平的提高和直接胆红素水平提高的趋势。长期使用他汀类药物，特别是加倍到40毫克的剂量也助长这些数据的增长。例如，60天的治疗中可以看到AST活性、ALT和CPK增长的趋势。长期用药的副作用依靠组合物中含有AGA得到中和。依据得到的数据，按本发明把剂量200毫克的AGA纳入组合能对生化参数有最佳效率。在A系统中表明同样剂量的两种组合有同样效率。
B系统
治疗前毒理学参数
表61列入了表明模拟病理和使用B系统药物之前的动物毒理学参数。最初数据符合正态分配，各组之间没有按照纽曼-科伊尔斯标准的研究数据的大差异。
表62列入了按B系统治疗前60天病理动物的毒理学方面参数。方差分析表明组因素对直接胆红素数据的影响。不过，病理组和完整组之间在AST，CPK和胆红素方面的统计差异(按纽曼-科伊尔斯)说明第60天模拟病理的后果导致了肝功能显著损坏和代谢功能紊乱。
治疗期间毒理学参数
表63列入了显示B系统动物在75天病理(第15天治疗)毒理学参数的数据。最初数据符合正态分配。病理各组和完整组之间发现的按纽曼-科伊尔斯标准在AST活性、ALT、CPK和胆红素方面明显的差异统计值说明了病理的发展。与此同时，得到罗苏伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA，剂量为20毫克+200毫克的组合的动物中也发现AST и和ALT数据与对照组的很大差异，不过，这些组中的直接胆红素和完整组没有大差别。还应该提到不同的ALT统计水平：得到剂量为200毫克的本发明AGA组合物的组，ALT活性比得到瑞舒伐他汀和阿托伐他汀单药治疗的组低得多。
表64列入了显示在B系统90天病理(第30天治疗)动物毒理学数据。最初数据符合正态分配。病理各组和完整组在AST活性、ALT、胆红素和葡萄糖水平按纽曼-科伊尔斯有明显的统计差异，这说明病理在发展。与此同时，得到研究药物的组的AST活性和直接胆红素和与照组明显不同，此外，葡萄糖水平和完整组相同并且明显低于对照组。按B系统治疗第30天的效率评价，使用剂量为200毫克AGA的组合最为高效。在B系统30天使用组合物的结果发现AST活性、ALT和CPK水平比对照组明显降低，直接胆红素水平和葡萄糖水平也较低。剂量为20毫克+200毫克的组合物效率超过剂量为20毫克的对照组。可以看到组合物效率和AGA剂量的直接依赖关系。
和单药治疗相比，在B系统使用按本发明剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合物30天最高效。还可看到比他汀类药物单药治疗更高效的趋势。
方差分析表明组因素对AST、ALT、CPK和直接与间接胆红素数据的影响，这证明存在病理和研究的药物的使用对血液生化指标的影响。
表65列入了显示105天病理(第45天治疗)B系统的动物的毒理学参数的数据。最初数据符合正态分配。发现病理组和完整组之间在AST活性，、ALT、胆红素和葡萄糖水平方面有明显的差异。与此同时，在得到研究药物的各组也发现了参数AST和葡萄糖与对照组的明显差异，而某些组的ALT活性和完整组的却没有差异。依据药物活性对所有生化研究参数的评估，在B系统45天使用剂量为20毫克+200毫克的本发明的两种组合治疗效率最高。在所有各组都表现出了和AGA剂量的直接依赖关系。
方差分析表明组因素对AST，ALT，直接胆红素和葡萄糖数据的影响，证明病理的存在和研究药物对血液生化数据的影响。
表66列入了显示动物在B系统第120天病理(60天治疗)的毒理学参数的数据。最初数据符合正态分配。发现了病理各组和完整组之间在AST活性，ALT，CPK，胆红素和葡萄糖水平方面按纽曼-科伊尔斯标准的显明差异，这说明病理在发展。
方差分析表明组因素对AST活性，ALT，CPK直接胆红素和葡萄糖数据的影响，证明病理的存在，研究药物对血液生化数据的影响。
使用本发明瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA表现了其减少毒理学指标的作用。60天的使用表明AST活性、ALT和CPK、胆红素和葡萄糖水平大大下降。应该特别提到CPK活性，得到单药罗苏伐他汀和阿托伐他汀治疗的组在研究第120天这种酶的活性超过对照组，这表明他汀类药物的主要副作用之一-肌病的发展。使用和AGA的组合表明CPK活性明显低于对照组。得到单药治疗AGA的组的CPK活性也比对照组低，这证明了AGA的保护作用。按总的评价数据，在B系统60天内使用剂量为20毫克+200毫克的组合瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA最为高效。
研究结果表明按B系统使用研究药物60天对模拟病体生化标志的强度变化最为高效。长期使用他汀类药物也会导致ALT и和CPK活性的提高。按本发明在组合中加入剂量为200和100的AGA可明显降低这些酶的活性，这说明它能减少骨髓毒性和他汀类药物对肝功能产生的副作用。
按总的评价数据，本发明阿托伐他汀+AGA组合对生化指标的作用最有前途
表55
A系统0天(治疗和病理前)的背景毒理学数据
表56
A系统第30天(治疗前)毒理学数据
表57
A系统第15天(研究第45天)毒理学数据
表58
A系统第30天(研究第60天)毒理学数据
表59
A系统治疗第45天(研究第75天)毒理学数据
备注：*-p＜0,05-与对照组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)
表60
A系统治疗第60天(90天研究)毒理学数据
备注：*-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
表61
B系统研究前(背景水平)毒理学数据
表62
B系统60天(治疗前)毒理学数据
备注：1-p＜0,05-与完整组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)
表63
B系统第15天治疗(75天研究)毒理学数据
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
表64
B系统第30天治疗(90天研究)的毒理学数据
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
表65
B系统第45天治疗(105天研究)的毒理学数据
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
表66
B系统第60天治疗(第120天研究)的毒理学数据
备注：
1-p＜0,05-与完整组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
治疗前后血液凝固变化
系统A
表67列入了动物凝血治疗系统A数据。
表67
A系统0天(治疗前)凝血数据
治疗前的方差分析表明组因素的影响F3；33＝0,17，p＝1,00.试验前研究各组之间按纽曼-科伊尔斯标准没有凝血数据的大差异。
表68列入了A系统第30天凝血数据
表68
A系统第30天(治疗前)凝血数据
对模拟病理方差分析结果表明组因素的影响F3；33＝0,22，p＝1,00.试验前研究各组之间按纽曼-科伊尔斯标准没有凝血数据的大差异。
到30天模拟病理动物PT比原来有很大下降，斑块数量增加。这些症状符合动脉粥样硬化发展与血栓形成的高风险，通常为临床特征。
凝血的治疗参数
表69列入了列入了A系统第45天研究按纽曼-科伊尔斯标准的凝血数据。
表69
A系统第15天治疗(第45天研究)凝血数据
A系统治疗15天后方差分析结果表明组因素影响为F3；33＝0,43，p＝1,00.在研究第45天各组之间按纽曼-科伊尔斯标准也没有凝血方面的大差异。可是，A系统得到研究药物和对照药物的组在治疗第15天出现了PT上升趋势，这证明使用研究药物模拟病理可能降低动脉粥样硬化的风险。总的评价表明在第15天按A系统使用组合物和对照药物治疗的效率相同。
A系统
表70列入了A系统研究第60天凝血数据
表70
A系统治疗第30天(研究第60天)的凝血数据
备注：*-p＜0,05-与对照组显著的差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
方差分析结果，A系统治疗30天后组因素的影响为F3；33＝1,725，p＝0,01.。研究各组之间按纽曼-科伊尔斯标准存在唯一的血液凝固显著统计差异-PT参数。发现对照组的PT比所有各组都显著提高，只是得到剂量为100毫克的AGA的组除外。这个组有恢复PT参数值的趋势。存在对AGA剂量的依赖关系。
表71列入了A系统研究第75天动物凝血数据。
表71
A系统治疗第45天(研究第75天)凝血数据
备注：*-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
A系统治疗45天后的方差成分分析表明使用药物因素的影响值为F3；33＝2,491，p＝0,00008.。按纽曼-科伊尔斯标准研究组之间凝血的唯一的大的差异是PT数据。所有各组的PT统计数据都明显过对照组。得到本发明组合治疗的组都有PT参数快速恢复的趋势。
表72列入了动物在A系统研究第90天的数据。
表72
A系统凝血治疗第60天(研究第90天)数据
备注：*-p＜0,05-和对照组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
A系统治疗60天后的方差成分分析表明使用药物因素的影响值为F3；33＝3,811，p＜0,000001.研究各组按纽曼-科伊尔斯标准在凝血方面的大的差异是PT参数和斑块的数量。所有各组在使用A系统药物期间其水平都比对照组高得多。
得到剂量为200毫克AGA治疗的组的正常化较明显。
得到剂量为20和40的单药阿托伐他汀和罗苏伐他汀治疗，得到剂量为20毫克+200毫克瑞舒伐他汀+AGA的组合物，剂量为20毫克+100毫克、20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合物治疗的组，斑块数量都明显减少。按综合评价，研究药物对凝血参数都产生影响，在A系统60天使用剂量为40毫克的阿托伐他汀，剂量为20毫克+200毫克和20毫克+100毫克的阿托伐他汀+AGA的组合，剂量为20毫克+200毫克的瑞舒伐他汀+AGA组合最为高效。
按研究药物在A系统治疗60天后总的评价，剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀+AGA最为高效。阿托伐他汀+AGA此剂量组合效率可和作为加倍剂量(40毫克)的对照药物的罗苏伐他汀相比并高于20毫克的阿托伐他汀单药和瑞舒伐他汀+AGA组合。
B系统
表73列入了动物在B系统治疗的凝血数据
表73
0天(治疗前)B系统治疗的凝血数据
B系统动物治疗前凝血的方差分析表明组因素的影响为F3；33＝0,17，p＝1,00.按纽曼-科伊尔斯标准在试验前研究各组没有凝血差异。
表74列入了动物在B系统研究第60天的数据。
表74
B系统第60天(治疗前)凝血
备注：-*-p＜0,05-与完整组显著的差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
对动物在B系统模拟病理第60天凝血的方差分析表明组的因素影响为F3；33＝6,189，p＜0,000001.
按纽曼-科伊尔斯标准模拟病理组和完整组的大的差异主要是PT参数和斑块数量。
此症状符合临床出现的动脉粥样硬化血栓形成的高风险发展。
凝血治疗参数
表75列入了动物在B系统研究第75天凝血数据
表75
B系统第15天治疗(75天研究)凝血
备注：-*-p＜0,05-与完整组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
对B系统研究75天后的方差分析结果表明使用药物因素的影响为F3；30＝4,438，p＜0,000001.在第75天所有模拟病理的组都发现按纽曼-科伊尔斯标准比完整组PT大大减少。
药物治疗15天后凝血数据与对照组没有大的差异。可是，按总的评价，表明研究的剂量为20+100毫克的瑞舒伐他汀+AGA组合和剂量为20毫克+50毫克的阿托伐他汀+AGA组合使用15天后PT有增加的趋势。
表76列入了动物在B系统研究第90天的凝血数据
表76
B系统30天治疗(90天研究)凝血数据
备注：
1p＜0,05-与完整组显著的差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2p＜0,05-与对照显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
对模拟病理动物在B系统第90天的凝血的方差分析结果表明组因素影响F3；30＝2,989，p＜0,000001.第90天病理在所有各组发现按纽曼-科伊尔斯标准PT比完整组低得多，这证明病理的继续发展。
可是使用药物30天后发现统计数据与对照组差异很大：得到所有剂量的两种组合的组，还有所有剂量的单药治疗的组，PT参数比对照组都少得多。发现了对AGA剂量的依赖性。
表77列入了B系统研究第105天动物凝血数据
表77
B系统第45天(研究105天)凝血数据
备注：
1p＜0,05-与完整天组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2p＜0,05-与对照组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
对B系统105天动物凝血方差分析结果表明组因素影响F3；30＝2,712，p＝0,000035.按纽曼-科伊尔斯标准在凝血所有数据中发现所有病理各组的PT参数与完整组显著差异。使用研究对象伴随着各组的PT比对照组差别的增大，仅得到剂量为50毫克的例外。然而这个组的PT也有增大的趋势。治疗组之间没有大的差异。不过，按治疗的总评价，所有剂量的阿托伐他汀+AGA组合都比瑞舒伐他汀+AGA组合和单药治疗高效。
表78列入了动物在B系统研究第120天的凝血数据
表78
B系统第60天(研究第120天)的凝血数据
备注：
1-p＜0,05-与完整组显著的差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
2-p＜0,05-与对照组的显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
在研究的第120天发现试验各组之间PT参数按纽曼-科伊尔斯标准的很大统计差异。病理伴随着PT比完整组的明显减少。研究对象的使用伴随着所有组的PT比对照组的大大增高，仅得到AGA的组除外。然而甚至这个组的PT参数也有恢复的趋势，第60天凝血研究数据证明了这点并意味着可能对带有血栓形成风险的粥样硬化发展有疗效。
斑块数量在正常化，得到剂量为200毫克的他汀类药物+AGA的较明显。得到阿托伐他汀+AGA组合的和瑞舒伐他汀+AGA组合的各组之间没有明显差异。
对效果的总评价表明使用的药物在B系统治疗的第60天有同样的效率。
B系统研究药物使用效率的总评价表明本发明阿托伐他汀+AGA组合对凝血治疗的高效趋势。此组合效率高于剂量为20毫克的单药阿托伐他汀和瑞舒伐他汀+AGA组合。
主动脉粥样斑块的形态结果
表79展示了A系统动物粥样硬化斑块百分比。
表79
A系统动物粥样斑块百分比
备注：*-p＜0,05-与对照组显著差异(纽曼-科伊尔斯标准)。
方差分析表明使用研究药物因素按纽曼-科伊尔斯标准对A系统动物粥样动脉硬化斑块百分比的影响为F3；30＝7,786，p＜0,000001.发现所有治疗组粥样硬化斑块百分比按纽曼-科伊尔斯标准与对照组有很大不同，仅得到剂量为20毫克+50毫克的瑞舒伐他汀和AGA组合与单药治疗AGA的除外。不过这些组也表明粥样硬化斑块占领面积有所缩小。
在A系统使用剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀和AGA组合对粥样硬化斑块的减少更为有效。这种组合的效率比每个药物加倍剂量的单独使用高，等于阿托伐他汀的加倍剂量(40毫克)。
还需要指出剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀+AGA组合比瑞舒伐他汀+AGA高效。此外，得到这种剂量的本发明阿托伐他汀+AGA组合的组的粥样硬化斑玦所占面积的统计数据不同于得到单药治疗的组的这种面积。
表80展示了B系统动物的粥样硬化斑玦百分比。
表80
B系统粥样硬化斑块百分比
备注：
1-p＜0,05-与2B1对照组显著的差异(纽曼-科伊尔斯标准)；
*-2B1对照组在第61天检查斑块发展后安乐死。
方差分析表明使用研究药物对B系统动物粥样硬化斑块的百分比的影响为F10；55＝6,020，p＝0,000004.得到单药阿托伐他汀，本发明瑞舒伐他汀+AGA20毫克+200毫克和本发明阿托伐他汀+AGA的所有研究剂量的组的粥样硬化斑块的百分比按纽曼-科伊尔斯标准都和对照组的有显著差异。
本发明阿托伐他汀+AGA的所有研究剂量在B系统的使用对主动脉粥样硬化斑块的百分比都有最高的效率。
主动脉的组织学检查结果
通过组织学研究确定了粥样硬化斑块形成阶段。按照分类标准划分了组织学动脉粥样硬化四个阶段：脂肪沉积前阶段、脂肪沉积、动脉粥样硬化、复杂化阶段(粥样硬化，血栓形成，钙化)。为了发现动脉粥样硬化前阶段，即早期阶段利用甲苯胺蓝，根据异染性反应可以看到结缔组织退行性变化。按照动脉粥样硬化的阶段确定主动脉粥样硬化病变程度。病理程序快速强劲(同于大量外源性胆固醇，血管壁破坏和维生素D3补充)，达到第四阶段(钙化)，但因为时间不足没能全面形成结缔组织，脂硬化未达到足够程度而停止了分析。
图2-13显示主动脉粥样硬化病变不同阶段的显微照片
图2-4显示完整大动脉。可以看到主动脉壁有三个涂层：内部(内膜)，中间和外部(外膜)的外壳。内层由内皮细胞和疏松结缔组织的内皮下层构成。内皮细胞的细胞核扁平。中间壳有平滑肌细胞构成，有厚弹性膜分离的可见细线，外膜由疏松结缔组织构成，穿接着许多小血管。
早期动脉粥样硬化
图5-7显示脂肪沉积前阶段，通过组织学研究发现结缔组织结构的破坏，胶原纤维的变性黏液和酸性粘多糖的积累，用甲苯胺蓝染色成为紫色。此外，内皮损伤，肿胀和平滑肌细胞增殖。
图8-10展示脂肪沉积症。其特征是脂质的灶性浸润、在内膜有脂蛋白，形成脂肪(脂质)的斑点和线条。这的油渍宏观像可并合的黄区。用油性染料(苏丹III，油红O)染这些部分可显见积聚在平滑肌细胞和称为泡沫细胞的巨噬细胞上的脂渍。内皮发现了许多脂质空泡。
图11-13展示钙化。在具有反应性显著硬化的粥样硬化斑块上形成了石化区。
我们评价了研究药物对每个组的动脉粥样硬化的疗效。
我们使用了动脉粥样硬化各阶段的评估系统：脂沉积前-1分，脂沉积-2分，钙化-3分。不但注意到最高阶段，也注意背景进程(例如，钙化(3分)在明显的脂沉积(2分)背景下，总分为5分)。评价了每一个动物组。结果列入了表81和82.
表81
A系统动物主动脉粥样硬化强度
A系统使用研究的组合物对大动脉的强度粥样硬化病变疗效高。从表84可以看到阿托伐他汀+AGA组的效率最高。本发明的所有剂量的组合物都可以和阿托伐他汀与瑞舒伐他汀的加倍剂量(40毫克)相比较。
表82
B系统动物主动脉粥样硬化强度
研究动物的大动脉状态在B系统(治疗)比A系统(预防)差。他汀类药物对动脉粥样硬化的预防比在B系统用于治疗高效就证明了这一点。对主动脉组织最高效的是使用阿托伐他汀和AGA的组合物。
肝组织学检查
对模拟病理动物研究结果发现了肝损伤。其特证是非酒精性脂肪肝炎。因此为评价肝损伤采用2002年提出的非酒精性脂肪肝炎组织学标准(Brunt EM，Kleiner DE，WilsonLA，Unalp A，Behling CE，Lavine JE и дp.Portal chronic inflammation innonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)：a histologic marker of advancedNAFLD-clinicopathologic correlations from the nonalcoholic steatohepatitisclinical research network.Hepatology.2009年，49页.809-820).。
为用于研究对此标准略有更改，但未改其总的原则。对每个组的肝损伤形态的迹象给予了全面的评估。表83列入了标准的挑选及其评价。
表83
对肝脏病变的组织学标准评价
图14展示正常肝，其梁结构有序，适度充血，无正弦扩张，细胞没有营养不良和损伤的迹象，有一些成糖原引起的颗粒状态。门户管道有典型的组织形状，无扩大，在间质管道没有肝三体，小叶间动脉、静脉和胆管也有限。
图5-16显示肝细胞一级气球变性，显示中央前区肝细胞(腺泡3区)有从主要是颗粒(图15)到水肿(气球)(图16)的不同阶段发展的中等变性，此外还可见不到1/3细胞滴水脂肪变性。门户管道无退行性改变、炎症和纤维化的迹象。
图17-18显示肝第二级细胞气球变性。肝细胞前中央区(腺泡3区)有轻度的气球变性，而且可见2/3细胞雾化和球状脂肪变性。门户管道无退行性改变、炎症和纤维化迹象。
图19-22显示肝细胞III级气球变性。肝主梁结构损坏、肝腺泡细胞有显著的气球变性、腺泡所有各部分肝细胞都有雾化和大滴脂肪变性。动物的大部分门户管道均无退行性变化，炎症和纤维化的迹象。个别动物有门户管道开始纤维化迹象(图22)。
表84和85中列入了所得数据.
表84
A系统动物肝受损程度
表85
B系统动物肝受损程度
研究的所有各组都发现一定程度的肝细胞球状雾化脂肪变性。如果使用大剂量单药治疗，肝的损伤将比同时使用他汀类药物和AGA大。
表84和85表明两种系统治疗结果，它表明得到他汀单药组的肝组织学病变比对照组严重。不过，使用本发明瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA组合比他汀单药的损伤小。此外，己确定剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合效率最高。
胰腺组织学检查
(фиг.23，24).胰腺有叶片状结构和位于外分泌胰腺股之间的结缔组织和脂肪组织夹层，它们形成的腺泡进入胰腺导管。由胰岛细胞形成的胰岛(郎格罕氏岛)处于腺泡之间分布的毛细管细网格包围之中(图23，24)。
有些动物的胰腺血管壁变薄(图25)，有一些胶质细胞增生。其他动物中没有发现胰腺病变。
心脏瓣膜的组织学检查
评估心脏瓣膜的动脉粥样硬化程度同样依照评估大动脉病变的标准。不过只评价脂沉积症(2分)和钙化(3分)。表86，87中列入了所得的数据。
表86
A系统动物心脏瓣膜受损程度
表87
B系统动物心脏瓣膜受损程度
至于主动脉粥样硬化的病情，在组织学图中瓣膜病保持了其对病理发展的长期性、治疗系统和使用的组合物的剂量的依赖趋势。例如，药物预防比药物治疗更为有效。与此同时，使用本发明组合物也表现了很好的作用：用本发明组合物使心脏瓣膜病变程度比单药治疗减轻一半，这证明AGA在抗粥样硬化组合物中的贡献。
瓣阀有内、中、外三层。内层朝向心室，是心内膜的延续，有许多弹性纤维。中层由松散形结缔组织构成。外层面对主动脉，除内皮外有大量胶原纤维(图26和27)。
脂肪沉积阶段：内皮下面有空泡沫细胞和脂质沉积(图28和29)。
钙化阶段：在脂质沉积的背景下主要在阀底肌纤维上出现石化灶(图30和31)
结论
对试验物的所有研究中由于动脉粥样硬化的因素的作用都形成血脂异常，它表现在CS，低密度脂蛋白和甘油三酯水平的稳定提高。血脂异常是模拟15天后的开始发展的，在研究75-120天达到高峰。血脂异常的特点是从模拟第15天开始高危动脉粥样硬化，动脉粥样硬化因素比完整组大得多的数据证明了这一点。研究第90天可见动物主动脉粥样硬化病变，到第120天有动脉粥样钙化的初步迹象。模拟病理也伴随着血液的生化指标而变化：增高转氨酶活性，CPK，葡萄糖和胆红素水平，降低PT和APTT，增加血小板数量。
B系统研究组合的应用影响了动物的体重。120天病理模拟动物体重增长较快，结果比完整组的体重大得多。体重增加是动脉粥样硬化的主要症状之一。
用本发明的剂量为20毫克+200毫克的瑞舒伐他汀+AGA组合和剂量为20毫克+100毫克阿托伐他汀+AGA组合以及用剂量为100毫克的AGA单药治疗使动物体重比对照组的明显减轻。使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀单一疗法和含AGA最少的组合(罗苏伐他汀+AGA剂量20毫克+50毫克和阿托伐他汀+AGA剂量20mg+50毫克)没能使动物体重比对照组的明显减轻。可见使用含有大量AGA的研究组合物有助于动物在动脉粥样硬化时的体重正常化。
模拟病理有增大肝重量比例的趋势。使用罗苏伐他汀和阿托伐他汀的比较单药治疗时肝脏重量比也有显著增加的倾向。使用本发明他汀类药物和AGA组合治疗时肝脏的重量比例比对照组小，比使用罗苏伐他汀和阿托伐他汀单药治疗的组更小，这间接地表明AGA作为组合的部分的保肝作用。值得指出，尽管没有统计值，得到AGA单药治疗的组的肝重量比例比对照组小。此趋势符合例1的数据。
对照组动物的胰腺的重量比比完整组的大得多。得到剂量为40毫克罗苏伐他汀单药治疗的组的胰腺的重量比比对照组增大。而A系统中得到剂量为100毫克的AGA单药治疗的组，胰腺重量比比对照组小得多。B系统治疗过程中对胰腺重量比的作用最有效的是剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀+AGA组合。得到这种组合的组的胰腺重量比相当于完整组。此趋势与例1数据相符。
至于血脂光谱，使用研究的组合药物的两个系统都高效。A系统使用剂量为20毫克+200毫克的本发明阿托伐他汀+AGA组合最高效。使用这种组合15天后就有抗动脉粥样效应，比对照组动物的动脉粥样硬化因素低得多。
在整个研究过程中对照组随着血脂异常情况的发展，病情也恶化。A系统研究组合药物的使用防止了病情恶化，它表现在治疗各组动物的胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和动脉粥样硬化因素的水平比对照组大大降低。
应该指出，研究的药物对血脂参数的效率表明与AGA剂量的直接关系，表明AGA在本发明组合中的抗粥样硬化的效能。A系统研究第90天剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合最高效，组合的效率高于剂量为20毫克的阿托伐他汀单药治疗，等于剂量为40毫克的阿托伐他汀单药治疗。
B系统使用的研究药物也表现了对油脂的效率。尽管动物的长期的病理，血脂异常比A系统的较严重，但使用研究药物也对研究的所有指标有高效。应该指出本发明组合对动脉粥样硬化因素的特别效率。到第60天B系统治疗组的这个指标比对照组的低3-9倍。所有研究药物的使用，包括AGA单药治疗，在60天后都有很好的抗动脉粥样效应。值得指出，组合疗效的提高直接取决于AGA剂量。剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合治疗在A系统比在B系统高效。
模拟病体在两个系统的研究中都伴随着转氨酶，CPK，胆红素和葡萄糖水平的提高。在所有A系统治疗组中都发现AST活性参数与对照组的很大差异。到研究结束，得到本发明阿托伐他汀+AGA和瑞舒伐他汀+AGA组合的B系统的组AST活性和CPK水平都比对照组和得到他汀单药治疗的组较低。发现了研究药物对葡萄糖和胆红素水平的效能。
模拟病理的发展也伴随着PT的明显减少和血小板的增加。使用研究药物表明能比对照组大大增加A和B系统所有各组的PT。得到剂量为20毫克和40毫克的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀单药与本发明瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA组合的各组，血小板数量都大大减少。
按所有治疗组粥样硬化病变百分比形态研究数据，A系统中除得到剂量为20毫克+50毫克的瑞舒伐他汀+AGA和AGA单药的组之外，各组血小板数量都和对照组有很大差异。这些组中都有缩小粥样硬化斑块占据面积的趋势。剂量为200毫克的AGA的本发明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组合的效率比单药治疗高一倍，等于使用加倍的40毫克剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组合。A系统对主动脉的动脉粥样硬化病变的百分比最高效的确认为本发明，剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀和AGA的组合。
在得到阿托伐他汀单一治疗，剂量为20毫克+200毫克的罗苏伐他汀+AGA组合，所有剂量的阿托伐他汀+AGA组合的各个治疗组，粥样斑块数量都和对照组的有很大不同。本发明AGA剂量为200毫克的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组合的效率比单药治疗效率高一倍，相当于加倍剂量40毫克的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的效率。己确认B系统的所有组中使用阿托伐他汀+AGA组合对主动脉的动脉粥样硬化病变百分比都有最高的效率。
大动脉形态结果在很大程度上证实了主动脉的组织学检查。A系统研究组合物的使用对主动脉粥样硬化严重病变有疗效。本发明阿托伐他汀+AGA组合物为最高效。这个组合所有研究剂量的效率相当于加倍剂量(40毫克)的阿托伐他汀。
B系统治疗后动物的主动脉状况比A系统预防的差。本发明阿托伐他汀+AGA组合的使用对主动脉组织的疗效最高。
对心脏瓣膜变化的组织学检查也表明本发明组合比他汀类药物单药治疗效率高。
肝组织学检查证明了病理模拟和长期使用他汀类药物导致肝脏结构显著病理变化。得到他汀单一治疗的两个系统的组中肝脏的组织学病变比对照组严重。使用本发明瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA组合的结果肝脏的病变比使用他汀单一治疗的组较轻。己确认剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA组合最高效。
这样，研究证明了本发明的所有研究剂量的瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA组合的疗效。大部分情况下组合的效率直接取决于剂量，效率超过相应剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的单药治疗。己确认A系统使用组合最为高效。
主动脉粥样硬化病变，主动脉组织学，心脏瓣膜的组织学的研究表明使用组合治疗能使病情比他汀单一治疗减轻一半，从而证明使用此系统时AGA对提高组合物抗动脉粥样硬化作用的功效，也证明AGA的抗动脉粥样硬化效率。大部分情况下阿托伐他汀+AGA组合的效率高于瑞舒伐他汀+AGA组合。
表88(系统A)和表89(系统B)展示对研究药物的总的评价。
按表88展示的A系统使用研究的药物效率的总的评价，研究的药物对所有指标都有效。两个组合物的效率直接依赖AGA剂量，超过相等剂量的他汀单一治疗效率。为了比较各组合本身的整体效率从每一个组合的总体评价中减去等效剂量单药治疗的总体评价。
图32显示了旨在挑选最有前途组合的总的评价结果。
表32表明A系统中使用阿托伐他汀+AGA组合的总的评价比使用瑞舒伐他汀+AGA组合高。
确认A系统使用本发明，剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA对模拟病理有最高的疗效。
B系统使用研究药物的总评价展示在表89，研究药物的使用对所有病理指标都有效。两个组合物的效率直接取决于AGA剂量，超过等效剂量的他汀单一治疗效率。为了比较各组合本身的整体效率从每一个组合的总体评价中减去等效剂量单药治疗的总体评价。表33展示旨在挑选最有前途的组合的总的评价结果。
表33展示使用阿托伐他汀+AGA组合的总评价比使用瑞舒伐他汀+AGA组合高。B系统使用本发明，剂量为20毫克+200毫克的阿托伐他汀+AGA对模拟病理有最高的效率。这可以成为挑选阿托伐他汀+和AGA作为抗粥样硬化的安全高效药物的根据。
表88
A系统使用研究药物效率的总评价
备注-*“血脂”和“毒性”参数效率评价乘以10，因为这些参数是评价研究的药物的效率和安全的最为重要的关键。
表89
B系统使用研究药物效率的总评价
备注-*“血脂”和“毒性”参数效率评价乘以10，因为这些参数是评价研究的药物的效率和安全的最为重要的关键。
结论
对固定的组合阿托伐他汀+单甘草酸铵，罗苏伐他汀+单甘草酸铵作为本发明的联合治疗一例的特别药理活性和安全性研究和比较阿托伐他汀与瑞舒伐他汀单药对处于动脉粥样硬化因素影响下的试验兔的高胆固醇血症，血脂异常和动脉粥样硬化的治疗显示了研究的瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA组合的高效。大部分情况下组合的效率直接依赖AGA的剂量并且高于单药治疗。
1.研究结果确定了固定组合中单甘草酸铵的最高效和安全的剂量，它可以达到200毫克
2.确定了固定组合的安全界限和将来选择临床实践的剂量范围：剂量为20毫克他汀药物+100毫克甘草，20毫克他汀类药物+200毫克甘草的两个组合最为高效和安全。
3.证明本发明固定组合对高胆固醇血症的显著疗效。
4.证明本发明固定组合的抗动脉粥样硬化效率，这表现在明显减少动脉粥样硬化因素，减轻主动脉病变和主动脉与心脏瓣膜组织学严重程度。
5.和瑞舒伐他汀与阿托伐他汀单一疗法对照研究了本发明固定组合的安全性，证明了单甘草酸铵对组合的保护肝脏和心肌活性的影响。
6.证明不存在钠和钾离子的含量对病理的影响，这间接证明了组合无类固醇效果
7.证明使用研究组合治疗期间葡萄糖起伏水平稳定化。
8.按生物特征，生化及病理研究的结果可以作出关于瑞舒伐他汀+AGA和阿托伐他汀+AGA比他汀单一治疗高效和安全的结论。
设想上述研究组合也可以通过其它他汀类药物(特别是阿托伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀和氟伐他汀)和/或者与其它甘草甜素的衍生物(特别是甘草酸，甘草次酸或它们的任意药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物)达到，包括在本发明所规定的剂量范围。
上面提到的所有出版物都通过引用的方式并入本文。技术这方面技术专家们知道本发明所写的方法的各种不超越本发明的范围与实质的修改和变化。虽然本发明以具体例子描述了优选的实行方案，申请的发明不宜被具体的实行方案不合理地局限。实际上可以预期下一个发明成分的内容将包括所描写的实现发明的方法的，化学、生物、医学及相关领域专家们知道的各种修改。

Claims (28)

1.组合物含有：
(a)甘草衍生物；和
(b)降血脂药物；
条件：阿托伐他汀降血脂药物，而混合物不含阿托伐他汀和甘草酸的分子复合；和辛伐他汀降血脂药物，而混合物不含辛伐他汀和甘草酸的分子复合。
2.药物组合物，含有：
(a)甘草衍生物；和
(b)降脂药物；
条件：降脂药阿托伐他汀，混合物不含阿托伐他汀和甘草衍生物的分子复合；
和降脂药物辛伐他汀，混合物不含降脂药物辛伐他汀和甘草酸的分子复合。
3.药物组合含有：
(a)甘草衍生物；和
(b)降脂药物；
其中药物组合是硬质药物组合。
4.按照第3条的药物组合的区别是甘草衍生物和降脂药物的硬质混合物。
5.组合含：
(a)甘草衍生物的有效治疗剂量，和在第一个单位剂型中补充的可用药物载体或稀释剂；
(b)降脂药物的有效治疗剂量，和在第二个单位剂型中补充的可用药物载体或稀释剂；和
(c)含有指出的第一和第二单位药物剂型的容器。
6.获取第3和4条药物组合的方法区别为该方法包括硬质甘草甜素和硬质降脂药物的混合物。
7.第1条的混合物，第2-4条的药物混合物或者第5条的组合区别为降脂药物–他汀。
8.混合物、药物混合物或第7条组合区别为他汀是从包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀或其药学上可使用的盐、溶剂化物或水合物、或其混合物组别中选出。
9.第1条混合物、第2-4条药物混合物、第5条混合区别为甘草衍生物，其结合化学式：
其中R选自下列组别，包括：
氢；
单糖、二糖或寡糖残基、其可以被氧化、还原、醚化和/或酯化；
羟基；
氨基；
卤素
C1-10取代氧基，单个或多个从卤素、羟基中选择的取代物、C1-10氧基，羧基、(C1-10氧基)羰基、单糖、二糖或寡糖残基、其可以被氧化、还原、醚化和/或酯化；
C1-10取代烷基，单个或多个从卤素、羟基中选择的取代物、C1-10氧基，羧基、(C1-10氧基)羰基、单糖、二糖或寡糖残基、其可以被氧化、还原、醚化和/或酯化；
或者其脱氧衍生物；
或者其药物适用盐、溶剂化合物或水合物。
10.混合物、药物组合物或者第9条组合区别为R-羟基或单糖或二糖残基，其可能被酸化、被还原、被醚化和/或被酯化。
11.混合物、药物组合物或者第9条组合区别为R-羟基或残基，其可能被酸化。
12.混合物、药物组合物或者第9条组合区别为甘草衍生物，其是甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物。
13.混合物、药物组合物或者第9条组合区别为甘草衍生物，其是甘草次酸或其药物可用盐、溶剂化物或者水化物。
14.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为甘草衍生物和降脂药物(甘草衍生物：降血脂药物)参与的质量比是从1:0.03到1:5。
15.第1条混合物、依据第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为甘草衍生物和降血脂药物(甘草衍生物：降血脂药物)参与的质量比是从1:0.03到1:2。
16.第1条混合物、依据第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为甘草衍生物和降血脂药物(甘草衍生物：降血脂药物)参与的质量比是从1:0.03到1:1。
17.第1条混合物、依据第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指辛伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、辛伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.1到200毫克/日、恰当的量是从1到100毫克/日、较为恰当的量是从5到50毫克/日、更为恰当的量是从10到30毫克/日、更为明显恰当的量是从15到25毫克/日、最为恰当的量为20毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从20到250毫克/日、更为明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
18.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指阿托伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、阿托伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.05到100毫克/日、恰当的量是从0.5到50毫克/日、较为恰当的量是从1到40毫克/日、更为恰当的量是从2到20毫克/日、更为明显恰当的量是从5到15毫克/日、最为恰当的量为10毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
19.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物发明的组成，他汀，是指洛伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、洛伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.1到200毫克/日、从1到100毫克/日、恰当的量是从5到50毫克/日、较为恰当的量是从10到30毫克/日、更为恰当的量是从15到25毫克/日、最为恰当的量为20毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
20.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指普伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、普伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.02到400毫克/日、恰当的量是1到200毫克/日、较为恰当的量是从1到100毫克/日、更为恰当的量是从5到50毫克/日、更加显著恰当的量是从20到30毫克/日、最为恰当的量为40毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
21.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指罗苏伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、罗苏伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.05到100毫克/日、恰当的量是0.5到50毫克/日、较为恰当的量是从1到40毫克/日、更为恰当的量是从2到20毫克/日、更加显著恰当的量是从5到15毫克/日、最为恰当的量为10毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
22.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指氟伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、氟伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.1到800毫克/日、恰当的量是1到400毫克/日、较为恰当的量是从20到200毫克/日、更为恰当的量是从40到120毫克/日、更加显著恰当的量是从60到100毫克/日、最为恰当的量为80毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
23.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条混合物区别为他汀，是指匹伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物、匹伐他汀或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的数量是从0.2到800毫克/日、恰当的量是0.5到200毫克/日、较为恰当的量是从2到100毫克/日、更为恰当的量是从5到50毫克/日、更加显著恰当的量是从10到30毫克/日、最为恰当的量为40毫克/日，和甘草酸或其药物可用盐类、溶剂化物或者水化物使用的量为从0.5到1000毫克/日、恰当的量是从1到500毫克/日、较为恰当的量是从5到400毫克/日、更为恰当的量是从10到300毫克/日、更为明显恰当的量是从20到250毫克/日、更加明显恰当的量是从50到200毫克/日、最为恰当的量是从80到120毫克/日。
24.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条组合区别为以药物形式使用。
25.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条组合区别为用于治疗试验组别的疾病的疗法，疾病为高脂血症、高胆固醇和甘油三酯。
26.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条组合区别为用于治疗心血管疾病。
27.混合物、药物混合物或组合使用，依据第22条区别为心血管疾病从组别中选出冠状心脏疾病、心肌梗死、心绞痛、中风、动脉粥样硬化性血管疾病、冠状动脉心脏疾病、冠状动脉疾病、外周血管疾病、外周动脉疾病和间歇性跛行。
28.第1条混合物、第2-4条药物组合物、第5条组合区别为用于治疗动脉粥样硬化。
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