CN103230592A - 他汀类药物与5-甲基四氢叶酸的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种0.1～100mg他汀类调脂药物中的一种、0.1～5mg的5-甲基四氢叶酸和药剂学上可接受的载体组成的药物组合物。本发明还提供上述药物组合物在制备高脂血症或血脂异常相关疾病药物中的应用。本发明的优点是：该药物组合物可提高他汀类调脂药物的疗效，在降低长期和/或大剂量应用他汀类药物所产生的转氨酶升高、肌病等副作用方面显著优于单用他汀类调脂药，而毒性不增加，另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用，提高患者的依从性。

Description

他汀类药物与5-甲基四氢叶酸的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种含有他汀类调脂药物和5-甲基四氢叶酸的组合物，及其在制备治疗高脂血症或血脂异常相关疾病中的用途。本发明属于药学领域。 

背景技术

他汀类调脂药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。经口服吸收后，他汀类药物的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶-羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低，其降低TC能力为20～30％，降低LDL-C能力为30～35％，中度降低血清甘油三酯(TG)水平和增高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。流行病学研究证实，TC水平的升高和冠心病死亡的危险度成正相关：TC＜5.2mmol/L患者冠心病患病率为4.8％，而TC＞5.2mmol/L患者为10.7％，较前者高一倍。因此，有效降低血脂(尤其是胆固醇)可延缓甚或逆转动脉粥样硬化、预防冠心病。常见的他汀类药物有：阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等。 

他汀类药物使用中最常见的不良反应是引起肝转氨酶升高，其发生率约为0.5～2.0％。不同的他汀类药物引起肝酶轻度升高的发生率相似，且呈剂量依赖性，发生机制和临床意义并不明确。随着他汀类调脂药物剂量的增加，不良反应的危险性也随之上升，大剂量他汀治疗会导致许多患者的肝酶水平超过正常上限的3倍以上。比如当阿托伐他汀的剂量由40mg增加至80mg时，转氨酶水平超过正常上限3倍以上的患者比例由0.6％上升至2.3％。肌病是他汀类药物引起的少见但严重的不良反应，发生率约1‰，依次表现为肌痛、肌炎直至横纹肌溶解。他汀类药物引起肌肉症状或肌病是呈剂量依赖性的，减少用药剂量，患者肌痛症状和肌酶升高能显著减轻或消失。 

血脂代谢异常对大多数患者来说，是伴随终身的疾病，需要长期服用药物。对于冠心病高危人群和极高危人群，需要他汀的强化治疗，而低密度脂蛋白的降低与他汀类药物呈剂量依赖性。这无疑会使更多的患者必须接受大剂量他汀的治疗，甚至联合其它调脂药物，这些都增加了患者出现转氨酶升高和肌病等风险。 

目前临床上解决他汀类药物副作用的主要办法是减少他汀药物的用量或停药。现有的他汀类药物组合物，如“含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀和B族维生素的药物组合物”(授权公告号CN100502870C)，“含阿托伐他汀的降血脂组合物及其用途”(授权公告号CN1274302C)等也是通过减少他汀药物用量达到降低副作用的风险，但需要大剂量和/或长期应用他汀类药物时所带来的副作用问题目前尚无有效解决办法。 

5-甲基四氢叶酸(L-甲基叶酸，5-MTHF)是叶酸在体内的活化形式，参与人、动物和植物细胞中一些重要的生化合成反应，特别是甲基化反应(一碳单位循环)和DNA合成后的修饰。5-甲基四氢叶酸的钙盐作为药物可用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂；用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗所引起的严重毒性作用；也可用于叶酸缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血的治疗；与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌；预防和治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)。另外，每日补充400或800μg的5-甲基四氢叶酸盐或相应的叶酸，可以增加肌肉蛋白质的合成，并且增进肌肉力度和围度，这对于预防和治疗肌痛、肌病等具有一定的意义。 

5-甲基四氢叶酸用于预防和治疗肝功异常相关疾病，特别是与他汀类药物组合用于治疗和预防长期和/或大剂量应用他汀类药物导致转氨酶升高、肌病等的副作用，尚无相关报道。 

发明内容

本发明的目的是克服他汀类调脂药物临床应用存在的不足，提供一种更为高效安全调节血脂的药物组合物，这种高效体现在调节血脂方面的协同增效作用，安全体现在降低他汀类药物大剂量和/或长期应用所导致的转氨酶升高、肌病等副作用。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 

一种药物组合物，包括： 

(1)0.1mg～100mg他汀类调脂药物及其活性药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种； 

(2)0.1mg～5mg的5-甲基四氢叶酸及其盐类中的一种； 

(3)药剂学上可接受的载体。 

本发明提供的药物组合物优选： 

(1)1mg～80mg的他汀类调脂药物中的一种； 

(2)0.4mg～1.2mg的5-甲基四氢叶酸；和 

(3)药剂学上可接受的载体。 

在本发明中，他汀类药物是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀中的一种。优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物：其中他汀类药物选自阿托伐他汀(5mg～80mg)、匹伐他汀(0.5mg～4mg)、辛伐他汀(5mg～80mg)、瑞舒伐他汀(5mg～40mg)、洛伐他汀(5mg～80mg)、氟伐他汀(10mg～80mg)、普伐他汀(5mg～40mg)。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是阿托伐他汀，含量为5mg～80mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是匹伐他汀，含量为0.5mg～4mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是辛伐他汀，含量为5mg～80mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是瑞舒伐他汀，含量为5mg～40mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是洛伐他汀，含量为5mg～80mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是氟伐他汀，含量为10mg～80mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

本发明提供的药物组合物中，所述他汀类调脂药物是普伐他汀，含量为5mg～40mg；5-甲基四氢叶酸含量为0.4mg～1.2mg。 

应当理解本发明提供的药物含量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。 

我们在研究中发现，5-甲基四氢叶酸与他汀类药物联合应用能够降低他汀类药物长期应用所造成肝转氨酶升高的副作用，在调节血脂方面具有协同增效的作用，效果优于单用他汀类药物或者减量使用他汀类药物，对个别案例他汀造成的肌病副作用也有改善效果。 

因此，本发明还提供上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓高脂血症或血脂异常相关疾病中的应用；其中相关疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、脑卒中、短暂性缺血发作、小动脉性肾硬化症、腹主动脉瘤、非酒精性脂肪肝等。 

该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控 释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有他汀类调脂药物、5-甲基四氢叶酸的组合物制成片剂或胶囊。 

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。 

本发明提供的组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。 

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。 

本发明制剂可以每天服用一次或两次或三次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。 

本发明的有益效果是：本发明提供了一种组合物及其在制备调节血脂药物中的应用，该组合物可以提高他汀类调脂药物的疗效，在降低长期和/或大剂量应用他汀类药物所产生的转氨酶升高、肌病等副作用方面显著优于单用他汀类调脂药，而毒性不增加。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用，提高患者的依从性。其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。 

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。 

具体实施方式

实施例1.阿托伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg片的制备 

配方组成： 

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取阿托伐他汀40g和5-甲基四氢叶酸0.8g按照等量递增法混合均匀，加入羧甲基淀粉钠40g、磷酸氢钙180g，按照等量递增法均匀混合，加入适量粘合剂10％聚维酮水溶液制软材，30目制粒，40～45℃干燥3h；30目整粒，最后加入适量1％硬脂酸镁混匀，含量测定后，压片，包装。制备过程中注意避光，成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含阿托伐他汀40mg、5-甲基四氢叶酸0.8mg。 

实施例2.阿托伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.2mg胶囊的制备 

配方组成： 

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取阿托伐他汀40g、5-甲基四氢叶酸0.2g按照等量递增法混合均匀，加入淀粉80g、微晶纤维素40g、羧甲基淀粉钠40g，按照等量递增法均匀混合，用微粉硅胶制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量的1％硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含阿托伐他汀40mg、5-甲基四氢叶酸0.2mg。 

实施例3.阿托伐他汀20mg/5-甲基四氢叶酸1.0mg颗粒剂的制备 

配方组成： 

制备工艺：制备工艺：将原、辅料粉碎过120目筛，取阿托伐他汀20g、5-甲基四氢叶酸1.0g、乳糖800g、淀粉40g、阿拉伯胶5g、甜橙香精2g、聚乙二醇5g粉碎过晒，混合均匀制成软材，制粒、40-60℃干燥，含水量为3％左右，取出，整粒，加入适量羧甲基淀粉钠与之混合均匀，按常规方法填充成颗粒剂剂即可。制成的复方片剂中每袋含阿托伐他汀20mg、5-甲基四氢叶酸1.0mg。 

实施例4.辛伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.2mg片的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例1。 

实施例5.瑞舒伐他汀钙20mg/5-甲基四氢叶酸1.0mg片的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例1。 

实施例6.洛伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.6mg胶囊的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例2。 

实施例7.洛伐他汀5mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg片的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例1。 

实施例8.瑞舒伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.4mg胶囊的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例2。 

实施例9.匹伐他汀4mg/5-甲基四氢叶酸1.2mg胶囊的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例2。 

实施例10.辛伐他汀10mg/5-甲基四氢叶酸1.2mg胶囊的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例2。 

实施例11.普伐他汀10mg/5-甲基四氢叶酸0.4mg片的制备 

配方组成： 

制备方法参考实施例1。 

实施例12.氟伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg颗粒剂的制备 

配方组成： 

制备工艺参考实施例3。 

实施例13.普伐他汀40mg/5-甲基四氢叶酸1.2mg片的制备 

配方组成： 

制备方法参考实施例1。 

实施例14.5-甲基四氢叶酸干预对他汀药物造成高血脂患者转氨酶升高的影响 

方法： 

收集本市某医院满足下列条件的门诊患者61例：(1)男女不限，年龄范围30-65岁；(2)患高脂血症，近期连续服用他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀)2个月以上；(3)无已知的肝脏疾病；(4)近期血生化检查ALT＞40IU/L。将患者分为3个处理组：①对照组(20例)：继续服用他汀类药物，剂量不变；②试验1组(21例)：继续服用他汀类药物，剂量不变，同时加服5-甲基四氢叶酸钙(Merck产品)1mg/d；③试验2组(20例)：继续服用他汀类药物，但剂量减半。以上处理持续8周。入组及8周后分别对所有患者复查肝功、血脂及肌酸激酶CK。 

结果： 

基线资料及统计结果见下表1。我们发现，治疗8周后，与自身基线值比较，对照组患者血清ALT，AST进一步显著升高(94.9±22.2，P＝0.001；94.0±17.6，P＝0.002)，血脂方面，TC有所降低(4.66±0.73，P＝0.032)，其余TG、LDL-C和HDL-C保持稳定(P＝0.147，P＝0.346，P＝0.323)；试验1组患者血清ALT和AST均非常显著性降低，均值接近于正常值水平(43.6±12.3，P＝0.000；40.5±15.2，P＝0.000)，血脂方面，TC、LDL-C进一步降低(4.21±0.55，P＝0.000；2.12±0.39，P＝0.015)，HDL-C明显增高(1.47±0.28，P＝0.012)，说明加服5-甲基四氢叶酸后，有效降低肝功相关酶活性外，改善血脂的效果也明显增强；试验2组患者减量服用他汀后，亦可显著降低转氨酶血清ALT及AST活性(65.4±15.8，P＝0.000；67.1±17.9，P＝0.000)，但是仍明显高于正常值水平，他汀减量后调脂效果减弱，TC及LDL-C水平轻度反弹(5.14±0.93，P＝0.259；2.52±0.43，P＝0.219)。 

实验前对所有入组患者血清CK检测时发现，有5例患者肌酸激酶CK值明显高于正常值(CK正常值：男性24～195U/L，女性24～170U/L)，该5名患者入组前均长期服用较大剂量的他汀，在初步排除其他因素造成CK升高后，认为患者CK升高可能是长期应用他汀造成的不良反应。我们将其中3名患者列入试验1组，另外两名列入试验2组，药物治疗1周后检测该5名患者血清CK水平，发现试验1组的3名患者CK值已基本降至正常水平，试验2组患者的CK值也明显降 低，因此继续试验。该5名患者基线资料及实验CK值结果见表2，持续8周的治疗，5名患者CK值均降至正常值水平。入组时CK正常的患者，实验结束时CK值仍处于正常值上限以下。 

结论：与每日单用他汀或者减量使用他汀相比，每日联合使用他汀与1mg5-甲基四氢叶酸钙对服用他汀造成转氨酶升高的高血脂患者肝功能有显著改善作用，并且两者联用还具有协同增强降脂药效的作用；对5例CK值升高患者个案的研究发现，两者合并用药可以显著减轻他汀造成的肌酸激酶增高的不良反应。 

表1患者的基线特征及8周治疗后相关指标比较 

【注】a：均值±标准差； 

b：给药8周后，与自身基线比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；给药8周后，试验1或2组，与对照组比较， ^#P＜0.05，^##P＜0.01； 

c：不包含5例入组时CK异常增高的患者 

表2  5例肌酸激酶升高患者的基线特征及治疗前后CK值比较 

实施例15.辛伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠的调脂保肝作用 

方法： 

雄性SD大鼠60只，体重180-220g，适应性喂养一周后随机分为5组：对照组、模型组、辛伐他汀(8mg/kg)组、复方辛伐他汀(1mg/kg)+5-MTHF(0.08mg/kg)低剂量组和复方辛伐他汀(8mg/kg)+5-MTHF(0.08mg/kg)高剂量组，每组12只。除对照组外，其余各组每日灌胃高脂乳剂(猪油20g，胆固醇10g，丙基硫氧嘧啶1g，丙二醇20ml，吐温-80 10ml，10％去氧胆酸钠20ml，溶解后加蒸馏水定容至100ml；按1ml/100g灌胃)，各组均普通饲料喂养及自由饮水。造模的同时，3个给药组分别灌胃相应药物，模型组灌胃0.5％CMC-Na，给药周期为16周。给药8周后，大鼠禁食12小时，眼眶采血测定肝功ALT和AST；给药16周，大鼠采血测定血脂TC、TG、LDL-C和HDL-C及肝功ALT和AST。实验结果用

表示，数据的统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。 

结果： 

①辛伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠血脂的影响 

实验结果表明：与对照组相比，高脂乳剂可造成大鼠血脂异常，特别是胆固醇和LDL-C显著升高(P＜0.01)；给药治疗后，与模型组相比，各给药组能够显著地降低TC，TG及LDL-C，并一定程度提高HDL-C，改善血脂的效果显著。复方低剂量组调节血脂效果与单用高剂量辛伐他汀效果相当；复方高剂量组调节血脂的效果与辛伐他汀单药组比较，改善血脂的效果显著增强；说明辛伐他汀与5-甲基四氢叶酸合用调节血脂方面具有协同增效的作用。详见表3。 

表3.辛伐他汀+5-甲基四氢叶酸给药16周后对高血脂大鼠血脂水平的影响(n＝12) 

与对照组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；单方组与复方组比较^ΔP＜0.05， ^ΔΔP＜0.01 

②辛伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠肝脏转氨酶的影响 

大鼠给予高脂乳剂8周后，与对照组相比，模型组血清ALT、AST的活性显著升高。与模型组相比，辛伐他汀单药给予高血脂大鼠8周后，能够显著降低肝转氨酶ALT及AST活性，表明他汀药物可以通过调脂等作用减轻高血脂对肝脏的损害，与文献报道的结果一致；但给药时间延长至16周后辛伐他汀单药组(8mg/kg)大鼠的转氨酶活性又显著升高，略高于模型对照组的水平(P.＞0.05)，而此时辛伐他汀改善血脂的效果显著，这可能与大剂量长期应用辛伐他汀药物升高转氨酶的副作用有关。给药8周或16周，复方高、低剂量组均可显著降低肝转氨酶活性，与模型对照组相比差异显著；特别16周，复方高、低剂量组降低大鼠转氨酶活性，接近正常组水平(P＞0.05)，非常显著地优于辛伐他汀单方组。实验结果表明辛伐他汀联合5-甲基四氢叶酸组成复方降血脂和降低转氨酶具有协同增效的作用，长期应用效果亦显著。因此，复方用药可更安全、更有效地用于需要长期和或大剂量应用他汀来预防和治疗的高血脂及高血脂相关疾病，减少他汀的不良反应。详见表4. 

表4.辛伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠的肝脏转氨酶的影响(

n＝12) 

与对照组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；复方组与单药组比较，^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01 

实施例16.阿托伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠的调脂保肝作用 

方法： 

雄性SD大鼠60只，体重180-220g，适应性喂养一周后随机分为5组：对照组、模型组、阿托伐他汀(8mg/kg)组、复方阿托伐他汀(8mg/kg)+5-MTHF(0.04mg/kg)低剂量组和复方阿托伐他汀(8mg/kg)+5-MTHF(0.12mg/kg)高剂量组，每组12只。高脂饮食造模及给药方式及检测同实施例15。实验结果用

表示，数据的统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。 

结果： 

①阿托伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠血脂的影响 

实验结果表明，与对照组相比，高脂乳剂可造成大鼠明显的血脂异常，特别是胆固醇和LDL-C显著升高(P＜0.01)；给药治疗后，与模型组相比，各给药组能够显著地降低TC，TG及LDL-C，并一定程度提高HDL-C，改善血脂的效果显著。复方高、低剂量组调节血脂效果均较单用他汀类药物有进一步的改善，与他汀单药组差异显著，表现出两者合用的协同增效作用。详见表5。 

表5.阿托伐他汀+5-甲基四氢叶酸给药16周后对高血脂大鼠血脂水平的影响(

n＝12) 

与对照组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；单方组与复方组比较^ΔP＜0.05， ^ΔΔP＜0.01 

②阿托伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠肝脏转氨酶的影响 

模型组大鼠血清ALT、AST的活性显著升高。与模型组相比，阿托伐他汀单药给予高血脂大鼠8周后，能够显著降低肝转氨酶ALT及AST活性；但给药时间延长至16周后阿托伐他单药组大鼠的转氨酶活性又有所升高，且与模型对照组比较无显著差异；而此时阿托伐他汀降低血脂的效果仍然显著；这可能与大剂量长期应用阿托伐他汀药物升高转氨酶 的副作用有关。给药8周或16周，复方高、低剂量组均可显著降低肝转氨酶活性，效果明显优于阿托伐他汀单药组。详见表6. 

实验结果表明阿托伐他汀联合5-甲基四氢叶酸组成复方降血脂和降低转氨酶具有协同增效的作用，长期应用效果亦显著。因此，复方用药可更安全、更有效地用于需要长期和或大剂量应用他汀来预防和治疗的高血脂及高血脂相关疾病，减少他汀的不良反应。 

表6.阿托伐他汀+5-甲基四氢叶酸对高血脂大鼠的肝脏转氨酶的影响(

n＝12) 

与对照组比较，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；复方组与单药组比较，^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01 

实施例17.瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀与5-甲基四氢叶酸复方对大鼠的保肝作用 

方法： 

雄性SD大鼠适应性喂养一周后随机分为正常对照组、模型组、瑞舒伐他汀(4mg/kg)组、匹伐他汀(0.4mg/kg)组、普伐他汀(4mg/kg)组、复方瑞舒伐他汀(4mg/kg)+5-MTHF(0.08mg/kg)组、复方匹伐他汀(0.4mg/kg)+5-MTHF(0.12mg/kg)组和复方普伐他汀(8mg/kg)+5-MTHF(0.12mg/kg)组，每组12只。高脂饮食造模及给药方式同实施例15。给药8周末及16周末次给药后，大鼠禁食12h，眼眶采血分离血清，测定肝功。实验结果用

表示，数据的统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。 

结果： 

大鼠给予高脂乳剂8周后，检测到血清中ALT、AST的活性升高，与对照组相比，具有显著性差异。与模型组相比，他汀单药给予高血脂大鼠8周后，能够显著降低肝转氨酶ALT及AST活性；但给药时间延长至16周后他汀单药组大鼠的转氨酶活性又显著升高，接近或超过模型组水平(P＞0.05)；这可能与大剂量长期应用阿托伐他汀药物升高转氨酶的副作用有关。他汀类药物与5-甲基四氢叶酸复方给药8周或16周后，均可显著降低肝转氨酶活性，与单药组相比差异显著。 

实验结果表明他汀类药物联合5-甲基四氢叶酸组成复方降血脂和降低转氨酶具有协同增效的作用，长期应用效果亦显著。因此，复方用药可更安全、更有效地用于需要长期和或大剂量应用他汀来预防和治疗的高血脂及高血脂相关疾病，减少他汀的不良反应。详见表7 

表7.复方对高血脂大鼠的肝脏转氨酶的影响(

n＝12) 

与对照组比较，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；复方组与单药组比较，^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01。 

Claims (8)

1.一种药物组合物，包括：

(1)0.1～100mg他汀类调脂药物及其活性药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种；

(2)0.1mg～5mg的5-甲基四氢叶酸及其盐类中的一种；

(3)药剂学上可接受的载体，

其中他汀类调脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的他汀类调脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的阿托伐他汀含量为5mg～80mg，辛伐他汀含量为5mg～80mg，匹伐他汀含量为0.5mg～4mg，普伐他汀含量为5mg～40mg，洛伐他汀含量为5mg～80mg，氟伐他汀含量为10mg～80mg，瑞舒伐他汀含量为5mg～40mg。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述5-甲基四氢叶酸的含量是0.4mg～1.2mg。

5.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。

6.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在制备用于高脂血症或血脂异常相关疾病药物中的用途。

7.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在用于预防、治疗长期和/或大剂量使用他汀类药物转氨酶升高或肌病等副作用中的用途。

8.根据权利6所述的用途，其特征在于：所述的血脂异常相关疾病，尤指冠心病、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、脑卒中、短暂性缺血发作、小动脉性肾硬化症、腹主动脉瘤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等。