CN101869566A - 含有小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有小剂量双胍类降糖药物、他汀类降脂药物及可药用载体的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血脂症的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。属于药学领域。

Description

含有小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及含有小剂量双胍类降糖药物、他汀类降脂药物和可药用载体的药物组合物以及该药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血脂症的药物中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。2004年10月12日卫生部、科技部和国家统计局公布的《中国居民营养与健康现状》的报告中指出：我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6％，空腹血糖受损率为1.9％。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000万人空腹血糖受损。城市患病率明显高于农村。与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城市20岁以上糖尿病患病率由4.6％上升到6.4％、中小城市由3.4％上升到3.9％。糖尿病仍是中国一个严重的公共卫生问题。

高血脂是指血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等血脂成分增高的一种疾病。高血脂症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白水平过低的一种全身脂代谢异常的疾病。

双胍类降糖药物主要作用于胰岛外组织，增加肌肉内葡萄糖酵解，增加周围组织对葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的吸收，抑制肝脏内糖异生，增加靶细胞中胰岛素受体数目和对胰岛素的亲和力，从而达到降血糖的目的。双胍类降糖药物包括苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)。

2005年Cochrane研究证实了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性。在IDF全球指南首次提出了“begin with metformin”的概念，该指南推荐，在众多的口服降糖药物中，无论对于超重患者还是体重正常的患者，除非有肾损坏的证据或风险，患者应一开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍[IDF G1obal[J].Guidelines，2005](二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但肾功能受损可能会造成二甲双胍的蓄积)。

2006年ADA/EASD确立二甲双胍是唯一和生活方式干预共同作为基础治疗的药物，一致推荐：患者在一开始就使用二甲双胍，与生活干预一起作为确诊后的第一步治疗。根据ADA/EASD专家共识中的治疗流程图[Diabetes Care 2006，29(8)：1963～1972]，确诊后首先是第一步治疗：生活方式干预+二甲双胍；当HbAlC≥7时，开始第二步治疗，此时在第一步治疗的基础上加用基础胰岛素是最有效的方式，加用磺脲类药物是最便宜的选择，加用格列酮类不会产生低血糖。如血糖还不能控制，该共识还介绍了继续加药的推荐选择，这里不一一叙述。

2007年ADA指南也再次将二甲双胍推荐为所有新发糖尿病的首选用药，并与生活方式干预一同成为第一步和贯穿糖尿病治疗始终的药物。

总之，近年来各种国际的包括NICE和国内的糖尿病治疗指南都将二甲双胍推荐到一线用药。从诊断后马上就开始使用，一直到治疗的后期，和胰岛素强化联合治疗，贯穿于2型糖尿病治疗的整个过程。

二甲双胍在有关“糖尿病治疗指南”中得到越来越高的应用地位，是因为以下的主要理由及优势：

1)具有良好降糖效果；

2)使用安全、副作用小；

3)可控制体重；

4)在世界范围内的价格都很经济；

5)能预防糖尿病；

6)能减少心血管事件的发生。

血浆胆固醇水平是冠心病危险的重要预测因素，血浆胆固醇升高，则冠心病的发病率及死亡率升高。降低胆固醇水平可降低冠心病事件的发生率。

在过去50年间，已经开发出了多种代表不同降脂治疗策略的药物。1955年，烟酸成为首个降脂治疗药物；1961年胆汁酸鳘合剂上市；1967年贝特类药物上市。但这些药物或副作用大、或费效比高，临床使用情况并不理想。直到1987年，代表高血脂症治疗新进展的他汀类降脂药物问世，开始广泛用于临床治疗。然而，根据我国第二次血脂治疗现状(2005年～2007年全国25家三甲医院)的调研结果显示，在使用他汀类药物治疗的冠心病患者中，达到治疗目标LDL-C＜100mg/dl的高危患者和LDL-C＜70mg/dl的极高危患者比例分别为39％和23％。

随着循证医学证据的不断积累，NCEP ATP III指南对LDL-C的治疗目标也向着“更低一些更好”的方向推进。然而，在使用他汀类药物治疗的患者中，大部分未能达到LDL-C治疗目标。

他汀类降脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)主要抑制肝脏胆固醇的合成，其疗效具有剂量依赖性，要增强LDL-C的降低效果，需要加大他汀的治疗剂量。可是，任何一种他汀类药物均存在“六规律”，即药物剂量加倍，LDL-C仅进一步降低约6％。也就是说，他汀类降脂药物在初始剂量后采用翻倍剂量进行治疗所获得的进一步治疗效果相对较小。不仅如此，随着他汀类降脂药物剂量的增加，不良反应的危险性也随之上升，大剂量他汀治疗会导致相当多患者的肝酶水平超过正常上限的3倍以上。比如当阿托伐他汀的剂量由40mg增加至80mg时，转氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3％。

他汀类降脂药物主要是通过抑制胆固醇生成发挥调脂作用，主要适用于血TC及LDL-C增高为主的患者。临床上广泛应用的他汀类降脂药物包括洛伐他汀(lovatatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atovastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等。

小剂量双胍和他汀类降脂药物的组合施用获得了协同效应。在现有技术中还没有记载小剂量双胍和他汀类降脂药物合用的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物，该药物组合物含有小剂量双胍类降糖药物中的一种、他汀类降脂药物中的一种及可药用载体。

为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，含有小剂量双胍类降糖药物中的一种、药用含量的他汀类降脂药物中的一种及可药用载体。

在本发明提供的药物组合物中，所述双胍类降糖药物包括苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)等及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐。其中，二甲双胍含量为0.1mg-200mg，苯乙双胍含量为0.1mg-100mg。

在本发明提供的药物组合物中，所述他汀类降脂药物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐，其中，他汀类降脂药物含量为0.1mg-100mg。

在本发明中，阿托伐他汀含量为5mg～80mg、辛伐他汀含量为5mg～80mg、匹伐他汀含量为1mg～4mg、洛伐他汀含量为5mg～80mg、氟伐他汀含量为5mg～80mg、普伐他汀含量为5mg～80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg～80mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为洛伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为洛伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为普伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为普伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为氟伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为氟伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为瑞舒伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为瑞舒伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为0.1mg-100mg；他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1mg～4mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1mg～4mg。

术语“药用含量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的含量。应当理解本发明提供的药物药用含量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于小剂量双胍类降糖药物中的一种，一个活性成分来自于他汀类降脂药物中的一种；该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的药物组合物制成片剂或胶囊。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种含量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。

本发明的另一目的是提供含有小剂量双胍类降糖药物、药用含量的他汀类降脂药物及可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血脂症的药物中的用途。

在本发明所述用途中，双胍类降糖药物包括乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)，其中，二甲双胍含量为0.1mg-200mg，苯乙双胍含量为0.1mg 100mg；他汀类降脂药物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(1ovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐，其中，阿托伐他汀含量为5mg～80mg、辛伐他汀含量为5mg～80mg、匹伐他汀含量为1mg～4mg、洛伐他汀含量为5mg～80mg、氟伐他汀含量为5mg～80mg、普伐他汀含量为5mg～80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg～80mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为普伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为氟伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为瑞舒伐他汀，含量为5mg～80mg。

本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1mg～4mg。

本发明提供的药物组合物制成的药物，具有明显的治疗糖尿病合并高血脂症的效果，因此是更适宜的抗糖尿病合并高血脂症药物。

在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚未发现小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物联合用于糖尿病合并高血脂症的治疗。在实验中，我们发现，本发明提供的小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物制成的药物，对预防或治疗糖尿病合并高血脂症有良好的治疗效果。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1～8：不同含量配比的复方阿托伐他汀双胍片的制备(1000片量)

表1实施例1～8片剂处方组成

制备工艺：

(1)按照表1称取处方量的双胍类降糖药物和阿托伐他汀，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)其他辅料分别过100目筛后备用；

(3)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；

(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；

(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。

实施例9～18：不同含量配比的复方二甲双胍他汀片的制备(1000片量)

制备工艺同实施例1，处方组成见表2。

表2实施例9～18片剂处方组成

实施例19～28：不同含量配比的复方苯乙双胍他汀胶囊的制备(1000粒量)

表3实施例19～28胶囊剂处方组成

制备工艺：

(1)按照表3称取处方量的盐酸苯乙双胍和他汀类降脂药物，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)其他辅料分别过100目筛后备用；

(3)称取处方量的预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；

(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；

(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后填充胶囊。

实施例29～48：不同含量配比的复方二甲双胍他汀颗粒剂的制备(1000袋量)

表4实施例29～48颗粒剂处方组成

续表4实施例29～48颗粒剂处方组成

制备工艺：

(1)按照表4称取处方量的盐酸二甲双胍和他汀类降脂药物，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)其他辅料分别过100目筛后备用；

(3)称取处方量的乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和阿司帕坦混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；

(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，40～45℃干燥；

(5)20目筛整粒，然后用80目筛筛去细粉；

(6)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后装袋。

实施例49～54：复方二甲双胍他汀缓释片的制备(1000片量)

表5实施例49～54缓释片处方组成

制备工艺：

(1)按照表5称取处方量的盐酸二甲双胍和他汀类降脂药物，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)其他辅料分别过100目筛后备用；

(3)称取处方量的HPMC K15M、预胶化淀粉、乳糖和羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；

(4)加入粘合剂5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)适量制软材，24目筛制粒，40～45℃干燥；

(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。

实施例55：盐酸二甲双胍+阿托伐他汀协同对高血脂、糖尿病大鼠血糖和血脂的作用

健康Wistar大鼠90只，雌雄各半，平均体重(194.5±20.3)g。适应性饲养1周后眶后静脉丛采血测定空腹血糖和血脂，并随机抽取10只作为正常对照组，喂饲常规饲料。其余大鼠禁食不禁水12h后，均按0.3g/kg腹腔内注射四氧嘧啶生理盐水溶液1次，同时饲喂高脂饲料。7d后，尾静脉取血测定空腹血糖，选取空腹血糖在11.1～16.8mmol/L之间的大鼠76只作为糖尿病模型，并继续喂饲高脂饲料30d后眶后静脉丛采血测定总胆固醇(TG)、甘油三酯(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。从中选取57只血脂异常者作为糖尿病合并高血脂模型动物，并随机抽取40只随机分为4组：即模型对照组10只，饲喂高脂饲料；盐酸二甲双胍组10只，喂饲高脂饲料，盐酸二甲双胍5.0mg/kg灌胃，1次/天；阿托伐他汀组10只，喂饲高脂饲料，阿托伐他汀1.0mg/kg灌胃，1次/天；阿托伐他汀+盐酸二甲双胍组10只，喂饲高脂饲料，盐酸二甲双胍5.0mg/kg+阿托伐他汀1.0mg/kg灌胃，1次/天。各组给药周期为60d，并于给药后第20、40和60d时眶后静脉丛采血测定空腹血糖和血脂。

统计方法  数据用

表示，各组间比较采用方差分析，P＜0.05为出现统计学差异。

实验结果表明，给药第60天，正常对照组空腹血糖、血脂值无明显变化；模型对照组空腹血糖、血脂较正常对照组有显著差异；盐酸二甲双胍+阿托伐他汀组空腹血糖值明显降低(P＜0.01或P＜0.05)，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05)；阿托伐他汀组空腹血脂明显降低，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

Claims (10)

1.一种药物组合物，含有：

1)小剂量双胍类降糖药物中的一种；

2)他汀类降脂药物中的一种；

3)可药用载体。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的双胍类降糖药物选自二甲双胍和苯乙双胍。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述的二甲双胍的含量为0.1mg-200mg，苯乙双胍的含量为0.1mg-100mg。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述的阿托伐他汀含量为5mg-80mg、辛伐他汀含量为5mg-80mg、匹伐他汀含量为1mg-4mg、瑞舒伐他汀含量为5mg-80mg、洛伐他汀含量为5mg-80mg、氟伐他汀含量为5mg-80mg、普伐他汀含量为5mg-80mg。

6.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；所述的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5mg～80mg。

7.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；所述的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为5mg～80mg。

8.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为0.1mg-200mg；所述的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1mg～4mg。

9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、缓释片剂、控释片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。

10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血脂症的药物中的用途。