JP2015524439A - アテローム性硬化症の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)
R3及びR4は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
R5、R6、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
nは、1〜5の整数である)により定義される。
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
nは、1〜5の整数である)により定義される。
本発明の技術は、必要とする対象への芳香族カチオン性ペプチドの投与、及び幾つかの実施形態において1種以上の活性剤と併用した芳香族カチオン性ペプチドの投与によるアテローム性硬化症の処置又は予防に関する。例えば本発明の技術は、必要とする対象への芳香族カチオン性ペプチドの投与、及び幾つかの実施形態において芳香族カチオン性ペプチド及び1種以上の抗高脂血症薬(例えば、スタチン)の投与によるアテローム性硬化症の処置又は予防に関する。幾つかの実施形態において、抗高脂血症薬と芳香族カチオン性ペプチドは、化学的に結合されている。
(a) 非極性アミノ酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b) 酸性アミノ酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c) 塩基性アミノ酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d) 疎水性アミノ酸:Met(M)Leu(l)Ile(I)Val(V);及び
(e) 芳香族アミノ酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
少なくとも1つの実効正電荷;
最小で4つのアミノ酸;
最大で約20のアミノ酸;
実効正電荷の最小数(Pm)とアミノ酸残基の総数(r)の間にある、3pmがr+1以下の最大数である、という関係;及び芳香族基の最小数(a)と実効正電荷の総数(Pt)の間にある、aが1でありptも1になり得る場合を除き、2aがpt+1以下の最大数である、という関係、
を有するペプチドである。
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)
R3及びR4は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
R5、R6、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
nは、1〜5の整数である)により定義される。
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立に、
(i)水素;
(ii)直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル;
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードをはじめとするハロゲン、
から選択され;
nは、1〜5の整数である)により定義される。
幾つかの態様において、本明細書に開示された方法は、有効量の芳香族カチオン性ペプチド又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩を、1種以上の活性剤(治療剤/有効成分)と併用で投与することを含む、アテローム性硬化症、及び/又はスタチンに関連する副作用の処置のための併用療法を提供する。本明細書に記載された芳香族カチオン性ペプチドと、1種以上の更なる治療剤(活性剤、例えばスタチンなどの抗高脂血症剤)との併用を包含する。したがって、例えば有効成分の組み合わせは、(1)組み合わせた製剤に共製剤化されて、同時に投与若しくは送達されること;(2)別個の製剤として交替で、若しくは並行して送達されること;又は(3)当該技術分野で公知である任意の他の併用療法レジメンにより送達されること、が可能である。交替療法において送達される場合、本明細書に記載された方法は、有効成分を連続して、例えば別の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピル若しくはカプセルで、又は別個のシリンジの異なる注射液により、投与又は送達することを含み得る。一般的に交替療法の際、各有効成分の有効投与量が、連続して、即ち順次、投与されるが、同時療法では2種以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。様々な順序での間欠的な併用療法を利用することもできる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された1種以上の芳香族カチオン性ペプチド(D−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2 など)又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩と共に投与される1種以上の更なる活性剤は、抗高脂血症(脂質低下)薬である。本明細書で用いられる用語「抗高脂血症」及び「脂質低下」は、同義であり、互換的に用いられる。例えば幾つかの実施形態において、該ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩は、抗高脂血症剤(薬)と同時に投与される。幾つかの実施形態において、抗高脂血症薬と芳香族カチオン性ペプチドは、化学的に結合されている。幾つかの実施形態において、該ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩は、抗高脂血症剤(薬)の前又は後に投与される。
先に述べられた通り、幾つかの実施形態において、該ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2 又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩は、スタチンと同時に投与される。幾つかの実施形態において、スタチンと芳香族カチオン性ペプチドは、化学的に結合されている。幾つかの実施形態において、該ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Ph−NH2 又は医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩は、スタチンの前又は後に投与される。典型的にはスタチンの構造成分は、ジヒドロキシヘプタン酸単位、及び異なる置換基を有する環系を含む。スタチンのファーマコフォアは、内在性基質HMG−CoA及びメバルジルCoA遷移状態中間体(mevaldyl CoA transition state intermediate)と構造的に類似した修飾ヒドロキシグルタル酸成分である。スタチンのファーマコフォアは、基質HMG−CoAと同じ活性部位に結合して、HMG−CoAリダクターゼ酵素を阻害する。HMG−CoAリダクターゼ酵素は、立体選択性であり、結果として、機能的スタチンは、典型的には3R,5R立体化学を有する。
アトルバスタチンは、トランス−6−[2−(3−又は4−カルボキサミド置換されたピロル−1−イル)アルキル]−4−ヒドロキシピラン−2−オンの開環したヒドロキシ酸である(例えば、化学構造について図6Aを参照)。アトルバスタチン及び関連化合物の一般構造は、式I:
ロスバスタチンは、式II:
アトルバスタチン(商品名リピトール(登録商標)としても公知)は、冠動脈心疾患を有さず複数の危険因子を有する患者の、心筋梗塞、卒中、血管再生処置及び狭心症のリスクを低下させるのに用いることができる。そのような危険因子としては、年齢、喫煙、高血圧、低HDL−C、又は早期冠動脈心疾患の家族歴が挙げられるが、これらに限らない。アトルバスタチンは、冠動脈心疾患を有さず複数の危険因子を有する2型糖尿病患者の心筋梗塞及び卒中のリスクを低下させるのにも用いることができる。そのような危険因子としては、網膜症、アルブミン尿、喫煙、又は高血圧が挙げられるが、これらに限らない。アトルバスタチンは、冠動脈心疾患患者の、非致死性心筋梗塞、致死性及び非致死性卒中、血管再生処置、冠動脈心不全のための入院、並びに狭心症のリスクを低下させるのに用いることができる。アトルバスタチンは、原発性高脂血症(ヘテロ接合性家族性及び非家族性)及び混合型脂質異常症の成人患者の上昇した総コレステロール、LDL−C、Apo−B、及びトリグリセリドレベルを低下させ、HDL−Cを増加させるのに用いることができる。アトルバスタチンは、高トリグリセリド血症及び原発性異常βリポ蛋白血症の患者において、増加したトリグリセリドを低下させるのに用いることができる。アトルバスタチンは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)の患者の総コレステロール及びLDL−Cを低下させるのに用いることもできる。アトルバスタチンは、食事療法の適切な試験に失敗した後のヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する10〜17歳の少年及び初潮後の少女において、上昇した総コレステロール、LDL−C、及びApo−Bを低下させるのに用いることができる。
アテローム性硬化症
本明細書に記載された芳香族カチオン性ペプチドは、アテローム性硬化症などの疾患を予防又は処置するのに有用である。ペプチドと先に記載されたもの(例えば、スタチンなどの抗高脂血症剤)などの活性剤との併用は、任意のアテローム性硬化症、及びアテローム性硬化症の兆候、症状又は合併症を処置する上で有用である。アテローム性硬化症(動脈硬化性血管疾患又はASVDとしても公知)は、コレステロールなどの脂肪材料の蓄積の結果、動脈壁が肥厚した状態である。アテローム性硬化症は、数十年間、無症候で潜在し得る慢性疾患である。それは、動脈血管に影響を及ぼす症候群で、動脈壁内の慢性炎症反応あり、マクロファージ白血球の蓄積が主な原因であり、低比重リポ蛋白質(コレステロール及びトリグリセリドを運搬する血漿蛋白質)により促進され、機能的な高比重リポ蛋白質(HDL)によるマクロファージからの脂肪及びコレステロールの十分な除去がなされない。アテローム性硬化症は、一般には動脈の硬化又は詰まりと呼ばれる。それは、動脈内の複数のプラークの形成により誘起される。
幾つかの実施形態において、本開示の芳香族カチオン性ペプチド(例えば、D−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2 )又はその医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩は、1種以上の脂質低下剤(例えば、スタチン)と共に投与される。幾つかの実施形態において、スタチンと芳香族カチオン性ペプチドは、化学的に結合されている。幾つかの実施形態において、本開示の芳香族カチオン性ペプチドは、脂質低下剤(例えば、スタチン)の副作用及び/若しくは毒性の発症を遅延するか、又はその副作用及び/若しくは毒性を改善、阻害若しくは排除する。幾つかの実施形態において、該ペプチドは、脂質低下剤(例えば、スタチン)により生じた臓器損傷を改善する。幾つかの実施形態において、該ペプチドは、肝臓損傷、腎臓損傷、腎毒性又は横紋筋融解を改善する。幾つかの実施形態において、該ペプチドは、非限定的に筋肉虚弱、筋圧痛、倦怠感、頭痛、発熱、暗色尿、悪心、及び嘔吐をはじめとする脂質低下剤の毒性副作用に関連する症状を改善する。
幾つかの実施形態において、1種以上の脂質低下剤(例えば、スタチン)との併用による本発明の技術の芳香族ペプチドの投与により、他の薬剤で対象に耐容される用量よりも高用量の脂質低下剤を対象に投与することができる。同じく、必要とする対象において抗高脂血症剤(スタチンなど)用量を増加させる方法、又は例えばスタチン処置では通常禁忌とされる対象(例えば、有効用量のスタチン投与に関係する負の副作用を示す対象)への抗高脂血症剤(スタチンなど)の投与を可能にする方法も、本明細書に開示される。模範的な負の副作用は、先に、そしてより詳細に以下に記載され、筋肉虚弱及び臓器損傷が挙げられるが、これらに限らない。
スタチン(シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンなど)は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)リダクターゼ阻害剤である。スタチンは、この酵素を阻害することにより、コレステロール合成経路の中間体であるメバロナートの合成を減少させる。同じ生合成経路を、コエンザイムQ10が共有しており、メバロナートは、コエンザイムQ10の前駆体でもある。したがってコレステロールの生合成及びコエンザイムQ10の生合成は両者とも、スタチンの処置により減少する。
本開示はまた、アテローム性硬化症及び関連の合併症を有する対象又はそのリスクのある(又はそれに罹患し易い)対象を処置する防止的方法及び治療的方法の両方も提供する。したがって本発明の方法は、有効量の芳香族カチオン性ペプチド及び1種以上の活性剤、例えば抗高脂血症薬(例えば、スタチン)を必要とする対象に投与することによる、対象におけるアテローム性硬化症の予防及び/又は処置を提供する。幾つかの実施形態において、抗高脂血症剤と芳香族カチオン性ペプチドは、化学的に結合されている。
製剤
細胞、臓器又は組織をペプチド及び活性剤と接触させるための当業者に知られる任意の方法を、用いることができる。適切な方法としては、インビトロ、エクスビボ、又はインビボ法が挙げられる。インビボ法は、典型的には、先に記載されたものなどの芳香族カチオン性ペプチド及び活性剤を哺乳動物、適切にはヒトに投与することを含む。治療用にインビボで用いられる場合、芳香族カチオン性ペプチド及び活性剤は、対象に有効量(即ち、所望の治療効果を有する量)で投与することができる。用量及び投与レジメンは、対象の損傷の度合い、用いられる特定の芳香族カチオン性ペプチド及び/又は活性剤の特徴、例えば治療指数、対象、及び対象の履歴に依存する。
幾つかの実施形態において、少なくとも1種の更なる活性剤、例えば抗高脂血症剤(例えば、スタチン)及び先に記載された少なくとも1種の芳香族カチオン性ペプチド(例えば、ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩)は、会合して複合体を形成する。抗高脂血症剤及び芳香族カチオン性ペプチドは、当業者に公知の任意方法により会合することができる。ペプチド/活性剤の結合の以下の例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。一般に更なる活性剤は、薬物動態的安定性の必要性を適切に判断しながら、任意の適切な技術により本開示の芳香族カチオン性ペプチドに結合させて、対象への全体的毒性を低下させることができる。治療剤は、芳香族カチオン性ペプチドと直接的又は間接的(例えば、結合基を介して)に連結させることができる。
Uは、O、S又はNR6であり;
Qは、CR4又はNであり;
式II及びIIIに関してQ、V1及びV2のうちの少なくとも1つがNであることを条件に、V1、V2及びV3は、独立に、CR4又はNであり;
Tは、前記薬物部分からぶら下がったNH、NR6、O又はSであり;
R1、R2、R3及びR4は、独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、ハロゲン化C1〜C8アルキル、カルボキシラート、スルファート、スルファマート、スルホナート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1〜C8アルコキシ、ハロ置換されたC1〜C8アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホナート、ホスファート、C1〜C8アルキル、置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、置換されたC2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換されたC2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、置換されたC6〜C20アリール、C1〜C20複素環、及び置換されたC1〜C20複素環から選択されるか;又はR2とR3が一緒になって、カルボニル(=O)、若しくは炭素原子3〜7個のスピロ炭素環を形成しており;
R5及びR6は、独立に、H、C1〜C8アルキル、置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、置換されたC2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換されたC2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、置換されたC6〜C20アリール、C1〜C20複素環、及び置換されたC1〜C20複素環から選択され;
ここで、置換されたC1〜C8アルキル、置換されたC2〜C8アルケニル、置換されたC2〜C8アルキニル、置換されたC6〜C20アリール、及び置換されたC1〜C20複素環は、独立に、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、ハロゲン化C1〜C8アルキル、カルボキシラート、スルファート、スルファマート、スルホナート、C1〜C8アルキルスルホナート、C1〜C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1〜C8アルキルヒドロキシル、C1〜C8アルキルチオ、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8トリフルオロアルキル、C1〜C8アルキル、C3〜C12炭素環、C6〜C20アリール、C2〜C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホナート、及びホスファートから選択される置換基1個以上で置換されている。
幾つかの実施形態において、本開示の抗高脂血症剤及び芳香族カチオン性ペプチドは、少なくとも1種の本明細書に開示された化合物を医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与することができる。したがって幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、任意の従来の経口、非経口又は経皮投与剤型で個別又は一緒に投与することができる。幾つかの実施形態において、抗高脂血症剤は、芳香族カチオン性ペプチドと固定用量配合で共製剤化することができる。幾つかの実施形態において、抗高脂血症剤及び芳香族カチオン性ペプチドは、化合物は物理的に分離された経口投与用のカプセル又は丸薬に製剤化されている。そのような製剤において、抗高脂血症剤及び芳香族カチオン性ペプチドの一方又は両方は、固体、液体、粉末、又はゲル形態である。幾つかの実施形態において、抗高脂血症剤及び芳香族カチオン性ペプチドは、2種の化合物が、例えば個体、液体、粉末、又はゲル形態で一緒に混合されている、固定用量配合中にある。
治療剤の投与量、毒性及び治療有効性は、例えばLD50(母集団の50%が死亡する用量)及びED50(母集団の50%に治療有効性となる用量)を決定するために、細胞培養又は実験動物において標準の医薬手順により決定することができる。毒性作用と治療効果との用量比が、治療指数であり、比LD50/ED50として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が、好ましい。毒性副作用を示す化合物が用いられてもよいが、非感染細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それにより副作用を低減するために、そのような化合物に罹患した組織部位を標的化させる送達システムを設計することに注意を払わなければならない。
マウスモデルにおけるアテローム性硬化症を防御することに対する1種以上の抗高脂血症剤、この実施例ではスタチン、と併用された芳香族カチオン性ペプチドの影響を、以下の通り検証する。
線維芽細胞を、本開示の芳香族カチオン性ペプチドで処置して、コエンザイムQ10レベルを評価した。
Claims (34)
- 有効量の(i)ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩と、(ii)抗高脂血症薬と、を投与することを含む、必要とする哺乳動物対象におけるアテローム性硬化症を処置する方法であって、前記ペプチドと前記抗高脂血症薬が、化学的に結合されている、方法。
- 前記抗高脂血症薬が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗高脂血症薬が、スタチンである、請求項1に記載の方法。
- 前記スタチンが、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記処置が、前記対象におけるアテローム性プラークのサイズ若しくは数を減少させること、及び/又は前記対象におけるアテローム性プラークのコレステロール量を減少させること、を含む、請求項1に記載の方法。
- 有効量の(i)ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩と、(ii)抗高脂血症薬と、を投与することを含む、必要とする哺乳動物対象におけるアテローム性硬化症を予防する方法であって、前記ペプチドと前記抗高脂血症薬が、化学的に結合されている、方法。
- 前記抗高脂血症薬が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記抗高脂血症薬が、スタチンである、請求項6に記載の方法。
- 前記スタチンが、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、アテローム性硬化症の素因を有する、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の(i)ペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩と、(ii)抗高脂血症薬と、投与することを含む、前記アテローム性硬化症の兆候、症状又は合併症を改善する方法であって、前記ペプチド及び前記抗高脂血症薬が、化学的に結合されている、方法。
- 前記アテローム性硬化症の兆候、症状又は合併症が、高レベルの総コレステロール、VLDLコレステロール、LDLコレステロール、遊離コレステロール、コレステロールエステル、リン脂質、トリグリセリド、及びアテローム性硬化病変からなる群から選択される1つ以上を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記抗高脂血症薬が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記抗高脂血症薬が、スタチンである、請求項11に記載の方法。
- 前記スタチンが、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記アテローム性硬化症の兆候、症状又は合併症を改善することが、前記対象におけるアテローム性プラークのサイズ若しくは数を減少させること、及び/又は前記対象におけるアテローム性プラークのコレステロール量を減少させること、を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記スタチンに化学的に結合されている、有効量のペプチドD−Arg−2’6’−Dmt−Lys−Phe−NH2又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む、必要とする対象においてスタチンの副作用の発生を遅延させる、スタチンの副作用を改善する、又は排除する方法。
- 前記スタチンの副作用として、ミオパチー、横紋筋融解、腎不全、糖尿病、記憶喪失、コエンザイムQ10レベルの低下、及びミトコンドリア機能不全のうちの1つ以上が挙げられる、請求項17に記載の方法。
- 前記スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アドビコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/ロバスタチン)、アルトプレブ(登録商標)(ロバスタチン徐放剤)、カデュエット(登録商標)(アムロジピン及びアトルバスタチン)、クレストール(登録商標)(ロスバスタチン)、ジュビシンク(登録商標)(シタグリプチン/シンバスタチン)、レスコール(登録商標)(フルバスタチン)、レスコールXL(フルバスタチン徐放剤)、リピトール(登録商標)(アトルバスタチン)、リバロ(登録商標)(ピタバスタチン)、メバコール(登録商標)(ロバスタチン)、プラバコール(登録商標)(プラバスタチン)、シムコール(登録商標)(ナイアシン徐放剤/シンバスタチン)、バイトリン(登録商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、及びゾコール(登録商標)(シンバスタチン)からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 必要とする対象へのスタチン投与量を増加させる方法であって、
前記スタチンと芳香族カチオン性ペプチドが化学的に結合されている、有効量である第一の投与レベルの前記スタチン、及び前記芳香族カチオン性ペプチドを投与すること;
前記対象の前記スタチンに特徴的な副作用が、前記スタチンを投与され前記芳香族カチオン性ペプチドを投与されていない対照の対象と比較して減少している、又は存在しないことについて、前記対象を評価すること;
前記第一のスタチン投与レベルよりも大きい第二の投与レベルのスタチンを投与すること、
を含む、方法。 - 前記ペプチドが、D−Arg−2’6’Dmt−Lys−Phe−NH2である、請求項20に記載の方法。
- 前記スタチンが、リピトール(登録商標)又はクレストール(登録商標)を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記スタチンに特徴的な副作用として、ミオパチー、横紋筋融解、腎不全、糖尿病、記憶喪失、コエンザイムQ10レベルの低下及びミトコンドリア機能不全のうちの1つ以上が挙げられる、請求項20に記載の方法。
- 前記医薬的に許容し得る塩が、酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドと前記抗高脂血症薬又は前記スタチンが、不安定な結合を利用して結合されており、その不安定な結合がインビボで加水分解されると、前記ペプチド及び前記抗高脂血症薬又は前記スタチンを放出する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不安定な結合が、エステル結合、炭酸結合、又はカルバミン酸結合を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記抗高脂血症薬が、抗−PCSK9抗体である、請求項1、6又は11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドと前記抗−PCSK9抗体が、二官能性蛋白質カップリング剤を使用して結合される、請求項27に記載の方法。
- 前記二官能性蛋白質カップリング剤が、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオナート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体、活性エステル、アルデヒド、ビスアジド化合物、ビスジアゾニウム誘導体、ジイソシアナート、又はビス活性フッ素化合物である、請求項28に記載の方法。
- 前記ペプチドと抗−PCSK9抗体が、不安定な結合を利用して結合される、請求項27に記載の方法。
- 前記不安定な結合が、エステル結合、炭酸結合、又はカルバミン酸結合を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記抗高脂血症剤が、Apo−Bアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1、6又は11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドと前記Apo−Bアンチセンスオリゴヌクレオチドが、不安定な結合を利用して結合される、請求項32に記載の方法。
- 前記不安定な結合が、エステル結合、炭酸結合、又はカルバミン酸結合を含む、請求項33に記載の方法。
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