ES2961003T3 - D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers - Google Patents
D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers Download PDFInfo
- Publication number
- ES2961003T3 ES2961003T3 ES19891946T ES19891946T ES2961003T3 ES 2961003 T3 ES2961003 T3 ES 2961003T3 ES 19891946 T ES19891946 T ES 19891946T ES 19891946 T ES19891946 T ES 19891946T ES 2961003 T3 ES2961003 T3 ES 2961003T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- subject
- agk
- sengers syndrome
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000011655 Sengers syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 92
- 208000037125 Congenital cataract-hypertrophic cardiomyopathy-mitochondrial myopathy syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 51
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 116
- 102100022388 Acylglycerol kinase, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 77
- 108010016133 acylglycerol kinase Proteins 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 20
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 16
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 13
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 claims description 12
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 claims description 10
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 claims description 10
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 206010021089 Hyporeflexia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000008111 motor development Effects 0.000 claims description 9
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 8
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010495 Meningocele Diseases 0.000 claims description 8
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 208000037139 Isolated complex I deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000001043 mitochondrial complex I deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126905 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 101000645266 Homo sapiens Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim22 Proteins 0.000 claims 1
- 102100026258 Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim22 Human genes 0.000 claims 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 53
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 16
- 101000755471 Arabidopsis thaliana Mitochondrial adenine nucleotide transporter ADNT1 Proteins 0.000 description 15
- 108091006442 Mitochondrial phosphate transporters Proteins 0.000 description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- -1 cyclohexyl alanine Chemical compound 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 101150090404 AGK gene Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 4
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 4
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000320892 Clerodendrum phlomidis Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940125365 angiotensin receptor blocker-neprilysin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002966 glycerophosphoglycerophosphoglycerol group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710103970 ADP,ATP carrier protein Proteins 0.000 description 2
- 101710133192 ADP,ATP carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- WJJGAKCAAJOICV-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical group CN(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WJJGAKCAAJOICV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OZSNQMIQTHGXPJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[(2-aminobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)C1=CC=CC=C1N OZSNQMIQTHGXPJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005166 2-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710179085 Cardiolipin synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 1
- 108090000365 Cytochrome-c oxidases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 101000755498 Homo sapiens Acylglycerol kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 101000775238 Myceliophthora thermophila (strain ATCC 42464 / BCRC 31852 / DSM 1799) ADP/ATP translocase Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000058236 human AGK Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048898 phenylalanyl-arginyl-phenylalanyllysinamide Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La divulgación proporciona métodos para prevenir o tratar el síndrome de Sengers en un sujeto mamífero, reducir los factores de riesgo asociados con el síndrome de Sengers y/o reducir la probabilidad o gravedad del síndrome de Sengers. Los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un péptido catiónico aromático para aumentar la expresión de AGK en sujetos que lo necesitan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers
Campo técnico
La presente tecnología se refiere en general a composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento del síndrome de Sengers, la reducción de los factores de riesgo asociados con el síndrome de Sengers y/o la reducción de la intensidad del síndrome de Sengers. En particular, la presente tecnología se refiere a un péptido catiónico aromático que se puede administrar a un sujeto que lo necesite para tratar o prevenir el síndrome de Sengers.
Antecedentes
La siguiente descripción se proporciona para ayudar a la comprensión del lector. Ni la información proporcionada ni las referencias citadas se admiten como técnica anterior a la tecnología.
El síndrome de Sengers, también conocido como síndrome de disminución del ADN mitocondrial 10 (MTDPS10, del inglésmitochondrial DNA depletion syndrome-10)hipertrófico cardiomiopático, es una rara afección autosómica recesiva caracterizada por, pero sin limitación, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio y acidosis láctica. El síndrome está provocado por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen mitocondrial de la lípido cinasaacilglicerol cinasa (AGK).
La mayoría de los niños que nacen con el síndrome de Sengers mueren durante el primer año de vida debido a una insuficiencia cardíaca. Sin embargo, también existe una forma más leve de la enfermedad y algunas personas sobreviven durante varias décadas. Los pacientes que sobreviven al período neonatal y a la infancia manifiestan la forma crómica con miocardiopatía y miopatía estables y tienen un desarrollo mental y una inteligencia normales. La movilidad física se ve afectada debido a la debilidad muscular en la mayoría de los pacientes. Las biopsias del músculo esquelético de los individuos afectados muestran una disminución intensa del ADNmt. No existe ningún tratamiento conocido para el síndrome de Sengers. El documento WO2017/201433 divulga el tratamiento de la miopatía mitocondrial mediante la administración de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2.
Sumario
La invención es como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, la presente invención proporciona el péptido D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers en un sujeto. El péptido o sal del mismo para su uso se puede utilizar en un método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto muestra niveles reducidos de la expresión de acilglicerol cinasa(AGK)en comparación con un sujeto de control normal. En algunas realizaciones, el péptido se administra diariamente durante 6 semanas o más. En algunas realizaciones, el péptido se administra diariamente durante 12 semanas o más. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado síndrome de Sengers. En algunas realizaciones, el síndrome de Sengers comprende uno o más de cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el péptido es para administración oral, tópica, sistémica, intravenosa, subcutánea, intraocular, intraperitoneal o intramuscular.
En algunas realizaciones, el péptido o sal para su uso se puede utilizar en un método que además comprende administrar por separado, de manera secuencial o simultánea un agente cardiovascular al sujeto. En algunas realizaciones, el agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un bloqueador o inhibidor del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI), y bloqueador o inhibidor de canales de f, un betabloqueante, un antagonista de aldosterona, una hidralazina y dinitrato de isosorbida, un diurético y digoxina.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
La presente divulgación proporciona un péptido o una sal del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers mediante el aumento de la expresión deAGKen un sujeto mamífero que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la expresión deAGKen el sujeto es aproximadamente de 2 a 5 veces menor que el nivel de expresión deAGKen un sujeto de control normal.
En algunas realizaciones, el péptido se administra diariamente durante 6 semanas o más. En algunas realizaciones, el péptido se administra diariamente durante 12 semanas o más. Es posible que al sujeto se le haya diagnosticado que tiene, se sospecha que tenga o corre el riesgo de tener el síndrome de Sengers. En algunas realizaciones, el síndrome de Sengers comprende uno o más de cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el péptido es para administración oral, tópica, sistémica, intravenosa, subcutánea, intraocular, intraperitoneal o intramuscular.
En algunas realizaciones, el péptido o sal para su uso como se describe en el presente documento se puede utilizar en un método que además comprende administrar por separado, de manera secuencial o simultánea un agente cardiovascular al sujeto. En algunas realizaciones, el agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un bloqueador o inhibidor del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI), y bloqueador o inhibidor de canales de If, un betabloqueante, un antagonista de aldosterona, una hidralazina y dinitrato de isosorbida, un diurético y digoxina.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
Como se describe en el presente documento, se puede utilizar un péptido o sal para su uso en un método para reducir el riesgo de padecer el síndrome de Sengers en un sujeto mamífero que tiene una expresión disminuida deAGKen comparación con un sujeto de control normal, comprendiendo el método: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable puede comprender sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura1 es un gráfico que muestra las puntuaciones de intensidad de la enfermedad de la Impresión Clínica Global (CGI, del inglésClinical Global Impression)para un paciente con síndrome de Sengers sometido a tratamiento con D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. 1 = Normal, nada enfermo; 2 = Enfermo incipiente; 3 = Levemente enfermo; 4 = Moderadamente enfermo; 5 = Notablemente enfermo; 6 = Gravemente enfermo; 7 = Entre los pacientes más extremadamente enfermos.
Descripción detallada
Se apreciará que algunos aspectos, modos, realizaciones, variaciones y rasgos de la presente tecnología se describen a continuación con diversos niveles de detalle con el objetivo de proporcionar una comprensión sustancial de la presente tecnología. A continuación, se proporcionan las definiciones de determinados términos tal y como se utilizan en esta memoria descriptiva. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen en general el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente tecnología.
Como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen las referencias en plural, salvo que el contenido indique claramente otra cosa. Por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una combinación de dos o más células, y similares.
Como se utiliza en el presente documento, la "administración" de un agente, fármaco o péptido a un sujeto incluye cualquier vía de introducción o administración a un sujeto de un compuesto para realizar su función prevista. La administración se puede llevar a cabo mediante cualquier vía adecuada, incluida la vía oral, intranasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea) o tópica. La administración incluye la autoadministración y la administración por un tercero.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aminoácido" incluye tanto aminoácidos de origen natural como aminoácidos sintéticos, así como análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que actúan de manera similar a la de los aminoácidos de origen natural. Los aminoácidos de origen natural son los codificados por el código genético, así como aquellos aminoácidos que se modifican después, por ejemplo, hidroxiprolina, Y-carboxiglutamato y O-fosfoserina. Análogos de aminoácidos se refiere a compuestos que tienen la misma estructura química básica que la de un aminoácido de origen natural, es decir, un carbono a que está unido a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo R, por ejemplo, homoserina, norleucina, sulfóxido de metionina, metil sulfonio de metionina. Dichos análogos tienen grupos R modificados (por ejemplo, norleucina) o estructuras principales peptídicas modificadas, pero conservan la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural. Miméticos de aminoácidos se refiere a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido, pero que funcionan de manera similar a un aminoácido de origen natural. Los aminoácidos se pueden citar en el presente documento bien por sus símbolos habitualmente conocidos de tres letras o mediante los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura bioquímica de la IUPAC-IUB.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, por ejemplo, una cantidad que da como resultado un aumento (por ejemplo, la normalización) de la expresión de, por ejemplo,AGKen un sujeto que lo necesite. En el contexto de aplicaciones terapéuticas o profilácticas, en algunas realizaciones, la cantidad de una composición administrada al sujeto dependerá del tipo y la intensidad de la enfermedad y de las características del individuo, tales como la salud general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. En algunas realizaciones, también dependerá del grado, intensidad y tipo de enfermedad. El experto podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores. Las composiciones también pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos terapéuticos adicionales. En los métodos descritos en el presente documento, D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, puede administrarse a un sujeto que tiene uno o más signos, síntomas o factores de riesgo del síndrome de Sengers, tales como, por ejemplo, miocardiopatía, anomalías del músculo esquelético, neutropenia, desarrollo lento, tono muscular débil, aumento de los niveles de ácidos orgánicos en la orina y la sangre y/o infecciones bacterianas frecuentes, tales como neumonía. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de los péptidos catiónicos aromáticos incluye niveles en los que los niveles de la expresión deAGKde un sujeto aumentan después de la administración, y/o en los que la presencia, frecuencia o intensidad de uno o más signos, síntomas o factores de riesgo del síndrome de Sengers se reducen o eliminan. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz reduce o mejora los efectos fisiológicos del síndrome de Sengers y/o los factores de riesgo del síndrome de Sengers y/o la probabilidad de desarrollar el síndrome de Sengers.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "síndrome de Sengers" se refiere a un trastorno genético provocado por deficiencias en el gen mitocondrial de la lípido cinasaacilglicerol cinasa(AGK). Los signos y síntomas del síndrome de Sengers incluyen, pero sin limitación, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,respiración máxima mitocondrial reducida, niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos niveles de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (por ejemplo, hTim22, Tim29 y hTim9).
Como se utiliza en el presente documento, el término "AGK" se refiere a la acilglicerol cinasa humana codificada por el genAGK,que se encuentra en el cromosoma 7q34. AGK es una subunidad del complejo de importación de la proteína translocasa mitocondrial de la membrana interna 22 (TIM22), donde funciona para regular la importación y el ensamblaje de proteínas transportadoras mitocondriales. Mutaciones en el genAGKprovocan el síndrome de Sengers.
Como se utiliza en el presente documento, polipéptido o péptido "aislado" o "purificado" se refiere a un polipéptido o péptido que está prácticamente exento de material celular u otros polipéptidos contaminantes de la fuente de células o tejidos de la que procede el agente, o prácticamente exento de precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetiza químicamente. Por ejemplo, un péptido catiónico aromático aislado estaría exento de materiales que interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos del agente. Dichos materiales interferentes pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteicos y no proteicos.
Como se utiliza en el presente documento, "normalizar" los niveles de expresión deAGKde un sujeto se refiere a alterar los niveles de expresión deAGKdel sujeto en la dirección de niveles de expresión "normales" o de tipo silvestre. Por ejemplo, normalizar los niveles de expresión deAGKen un sujeto con expresión deAGKreducida en comparación con un sujeto normal se refiere a aumentar los niveles de expresión de AGK. En algunas realizaciones, normalizar la expresión deAGKen un sujeto se refiere a atenuar o reducir el grado de reducción de la expresión deAGKcomparada con, por ejemplo, un sujeto de control no tratado.
Como se utiliza en el presente documento, "aumentar" el nivel de expresión deAGKde un sujeto significa aumentar el nivel deAGKen el sujeto (por ejemplo, el nivel de expresión deAGKde un sujeto tal como el nivel de ARN y/o proteína) en un órgano o tejido. En algunas realizaciones, el aumento del nivel de expresión deAGKes un aumento de aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o más. Como alternativa o adicionalmente, en algunas realizaciones, el aumento del nivel de expresión deAGKse mide como una atenuación o reducción del grado de disminución de la expresión deAGKen un sujeto. En algunas realizaciones, la reducción deAGKdisminuye aproximadamente de 0,25 veces a aproximadamente 0,5 veces, de aproximadamente 0,5 veces a aproximadamente 0,75 veces, de aproximadamente 0,75 veces a aproximadamente 1,0 veces o de aproximadamente 1,0 veces a aproximadamente 1,5 veces.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "polipéptido", "péptido", y "proteína" se utilizan indistintamente en el presente documento para denotar un polímero que comprende dos o más aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos o enlaces peptídicos modificados, es decir, isósteros peptídicos. Polipéptido se refiere tanto a cadenas cortas, habitualmente denominadas péptidos, glucopéptidos u oligómeros, como a cadenas más largas, generalmente denominadas proteínas. Los polipéptidos pueden contener aminoácidos distintos de los 20 aminoácidos codificados por genes. Los polipéptidos incluyen secuencias de aminoácidos modificadas mediante procesos naturales, tales como procesamiento postraduccional, o mediante técnicas de modificación química que son bien conocidas en este campo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión uso terapéutico "simultáneo" se refiere a la administración de al menos dos principios activos por la misma vía y al mismo tiempo o sustancialmente al mismo tiempo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión uso terapéutico "separado" se refiere a la administración de al menos dos principios activos al mismo tiempo o sustancialmente al mismo tiempo por diferentes vías.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión uso terapéutico "secuencial" se refiere a la administración de al menos dos principios activos en diferentes momentos, siendo la vía de administración idéntica o diferente. Más en particular, el uso secuencial se refiere a la administración completa de uno de los principios activos antes de comenzar la administración del otro u otros. Es por tanto posible administrar uno de los principios activos durante varios minutos, horas o días antes de administrar el otro u otros principios activos. En este caso no hay tratamiento simultáneo.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" o "alivio" se refieren a un tratamiento terapéutico, en donde el objetivo es prevenir, reducir, aliviar o ralentizar (disminuir) la afección o trastorno patológico diana. Un sujeto es "tratado" con éxito para el síndrome de Sengers si, después de recibir una cantidad terapéutica de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, el sujeto muestra una reducción observable y/o mensurable o ausencia de uno o más signos y síntomas del síndrome de Sengers, tales como, por ejemplo, miocardiopatía, anomalías del músculo esquelético, neutropenia, desarrollo lento, tono muscular débil, aumento de los niveles de ácidos orgánicos en la orina y la sangre y/o infecciones bacterianas frecuentes, tales como neumonía. También se apreciará que los diversos modos de tratamiento o prevención de afecciones médicas como se describen pretenden significar "sustancial", que incluye el tratamiento o prevención total, pero también menos que total, y en donde se consigue algún resultado biológica o médicamente relevante. El tratamiento del síndrome de Sengers, como se utiliza en el presente documento, también se refiere al tratamiento de la reducción de los niveles de expresión deAGKcaracterísticos del síndrome, provocando así un aumento en la expresión deAGKen comparación con el nivel de expresión deAGKen el sujeto antes del tratamiento.
Como se utiliza en el presente documento, "prevención" o "prevenir" un trastorno o afección se refiere a uno o más compuestos que, en una muestra estadística, reducen la aparición de síntomas de un trastorno o afección en la muestra tratada en relación con una muestra de control sin tratar, o retrasan la aparición o reducen la intensidad de uno o más síntomas del trastorno o afección en relación con la muestra de control sin tratar. Como se utiliza en el presente documento, la prevención del síndrome de Sengers incluye prevenir o retrasar el inicio de, prevenir, retrasar o ralentizar la progresión o avance de, y/o revertir la progresión del síndrome de Sengers. Como se utiliza en el presente documento, la prevención del síndrome de Sengers también incluye prevenir la recaída de uno o más signos o síntomas del síndrome de Sengers. Péptido catiónico aromático
La presente tecnología se refiere a composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento del síndrome de Sengers en un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, las composiciones para su uso previenen uno o más signos o síntomas del síndrome de Sengers en un sujeto. En algunas realizaciones, las composiciones para su uso aumentan el nivel de expresión deAGKen un sujeto. En algunas realizaciones, las composiciones para su uso reducen la probabilidad de que un sujeto con factores de riesgo para padecer el síndrome de Sengers desarrolle uno o más signos o síntomas del síndrome de Sengers.
El péptido catiónico aromático es soluble en agua y altamente polar. A pesar de estas propiedades, el péptido puede penetrar fácilmente las membranas celulares.
"Carga neta", como se utiliza en el presente documento, se refiere al equilibrio del número de cargas positivas y el número de cargas negativas transportadas por los aminoácidos presentes en el péptido. En esta memoria descriptiva, se entiende que las cargas netas se miden a pH fisiológico. Los aminoácidos de origen natural que están cargados positivamente a un pH fisiológico incluyen L-lisina, L-arginina y L-histidina. Los aminoácidos de origen natural que están cargados negativamente a un pH fisiológico incluyen el ácido L-aspártico y el ácido L-glutámico.
Normalmente, un péptido tiene un grupo amino en el extremo N cargado positivamente y un grupo carboxilo en el extremo C cargado negativamente. Las cargas se anulan entre sí a un pH fisiológico. Como ejemplo de cálculo de la carga neta, el péptido Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Arg tiene un aminoácido cargado negativamente (es decir, Glu) y cuatro aminoácidos cargados positivamente (es decir, dos restos de Arg, uno de Lys y otro de His). Por tanto, el péptido anterior tiene una carga neta positiva de tres.
De los siguientes ejemplos de péptidos, solo se incluye en las reivindicaciones D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>para su uso de acuerdo con la reivindicación 1.
Algunos péptidos tienen actividad agonista del receptor opioide mu (es decir, activan el receptor opioide mu). Los péptidos, que tienen actividad agonista del receptor opioide mu, normalmente son aquellos péptidos que tienen un resto de tirosina o un derivado de tirosina en el extremo N (es decir, en la primera posición de aminoácido). Los derivados adecuados de tirosina incluyen 2'-metiltirosina (Mmt); 2',6'-dimetiltirosina (2'6'-Dmt); 3',5'-dimetiltirosina (3'5'Dmt); N,2',6'-trimetiltirosina (Tmt); y 2'-hidroxi-6'-metiltirosina (Hmt).
Un péptido que tiene actividad agonista del receptor opioide mu tiene la fórmula Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2. Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 tiene una carga neta positiva de tres, aportada por los aminoácidos tirosina, arginina y lisina, y tiene dos grupos aromáticos aportados por los aminoácidos fenilalanina y tirosina. La tirosina de Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 puede ser un derivado modificado de tirosina, tal como 2 ',6'-dimetiltirosina para producir el compuesto que tiene la fórmula 2 ',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2. 2 ',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 tiene un peso molecular de 640 y lleva una carga neta positiva de tres a pH fisiológico. 2 ',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 penetra fácilmente la membrana plasmática de varios tipos de células de mamíferos de una manera independiente de la energía (Zhao,et al.,J. Pharmacol Exp Ther., 304:425-432, 2003).
Los péptidos que no tienen actividad agonista del receptor opioide mu generalmente no tienen un resto de tirosina o un derivado de tirosina en el extremo N (es decir, en posición 1 del aminoácido).
Un ejemplo de un péptido catiónico aromático que no tiene actividad agonista del receptor opioide mu tiene la fórmula Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2. Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 que contiene 2',6'-dimetilfenilalanina en la posición 1 del aminoácido tiene la fórmula 2 ',6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH<2>. Un ejemplo de un péptido catiónico aromático que no tiene actividad agonista del receptor opioide mu tiene la fórmula D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>.
Ejemplos de péptidos que activan los receptores opioides mu incluyen, pero sin limitación, los péptidos catiónicos aromáticos mostrados en la tabla 6. Estos péptidos no se reivindican.
continuación
continuación
Dab = diaminobutírico
Dap = ácido diaminopropiónico
Dmt = dimetiltirosina
Mmt = 2'-metiltirosina
Tmt=N,2',6'-trimetiltirosina
Hmt = 2'-hidroxi,6'-metiltirosina
dnsDap = ácido p-dansil-L-a,p-diaminopropiónico
atnDap = ácido p-antraniloil-L-a,p-diaminopropiónico
Bio = biotina
De los siguientes ejemplos de péptidos que no activan los receptores opioides mu mostrados en la tabla 7, solo se incluye en las reivindicaciones D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1.
continuación
Cha = ciclohexil alanina
Los aminoácidos de los péptidos mostrados en las tablas 5 a 7 pueden estar en la configuración L o D.
Los péptidos pueden sintetizarse mediante cualquiera de los métodos conocidos en la materia. Los métodos adecuados para sintetizar químicamente la proteína incluyen, por ejemplo, los descritos por Stuart y Young en Solid Phase Peptide Synthesis, segunda edición, Pierce Chemical Company (1984), y en Methods Enzymol., 289, Academic Press, Inc., Nueva York (1997).
Remodelación con cardiolipina
La cardiolipina (cardiolipina) es un componente importante de la membrana mitocondrial interna, donde constituye aproximadamente el 20 % de la composición lipídica total. En células de mamífero, la cardiolipina se encuentra casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna, donde es esencial para el funcionamiento óptimo de las enzimas implicadas en el metabolismo mitocondrial.
La cardiolipina es una especie de lípido difosfatidilglicerol que comprende dos fosfatidilgliceroles conectados con una cadena principal de glicerol para formar una estructura dimérica. Tiene cuatro grupos alquilo y potencialmente lleva dos cargas negativas. Como hay cuatro cadenas alquílicas distintas en la cardiolipina, la molécula tiene capacidad para una gran complejidad. Sin embargo, en la mayoría de los tejidos animales, la cardiolipina contiene cadenas de alquilos grasos de 18 carbonos con 2 enlaces insaturados en cada una de ellas (18:2). Se ha propuesto que la configuración 18:2 es un requisito estructural importante para la alta afinidad de la cardiolipina por las proteínas de la membrana interna en las mitocondrias de los mamíferos. Sin embargo, estudios con preparaciones de enzimas aisladas indican que su importancia puede variar según la proteína examinada.
Cada uno de los dos fosfatos de la cardiolipina puede capturar un protón. Aunque tiene una estructura simétrica, la ionización de un fosfato ocurre a diferentes niveles de acidez que la ionización de ambos, con pK1 =3 y pK2 >7,5. Por tanto, en condiciones fisiológicas normales (un pH de aproximadamente 7,0), la molécula puede llevar sólo una carga negativa. Los grupos hidroxilo (-OH y -O-) del fosfato forman enlaces de hidrógeno intramoleculares estables, formando una estructura de resonancia bicíclica. Esta estructura capta un protón, que favorece la fosforilación oxidativa.
Durante el proceso de fosforilación oxidativa catalizado por el complejo IV, se transfieren grandes cantidades de protones de un lado de la membrana a otro, provocando un gran cambio de pH. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se ha sugerido que la cardiolipina funciona como una trampa de protones dentro de las membranas mitocondriales, localizando estrictamente la reserva de protones y minimizando el pH en el espacio intermembrana mitocondrial. Se cree que esta función se debe a la estructura única de la cardiolipina, lo que, tal como se describe anteriormente, puede capturar un protón dentro de la estructura bicíclica mientras lleva una carga negativa. Por lo tanto, la cardiolipina puede servir como un amortiguador de electrones para liberar o absorber protones para mantener el pH cerca de las membranas mitocondriales.
Además, se ha mostrado que la cardiolipina desempeña una función en la apoptosis. Un evento temprano en la cascada de apoptosis implica a la cardiolipina. Como se analiza con más detalle a continuación, una oxigenasa específica de cardiolipina produce hidroperóxidos de cardiolipina que hacen que el lípido experimente un cambio conformacional. La cardiolipina oxidada se traslada después de la membrana mitocondrial interna a la membrana mitocondrial externa, donde se cree que forma un poro a través del cual se libera el citocromo c al citosol. El citocromo c puede unirse al receptor IP3 estimulando la liberación de calcio, lo que promueve aún más la liberación del citocromo c. Cuando la concentración de calcio citoplasmático alcanza un nivel tóxico, la célula muere. Además, el citocromo c extramitocondrial interactúa con factores activadores apoptóticos, lo que provoca la formación de complejos apoptosómicos y la activación de la cascada proteolítica de caspasas.
Otras funciones propuestas para la cardiolipina son: 1) participación en la estabilización de las propiedades físicas de la membrana (Schlame,et al.,2000; Koshkin y Greenberg, 2002; Ma,etal.,2004), por ejemplo, fluidez de la membrana y estabilidad osmótica y 2 ) participación en la función de las proteínas a través de la interacción directa con las proteínas de la membrana (Schlame,et al.,2000; Palsdottir y Hunte, 2004). Se ha encontrado que la cardiolipina está estrechamente asociada con complejos proteicos de la membrana interna, tal como el complejo del citocromobc1(complejo III). Del mismo modo, se ha localizado en los sitios de contacto de la citocromo c oxidasa dimérica y también se han encontrado sitios de unión a cardiolipina en el portador de ADP/ATP (AAC; para una revisión véase Palsdottir y Hunte, 2004). Trabajos recientes también sugieren un papel de la cardiolipina en la formación de supercomplejos de la cadena respiratoria (respirasomas).
Las principales especies moleculares de tetraacilo son 18:2 en cada una de las cuatro posiciones de acilo graso de la molécula de cardiolipina (denominadas especies de cardiolipina 18:2-18:2-18:2-18:2). La remodelación de la cardiolipina es esencial para obtener este enriquecimiento de la cardiolipina con linoleato porque la cardiolipina sintasa no tiene especificidad de sustrato de especie molecular para citidina-5'-difosfato-1,2-diacil-sn-glicerol. Además, el patrón de especies de los precursores de cardiolipina es lo suficientemente similar como para implicar que las enzimas de la vía sintética de cardiolipina no son selectivas entre especies moleculares. Las alteraciones en la composición molecular de la cardiolipina están asociadas con diversos estados patológicos.
Síndrome de Sengers
El síndrome de Sengers es una rara afección autosómica recesiva caracterizada por, pero sin limitación, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio y acidosis láctica. Se desconoce la frecuencia del síndrome de Sengers; hasta la fecha se han notificado aproximadamente 40 casos en distintos lugares del mundo. La evolución clínica varía desde formas graves que provocan la muerte en la infancia hasta formas más benignas que permiten la supervivencia hasta la edad adulta. Aproximadamente la mitad de los pacientes notificados mueren en el primer año de vida debido a insuficiencia cardíaca. Los pacientes con síntomas más leves han sobrevivido hasta la quinta década de vida.
El síndrome de Sengers está provocado por mutaciones en el genAGK.El genAGKcodifica la acilglicerol cinasa mitocondrial, que desempeña un papel en el ensamblaje del translocador de nucleótidos de adenina (ANT, del inglésadenine nucleotide translocator),un componente esencial de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. AGK es parte de la translocasa del complejo 22 de la membrana interna (TIM22), que desempeña un papel en la ruta de importación del transportador. Como lípido cinasa, AGK participa en la conversión de monoacilglicerol (MAG) y diacilglicerol (DAG) en ácido lisofosfatídico (LPA, del ingléslysophosphatidic acid)y ácido fosfatídico (PA, del inglésphosphatidic acid).El ácido fosfatídico es un precursor de la síntesis de la cardiolipina mitocondrial, que es esencial para la estructura y función mitocondrial. Los mecanismos patológicos que provocan el síndrome de Sengers no están claros; sin embargo, se les ha atribuido el papel de AGK en el metabolismo de los lípidos.
Las características clínicas del síndrome de Sengers incluyen, pero sin limitación, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9). El síndrome de Sengers puede presentarse de dos formas, una forma neonatal letal o una forma crónica. La miocardiopatía hipertrófica se diagnostica al nacer en aproximadamente la mitad de los pacientes de ambas formas. Aproximadamente la mitad de los individuos afectados mueren en el primer año de vida debido a insuficiencia cardíaca. El nistagmo, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia y retraso en el desarrollo motor son características ocasionales. La acidosis láctica marcada ocurre incluso con un esfuerzo muscular limitado. Los individuos que sobreviven al período neonatal y a la infancia manifiestan la forma crónica con miocardiopatía y miopatía estables y tienen una inteligencia normal. La movilidad física se ve afectada debido a la debilidad muscular en la mayoría de los pacientes con síndrome de Sengers.
En algunas realizaciones, el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido catiónico aromático, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, aumenta la expresión deAGKen un tejido o en un órgano en sujetos mamíferos que padecen o tienen riesgo de padecer el síndrome de Sengers.
En algunas realizaciones, el aumento del nivel de expresión deAGKse mide como una atenuación o reducción del grado de disminución de la expresión deAGKen un sujeto. En algunas realizaciones, la reducción deAGKdisminuye aproximadamente de 0,25 veces a aproximadamente 0,5 veces, de aproximadamente 0,5 veces a aproximadamente 0,75 veces, de aproximadamente 0,75 veces a aproximadamente 1,0 veces o de aproximadamente 1,0 veces a aproximadamente 1,5 veces.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, a un sujeto que lo necesita de como resultado el tratamiento o la prevención de uno o más signos o síntomas del síndrome de Sengers, que incluyen, pero sin limitación, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22 , Tim29 y hTim9).
Métodos terapéuticos
La siguiente exposición se presenta sólo a modo de ejemplo y no pretende ser limitante.
Debe entenderse que aumentar el nivel de expresión deAGKen un sujeto que lo necesita (por ejemplo, nivel de ARN y/o proteína) reducirá el riesgo, gravedad, presentación/inicio de cualquier número de efectos físicos negativos. Un aspecto de la presente tecnología incluye métodos para tratar el síndrome de Sengers asociado con una expresión reducida dea Gken un sujeto diagnosticado con, sospechoso de que tenga, o en riesgo de tener, niveles de expresión deAGKreducidos. Un aspecto de la presente tecnología incluye métodos para tratar el síndrome de Sengers en un sujeto diagnosticado con, sospechoso de que tenga o en riesgo de tener, el síndrome de Sengers. En aplicaciones terapéuticas, se administran composiciones o medicamentos a un sujeto sospechoso de padecer o que ya padece dicha enfermedad, tales como, por ejemplo, niveles de expresión dea Gkreducidos o el síndrome de Sengers, en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los síntomas de la enfermedad, incluyendo sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios en el desarrollo de la enfermedad.
Los sujetos que padecen de niveles de expresión deAGKdisminuidos con síndrome de Sengers se pueden identificar mediante cualquiera o una combinación de ensayos de diagnóstico o pronóstico conocidos en la materia. Por ejemplo, los síntomas típicos del síndrome de Sengers incluyen síntomas tales como, por ejemplo, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, acidosis láctica, miopatía del músculo esquelético, nistagmo y estrabismo. En algunas realizaciones, el sujeto puede presentar niveles de expresión deAGKreducidos en comparación con un sujeto normal, que es mensurable mediante técnicas conocidas en la materia. En algunas realizaciones, el sujeto puede presentar una o más mutaciones en el genAGKasociado con el síndrome de Sengers, que son detectables mediante técnicas conocidas en la materia.
Métodos profilácticos
En un aspecto, la presente tecnología proporciona el péptido o sal del mismo para su uso en un método para prevenir o retrasar la aparición del síndrome de Sengers o los síntomas del síndrome de Sengers en un sujeto con riesgo de tener niveles de expresión deAGKreducidos en comparación con un sujeto normal. En algunas realizaciones, el sujeto puede presentar una o más mutaciones en el genAGKasociado con el síndrome de Sengers, que son detectables mediante técnicas conocidas en la materia. Los sujetos en riesgo de tener niveles de expresión deAGKreducidos o de padecer el síndrome de Sengers pueden identificarse por, por ejemplo, cualquiera o una combinación de ensayos de diagnóstico o pronóstico conocidos en la materia. En aplicaciones profilácticas, composiciones farmacéuticas o medicamentos del péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, se administran a un sujeto susceptible o en riesgo de padecer el síndrome de Sengers, en una cantidad suficiente para eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retardar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o de comportamiento de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. La administración del péptido catiónico aromático profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos de la enfermedad o trastorno, de manera que se prevengan los síntomas de la enfermedad o trastorno o, como alternativa, se retrase su progresión.
Los sujetos en riesgo de tener niveles de expresión deAGKreducidos con el síndrome de Sengers pueden presentar uno o más de los siguientes factores de riesgo no limitantes: cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9).
Determinación del efecto biológico del tratamiento a base de péptidos catiónicos aromáticos
En varias realizaciones, se realizan ensayosin vitrooin vivoadecuados para determinar el efecto del tratamiento específico basado en péptidos catiónicos aromáticos y si su administración está indicada para el tratamiento. En varias realizaciones, los ensayosin vitrose pueden realizar con modelos animales representativos, para determinar si un determinado tratamiento basado en péptidos catiónicos aromáticos ejerce el efecto deseado mediante el aumento de la expresión deAGKy/o la prevención o el tratamiento del síndrome de Sengers y/o sus signos y síntomas. Los compuestos para uso en terapia se pueden probar en sistemas de modelos animales adecuados que incluyen, pero sin limitación, ratas, ratones, pollos, vacas, monos, conejos y similares, antes de realizar pruebas en sujetos humanos. De manera similar, para pruebasin vivo,cualquiera de los sistemas de modelos animales conocidos en la materia se puede utilizar antes de la administración a sujetos humanos. En algunas realizaciones, las pruebasin vitrooin vivoestán dirigidas a la función biológica de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
La insuficiencia cardíaca se ha inducido en diferentes especies con sobrecarga de volumen, sobrecarga de presión, ritmo rápido, isquemia miocárdica, fármacos cardiotóxicos o modelos genéticamente modificados. La hipertensión se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. En un modelo de ratón, la angiotensina II (Ang II) aumenta la presión arterial e induce hipertrofia de cardiomiocitos, aumento de la fibrosis cardíaca y alteración de la relajación de los cardiomiocitos. La infusión de angiotensina a ratones mediante una minibomba osmótica aumenta la presión arterial sistólica y diastólica, aumenta el peso del corazón y el grosor del ventrículo izquierdo (LVMI), y altera el índice de rendimiento miocárdico (MPI). Los niveles de expresión deAGKse controlan en varios momentos antes, durante y después de la inducción de la insuficiencia cardíaca.
En un segundo modelo de ratón ilustrativo, la expresión sostenida de nivel elevado de Gaq puede conducir a una marcada apoptosis de los miocitos, lo que da como resultado hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca a las 16 semanas de edad (D'Angelo,et al.,1998). Los receptores p-adrenérgicos (pAR) están acoplados principalmente a la proteína G heterotrimérica, Gs, para estimular la actividad de la adenilil ciclasa. Esta asociación genera activación intracelular de AMPc y proteína cinasa A, que regulan la contractilidad cardíaca y la frecuencia cardíaca. La sobreexpresión de Gaq conduce a una menor capacidad de respuesta a los agonistas p-adrenérgicos y produce insuficiencia cardíaca. Los niveles de expresión deAGKse controlan en varios momentos antes, durante y después de la inducción de la insuficiencia cardíaca.
La constricción experimental de la aorta mediante ligadura quirúrgica también se utiliza ampliamente como modelo de insuficiencia cardíaca. La constricción transaórtica (TAC, del inglésTransaortic constriction)produce insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de presión, con aumento de la masa del ventrículo izquierdo (VI). La TAC se realiza como lo describe Tamavski O.,et al.(2004) que utilizaron una sutura de doble nudo de seda 7-0 para constreñir la aorta ascendente. Después de la TAC, los ratones desarrollan insuficiencia cardíaca en un período de 4 semanas. Los niveles de expresión deAGKse controlan en varios momentos antes, durante y después de la inducción de la insuficiencia cardíaca.
Modos de administración y dosis eficaces
Puede emplearse cualquier método conocido por los expertos en la materia para poner en contacto una célula, órgano o tejido con D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato. Los métodos adecuados incluyen métodosin vitro, ex vivo o in vivo.Los métodosin vivoincluyen normalmente la administración del péptido catiónico aromático como se define en la reivindicación 1 a un mamífero, posiblemente, un ser humano. Cuando se utilizain vivopara terapia, D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, se administra al sujeto en cantidades eficaces (es decir, cantidades que tienen el efecto terapéutico deseado). La dosis y la pauta posológica dependerán del grado de infección en el sujeto, las características del péptido catiónico aromático,por ejemplo,su índice terapéutico, el sujeto y los antecedentes del sujeto.
La cantidad eficaz puede determinarse durante los ensayos preclínicos y los ensayos clínicos mediante métodos familiares para médicos y clínicos. Se puede administrar una cantidad eficaz de un péptido útil en los métodos a un mamífero que lo necesite mediante cualquiera de varios métodos bien conocidos para administrar compuestos farmacéuticos. El péptido puede administrarse sistémica o localmente.
El péptido puede formularse como una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para una pauta posológica dada). Sin embargo, se entiende que no es necesario que las sales sean sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de los compuestos intermedios que no están destinadas a su administración a un paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden proceder de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, cuando un péptido contiene tanto una fracción básica, tal como una amina, piridina o imidazol, como una fracción ácida, tal como ácido carboxílico o tetrazol, se pueden formar iones dipolares y están incluidos dentro del término "sal" como se utiliza en el presente documento. Las sales procedentes de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio y zinc, y similares. Las sales procedentes de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos bórico, carbónico, hidrohálico (bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico o yodhídrico), nítrico, fosfórico, sulfámico y sulfúrico. Las sales procedentes de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos hidroxilo alifáticos (por ejemplo, ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), ácidos monocarboxílicos alifáticos (por ejemplo, ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), aminoácidos (por ejemplo, ácidos aspártico y glutámico), ácido carboxílico aromático (por ejemplo, ácidos benzoico, p-clorobenzoato, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), ácidos hidroxilo aromáticos (por ejemplo, ácidos o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1 -hidroxinaftaleno-2-carboxílico y 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico), ácidos ascórbico, tricarboxílicos (por ejemplo, ácidos fumárico, maleico, oxálico y succínico), ácidos glucurónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico, sulfónicos (por ejemplo, ácidos bencenosulfónico, canfosulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico y p-toluenosulfónico), ácido xinafoico y similares. En algunas realizaciones, la sal es una sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
El péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, se puede incorporar en composiciones farmacéuticas para administración, por separado o en combinación, a un sujeto para el tratamiento o la prevención de un trastorno descrito en el presente documento. Dichas composiciones normalmente incluyen el agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. También pueden incorporarse compuestos activos complementarios en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas se formulan normalmente para que sean compatibles con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal o subcutánea), oral, inhalación, transdérmica (tópica), intraocular, iontoforética y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico. Para comodidad del paciente o médico tratante, la formulación dosificada se puede proporcionar en un kit que contenga todo el equipo necesario (por ejemplo, viales de fármaco, viales de diluyente, jeringas y agujas) para un ciclo de tratamiento (por ejemplo, 7 días de tratamiento).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles (en los casos donde sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, una composición para administración parenteral debe ser estéril y debería ser líquida hasta el punto de ser fácilmente inyectable. Debería ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
Las composiciones de péptidos catiónicos aromáticos pueden incluir un vehículo, que pueden ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, tiomerasol y similares. Se pueden incluir glutatión y otros antioxidantes para prevenir la oxidación. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. Se puede lograr absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad necesaria en un disolvente adecuado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos habituales de preparación incluyen secado al vacío y liofilización, lo que puede producir un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución esterilizada previamente por filtración de los mismos.
Las composiciones orales incluyen en general un diluyente inerte o un vehículo comestible. Con el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Las composiciones orales también pueden prepararse usando un vehículo fluido para su uso como enjuague bucal. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente saporífero, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se pueden administrar en forma de pulverización en aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado, que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas, tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Dichos métodos incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos n.° 6.468.798.
La administración sistémica de un compuesto terapéutico como se describe en el presente documento también puede realizarse por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosal o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la materia, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosal puede realizarse mediante el uso de pulverizaciones nasales. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la materia. En una realización, se puede realizar la administración transdérmica mediante iontoforesis.
Se puede formular una proteína o péptido terapéutico en un vehículo. El vehículo puede ser un sistema coloidal. El sistema coloidal puede ser un liposoma, un vehículo bicapa de fosfolípidos. En una realización, el péptido terapéutico se encapsula en un liposoma manteniendo la integridad del péptido. Como apreciará un experto en la materia, existe una variedad de métodos para preparar liposomas. (Véase Lichtenberg,et al.,Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988); Anselem,et al.,Liposome Technology, CRC Press (1993)). Las formulaciones liposomales pueden retrasar la eliminación y aumentar la captación celular. (Véase Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000)). También se puede cargar un agente activo en una partícula preparada a partir de ingredientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero sin limitación, polímeros o liposomas solubles, insolubles, permeables, impermeables, biodegradables o gastrorretentivos. Dichas partículas incluyen, pero sin limitación, nanopartículas, nanopartículas biodegradables, micropartículas, micropartículas biodegradables, nanoesferas, nanoesferas biodegradables, microesferas, microesferas biodegradables, cápsulas, emulsiones, liposomas, micelas y sistemas de vectores víricos.
El vehículo también puede ser un polímero, por ejemplo, una matriz polimérica biodegradable y biocompatible. En una realización, el péptido terapéutico puede incrustarse en la matriz polimérica, manteniendo la integridad de las proteínas. El polímero puede ser natural, tal como polipéptidos, proteínas o polisacáridos, o sintético, tal como poli ahidroxiácidos. Los ejemplos incluyen vehículos hechos de, por ejemplo, colágeno, fibronectina, elastina, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, polisacárido, fibrina, gelatina y combinaciones de los mismos. En una realización, el polímero es ácido poliláctico (PLA) o ácido copoliláctico/glicólico (PGLA). Las matrices poliméricas se pueden preparar y aislar en una variedad de formas y tamaños, incluidas microesferas y nanoesferas. Las formulaciones poliméricas pueden dar lugar a una duración prolongada del efecto terapéutico. (Véase Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000)). En ensayos clínicos se ha utilizado una formulación polimérica para la hormona del crecimiento humano (hGH, del ingléshuman growth hormone).(Véase Kozarich y Rich, Chemical Biology, 2:548-552 (1998)).
Se describen ejemplos de formulaciones de liberación sostenida de microesferas poliméricas en la publicación PCT WO 99/15154 (Tracy,et al.),las patentes de EE. UU. n.° 5.674.534 y 5.716.644 (ambas de Zale,et al.),la publicación PCT WO 96/40073 (Zale,et al.)y la publicación PCT WO 00/38651 (Shah,et al.).Las patentes de EE. UU. n.° 5.674.534 y 5.716.644 y la publicación PCT WO 96/40073 describen una matriz polimérica que contiene partículas de eritropoyetina que están estabilizadas contra la agregación con una sal.
En algunas realizaciones, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto terapéutico contra su rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Dichas formulaciones se pueden preparar usando técnicas conocidas. Los materiales también se pueden obtener comercialmente, por ejemplo, de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También se pueden utilizar como vehículos farmacéuticamente aceptables suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a células específicas con anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de las células). Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4.522.811.
Los compuestos terapéuticos también se pueden formular para mejorar la administración intracelular. Por ejemplo, los sistemas de administración liposomales son conocidos en la materia, véase, por ejemplo, Chonn y Cullis, "Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems", Current Opinion in Biotechnology 6:698-708 (1995); Weiner, "Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes", Immunomethods, 4(3):201-9 (1994); y Gregoriadis, "Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems", Trends Biotechnol., 13(12):527-37 (1995). Mizguchi,et al.,Cancer Lett., 100:63-69 (1996), describe el uso de liposomas fusogénicos para administrar una proteína a las células tantoin vivocomoin vitro.
La dosificación, la toxicidad y la eficacia terapéutica de los agentes terapéuticos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de la dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación DL50/DE50. Se prefieren compuestos que muestren elevados índices terapéuticos. Aunque pueden usarse compuestos que muestren efectos secundarios tóxicos, ha de tenerse cuidado de diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al sitio de tejido afectado para minimizar el posible daño a células no infectadas y, de este modo, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y de estudios en animales se pueden utilizar para formular un intervalo de dosis para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra preferentemente dentro del intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en los métodos, la dosis terapéuticamente eficaz puede calcularse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración circulante en plasma que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición semimáxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar de manera más precisa las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Normalmente, una cantidad eficaz de los péptidos catiónicos aromáticos, suficiente para lograr un efecto terapéutico o profiláctico, varía de aproximadamente 0,000001 mg por kilogramo de peso corporal al día a aproximadamente 10.000 mg por kilogramo de peso corporal al día. De manera adecuada, los intervalos de dosificación son de aproximadamente 0,0001 mg por kilogramo de peso corporal al día a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, las dosis pueden ser 1 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal todos los días, cada dos días o cada tres días, o en un intervalo de 1 a 10 mg/kg cada semana, cada dos semanas o cada tres semanas. En una realización, una única dosificación del péptido varía de 0,001 a 10.000 microgramos por kg de peso corporal. En una realización, las concentraciones del péptido catiónico aromático en el vehículo varían de 0,2 a 2000 microgramos por mililitro administrado. Una pauta posológica ilustrativa implica la administración una vez al día o una vez a la semana. En aplicaciones terapéuticas, en ocasiones es necesaria una dosis relativamente elevada a intervalos relativamente cortos hasta que la progresión de la enfermedad se reduce o termina y, preferentemente, hasta que el sujeto muestra un alivio parcial o completo de los síntomas de la enfermedad. A continuación, al paciente se le puede administrar un régimen profiláctico.
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido catiónico aromático puede definirse como una concentración de péptido en el tejido diana de 10'12 a 10'6 molar, por ejemplo, aproximadamente 10'7 molar. Esta concentración puede administrarse mediante dosis sistémicas de 0,001 a 100 mg/kg o una dosis equivalente por superficie corporal. La pauta de dosis se optimizaría para mantener la concentración terapéutica en el tejido diana, más preferentemente mediante administración única diaria o semanal, pero también incluye administración continua (por ejemplo, infusión parenteral o aplicación transdérmica).
El experto en la materia apreciará que determinados factores pueden influir en la dosis y el tiempo necesario para tratar de manera eficaz a un sujeto, que incluyen, pero sin limitación, la gravedad de la enfermedad o trastorno, los tratamientos anteriores, el estado de salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Es más, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos terapéuticos descritos en el presente documento puede incluir un tratamiento único o una serie de tratamientos.
El sujeto tratado de acuerdo con los presentes métodos puede ser cualquier mamífero o animal, que incluye, por ejemplo, animales de granja, tales como ovejas, cerdos, vacas y caballos; animales de compañía, tales como perros y gatos; animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos. En una realización preferida, el mamífero es un ser humano.
Terapia combinada con el péptido catiónico aromático y otros agentes terapéuticos
No se conocen tratamientos para el síndrome de Sengers. En la mayoría de los casos, se necesitará cirugía para las cataratas y tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca. Por lo demás, el tratamiento es de apoyo y paliativo. Sin embargo, en algunas realizaciones, el péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, puede combinarse con uno o más agentes adicionales para la prevención o el tratamiento del síndrome de Sengers, tales como agentes para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El tratamiento farmacológico para la insuficiencia cardíaca normalmente implica la administración de agentes que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores o inhibidores del receptor de angiotensina II, inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), bloqueadores o inhibidores de canales de f , betabloqueantes, antagonistas de aldosterona, hidralazina y dinitrato de isosorbida, diuréticos y digoxina (digitálicos).
En una realización, se administra un agente terapéutico adicional a un sujeto en combinación con un péptido catiónico aromático, de modo que se produce un efecto terapéutico sinérgico. Por tanto, se pueden utilizar dosis más bajas de uno o de ambos agentes terapéuticos en el tratamiento del síndrome de Sengers, lo que da como resultado una mayor eficacia terapéutica y una disminución de los efectos secundarios.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos pueden administrarse en cualquier orden o incluso de manera simultánea. Si se realiza de manera simultánea, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una única forma unificada, o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, ya sea como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en dosis múltiples, o ambos se pueden administrar en dosis múltiples. Si se realiza de manera no simultánea, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, las composiciones y las formulaciones no deben limitarse al uso de sólo dos agentes.
Ejemplos
La presente tecnología se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera.
Ejemplo 1 - Uso del péptido catiónico aromático en el tratamiento del síndrome de Sengers
Este ejemplo demuestra el efecto del péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>sobre la función cardíaca en un paciente afectado por el síndrome de Sengers. En particular, se evaluaron los efectos del D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 sobre la miocardiopatía y la impresión clínica global (CGI).
Métodos
Un paciente con una mutación fundadoraAGKhomocigota (pIle348AsnfsTer38) fue diagnosticado con síndrome de Sengers. Al principio de su vida, se observó que el paciente tenía miocardiopatía intensa, cataratas bilaterales e hipotonía.
Se trató al paciente con D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>durante aproximadamente seis meses mediante un protocolo asistencial compasivo. A los tres meses de edad se inició la administración intravenosa de D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 (0,25 mg/kg/día en una infusión de 2 horas (0,125 mg/kg/h durante 2 horas de infusión)). Después de recibir los resultados farmacocinéticos, la dosis de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>se aumentó a 0,50 mg/kg/día. Se realizaron evaluaciones semanales de la impresión clínica global (CGI) y ecocardiografías quincenales durante el transcurso del tratamiento de seis meses.
Resultados
En general, el paciente mejoró de notablemente enfermo a enfermo incipiente (Figura 1) y mejoró con respecto a la semana anterior en más de la mitad (12/19) de las evaluaciones(Tabla 8).Durante el período de tratamiento, la función cardíaca del paciente mejoró, ya que la fracción de expulsión inicial evaluada mediante ecocardiografía era deficiente, pero mejoró en las primeras semanas de tratamiento y permaneció relativamente estable a partir de entonces. El paciente no presentó efectos secundarios discernibles atribuibles al tratamiento con D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>.
TABLA 8. Resultados de la CGI en formato breve
continuación
Escala para evaluar la gravedad de la enfermedad:0 = No evaluado; 1 = Normal, nada enfermo; 2 = Enfermo incipiente; 3 = Levemente enfermo; 4 = Moderadamente enfermo; 5 = Notablemente enfermo; 6 = Gravemente enfermo; 7 = Entre los pacientes más extremadamente enfermos.
Escala para evaluar la mejora global:0 = No evaluado; 1 = Muchísimo mejor; 2 = Mucho mejor; 3 = Mínimamente mejor; 4 = Sin cambios; 5 = Mínimamente peor; 6 = Mucho peor; 7 = Muchísimo peor.
Conclusiones
La función cardíaca en pacientes que padecen el síndrome de Sengers normalmente se deteriora rápidamente y la mayoría de los pacientes mueren como resultado de la insuficiencia cardíaca. Estos resultados muestran que los péptidos catiónicos aromáticos de la presente tecnología, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, son útiles en la prevención y el tratamiento del síndrome de Sengers. En consecuencia, los péptidos son útiles en métodos que comprenden administrar péptidos catiónicos aromáticos a un sujeto que los necesita para el tratamiento del síndrome de Sengers.
Ejemplo 2 - Efectos del péptido catiónico aromático en la expresión de proteínas mitocondriales en células y/o tejidos de pacientes con el síndrome de Sengers
Este ejemplo demuestra el efecto del péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>en los niveles de expresión deAGK,transportador de glutamato 1 (GC1), transportador de nucleótido de adenina de tipo 1 (ANT1), transportador de nucleótido de adenina de tipo 3 (ANT3), transportador de fosfato mitocondrial (PiC) y subunidades de translocasa de la membrana interna 22 (TIM22), hTim22, Tim29 y hTim9, en tejidos y fibroblastos de pacientes con el síndrome de Sengers.
Métodos
Se cultivan fibroblastos de pacientes con síndrome de Sengers primario en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Thermo Fisher Scientific) que contiene entre el 5% y el 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS,In vitroTechnologies) o FBS reducido en tetraciclina (Clontech) y penicilina-estreptomicina al 0,01 % (v/v) (Thermo Fischer Scientific) de acuerdo con métodos conocidos en la materia. Los fibroblastos se cultivan en presencia o ausencia de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>en concentraciones variables de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>(10 nM a 1j M)durante 24 horas. Se aíslan las mitocondrias y se evalúan las proteínas mitocondriales AGK, ANT1, ANT3, PiC y las subunidades de TIM22, hTim22, Tim29 y hTim9, mediante análisis cuantitativo de transferencia Western de acuerdo con métodos conocidos en la materia.
Resultados
Se predice que los fibroblastos de pacientes con el síndrome de Sengers cultivados con cantidades terapéuticamente eficaces de un péptido catiónico aromático, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, mostrarán niveles aumentados de uno o más de AGK, ANT1, ANT3, PiC o subunidades de TIM22 (hTim22, Tim29 y hTim9), en comparación con fibroblastos de pacientes con el síndrome de Sengers no tratados.
Estos resultados mostrarán que los péptidos catiónicos aromáticos, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, son útiles en el tratamiento del síndrome de Sengers asociado con niveles reducidos deAGK.En consecuencia, los péptidos de la presente tecnología son útiles en métodos que comprenden administrar péptidos catiónicos aromáticos a sujetos que necesitan normalización de los niveles de expresión deAGK,tales como, por ejemplo, sujetos con el síndrome de Sengers.
Ejemplo 3 - Efectos del péptido catiónico aromático en la expresión de proteínas mitocondriales en células con el genAGKinactivado
Este ejemplo demuestra el efecto del péptido catiónico aromático D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>en los niveles del transportador de glutamato 1 (GC1), el transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), el transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), el transportador de fosfato mitocondrial (PiC) y las subunidades de translocasa de la membrana interna 22 (TIM22), hTim22, Tim29 y hTim9, en una estirpe celular con el genAGKinactivado(AGKko).
Métodos
La estirpe celular AGKKO se establece de acuerdo con Kanget al.,Molecular Cell 67:457-470 (2017). Las célulasAGKKOse cultivan en presencia o ausencia de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>en concentraciones variables de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>(10 nM a 1j M)durante 24 horas. Se aíslan las mitocondrias y se evalúan las proteínas mitocondriales ANT1, ANT3, PiC y las subunidades de TIM22 (hTim22, Tim29 y hTim9) mediante análisis cuantitativo de transferencia Western de acuerdo con métodos conocidos en la materia.
Resultados
Se predice que las células AGKKO cultivadas con cantidades terapéuticamente eficaces de un péptido catiónico aromático, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, mostrarán niveles aumentados de uno o más de ANT1, ANT3, PiC o subunidades de TIM22 (hTim22, Tim29 y hTim9), en comparación con las célulasAGKKOde control no tratadas.
Estos resultados mostrarán que los péptidos catiónicos aromáticos, tal como D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, son útiles en el tratamiento del síndrome de Sengers asociado con niveles reducidos deAGK.En consecuencia, los péptidos de la presente tecnología son útiles en métodos que comprenden administrar péptidos catiónicos aromáticos a sujetos que necesitan normalización de los niveles de expresión deAGK,tales como, por ejemplo, sujetos con el síndrome de Sengers.
Ejemplo 4 - Uso del péptido catiónico aromático en el tratamiento del síndrome de Sengers
Este ejemplo demostrará el uso de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, en el tratamiento del síndrome de Sengers.
Métodos
Los pacientes con síndrome de Sengers recibirán administraciones diarias de una cantidad terapéuticamente eficaz de D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato. El péptido puede administrarse por vía oral, tópica, sistémica, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intraocular o intramuscular de acuerdo con métodos conocidos en la materia. Los sujetos se evaluarán semanalmente para detectar la presencia y/o la intensidad de los signos y síntomas asociados con el síndrome de Sengers, que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,respiración máxima mitocondrial reducida, niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9). Los tratamientos se mantendrán hasta que los síntomas del síndrome de Sengers mejoren o desaparezcan.
Resultados
Se predice que los sujetos con síndrome de Sengers que reciben cantidades terapéuticamente eficaces de D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, mostrarán una intensidad reducida o la eliminación de los síntomas asociados con el síndrome de Sengers.
Estos resultados mostrarán que D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato, es útil en el tratamiento del síndrome de Sengers. En consecuencia, el péptido es útil en métodos que comprenden administrar el péptido catiónico aromático a un sujeto que lo necesita para el tratamiento del síndrome de Sengers.
Claims (13)
1. El péptido D-Arg-2 '6'-Dmt-Lys-Phe-NH<2>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers en un sujeto.
2. El péptido o sal para el uso de la reivindicación 1, en donde el sujeto muestra niveles reducidos de la expresión de acilglicerol cinasa(AGK)en comparación con un sujeto de control normal.
3. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el péptido se administra diariamente durante 6 semanas o más.
4. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el péptido se administra diariamente durante 12 semanas o más.
5. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al sujeto se le ha diagnosticado síndrome de Sengers.
6. El péptido o sal para el uso de la reivindicación 5, en donde el síndrome de Sengers comprende uno o más de cataratas, miocardiopatía hipertrófica, función cardíaca reducida evaluada por la fracción de expulsión, miopatía esquelética, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, neutropenia, taquidisnea, nistagmo, eosinofilia, meningocele cervical, deficiencia aislada del complejo I, estrabismo, hipotonía, hiporreflexia, retraso en el desarrollo motor, expresión reducida deAGK,niveles mitocondriales reducidos del transportador de glutamato 1 (GC1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 1 (ANT1), niveles mitocondriales reducidos del transportador de nucleótidos de adenina de tipo 3 (ANT3), niveles mitocondriales reducidos del transportador de fosfato (PiC) y niveles mitocondriales reducidos de translocasa de las subunidades de la membrana interna 22 (TIM22) (hTim22, Tim29 y hTim9).
7. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el sujeto es un ser humano.
8. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el péptido es para administración oral, tópica, sistémica, intravenosa, subcutánea, intraocular, intraperitoneal o intramuscular.
9. El péptido o sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para administración por separado, secuencial o simultánea con un agente cardiovascular al sujeto.
10. El péptido o sal para el uso de la reivindicación 9, en donde el agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un bloqueador o inhibidor del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI), y bloqueador o inhibidor de canales de If, un betabloqueante, un antagonista de aldosterona, una hidralazina y dinitrato de isosorbida, un diurético y digoxina.
11. La sal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la sal farmacéuticamente aceptable comprende sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
12. El péptido o sal para su uso de la reivindicación 1, en donde el sujeto es un sujeto mamífero que tiene una expresión disminuida deAGKen comparación con un sujeto de control normal.
13. La sal para el uso de la reivindicación 12, en donde la sal farmacéuticamente aceptable comprende sal de acetato, clorhidrato o trifluoroacetato.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862776381P | 2018-12-06 | 2018-12-06 | |
PCT/US2019/064651 WO2020118035A1 (en) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | Methods and compositions for the treatment of sengers syndrome |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2961003T3 true ES2961003T3 (es) | 2024-03-07 |
Family
ID=70975530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19891946T Active ES2961003T3 (es) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11931397B2 (es) |
EP (1) | EP3890765B1 (es) |
AU (1) | AU2019392670A1 (es) |
CA (1) | CA3122262A1 (es) |
DK (1) | DK3890765T3 (es) |
ES (1) | ES2961003T3 (es) |
FI (1) | FI3890765T3 (es) |
WO (1) | WO2020118035A1 (es) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US5716644A (en) | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5674534A (en) | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
US6245740B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
CN102711785A (zh) * | 2009-10-05 | 2012-10-03 | 康奈尔大学 | 预防或治疗心力衰竭的方法 |
WO2017201433A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Stealth Biotherapeutics Corp | Compositions and methods for the prevention and treatment of mitochondrial myopathies |
-
2019
- 2019-12-05 FI FIEP19891946.6T patent/FI3890765T3/fi active
- 2019-12-05 ES ES19891946T patent/ES2961003T3/es active Active
- 2019-12-05 EP EP19891946.6A patent/EP3890765B1/en active Active
- 2019-12-05 CA CA3122262A patent/CA3122262A1/en active Pending
- 2019-12-05 US US17/299,681 patent/US11931397B2/en active Active
- 2019-12-05 AU AU2019392670A patent/AU2019392670A1/en active Pending
- 2019-12-05 DK DK19891946.6T patent/DK3890765T3/da active
- 2019-12-05 WO PCT/US2019/064651 patent/WO2020118035A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3890765T3 (da) | 2023-10-23 |
FI3890765T3 (fi) | 2023-10-16 |
EP3890765B1 (en) | 2023-09-20 |
US11931397B2 (en) | 2024-03-19 |
CA3122262A1 (en) | 2020-06-11 |
AU2019392670A1 (en) | 2021-07-01 |
EP3890765A1 (en) | 2021-10-13 |
WO2020118035A1 (en) | 2020-06-11 |
US20220031799A1 (en) | 2022-02-03 |
EP3890765A4 (en) | 2022-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2750258T3 (es) | Métodos y composiciones para la prevención o tratamiento del síndrome de Barth | |
US10525098B2 (en) | Methods for the regulation of matrix metalloproteinase expression | |
US20200113966A1 (en) | Methods and compositions for regulating srca2a expression levels in myocardial infarction | |
EP2996707B1 (en) | Methods for the prevention or treatment of left ventricle remodeling | |
JP2019052158A (ja) | カルジオリピン標的化ペプチドはベータアミロイドオリゴマー毒性を阻害する | |
WO2015017861A1 (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment of friedreich's ataxia | |
ES2961003T3 (es) | D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers |