KR20160009008A - 심부전과 관련된 위험 및 이와 관련된 인자를 감소시키는 방법 - Google Patents

심부전과 관련된 위험 및 이와 관련된 인자를 감소시키는 방법 Download PDF

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디. 트래비스 윌슨
하니 엔. 사바
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스텔스 바이오테라퓨틱스 코포레이션
헨리 포드 헬쓰 시스템
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Abstract

본 개재내용은 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하고/하거나, 심부전과 연관된 위험 인자를 감소시키고/시키거나 심부전의 경향성 또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개재내용은 또한 포유동물 대상체에서 LV 리모델링을 예방하거나 치료하고/하거나 LV 리모델링의 경향성 또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 상기 대상체에게 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 방향족 양이온성 펩타이드를 투여하여 이를 필요로 하는 대상체에서 C-반응성 단백질, 종양 괴사 인자 알파, 인터루킨 6, 반응성 산소 종, Nt-프로 BNP, 및/또는 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키고/시키거나 MLCL AT1 및/또는 ALCAT 1의 발현 농도를 감소시킴을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 방향족 양이온성 펩타이드를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 Taz1의 발현을 증가시키고/시키거나 mK ATP 활성을 증가시킴을 포함한다.

Description

심부전과 관련된 위험 및 이와 관련된 인자를 감소시키는 방법 {METHODS FOR REDUCING RISKS ASSOCIATED WITH HEART FAILURE AND FACTORS ASSOCIATED THEREWITH}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2012년 10월 22일자로 출원된 미국 특허원 제61/716,867호, 2013년 5월 13일자로 출원된 미국 특허원 제61/822,752호, 2013년 6월 26일자로 출원된 미국 특허원 제61/839,743호, 2013년 6월 26일자로 출원된 미국 특허원 제61/839,750호에 대한 우선권을 청구한다. 상기 나열된 출원의 전체 내용은, 이들의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
기술 분야
본 기술은 일반적으로 심부전을 예방 또는 치료하고/하거나 심부전과 관련된 위험 인자를 감소시키고/시키거나 심부전의 경향성(위험) 또는 중증도를 감소시키고/시키거나 좌심실 리모델링을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기술은 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함으로써 포유동물 대상체에서 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-6, 또는 반응성 산소 종("ROS"), 뇌 나트륨이뇨 펩타이드, 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키거나 정상화시키고/시키거나 ALCAT 1, MLCL AT1의 발현을 감소시키는 것에 관한 것이다. 본 기술은 또한 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여하여 Taz1 및/또는 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널 활성을 증가시키고/시키거나 정상화시키는 것에 관한 것이다.
배경
다음의 설명은 독자의 이해를 보조하기 위해 제공된 것이다. 제공된 정보 또는 인용된 참조문헌 중 어느 것도 본 발명에 대한 선행 기술로서 허용되지 않는다.
심부전은 전세계적으로 사망률 및 이환률의 주요 원인이다. 미국에서, 이는 거의 5백만명의 사람들에게 영향을 미치며 증가하고 있는 유일한 주요 심혈관 질환이다. 미국에서 매년 400,000 내지 700,000명의 심부전의 신규 경우가 진단되며 당해 상태에 기인하여 미국에서 사망의 수가 1979년 이래도 2배 이상이 되었으며, 현재 매년 평균 250,000개의 경우이다. 심부전이 노령자에게 영향을 미치긴 하지만, 심부전의 위험은 연령에 따라 증가하고 있고 노령 인구에서 가장 일반적이다. 따라서, 심부전을 지니고 있는 살아있는 사람들의 수는, 노령 집단이 다음 수세기에 걸쳐 증가함에 따라 유의적으로 증가할 것으로 예상된다. 심부전의 원인은 관상 동맥 질환, 죽상경화증, 이전 심근경색(past myocardiac infarction), 고혈압, 비정상적인 심장 판막, 심근병 또는 심근염, 선천 심장병, 중증 폐병, 당뇨병, 중증 빈혈, 갑상샘과다증, 부정맥 또는 심박장애를 포함하는 다양한 질환과 연관되어 왔다.
또한 울혈성 심부전으로 불리는 심부전(HF)은 저하된 심장 박출량, 저하된 심장 수축성, 비정상적인 심장 이완 순응도, 감소된 일회 박출량, 및 폐 울혈에 의해 일반적으로 특징화된다. 심부전의 임상 징후는 심근 수축 상태에 있어서의 저하 및 일회 박출량에 있어서의 감소를 반영한다. 심장 수축성에 있어서의 결손과는 별개로, HF 질병 상태는 좌심실 부전, 우 심실 부전, 양심실 부전, 수축 기능이상, 심장 확장성 기능장애, 및 폐 효과로부터 발생할 수 있다. 심장병과 관련된 심근의 수축 기능에 있어서의 진행성 저하는 흔히 주요 기관의 관류저하를 초래한다.
심근 경색에 이어서, LV 확장, 심부전, 및 사망에 기여하는 역학적이고 진행성인 좌심실(LV) 리모델링이 존재한다. LV 리모델링은 LV 벽 스트레스를 증가시키며, 이는 산소 요구량에 있어서의 증가를 가져온다. 심근의 손실 및 감소된 일회 박출량에 대한 보충을 돕기 위하여, LV는 전반적인 확장으로 발전하고 LV의 경색되지 않은 벽은 편심성 비대로 발전한다. 심실이 확장함에 따라, 당해 확장 공정은 초기에 감소된 일회 박출량을 보충하는데 도움을 준다. 그러나, 궁극적으로 진행성 확장 및 비대는 울혈성 심부전을 가져온다. 최근 심근경색의 년간 사망의 가장 강력한 예측변수 중의 하나는 좌심실의 용적이다.
요약
본 발명의 기술은 일반적으로 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 방향족-양이온성 펩타이드의 용도에 관한 것이다. 본 기술은 또한 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-6, 또는 반응성 산소 종("ROS", 뇌 나트륨이뇨 펩타이드, 및 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-6, ROS, 또는 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 것은 대상체에서 심부전의 치료 또는 예방, 심부전과 관련된 위험 인자의 감소, 및/또는 심부전의 경향성(위험) 또는 중증도를 감소시키는데 유용하다.
본 발명의 기술은 또한 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 통해 포유동물에서 좌심실 리모델링의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 심장 조직에서 미토콘드리아 생물발생을 안정화시킨다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 방향족-양이온성 펩타이드의 투여는 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(NT-프로 BNP에 있어서의 감소로 측정된 것으로서)에 있어서의 감소를 유도하며, 이는 LV 리모델링에 있어서의 감소와 관련되어 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 방향족-양이온성 펩타이드를 투여하는 것은 심장 트로포닌 I에 있어서의 감소를 가져오며, 이는 LV 리모델링에 있어서의 감소와 관련되어 있다.
하나의 측면에서, 본 개재내용은 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 투여함을 포함하는, 심부전의 예방 또는 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는:
적어도 하나의 순(net) 양성 전하;
최소 4개의 아미노산;
최대 약 20개의 아미노산;
순 양성 전하(pm)의 최소 수와 아미노산 잔기(r)의 총 수 사이의 관계(여기서, 3pm은 r + 1 이하인 최대 수이다); 및 방향족 그룹(a)의 최소 수와 순 양성 전하(pt)의 총 수 사이의 관계(여기서, 2a는 pt + 1 이하인 최대 수이고, 단, a가 1인 경우, pt는 또한 1일 수 있다)를 갖는 펩타이드이다. 특수 구현예에서, 포유동물 대상체는 사람이다.
일부 구현예에서, 2pm은 r+1 이하의 최대 수이고, a는 pt와 동일할 수 있다. 방향족-양이온성 펩타이드는 최소 2개 또는 최소 3개의 양성 전하를 갖는 수용성 펩타이드일 수 있다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 하나 이상의 비-천연적으로 존재하는 아미노산, 예를 들면, 하나 이상의 D-아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, C-말단에서 아미노산의 C-말단 카복실 그룹은 아미드화되어 있다. 특정의 구현예에서, 펩타이드는 최소 4개의 아미노산을 갖는다. 펩타이드는 최대 약 6개, 최대 약 9개, 또는 최대 약 12개의 아미노산을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 N-말단에서 타이로신 또는 2',6'-디메틸타이로신(디메틸타이로신은 Dmt으로 나타낸다) 잔기를 포함한다. 예를 들면, 펩타이드는화학식 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 또는 2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 N-말단에 페닐알라닌 또는 2',6'-디메틸페닐알라닌 잔기를 포함한다. 예를 들면, 펩타이드는 화학식 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 또는 2',6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2를 갖는다. 특수 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 화학식 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 갖는다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 하기 화학식 I로 정의된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는
(i) 수소;
(ii) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬;
(iii)
Figure pct00002
(여기서 m은 1 내지 3이다)
(iv)
Figure pct00003
(v)
Figure pct00004
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는
(i) 수소;
(ii) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬;
(iii) C1-C6 알콕시;
(iv) 아미노;
(v) C1-C4 알킬아미노;
(vi) C1-C4 디알킬아미노;
(vii) 니트로;
(viii) 하이드록실;
(ix) 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함하고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는,
(i) 수소;
(ii) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬;
(iii) C1-C6 알콕시;
(iv) 아미노;
(v) C1-C4 알킬아미노;
(vi) C1-C4 디알킬아미노;
(vii) 니트로;
(viii) 하이드록실;
(ix) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 "할로겐"은 클로로, 프루오로, 브로모, 및 요오도를 포함하고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 수소이고; R3 및 R4는 메틸이며; R5, R6, R7, R8, 및 R9는 모두 수소이고; n은 4이다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 화학식 II로 정의된다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 화학식 II에서,
R1 및 R2는
(i) 수소;
(ii) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬;
(iii)
Figure pct00006
(여기서 m은 1 내지 3이다)
(iv)
Figure pct00007
(v)
Figure pct00008
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는
(i) 수소;
(ii) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬;
(iii) C1-C6 알콕시;
(iv) 아미노;
(v) C1-C4 알킬아미노;
(vi) C1-C4 디알킬아미노;
(vii) 니트로;
(viii) 하이드록실;
(ix) 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 n은 1 내지 5의 정수이다.
일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 모두 수소이고; n은 4이다. 다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11은 모두 수소이고; R8 및 R12는 메틸이며; R10은 하이드록실이고; n은 4이다.
하나의 측면에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 C-반응성 단백질, TNF-알파, 인터루킨-6, 반응성 산소종, 및 심장 트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
추가로 또는 달리는, 다른 측면에서 본 기술은 C-반응성 단백질, TNF-알파, 인터루킨-6, 반응성 산소종, 및 심장 트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도가 증가된 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 심부전으로 진단된다. 일부 구현예에서, 심부전은 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 초래된다.
일부 구현예에서, 대상체는 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 관련된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 경구, 국소, 전신계, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내로 투여된다.
추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 펩타이드는 대상체에게 심혈관제의 투여와 별개로, 연속적으로 또는 동시 투여된다. 일부 구현예에서, 심혈관제는 다음 제제들 중의 하나 이상이다: 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제(radical scavenger), 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프(inotrope), 및 항고지혈증 약물.
일부 구현예에서, 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2이다. 일부 구현예에서, 염은 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
추가로 또는 달리는, 일부 측면에서, 포유동물 대상체에서 LV 기능을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 하나 이상의 C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장 트로포닌 I의 농도가 증가되어 있다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 포유동물 대상체는 심부전, 심근 경색, 또는 다른 협착성 또는 혈관 사건으로 고생하거나, 고생할 가능성이 있다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2이다. 일부 구현예에서, 염은 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에거 Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체는 급성 심근경색으로 고생한다. 일부 구현예에서, Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 감소는 LV 리모델링의 효과적인 예방, 치료, 또는 완화의 지표이다.
하나의 측면에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 포유동물에서 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 심부전으로 진단되어 있다.
다른 측면에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 Taz1의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 심부전으로 진단되어 있다.
다른 측면에서, 본 기술은 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현이 증가되고/되거나 Taz1의 발현이 감소된 포유동물 대상체에서 심부전의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.
다른 측면에서, 본 기술은 심부전을 가지거나 가진 것으로 예측된 포유동물 대상체에서 카디올리핀 리모델링을 안정화시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 포유동물 대상체에는 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현의 증가되어 있고/있거나 Taz1의 발현이 감소되어 있다. 일부 구현예에서, 카디올리핀은 카디올리핀의 18:2 종이다.
하나의 측면에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
추가로 또는 달리는, 다른 측면에서 본 기술은 심장 트로포닌 I의 농도가 증가된 포유동물 대상체에서 심부전을 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 심부전으로 진단된다. 일부 구현예에서, 심부전은 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 초래된다.
일부 구현예에서, 대상체는 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 관련된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 경구, 비경구, 전신계, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내로 투여된다.
추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 펩타이드는 대상체에게 심혈관제 투여와는 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여된다. 일부 구현예에서, 심혈관제는 다음 제제 중의 하나 이상이다: 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물.
일부 구현예에서, 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2이다. 일부 구현예에서, 염은 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 기술은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP) 활성을 증가시키는 방법을 제공한다.
추가로 또는 달리는, 일부 측면에서, 본 기술은 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 감소된 mK ATP 활성을 갖는 포유동물 대상체에서 심부전의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 심부전으로 진단된다. 일부 구현예에서, 심부전은 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 초래된다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 경구, 국소, 전신계, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 기술은 심부전을 가지거나 예측되는 포유동물 대상체에서 미토콘드리아를 안정화시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 포유동물 대상체는 mK ATP의 감소된 활성을 갖는다.
도 1은 기준선 농도 및 치료되지 않은 대조군과 비교하여 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료 6 또는 12주 후 고-민감성 측정에 의해 측정된 것으로서 C-반응성 단백질의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 기준선 농도 및 치료되지 않은 대조군과 비교하여 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료 6주 또는 12주 후 ROS의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 기준선 농도 및 치료되지 않은 대조군과 비교하여 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료 6주 또는 12주 후 인터루킨-6(IL-6)의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 기준선 농도 및 치료되지 않은 대조군과 비교하여 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료 6주 또는 12주 후 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 기준선 농도 및 치료되지 않은 대조군과 비교하여 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료 6주 또는 12주 후 NT-프로 BNP(N-말단 프로-뇌 나트륨이뇨 펩타이드)의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 심부전 모델에서 카디올리핀 함량, 카디올리핀 종 18:2-18:2-18:2-18:2에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 나타내는 챠트이다.
도 7a는 심부전 모델에서 Taz1 발현에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 나타내는 챠트이다.
도 7b는 심부전 모델에서 MLCL AT1 발현에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 나타내는 챠트이다.
도 7c는 심부전 모델에서 ALCAT1 발현에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 의 효과를 나타내는 챠트이다.
상세한 설명
본 발명의 특정의 측면, 유형, 구현예, 변화 및 특징은 본 발명의 실질적인 이해를 제공하기 위해 다양한 농도의 세부사항으로 하기 기술되어 있음이 인식되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 특정 용어의 정의는 하기 제공된다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것으로서, 단수형("a", "an" 및 "the")는, 내용에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한 다수의 지시대상을 포함한다. 예를 들면, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 포유동물에 대한 제제, 약물, 또는 펩타이드의 "투여"는 이의 의도된 기능을 수행하기 위해 화합물을 대상체에게 도입하거나 전달하는 어떠한 경로도 포함한다. 투여는 경구, 비강내, 비경구(정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하), 또는 국소를 포함하는 어떠한 적합한 경로로 수행될 수 있다. 투여는 자가-투여 및 다른 이에 의한 투여를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아미노산"은 천연적으로 존재하는 아미노산 및 합성 아미노산, 및또한 천연적으로 존재하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체를 포함한다. 천연적으로 존재하는 아미노산은 유전 코드에 의해 암호화된 것들, 및또한 이후 변형된 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 천연적으로 존재하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물, 즉, 수소, 카복실 그룹, 아미노 그룹, 및 R 그룹에 결합된 α-탄소, 예를 들면, 호모세린, 노르루이신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 말한다. 이러한 유사체는 변형된 R 그룹(예를 들면, 노르루이신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 가지지만, 천연적으로 존재하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모사체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 상이한 구조를 갖지만 천연적으로 존재하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 말한다. 아미노산은 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회에 의해 추천된 1-문자 기호에 의해 또는 이들의 일반적으로 공지된 3 문자 기호에 의해 본원에 언급될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "만성"은 투여와 참조하여 방향족-양이온성 펩타이드와 같은 치료제의 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 4주, 5주 6주, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년 이상 동안의 투여를 말한다. 일부 구현예에서, 만성 투여는 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3 내지 5회, 격일마다, 3일째마다, 주당 1회 또는 개월당 1회 투여를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적한 치료학적 및/또는 예방학적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들면, 대상체에서 C-반응성 단백질, 인터루킨 6, ROS, TNF-알파, 심장 트로포닌 I, Nt-프로 BNP, MLCL AT1, 또는 ALCAT1 중의 하나 이상의 농도의 감소(예를 들면, 의 표준화)를 초래하는 양, 및/또는 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들면, Taz1의 발현 농도의 증가(예를 들면, Taz1의 발현 농도의 표준화) 및/또는 mK ATP의 증가를 초래하는 양을 말한다. 치료학적 또는 예방학적 적용과 관련하여, 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 조성물의 양은 대상체에서 C-반응성 단백질, 인터루킨 6, ROS, TNF-알파, Nt-프로 BNP, 또는 심장 트로포닌 I의 농도, MLCL AT 1, ALCAT1, 또는 Taz1의 발현, 및/또는 mK ATP의 활성, 질병의 유형 및 중증도 및 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성과 같은 개인의 특성에 의존할 것이다.. 일부 구현예에서, 이는 또한 질병의 정도, 중증도 및 유형에 또한 의존할 것이다. 숙련가는 이들 및 다른 요인에 따라 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료학적 화합물과 함께 투여될 수 있다. 본원에 기술된 방법에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 심장비대, 빈호흡, 간비대, 및 심근 경색과 같은 심부전의 하나 이상의 신호 또는 증상 또는 위험 인자를 가진 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, C-반응성 단백질, 인터루킨 6, ROS, TNF-알파, 및/또는 심장 트로포닌 I의 농도가 투여 후 대상체에서 감소되는 농도를 포함한다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 LV 리모델링을 예방하거나, 완화시키거나, 치료하고/하거나 LV 기능을 개선시킨다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현이 투여 후 이를 필요로 하는 대상체에서 감소되는 농도를 포함한다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, Taz1의 발현이 투여 후 이를 필요로 하는 대상체에서 증가되는 농도를 포함한다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, mK ATP의 활성이 증가되는 농도를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 또한 심부전의 생리학적 효과 및/또는 심부전의 위험 인자, 및/또는 심부전의 경향성을 감소시키거나 완화시킨다. 일부 구현예에서, 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는 대상체내 뇌 나트륨이뇨 펩타이드의 농도가 예를 들면, 이러한 대상체에 대해 정상 또는 대조군 농도으로 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "울혈성 심부전"(CHF), "관상 심부전", "급성 심부전", 및 "심부전"은 상호교환적으로 사용되며, 심장이 혈액을 적절한 비율로 또는 절절한 용적으로 펌핑할 수 없는 비정상적으로 낮은 심박출량을 특징으로 하는 특정 상태를 말한다. 심장이 신체의 나머지로 혈액을 적절하게 펌핑할 수 없는 경우, 또는 심장 판막 중의 하나 이상이 협착성이 되거나 달리는 무능한 경우, 혈액은 폐내로 역행하여, 폐가 유액으로 충혈되도록 한다. 이러한 역 유동이 연장된 기간에 걸쳐 발생하는 경우, 심부전이 초래될 수 있다. 심부전의 대표적인 증상은 숨의 단축(호흡곤란), 피로, 약화, 평편하게 누웠을 때 숨쉬기 곤란성, 및 다리, 발목 또는 복부의 팽윤(부종)을 포함한다. 심부전의 원인은 관상 동맥 질환, 전신성 고혈압, 심근증 또는 심근염, 울혈성 심장병, 비정상적인 심장 판막 또는 심장 판막증, 중증 폐병, 당뇨병, 중증 빈혈 갑상선 기능항진증, 부정맥 또는 심박장애 및 심근 경색을 포함하는 각종 질환과 관련된다. 울혈성 심부전의 주요 신호는 심장비대(확대된 심장), 빈호흡(빠른 호흡; 좌측 부전의 경우에 발생함) 및 간비대(확대된 간; 우측 부전의 경우에 발생)이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "고혈압성 심근증"은 고혈압(높은 혈액 압력)에 의해 유발된 약화된 심장을 말한다. 시간에 따라, 조절되지 않은 고혈압은 심근의 약화를 유발한다. 고혈압성 심근증이 악화되면서, 이는 울혈성 심부전을 이끌 수 있다. 고혈압성 심근증의 조기 증상은 기침, 약화, 및 피로를 포함한다. 고혈압성 심근증의 추가의 증상은 다리 팽윤, 체중 증가, 평편하게 누었을 때 숨쉬기 곤란성, 활동성이 있는 호흡 단축의 증가, 및 한밤중에 호흡의 약화를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "좌심실(LV) 리모델링"은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 의미를 가지며, 전형적으로 심근 경색을 수반하는 상태를 말한다. 심근 경색 이후, LV 확장, 심부전, 및 사망에 기여하는 역학적 및 진행성 LV 리모델링이 존재한다. 심근 경색(MI)의 첫번째 주내에 괴사 영역은 얇아지고 신장되어(경색 확장) 경색 영역의 부위적 확장에 기여한다. 이러한 현상은 LV 벽 스트레스를 증가시킴으로써 산소 요구량을 증가시킨다. 심근의 손실 및 감소된 일회 박출량을 보충하는 것을 돕기 위해, LV는 전반적인 확장으로 발전하며 LV의 경색되지 않은 벽은 중심성 비대로 발전함으로써 근육원섬유마디가 주위 또는 세로 방식으로 가해진다. 심실이 확장되면서 당해 공정은 초기에 감소된 일회 박출량을 보충하는데 도움을 주지만, 궁극적으로 진행성 확장 및 비대는 울혈성 심부전을 가져온다. MI 후 1년내 사망의 가장 강력한 예측 중의 하나는 좌심실의 용적이며; 더 확장될 수록, 사망 변화는 더 커진다. 경색 가장자리 영역에서 경색되지 않은 심근 및 심근의 물질대사 및 기능적 비정상은 LV 리모델링 현상에 기여할 수 있다. 미토콘드리아 구조 및 기능에 있어서의 비정상은 약화된 심장을 지지하는데 필요한 진 근육(very muscle)에서 ATP의 감소된 생산을 가져올 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들어 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 LV 리모델링을 치료하고/하거나 완화시키고/시키거나 예방하고/하거나 심부전 대상체에서 나머지 생존하는 심근의 기능을 안정화시키고/시키거나 향상시키는데 유용하다. 예로서, 그러나 제한하지 않고, 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I을 감소시키며, 여기서 Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 감소는 LV 리모델링의 감소 또는 회복과 관련된다.
본원에 사용된 것으로서, CRP, 또는 TNF-알파, 또는 IL-6, 또는 ROS, 또는 Nt-프로 BNP, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 및/또는 MLCL AT1, ALCAT 1, 또는 Taz1 발현, 및/또는 mK ATP 활성의 "정상화된" 농도는 대상체의 CRP 농도, 또는 TNF-알파 농도, 또는 IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I, 또는 MLCL AT1, 또는 ALCAT 1 농도를 감소시키고/시키거나 Taz1 발현 또는 mK ATP 활성을 대상체의 기본 수중 또는 기본 범위로 증가시키거나, 예를 들면, 대조군 연구 및/또는 시간에 따른 대상체의, 또는 적절한 집단(예를 들면, 연령, 인종, 질병 상태, 약물 치료 요법, 체중, 성별 등에 의해 조화되는)의 대조군 시료채취를 통해 "정상" 또는 "대조군" 농도으로 측정된 농도 또는 범위로 감소시키는 것을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, "대조군 농도"는 대상체 또는 대상체의 적절한 집단에 대해 평균 또는 정상으로 고려된 농도를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 대상체의 CRP 농도, 또는 TNF-알파 농도, 또는 IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현 농도, 또는 ALCAT1 발현 농도를 "감소시키는" 것은 대상체에서 CRP, 또는 TNF-알파, 또는 IL-6, 또는 ROS, 또는 Nt-프로 BNP, 또는 심장 트로포닌 I, 또는 MLCL AT1의 농도, 또는 ALCAT1 발현 농도(예를 들면, 대상체의 혈액 CRP 농도)를 저하시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, CRP 농도 또는 TNF-알파 농도 또는 IL-6 농도 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1, 또는 ALCAT1 농도를 감소시키는 것은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 이상까지의 감소이다.
본원에 사용된 것으로서 대상체의 Taz1 발현 농도 또는 mK ATP 활성의 "증가"는 대상체에서 Taz1(예를 들면, 좌심실 심근에서 대상체의 Taz1 발현 농도)의 농도를 증가시키거나 mK ATP 활성을 증가시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, Taz1 발현 농도 및/또는 mK ATP 활성을 증가시키는 것은 예를 들면, 기준선 또는 대조군 농도으로부터 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 약 110% 이상까지의 증가이다. 달리는, 또는 추가로, 일부 구현예에서, Taz1 발현 농도를 증가시키는 것은 예를 들면, 기준선 또는 대조군 농도과 비교하여, 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배까지 Taz1의 감소를 약화시키는 것으로 측정된다.
"분리된" 또는 "정제된" 폴리펩타이드 또는 펩타이드는, 제제가 기원하거나 화학적으로 합성되는 경우 화학 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 포함하지 않는 세포 또는 조직원으로부터의 세포 물질 또는 다른 오염시키는 폴리펩타이드를 실질적으로 포함하지 않는다. 예를 들면, 분리된 방향족-양이온성 펩타이드는 제제의 진단 또는 치료학적 용도를 방해할 수 있는 물질을 포함하지 않을 수 있다. 이러한 방해 물질은 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 및 비단백질성 용질을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되어 펩타이드 결합 도는 변형된 펩타이드 결합에 의해 서로 결합된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 중합체, 즉, 펩타이드 동배체(isoster)를 의미한다. 폴리펩타이드는, 일반적으로 펩타이드, 당펩타이드 또는 올리고머로서 일반적으로 언급된 단쇄, 및 단백질로서 일반적으로 언급된 보다 긴 쇄 둘다를 말한다. 폴리펩타이드는 20개 유전자가 암호화하는 아미노산 이외의 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩타이드는 해독후 프로세싱과 같은 천연 공정에 의해, 또는 당해 분야에 잘 공지된 화학적 변형 기술에 의해 변형된 아미노산을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "동시" 치료학적 용도는 적어도 2개의 활성 성분을 동일한 경로에 의해 및 동시에 또는 실질적으로 동일한 시간의 투여를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "별개의" 치료학적 용도는 상이한 경로에 의해 동시에 또는 실질적으로 동시에 적어도 2개의 활성 성분의 투여를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "순차적인" 치료학적 용도는 상이한 시점, 동일하거나 상이한 투여 경로에서 적어도 2개의 활성 성분의 투여를 말한다. 보다 특히, 순차적인 사용은 다른 또는 다른 개시의 투여 전에 활성 성분의 전체적인 투여를 말한다. 따라서, 활성 성분은 다른 활성 성분 또는 성분들 중 하나를 투여하기 수분, 수시간, 또는 수일 전에 투여하는 것이 가능하다. 당해 경우에 동시 투여는 없다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 질병 또는 상태의 "치료" 또는 "치료 또는 "경감"은, 목적이 표적화된 병리학적 상태 또는 질환을 예방하거나 지연시키는(줄이는) 치료학적 치료를 말한다. 대상체는 본원에 기술된 방법에 따라 치료학적 양의 방향족-양이온성 펩타이드를 제공받은 후 심부전이 성공적으로 "치료되며", 당해 대상체는 예를 들면, 심장박출량, 심근 수축력, 심장비대, 빈호흡(tachonea), 및/또는 헤파모갈리(hepahemogaly)와 같은 심근증의 하나 이상의 신호 및 증상에 있어서의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재를 나타낸다. 본원에 사용된 것으로서, 심부전을 치료하는 것은 또한 저하된 심장 수축성, 비정상적인 심장이완 순응도, 감소된 일회 박출량, 폐 울혈, 및 저하된 심박출량을 포함하나, 이에 한정되지 않는 심부적을 지니고 있는 어떠한 하나 이상의 상태를 치료하는 것을 말한다. 당해 용어는 또한 C-반응성 단백질, 인터루킨 6, ROS, TNF-알파, 심장 트로포닌 I 농도, Nt-프로 BNP, MLCL AT1 및/또는 ALCAT 1의 대조군 또는 "정상" 농도보다 더 큰 대상체에서 C-반응성 단백질, 인터루킨 6, ROS, TNF-알파, 심장 트로포닌 I 농도, Nt-프로 BNP, MLCL AT1 및/또는 ALCAT 1에 있어서의 감소에 적용된다. 당해 용어는 또한 Taz1 발현 및/또는 증가된 mK ATP 활성의 대조군 또는 "정상" 농도보다 더 낮은 대상체에서 Taz1 발현 및/또는 증가된 mK ATP 활성에 있어서의 증가에 적용된다. 추가로 또는 달리는, 당해 용어는 예를 들면, LV 일회 박출량, 개선된 LV 박출률, 개선된 단축 분획률, 감소된 경색증 확대, 개선된 혈액학, LV 심근내 감소된 흉터 형성, 및 감소된 폐 용적과 같은 LV 리모델링과 관련된 하나 이상의 신호 및 증상에 있어서의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재에 적용된다. 기술된 것으로서 의학적 상태의 치료 또는 예방의 다양한 양식은 "실질적임"을 의미하기 위해 의도되는 것으로 인식되어야 하며, 이는 전체적인 그러나 또한 전체적 미만의 치료 또는 예방을 포함하며, 여기서 일부 생물학적 또는 의학적으로 관련된 결과가 달성된다.
본원에 사용된 것으로서, 질환 또는 상태의 "예방" 또는 "예방하는"은 통게학적 시료에서, 치료되지 않은 대조군 시료와 비교하여 치료된 시료에서 질병 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 치료되지 않은 대조군 시료와 관련된 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 심부전을 예방하는 것은 심부전의 개시, 심부전의 진행 또는 진전의 예방, 심부전의 진행 또는 진전의 지체, 심부전의 진행 또는 진전의 지연, 및 진전된 상태로부터 덜 진전된 상태로의 심부전의 진행의 역전을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 심부전의 예방은 또한 심부전의 재발을 방지하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, LV 리모델링의 예방은 LV 리모델링의 개시, LV 리모델링의 개시의 지연, LV 리모델링의 진행 또는 진전의 지체, LV 리모델링의 진행 또는 진전의 지연, 및 진전된 상태로부터 덜 진전된 상태로 LV 리모델링의 진행의 역전을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "순 전하"는 펩타이드내에 존재하는 아미노산에 의해 운반되는 양성 전하의 수와 음성 전하의 수의 균형을 말한다. 본 명세서에서, 순 전하는 생리학적 pH로 측정된다. 생리학적 pH에서 양으로 하전된 천연적으로 존재하는 아미노산은 L-라이신, L-아르기닌, 및 L-히스티딘을 포함한다. 생리학적 pH에서 음으로 하전된 천연적으로 존재하는 아미노산은 L-아스파르트산 및 L-글루탐산을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 포유동물과 같은 환자에게 투여하기 위해 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염(예를 들면, 제공된 용량 요법을 위해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 말한다. 그러나, 당해 염은 환자에게 투여하기 위해 의도되지 않은 중간 화합물의 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염임을 요구하지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산으로부터 기원할 수 있다. 또한, 펩타이드가 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 카복실산 또는 테트라졸과 같은 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 쌍성이온이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염"에 포함된다.
C-반응성 단백질
본원에 사용된 것으로서 "C-반응성 단백질"(CRP)은 5개의 동일한 소단위로 구성된 오량체 폴리펩타이드를 말하며, 이는 단백질의 펜트락신 계열의 구성원이다. CRP 소단위는 224-아미노산 프로-폴리펩타이드로서 발현되며; 18개 아미노산 리더 서열은 제거되어 성숙한 206개-아미노산 CRP 단위를 형성한다. 224개-아미노산 CRP 전구체의 예시적인 비-제한적 서열은 표 1에서 하기 제공된다(각각 수탁 번호 제NP_000558호 및 제CAA39671호).
[표 1]
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CRP는 염증 자극에 대한 반응시 간에 의해 생산되어 혈액 속으로 순환하는, 급성 상 반응제이다. CRP 농도는 감염(예를 들면, 세균, 바이러스 또는 진균), 류마티스 및 다른 염증병, 악성 종양, 조직 손상 또는 괴사에 기인한 염증과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 급성 또는 만성 염증에 대한 반응시 상승된다. 혈장 CRP 농도는 심각한 외상, 세균 감염, 염증, 수술 또는 신생물 증식 후에 증가(예를 들면, 100배 이상)할 수 있다. CRP 농도는 조직 손상 후 수시간내에 신속하게 증가하며, CRP는 선천적인 면역계의 일부분이며 숙주 방어에 기여하는 것으로 제안되어 있다. CRP 기능 및 면역계와 관련하여, CRP는 대식구내로 LDL의 흡수를 증가시키며 발포체 세포를 형성시키는 대식구의 능력을 향상시키고; 내피 세포내에서 내피 산화질소 신타제 발현을 억제하며; 플라스미노겐 활성인자 억제제-1 발현 및 활성을 증가시키고; 조직 인자를 분비하는 대식구를 활성화시키며; 내피 세포내에서 부착 분자의 발현을 상향 조절하여 단핵수가 손상 부위에 부착하도록 하는 것으로 밝혀져 왔다. 따라서, CRP 농도는 염증 및 면역 반응에 대한 마커로서 이용되어 왔다.
또한, CRP 농도는 혈관 경화증 및 심부전 및 심근 경색과 같은 심혈관병 또는 심혈관 사건과 관련되어 왔다. 심혈관병은 적어도 부분적으로 염증 공정이므로, CRP는 예를 들면, 동맥경화증 및 후속적인 혈관 질환과 관련하여 시험되어 왔다. 예를 들어, CRP의 만성의 저-농도의 증가는 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 말초 혈관병 및 급성 심장 사망을 포함하는 미래의 심혈관 사건의 위험의 예측인자인 것으로 밝혀졌다. 다수의 유전병학적 및 개재 연구를 기초로 하여, 약간의 CRP 상승(고-민감성 CRP 측정에 의해 측정된 것으로서, "hsCRP")는 미래의 심혈관 위험과 관련된 것으로 밝혀졌다. HsCRP는 하기에 보다 상세히 논의된다.
심혈관 위험 마커로서의 이의 역활 외에도, CRP는 또한 죽상경화증에 직접적으로 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 고 농도의 CRP mRNA는 죽상경화성 플라크에서 발견되어 왔다. CRP는 염증성 사이토킨에 대한 반응시 죽상경화성 병변의 사람 동맥 평활근 세포에 의해 생산됨으로써; 국소적으로 생산된 CRP는 죽종형성(atherogenesis), 심혈관 합병증의 발달의 촉진의 측면에서 직접 관여할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 C-반응성 단백질 농도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, C-반응성 단백질 농도는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배, 또는 약 2.0배 내지 약 3.0배, 또는 약 3.0배 내지 약 5.0배, 또는 약 5.0배 내지 약 6.0배까지 감소한다.
CRP 농도의 측정
미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration: FDA)에 의해 인식된 것으로서 CRP 측정의 3개의 광범위한 범주가 존재한다: (1) 통상의 C-반응성 단백질(CRP) 측정;(2) 고 민감성 C-반응성 단백질(hsCRP) 측정; 및 (3) 심장 C-반응성 단백질(cCRP) 측정.
통상의 CRP 측정
통상의 CRP 측정은 감염, 조직 손상, 및 염증성 질환의 평가를 위해 사용하기 위한 지표를 사용한, 적량적인, 반-정량적인 및 정량적인 측정을 포함한다. 이들 측정은 염증병의 진단, 치료요법, 및 모니터링에 대한 정보를 제공한다. 앞서 논의한 바와 같이, CRP는, 이의 혈액 농도가 감염 및 비-감염성 염증 공정에 대해 일반적이고, 비특이적인 반응 동안 발생한다. 통상의 CRP 측정의 경우, 시험 값은 전형적으로 10 mg/L 초과의 농도에서 임상적으로 유의적인 것으로 고려된다. 명백하게, 건강한 개인의 혈액 CRP 농도는 5mg/L 미만인 반면, 다양한 조건에서 CRP 값이 대략 20 내지 500mg/L에 도달하는 상태에서 역치는 흔히 급성 염증 현상 후 4 내지 8시간 내에 초과된다. CRP는 적혈구 침강 속도(ESR) 및 백혈구 수보다 급성 염증 프로세스의 보다 민감하고 보다 신뢰가능한 지표이다. 혈액 CRP 농도는 ESR보다 더 급속하게 상승하며, 질병이 진정되면 CRP 값이 급속하게 떨어져서 ESR이 정상으로 돌아오기 전에 흔히 수일내에 참조 구간에 도달한다.
고 민감성 CRP 측정
고 민감성 CRP 측정은 가장 통상적인 CRP 측정중 대표적인 측정 범위 이하로 연장되는 측정 범위를 갖는다. 이러한 측정의 보다 낮은 범위는, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 달리 건강한 개인으로 여겨지는 염증과 관련된 것으로 고려되는 상태의 평가를 포함하고, 심부전으로 고생하거나 심부전 위험이 있는 대상체에서 심장 위험을 평가하기 위해 사용하기 위한 지표로 확장된다. 전형적으로, hsCRP 측정은 CRP 농도를 1mg/L(예를 들면, 0.04mg/ml 정도로 낮게) 미만으로부터 10mg/L 이상까지 측정한다. 본원에 사용된 것으로서 및 당해 분야에 일반적인 것으로서 "고 민감성 CRP"는 "hsCRP" 측정을 말하며, 또한 hsCRP 측정에 의해 측정된 것으로서 CRP 농도를 말한다. 따라서, 기술 "대상체의 hsCRP 농도가 1mg/L 미만이다"는, 고 민감성 CRP 측정에 의해 측정된 것으로서 대상체 CRP 농도가 1mg/L 미만임을 의미한다. 따라서, 대상체의 CRP 농도는 1mg/L 미만이다.
심장 C-반응성 단백질(cCRP) 측정
FDA 안내에 따라서, 심장 CRP 측정은 미래에 심혈관병 위험이 있는 개인의 확인 및 계층화에 있어서 보조로서 사용하기 위해 나타내어진다. 급성 관상 증후군의 전통적인 임상적 실험실 평가와 함께 사용되는 경우, cCRP는 안정한 관상병 또는 급성 관상 증후군을 지닌 환자에서 재발 현상에 대한 징후의 독립적인 마커로서 유용할 수 있다. hsCRP 측정과 같은 심장 CRP 측정은 가장 통상적인 CRP 측정 중의 전형적인 측정 범위 이하로 연장되는 측정 범위를 갖는다. hsCRP와 cCRP의 차이는 분석물 자체 또는 심지어 측정의 방법이 아니라, 관상 병을 평가하는데 있어서 확장된 의도된 용도를 지지하는 FDA에 의해 요구되는 추가의 수행 확인이다. 따라서, cCRP 측정은 hsCRP 측정의 종이다. hsCRP 측정은 심장 위험과 관련시키는데 유용하여 당해 분야에서 이렇게 사용되지만, 이들은 단순히 이러한 용도를 위해서 FDA에 의해 인식되지 않는다.
시료 공급원 C-반응성 단백질
C-반응성 단백질 농도가 대상체의 시료(예를 들면, 백혈구, 혈장, 혈청)을 통해 전형적으로 시험되지만, 본 기재내용은 시료 유형에 의해 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, C-반응성 단백질 농도는 C-반응성 단백질을 함유하는 것으로 알려지거나 의심되는, 대상체의 특정 유액 또는 조직 시료를 평가함으로써 측정된다. 비-제한적 예는 혈장, 혈청, 전혈, 뇨, 가래, 정액, 뇌척수액, 심막액, 복강액, 융막액, 활액, 대변 시료 및 비강 흡인물을 포함한다.
인터루킨-6
인터루킨-6(IL-6)은 줄기 세포, 조혈, 혈전형성, 대식구 기능, 신경 기능, 급성 상 반응, 골 물질대사, 및 심장 비대의 조절에 관여된 다능성이고 진화적으로 보논된 사이토킨의 계열에 속한다. 당해 계열은 IL-6 외에도, 사이토킨 IL-11, 카디오트로핀-1, 온코스타틴-M, 백혈병-억제 인자, 및 섬모 향신경성 인자를 포함하며, 이들 모두는 이들의 사이토킨 특이적인 수용체 외에도 gp130으로 명명된 일반적인 신호-도입 성분을 이용한다. 최근에, 심부전에서 상승된 가용성 IL-6 수용체(IL-6R) 농도가 보고되어 있다. 순환하는 IL-6은 산화질소, β-아드레노셉터 경로, 및 세라미드-스핀고마이엘린 경로에 의해 잠재적으로 조절된, 햄스터 모델에서 분리된 유두근 제제 및 사람에서 심방 스트립에 음성적인 근육수축성 영향을 발휘한다. 상승된 혈청 IL-6 농도는, 좌심실 기능이 손상된 환자에서 감소된 수축성, 상승된 예비하중, 상승된 심박동수, 및 감소된 후부하와 관련된다.
IL-6 생산의 공급원과 관련하여, 최근의 쥐 이식유전자 및 녹아웃 데이타(knockout data)는, 심장내 IL-6/gp130 시스템이 존재하며 혈류역학적 과부하에 대한 상보성 반응에서 필수적인 성분임을 제안한다. 사람 심근은 심근 경색, 허혈, 재관류, 거부, 및 심부전 동안 IL-6의 공급원인 것으로 제안되어 왔다[참조: Wollert, K. and Drexler, H., "The role of interleukin-6 in the failing heart", Heart Fail Rev., 6(2): 95-103(2001)].
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체의 심근내 IL-6 농도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, IL-6 농도는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배, 또는 약 2.0배 내지 약 3.0배, 또는 약 3.0배 내지 약 5.0배, 또는 약 5.0배 내지 약 8.0배까지 감소된다.
종양 괴사 인자 알파
종양 괴사 인자 알파(TNF-알파 또는 TNF-α)는 전신계 염증에 관여하는 사이토킨이며 급성 상 반응을 자극하는 사이토킨의 그룹의 구성원이다. 이는 CD4+ 림프구, NK 세포 및 뉴우런과 같은 많은 다른 세포 유형에 의해 생산될 수 있지만, 활성화된 대식구에 의해 주로 생산된다.
진전된 울혈성 심부전(CHF) 환자에서, 상승된 농도의 순환하는 TNF-알파 및 가용성 TNF 수용체가 발견되었다. CHF에서 TNF 시스템의 활성화의 병리생리학적 관여는 심장 및 내피에서 이의 효과에 주로 의존하는 것으로 여겨진다. TNF-알파는 직접 및 간접적으로 음성적인 수축 효과를 발휘하며, 이는 후에 산화질소 생산의 향상으로 매개된다. 더욱이, TNF-알파는 심장 근세포에서 세포자멸사 공정을 개시하는 것으로 제안되어 왔다. TNF 활성화와 무증상으로부터 증상의 CHF로의 이전 사이의 일시적인 관련성의 증거에 의해 추가로 지지된 CHF에 있어서 TNF-알파에 의해 작동되는 중추적인 역활에 있어서 컨센수스가 존재한다[참조: Ceconi et al., "Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium" Proq. Cardiovasc. Dis., 41(Suppl 1): 25-30(1998)].
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 TNF-알파 농도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, TNF-알파 농도는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배, 또는 약 2.0배 내지 약 3.0배, 또는 약 3.0배 내지 약 5.0배, 또는 약 5.0배 내지 약 8.0배까지 감소된다.
반응성 산소 종
반응성 산소 종(ROS)은 산소를 함유하는 화학적으로 반응성인 분자이다. 예에는 산소 이온 및 과산화물이 포함된다. ROS는 산소의 정상적인 물질대사의 정상적인 부산물로서 형성되며 세포 신호화 및 항상성에서 중요한 역활을 한다. 그러나, 환경 스트레스 시간 동안에 ROS 수준은 크게 증가할 수 있다. 증가된 ROS는 산화 스트레스로 점증적으로 알려진, 세포 구조에 대해 유의적인 손상을 생성할 수 있다.
산소-기원한 유리 라디칼이 CHF의 발병에 관여한다는 것을 제안하는 증거가 존재한다. 연구들은, 고 독성 라디칼 종이 소-세포막을 손상을 입혀 흥분-수축서성 커플링 및 궁극적으로 심근의 기능이상을 초래하는 것을 제안하고 있다. 또한, 이들 라디칼은 심혈관 긴장도를 유지하기 위해 반응성인 강력한 신호생성 분자인, 산화질소를 파괴한다. 항산화제는 허혈/재관류 손상 동안 유리 라디칼 및 CHF의 과도한 생성의 결과로 발생하는 손상을 최소화시키는데 있어 큰 약속을 유지한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 ROS 수준을 감소시킨다.
일부 구현예에서, ROS는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배, 또는 약 2.0배 내지 약 3.0배, 또는 약 3.0배 내지 약 5.0배, 또는 약 5.0배 내지 약 8.0배까지 감소된다.
뇌 나트륨이뇨 펩타이드
뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 심근세포의 과도한 신장에 대한 반응시 심장의 심실에 의해 분비된 32-아미노산폴리펩타이드이다. BNP의 방출은 칼슘 이온에 의해 조절된다. 사람에서 BNP는 심장 심실내에서 주로 생산된다.
BNP는 사람 유전자 NPPB에 의해 암호화된, 134-아미노산 프레프로호르몬(프레프로BNP)로서 합성된다. 25-잔기 N-말단 시그날 펩타이드의 제거는 O-결합된 당단백질로서 세포내적으로 저장되는, 프로호르몬, proBNP를 생성한다. ProBNP는 특이적인 컨버타제(convertase), 즉, 푸린 또는 코린에 의해 76개 아미노산의 생물학적으로 불활성인 폴리펩타이드인 NT-프로BNP, 및 생물학적으로 활성인 32-아미노산폴리펩타이드인 BNP에 의해 연속적으로 절단된다. ProBNP 및 NT-프로 BNP는 혈액내에 등몰량으로 분비된다.
BNP는 동맥 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)와 유사한 양식으로 동맥 나트륨이뇨 인자에 결합하여 이를 활성화시키지만 친화성은 10배 더 낮다. 그러나, BNP의 생물학적 반감기는 ANP의 것보다 2배 더 길며, Nt-프로BNP의 반감기는 심지어 더 길어서, 이들 펩타이드가 진단 혈액 시험의 경우 ANP보다 더 우수한 표적이 되도록 한다.
BNP의 생리학적 작용은 ANP의 것과 유사하며 전신 혈관 내성 및 중추 정맥 압력에 있어서의 감소 및 또한 나트륨배설에 있어서의 증가를 포함한다. BNP 및 ANP의 순 효과는 혈액 용적에 있어서의 감소이며, 이는 전신계 혈압 및 후부하를 낮춰서, 부분적으로 보다 높은 방출률에 부분적으로 기인하는 심장 배출에 있어서의 증가를 생성한다.
BNP 또는 NT-프로 BNP는 심부전의 스크리닝 및 예후에 사용될 수 있다. 상승된 BNP 또는 NT-프로 BNP 농도는 심부전에 대한 위험을 나타낼 수 있거나 급성 심부전의 발생을 나타낼 수 있다. 또한, 둘 다 예를 들면, ACE 억제제 또는 β 차단제를 사용한 치료 후 BNP 농도의 좌심실 기능장애 감소를 지닌 환자에서 증가되며, LV 리모델링 공정의 역전 또는 예방을 반영할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 NT-프로 BNP를 감소시킨다.
일부 구현예에서, NT-프로 BNP는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배까지 감소된다.
심장 트로포닌 I
트로포닌은 골격 및 심장 근육내 근육 수축에 대해 필수적인 3개의 조절 단백질의 복합체(트로포닌 C, 트로포닌 I, 및 트로포닌 T)이나, 평활근에서는 그렇지 않다. 심장 근육으로부터 트로포닌 T 및 트로포닌 I 이형은 골격근에서 발견된 상응하는 아형과는 구조적으로 상이하다.
트로포닌 T는 트로포미오신에 결합하여, 이들을 교합시킴으로써 트로포닌-트로포마이신 복합체를 형성한다. 트로포닌 I은 얇은 미오필라멘트에서 액틴에 결합하여 제자리내 트로포닌-트로포마이신 복합체를 유지하고 칼슘에 대한 트로포닌 C 친화성을 감소시킴으로써, 트로포닌-트로포마이오신 상호작용을 억제한다. 트로포닌 C는 칼슘 이온에 결합하며 근육 수축의 Ca2+ 의존성 조절의 중요한 역활을 담당한다.
심장 트로포닌(cTn)는 골격 트로포닌과는 구조적으로 상이하며, cTn 소단위는 심근 손상에 대해 특이적인 생마커로서 측정될 수 있다. cTn은 근세포 괴사, 근세포 세포자멸사, 또는 심장 트로포닌 분해의 결과로서 방출되며, 이들 모두는 심장 기능장애 및/또는 심부전의 진행의 악화를 나타낸다. 다수의 연구에서 다양한 HF 집단내 상승된 순환하는 cTn과 임상적 부작용사이의 연관성을 평가하여 왔다. 연구 설계에서의 변화, 환자 집단, 및 측정 특성에도 불구하고, cTn 평가와 악화된 결과 사이에는 일관된 관련성이 존재하여 왔다[참조: Kociol et al., Journal of the American College of Cardiology, 56(14): 1071-78(Sept. 2010)].
또한, 연구는, 심장 트로포닌 I의 상승된 농도가 심부전의 진행에 기여할 수 있음을 나타내었다[참조: 예를 들면, Goser et al., Circulation, 114: 1693-1702(2006)]. 심장 트로포닌 I의 상승된 농도는 심장 트로포닌 자가항체의 형성을 가져온다. 증가된 심장 트로포닌 자가항체는 심장 염증을 증가시키고 염증성 사이토킨의 발현을 증가시켰다. 증가된 심장 트로포닌 자가항체는 심근 섬유증, 좌심실 확장, 및 손상된 심장 기능에 의해 특징화된 심근병증성 표현형을 생산한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 심장 트로포닌 I을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 심장 트로포닌 I은 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배까지 감소된다.
미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP)
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH)의 환원된 형태는 심부전에서 증가하며 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP)의 감소된 활성화를 가져온다. 감소된 mK ATP 활성은 후속적인 매트릭스 수축 및 감소된 ATP 생산과 함께 미토콘드리아 환경내 이온성 완화를 가져온다. mK ATP의 증가된 활성 또는 "개방(opening)"은 매트릭스 팽윤을 촉진시킴으로써 산화성 포스포릴화를 증진시키고, 내부 미토콘드리아 막의 구조를 유지하며, 외부 막의 ADP로의 저 투과성을 보존하며, 미토콘드리아와 근원섬유 ATPase 사이의 "효율적인" 에너지 전달을 허용한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 mK ATP 활성을 증가시킨다.
일부 구현예에서, mK ATP 활성은 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배까지 증가된다.
카디올리핀(cardiolipin)
카디올리핀은 내부 미토콘드리아 막의 중요한 성분이며, 여기서 이는 총 지질 조성의 약 20%를 구성한다. 포유동물 세포에서, 카디올리핀은 내부 미토콘드리아 막내에 거의 독점적으로 발견되며, 여기서 이는 미토콘드리아 물질대사 중에 포함된 효소의 최적 기능에 필수적이다.
카디올리핀은 글리세롤 골격과 연결된 2개의 포스파티딜글리세롤을 포함하여 이량체 구조를 형성하는 디포스파티딜글리세롤 지질의 종류이다. 이는 4개의 알킬 그룹을 가지면 잠재적으로 2개의 음성 전하를 수반한다. 카디올리핀에는 4개의 명백한 알킬 쇄가 존재하므로, 당해 분자는 큰 복합성에 대한 잠재능을 갖는다. 그러나, 대부분의 동물 조직에서, 카디올리핀은 이들 각각에서 2개의 불포화된 결합을 지닌 18-탄소 지방 알킬 쇄를 함유한다. 4개의 아실 쇄 구조내 (18:2)는 포유동물 미토콘드리아내 내부 막 단백질에 대한 카디올리핀의 고 친화성에 대해 중요한 구조적 요건이다. 그러나, 분리된 효소 제제를 사용한 연구는, 이의 중요성이 시험한 단백질에 매우 의존적일 수 있음을 나타낸다.
분자내 2개의 포스페이트 각각은 1개의 양성자를 포획할 수 있다. 이것이 대칭 구조를 갖는다고 해도, pK1 =3 및 pK2 > 7.5를 사용한, 이온화 둘 다보다 산성의 상이한 농도에서 1개의 포스페이트의 이온화가 발생한다. 따라서, 정상적인 생리학적 조건(대략 7.0의 pH) 하에서, 당해 분자는 단지 하나의 음성 전하를 수반할 수 있다. 포스페이트 상에서 하이드록실 그룹(-OH 및 -O-)은 안정한 분자내 수소 결합을 형성하여 비사이클릭 공명 구조를 형성한다. 당해 구조는 1개의 양성자를 트랩하며, 이는 산화성 포스포릴화에 대해 전도성이다.
복합체 IV에 의해 촉매된 산화성 포스포릴화 공정 동안, 거대한 양의 양성자가 막의 한쪽 면으로부터 다른쪽 면으로 전달되어 큰 pH 변화를 유발한다. 이론에 얽메이는 것은 아니지만, 카디올리핀은 미토콘드리아 막내 단백질 트랩으로서 작용하여 단백질 혼주물을 엄격하게 국재화하고 미토콘드리아 막간 공간 내에서 pH를 최소화시킨다. 당해 기능은 위에서 기술된 바와 같이, 카디올리핀의 유일한 구조에 기인한 것으로 고려되며, 음성 전하를 수반하면서 비사이클릭 구조내 단백질을 트래핑한다. 따라서, 카디올리핀은 전자 완충제로서 작용하여 양성자를 방출하거나 흡수함으로써 미토콘드리아 막 근처에서 pH를 유지할 수 있다.
또한, 카디올리핀은 세포자멸사에서 역활을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 세포자멸사 캐스케이트내 조기 사건은 카디올리핀을 포함한다. 하기에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 카디올리핀-특이적인 옥시게나제는 지질이 구조적 변화를 겪도록 하는 카디올리핀-하이드로퍼옥시다제를 생산한다. 이후, 산화된 카디올리핀은 내부 미토콘드리아 막으로부터 외부 미토콘드리아 막으로 전좌되며, 여기서 이는, 사이토크론 c가 세포질로 방출되는 공극을 형성한다. 사이토크롬 c는 칼슘 방출을 자극하는 IP3 수용체에 결합할 수 있으며, 이는 사이토크롬 c의 방출을 추가로 촉진한다. 세포질 칼슘 농도가 독성 농도에 이르면, 세포는 죽는다. 또한, 여분의 미토콘드리아(extra-mitochondria) 사이토크롬 c는 세포자멸사 활성화 인자와 상호작용하여 세포자멸사 복합체의 형성 및 단백질분해성 카스파제 캐스케이드의 활성화를 유발한다.
카디올리핀에 대해 제안된 다른 역활은 다음과 같다: 1) 막의 물리적 특성의 안정화에 관여(참조: Schlame et al., 2000; Koshkin and Greenberg, 2002; Ma et al., 2004), 예를 들면, 막 유동성 및 삼투압 안전성 및 2) 막 단백질과의 직접적인 상호작용을 통한 단백질 기능에 있어서의 관여(참조: Schlame et al., 2000; Palsdottir and Hunte, 2004). 카디올리핀은 시토크롬 bc1 복합체(복합체 III)와 같은 내부 막 단백질 복합체와의 강력한 연합에서 발견되어 왔다. 또한, 이는 이량체성 시토크롬 c 옥시다제의 접촉 부위에 국재화되며, 카디올리핀 결합 부위는 또한 ADP/ATP 담체내에서 발견되어 왔다(AAC; 고찰을 위한 참조: Palsdottir and Hunte, 2004). 최근의 연구는, 또한 호흡기 쇄 슈퍼 복합체[레스피라솜(respirasome)]의 형성시 카디올리핀의 역활을 제안한다.
주요한 테트라-아실 분자 종은 카디올리핀 분자의 4개의 지방 아실 위치 각각에서 18:2이다(18:2-18:2-18:2-18:2 카디올리핀 종으로 언급됨). 카디올리핀의 리모델링은, 카디올리핀 신타제가 사이티딘-5'-디포스페이트-1,2-디아실-sn-글리세롤에 대해 분자 종 기질 특이성을 갖지 않으므로 리놀레이트를 지닌 카디올리핀의 이러한 농축을 수득하는데 필수적이다. 또한, 카디올리핀 전구체의 종 패턴은, 카디올리핀 합성 경로의 효소가 분자 종-선택적이 아님을 암시하기에 충분히 유사하다. 카디올리핀의 분자 조성에 있어서의 변경은 다양한 질병 상태와 관련되어 있다.
카디올리핀의 리모델링은 적어도 3개의 효소를 통해 발생한다. 미토콘드리아 카디올리핀은 탈아실화-재아실화 주기에 의해 리모델링되며, 여기서 새로이 합성된 카디올리핀은 모노라이소카디올리핀(MLCL)으로 신속하게 탈아실화된 후 카디올리핀으로 다시 탈아실화된다. MLCL AT1은 탈아실화에 관여하며 ALCAT1은 재아실화에 관여한다. 이들 미토콘드리아 및 마이크로솜 아실트랜스퍼라제 활성 외에도, 미토콘드리아 카디올리핀은 미토콘드리아 카디올리핀 트랜스아실라제에 의해 리모델링될 수 있다. 타파진(Tafazzin: TAZ1)은 리놀레산을 사용하여 미토콘드리아 카디올리핀을 특이적으로 리모델링하는 카디올리핀 트랜스아실라제이다.
Taz1
타파진(Taz1)은 사람에서 TAZ 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. Taz1은 인지질-라이소인지질 트랜스아시라제로서 작용한다. Taz1은 심장 및 골격근에서 고도로 발현되며 카디올리핀의 물질대사에 포함된다.
Taz1은 미토콘드리아의 내부 막의 유지에 관여된다. 이들 단백질은 미토콘드리아에서 에너지 생산에 필수적인, 카디올리핀의 농도를 유지하는데 관여한다.
TAZ 유전자내 일부 돌연변이는 X-결합된 확장된 심근증으로 불리는 상태를 유발한다. 이는, 심장이 약화되고 비대되어 혈액을 효과적으로 펌핑할 수 없음으로 인해, 심부전을 초래하는 상태이다. 감소된 심장 기능은 많은 신체 시스템에 부정적으로 영향을 미쳐서 다리 및 복부내 팽윤, 폐내 유액, 및 혈액 응고의 증가된 위험을 초래한다.
TAZ 유전자내 다른 돌연변이는 좌심실 심근(INVM)의 분리된 비-소형화(non-compaction)로 불리는 상태를 유발한다. 당해 상태는, 심장(좌심실)의 보다 낮은 좌심실이 정확하게 발달하지 않는 경우에 발생한다. 심장 근육은 약화되어 혈액을 효율적으로 펌핑할 수 없고, 흔히 심부전을 초래한다. 때때로 비정상적인 심장 율동(부정맥)이 또한 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 Taz1의 발현을 증가시킨다.
일부 구현예에서, Taz1 발현 농도는 약 0.25배 내지 약 0.5배, 또는 약 0.5배 내지 약 0.75배, 또는 약 0.75배 내지 약 1.0배, 또는 약 1.0배 내지 약 1.5배까지 증가된다.
MLCL AT1
모노라이소카디올리핀 아실트랜스퍼라제(MLCL AT1)은 포유동물 조직에서 MLCL의 카디올리핀으로의 아실화를 촉매한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물 대상체에서 심근내 MLCL AT1의 발현을 감소시킨다.
일부 구현예에서, MLCL AT1 발현 농도의 감소는 약 1배 내지 약 1.5배 감소, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배 감소, 또는 약 2.0배 내지 약 2.5배 감소, 또는 약 2.5배 내지 약 3.0배 감소이다.
ALCAT1
아실-CoA 라이소카디올리핀 아실트랜스퍼라제 1(ALCAT1)은 마이크로솜 라이소카디올리핀 아실트랜스퍼라제로 초기에 확인되었다. ALCAT1은 라이소포스파티딜이노시톨(LPI) 및 라이소포스파티딜글리세롤(LPG)에 대해 아실트랜스퍼라제 활성을 지닌다.
ALCAT1은 아실 공여체로서 리놀레오일-CoA 및 올레오일-CoA에 대해 선호성을 갖는 기질로서 모노라이소카디올리핀 및 디라이소카디올리핀 둘 다를 인식한다. ALCAT1은 카디올리핀에 대한 리모델링 효소로서 작용한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료는 심부전으로 고생하거나 고생할 위험이 있는 포유동물에서 ALCAT1의 발현을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 감소하는 ALCAT1 발현 농도는 약 1배 내지 약 1.5배 감소, 또는 약 1.5배 내지 약 2.0배 감소, 또는 약 2.0배 내지 약 2.5배 감소, 또는 약 2.5배 내지 약 3.0배 감소까지 측정된 감소이다.
방향족-양이온성 펩타이드
본 기술은 본원에 기술된 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 CRP, TNF-알파, IL-6, ROS, 심장 트로포닌 I, Nt-프로 BNP, MLCL AT1, 및 ALCAT1 중의 하나 이상의 농도를 감소시키고/시키거나 Taz1 발현을 증가시키고/시키거나 mK ATP 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, CRP, TNF-알파, IL-6, ROS, 심장 트로포닌 I, Nt-프로 BNP, MLCL AT1, 및 ALCAT1의 농도 중 하나 이상을 감소시키고/시키거나 Taz1 발현을 증가시키고/시키거나 mK ATP 활성을가시키는 것은 대상체에서 심부전 및 관련 상태의 치료 또는 예방하고, 심부전과 관련된 위험 인자를 감소시키고/시키거나 심부전의 경향성(위험도) 또는 중증도를 감소시키는데 유용하다.
본 기술은 본원에 개재된 바와 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함으로써 이를 필요로하는 대상체에서 LV 리모델링을 예방하거나, 완화시키거나, 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 C-반응성 단백질, 반응성 산소 , 인터루킨-6, TNF-알파, 심장 트로포닌 I, Nt-프로 BNP, MLCL AT1, 및 ALCAT1 중의 하나 이상의 증가된 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I은 LV 리모델링의 감소 또는 예방을 나타내기 위한 생마커로서 사용된다. 일부 구현예에서, 대상체는 mK ATP 활성을 감소된 농도 또는 Taz1의 감소된 발현을 갖는다.
본 기술은 또한 본원에 개재된 것으로서 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 ATP 민감성 칼륨 채널(mK ATP)의 활성 또는 Taz1의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, mK ATP의 활성의 증가 또는 Taz1의 발현은 심부전 및 관련 상태의 치료 또는 예방, 심부전과 관련된 위험 인자의 감소, 및/또는 심부전의 경향성(위험) 또는 중증도의 감소에 유용하다.
방향족-양이온성 펩타이드는 수용성이며 고 극성이다. 이들 특성에도 불구하고, 펩타이드는 세포막을 용이하게 침투할 수 있다. 방향족-양이온성 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 공유적으로 결합된 최소 3개의 아미노산 또는 최소 4개의 아미노산을 포함한다. 방향족-양이온성 펩타이드 속에 존재하는 아미노산의 최대 수는 펩타이드 결합에 의해 공유 결합된 약 20개 아미노산이다. 적합하게는, 아미노산의 최대 수는 약 20개, 보다 바람직하게는 약 9개, 및 가장 바람직하게는 약 6개이다.
방향족-양이온성 펩타이드의 아미노산은 어떠한 아미노산일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "아미노산"은 적어도 하나의 아미노 그룹 및 적어도 하나의 카복실 그룹을 함유하는 어떠한 유기 분자를 나타내는데 사용된다. 전형적으로, 적어도 하나의 아미노 그룹은 카복실 그룹에 대해 α 위치에 존재한다. 아미노산은 천연적으로 존재할 수 있다. 천연적으로 존재하는 아미노산은 예를 들면, 20개의 가장 일반적인 포유동물 단백질에 일반적으로 발견된 좌회전성(L) 아미노산, 즉, 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라긴(Asn), 아스파르트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소루이신(Ile), 루이신(Leu), 라이신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 타이로신(Tyr), 및 발린(Val)을 포함한다. 다른 천연적으로 존재하는 아미노산은 예를 들면, 단백질 합성과 관련되지 않은 물질대사 공정에서 합성된 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 아미노산 오르니틴 및 시트룰린은 우레아의 생산 동안 포유동물 물질대사에서 합성된다. 천연적으로 존재하는 아미노산의 다른 예는 하이드록시프롤린(Hyp)을 포함한다.
펩타이드는 하나 이상의 비-천연적으로 존재하는 아미노산을 임의로 함유한다. 최적으로, 펩타이드는 천연적으로 존재하는 아미노산을 가지지 않는다. 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 좌회전성(L-), 덱스트로회전성(D-), 또는 이의 혼합물일 수 있다. 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 살아있는 유기체의 정상 물질대사 공정에 합성되지 않고, 단백질내에 천연적으로 존재하지 않는 아미노산이다. 또한, 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 일반적인 프로테아제에 의해 또한 적합하게 인식되지 않는다. 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 펩타이드내 특정 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 N-말단, C-말단, 또는 N-말단과 C-말단 사이의 특정 위치에 존재할 수 있다.
비-천연적인 아미노산은 예를 들면, 천연 아미노산에서 발견되지 않는 알킬, 아릴, 또는 알킬아릴 그룹을 포함할 수 있다. 비-천연 알킬 아미노산의 일부 예는 α-아미노부티르산, β-아미노부티르산, γ-아미노부티르산, δ-아미노발레르산, 및 ε-아미노카프로산을 포함한다. 비-천연 아릴 아미노산의 일부 예는 오르토-, 메타, 및 파라-아미노벤조산을 포함한다. 비-천연 알킬아릴 아미노산의 일부 예는 오르토-, 메타-, 및 파라-아미노페닐아세트산, 및 γ-페닐-β-아미노부티르산을 포함한다. 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 천연적으로 존재하는 아미노산의 유도체를 포함한다. 천연적으로 존재하는 아미노산의 유도체는 예를 들면, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 하나 이상의 화학 그룹의 첨가를 포함한다.
예를 들면, 하나 이상의 화학 그룹은 페닐알라닌 또는 타이로신 잔기의 2', 3', 4', 5', 또는 6' 위치, 또는 트립토판 잔기의 벤조 환의 4', 5', 6', 또는 7' 위치 중의 하나 이상에 첨가될 수 있다. 당해 그룹은 방향족 환에 첨가될 수 있는 특정 화학 그룹일 수 있다. 이러한 그룹의 일부 예는 직쇄 또는 측쇄된 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸, C1-C4 알킬옥시(예를 들면, 알콕시), 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노), 니트로, 하이드록실, 할로(즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)를 포함한다. 천연적으로 존재하는 아미노산의 비-천연적으로 존재하는 유도체의 일부 구체적인 예는 노르발린(Nva) 및 노르루이신(Nle)을 포함한다.
펩타이드내 아미노산 중 아미노산의 변형의 다른 예는 펩타이드의 아스파르트산또는 글루탐산 잔기의 카복실 그룹의 유도체이다. 유도체화의 하나의 예는 암모니아와의 또는 1급 또는 2급 아민과의 아미드화이다. 유도체화의 다른 예는 예를 들면, 메틸 또는 에틸 알코올과의 에스테르화를 포함한다. 다른 이러한 변형은 라이신, 아르기닌, 또는 히스티딘 잔기의 아미노 그룹의 유도체화를 포함한다. 예를 들면, 이러한 아미노 그룹은 아실화될 수 있다. 일부 적합한 아실 그룹은 예를 들면, 위에서 언급된 C1-C4 알킬 그룹중 어느 것을 포함하는 벤조일 그룹 또는 알카노일 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 프로피오닐 그룹을 포함한다.
비-천연적으로 존재하는 아미노산은 일반적인 프로테아제에 대해 적합하게 내성이거나 비민감성이다. 프로테아제에 대해 내성이거나 비민감성인 비-천연적으로 존재하는 아미노산은 상술한 천연적으로 존재하는 L-아미노산 중의 어느 것, 및 또한 L- 및/또는 D-비-천연적으로 존재하는 아미노산의 덱스트로회전성(D-) 형태를 포함한다. D-아미노산은 세포의 정상적인 리보소옴 단백질 합성 기구 이외의 다른 수단으로 합성된 특정의 펩타이드 항체에서 발견된다고 해도, 단백질내에 천연적으로 존재하지 않는다. 본원에 사용된 것으로서, D-아미노산은 비-천연적으로 존재하는 아미노산인 것으로 고려된다.
프로테아제 민감성을 최소화하기 위해, 펩타이드는, 아미노산이 천연적으로 또는 비-천연적으로 존재하는 것에 상관없이, 일반적인 프로테아제에 의해 인식된 5개 미만, 바람직하게는 4개 미만, 보다 바람직하게는 3개 미만, 및 가장 바람직하게는, 2개 미만의 연속 L-아미노산이다. 최적으로, 펩타이드는 D-아미노산만을 가지며, L-아미노산은 가지지 않는다. 펩타이드가 아미노산의 프로테아제 민감성 서열을 함유하는 경우, 아미노산 중 적어도 하나는 바람직하게는 비-천연적으로 존재하는 D-아미노산이며, 이로써 프로테아제 내성이 부여된다. 프로테아제 민감성 서열의 예는 엔도펩티다제 및 트립신과 같은 일반적인 프로테아제에 의해 용이하게 절단된 2개 이상의 연속적인 염기성 아미노산을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 포함한다.
방향족-양이온성 펩타이드는 펩타이드내 아미노산 잔기의 총 수와 비교하여 생리학적 pH에서 최소 수의 순 양성 전하를 가져야 한다. 생리학적 pH에서 순 양성 전하의 최소 수는 하기에 (pm)로서 언급될 것이다. 펩타이드내 아미노산 잔기의 총 수는 (r)로서 하기 언급될 것이다. 하기 논의된 순 양성 전하의 최소 수는 생리학적 pH에 있는 모든 것이다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "생리학적 pH"는 포유동물 신체의 조직 및 기관의 세포에서 정상 pH를 말한다. 예를 들어, 사람의 생리학적 pH는 일반적으로 대략 7.4이지만, 포유동물에서 정상의 생리학적 pH는 약 7.0 내지 약 7.8의 특정 pH일 수 있다.
전형적으로, 펩타이드는 양으로 하전된 N-말단 아미노 그룹 및 음으로 하전된 C-말단 카복실 그룹을 갖는다. 전하는 생리학적 pH에서 서로 제거된다. 계산되는 순 전하의 예로서, 펩타이드 Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Arg는 음으로 하전된 아미노산(즉, Glu) 및 4개의 양으로 하전된 아미노산(즉, 2개의 Arg 잔기, 하나의 Lys, 및 하나의 His)을 갖는다. 따라서, 상기 펩타이드는 3개의 순 양성 전하를 갖는다.
하나의 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 생리학적 pH에서 순 양성 전하의 수(pm)와 아미노산 잔기의 총 수(r) 사이의 관계를 가지며, 여기서 3pm은 r + 1 이하인 최대 수이다. 당해 구현예에서, 순 양성 전하의 최소 수(pm)와 아미노산 잔기의 총 수(r) 사이의 관계는 다음과 같다:
[표 2]
Figure pct00010
다른 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 순 양성 전하의 최소 수(pm)와 아미노산 잔기의 총 수(r) 사이의 관계를 가지며, 여기서 2pm은 r + 1 이하인 최대 수이다. 당해 구현예에서, 순 양성 전하의 최소 수(pm)와 아미노산 잔기의 총 수(r) 사이의 관계는 다음과 같다:
[표 3]
Figure pct00011
하나의 구현예에서, 순 양성 전하의 총 수(pm)와 아미노산 잔기의 총 수(r)는 동일하다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 3 또는 4개의 아미노산 잔기 및 최소 1개의 순 양성 전하, 적합하게는 최소 2개의 순 양성 전하 및 보다 바람직하게는 최소 3개의 순 양성 전하를 갖는다.
방향족-양이온성 펩타이드가 순 양성 전하의 총 수(pt)와 비교하여 방향족 양이온성 펩타이드는 최소 수의 방향족 그룹을 갖는 것이 또한 중요하다. 최소 수의 방향족 그룹은 (a)로서 하기에 언급될 것이다. 방향족 그룹을 갖는 천연 발생 아미노산은 아미노산 히스티딘, 트립토판, 타이로신, 및 페닐알라닌을 포함한다. 예를 들면, 헥사펩타이드 Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trp는 2개의 순 양성 전하(라이신 및 아르기닌 잔기에 의해 기여됨) 및 3개의 방향족 그룹(타이로신, 페닐알라닌 및트립토판 잔기에 의해 기여됨)의 순 양 전하를 갖는다.
방향족-양이온성 펩타이드는 또한 생리학적 pH에서 방향족 그룹(a)의 최소 수(pA) 및 순 양 전하의 총 수 사이의 관계를 가져야 하며, 여기서 3a는 pt + 1 이하인 최대 수이고, 단, pt가 1인 경우, a는 또한 1일 수 있다. 본 실시양태에서, 방향족 그룹의 최소 수(a)와 순 양 전하의 총 수(pt) 사이의 관계는 다음과 같다:
[표 4]
Figure pct00012
또 다른 실시양태에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 방향족 그룹의 최소 수(a) 및 순 양전하의 총 수(pt) 사이의 관계를 가지며, 여기서 2a는 pt + 1 이하인 최대 수이다. 본 실시양태에서, 방향족 아미노산 잔기(a)의 최소 수와 순 양전하의 총 수(pt) 사이의 관계는 다음과 같다:
[표 5]
Figure pct00013
또 다른 실시양태에서, 방향족 그룹의 수(a) 및 순 양전하의 총 수(pt)는 동일하다.
카복실 그룹, 특히 C-말단 아미노산의 말단 카복실 그룹이, 예를 들면, 암모니아와 적합하게 아미드화되어 C-말단 아미드를 형성한다. 대안적으로, C-말단 아미노산의 말단 카복실 그룹은 특정한 1급 또는 2급 아민으로 아미드화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민은, 예를 들면, 알킬, 특히 측쇄 또는 비측쇄 C1-C4 알킬, 또는 아릴 아민일 수 있다. 따라서, 펩타이드의 C-말단에서의 아미노산은 아미도, N-메틸아미도, N-에틸아미도, N,N-디메틸아미도, N,N-디에틸아미도, N-메틸-N-에틸아미도, N-페닐아미도 또는 N-페닐-N-에틸아미도 그룹일 수 있다. 방향족-양이온성 펩타이드의 C-말단에서 발생하지 않는 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 및 글루탐산의 유리 카복실레이트 그룹은, 이들이 펩타이드 내에 존재하는 것에서는 어디에서나 아미드화될 수도 있다. 이들 내부 위체에서의 아미드화는 상기한 1급 또는 2급 아민 중의 어느 것 또는 암모니아와 함께 존재할 수 있다.
하나의 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 2개의 순 양성 전하 및 적어도 하나의 방향족 아미노산을 갖는 트리펩타이드이다. 특수한 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 2개의 순 양성 전하를 가지고 2개의 방향족 아미노산을 갖는 트리펩타이드이다.
방향족-양이온성 펩타이드는 다음의 펩타이드 예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
[표 6]
Figure pct00014
하나의 구현예에서, 펩타이드는 뮤-오피오이드(mu-opioid) 수용체 효능제 활성(즉, 이들은 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시킨다)을 갖는다. 뮤-오피오이드 수용체 효능제 활성을 갖는 펩타이드는 전형적으로 N-말단(즉, 첫번째 아미노산위치)에서 타이로신 잔기 또는 타이로신 유도체를 갖는 펩타이드이다. 타이로신의 적합한 유도체는 2'-메틸타이로신(Mmt); 2',6'-디메틸타이로신(2'6'-Dmt); 3',5'-디메틸타이로신(3'5'Dmt); N,2',6'-트리메틸타이로신(Tmt); 및 2'-하이드록시-6'-메틸트리오신(Hmt)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 뮤-오피오이드 수용체 효능 활성을 갖는 펩타이드는 화학식 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2을 갖는다. Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2는 아미노산 타이로신, 아르기닌, 및 라이신에 의해 부여된 3개의 순 양성 전하를 가지며 아미노산 페닐알라닌 및 타이로신에 의해 부여된 2개의 방향족 그룹을 갖는다. Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2의 타이로신은 2',6'-디메틸타이로신에서와 같은 타이로신의 변형된 유도체이어서 화학식 2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2를 갖는 화합물을 생산할 수 있다. 2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2는 분자량이 640이고 생리학적 pH에서 순 3개의 양성 전하를 수반한다. 2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2는 에너지 독립적인 방식으로 수개의 포유동물 세포 유형의 혈장막을 침투한다(참조: Zhao et al., J. Pharmacol Exp Ther., 304:425-432, 2003).
달리는, 다른 예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 뮤-오피오이드 수용체 효능제 활성을 가지지 않는다. 예를 들면, 만성 질병 상태 또는 상태와 같은 장기간 치료 동안에, 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방향족-양이온성 펩타이드의 사용은 금지될 수 있다. 이들 예에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 잠재적으로 부정적이거나 부가적인 효과는 사람 환자 또는 다른 포유동물의 치료 요법에서 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방향족-양이온성 펩타이드의 사용을 배제할 수 있다. 잠재적인 부작용은 진정, 변비 및 호흡 억제를 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키지 않는 방향족-양이온성 펩타이드는 적절한 치료일 수 있다. 뮤-오피오이드 수요체 효능제 활성을 갖지 않는 펩타이드는 일반적으로 N-말단(즉, 아미노산 위치 1)에서 타이로신의 유도체 또는 타이로신 잔기를 가지지 않는다. N-말단에서 아미노산은 타이로신 이외에 어떠한 천연적으로 존재하거나 비-천연적으로 존재하는 아미노산일 수 있다. 하나의 구현예에서, N-말단에서 아미노산은 페닐알라닌 또는 이의 유도체이다. 페닐알라닌의 예시적인 유도체는 2'-메틸페닐알라닌(Mmp), 2',6'-디메틸페닐알라닌(2',6'-Dmp), N,2',6'-트리메틸페닐알라닌(Tmp), 및 2'-하이드록시-6'-메틸페닐알라닌(Hmp)을 포함한다.
뮤-오피오이드 수용체 효능제 활성을 가지지 않는 방향족-양이온성 펩타이드의 예는 화학식 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2를 갖는다. 달리는, N-말단 페닐알라닌은 2',6'-디메틸페닐알라닌(2'6'-Dmp)과 같은 페닐알라닌의 유도체일 수 있다. 1번 아미노산에서 2',6'-디메틸페닐알라닌을 함유하는 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2는 화학식 2',6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2를 갖는다. 하나의 구현예에서, 2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2의 아미노산 서열은, Dmt가 N-말단에 존재하지 않도록 재배열된다. 뮤-오피오이드 수용체 효능제 활성을 갖지 않는 이러한 방향족-양이온성 펩타이드의 예는 화학식 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 갖는다.
본원에 나열된 펩타이드의 적합한 치환 변이체는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산은 다음과 같이 이들의 생화학겆 특성에 따라 그룹화할 수 있다:
(a) 비-극성 아미노산: Ala(A) Ser(S) Thr(T) Pro(P) Gly(G) Cys(C);
(b) 산성 아미노산: Asn(N) Asp(D) Glu(E) Gln(Q);
(c) 염기성 아미노산: His(H) Arg(R) Lys(K);
(d) 소수성 아미노산: Met(M) Leu(L) Ile(I) Val(V); 및
(e) 방향족 아미노산: Phe(F) Tyr(Y) Trp(W) His(H).
동일한 그룹내 다른 아미노산에 의한 펩티이드내 아미노산의 치환은 보존적 치환으로 언급되며 원래의 펩타이드의 물리화학적 특성을 보존할 수 있다. 대조적으로, 다른 그룹내 다른 아미노산에 의한 펩타이드내 아미노산의 치환은 일반적으로 더 원래의 펩타이드의 특성을 변경시키지 않는 경향이 있다.
뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키는 펩타이드의 예는 표 7에 나타낸 방향족-양이온성 펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
[표 7]
뮤-오피오이드 활성을 지닌 펩타이드 유사체
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Dab = 디아미노부티르산
Dap = 디아미노프로피온산
Dmt = 디메틸타이로신
Mmt = 2'-메틸타이로신
Tmt = N, 2',6'-트리메틸타이로신
Hmt = 2'-하이드록시,6'-메틸타이로신
dnsDap = β-단실-L-α,β-디아미노프로피온산
atnDap = β-안트라닐로일-L-α,β-디아미노프로피온산
Bio = 바이오틴
뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키지 않는 펩타이드의 예는 표 8에 나타낸 방향족-양이온성 펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
[표 8]
Mu-오피오이드 활성을 결여한 펩타이드 유사체
Figure pct00020
Cha = 사이클로헥실 알라닌
표 7 및 표 8에 나타낸 펩타이드의 아미노산은 L- 또는 D-구조일 수 있다.
펩타이드는 당해 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것에 의해 합성될 수 있다. 단백질을 화학적으로 합성시키기에 적합한 방법은 예를 들면, 문헌[참조: Stuart and Young in Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition, Pierce Chemical Company(1984), 및 in Methods Enzymol., 289, Academic Press, Inc., New York(1997)]에 기술된 것들을 포함한다.
방향족-양이온성 펩타이드의 예방학적 및 치료학적 용도
개론. 본원에 기술된 방향족-양이온성 펩타이드는 질병을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 구체적으로, 본 개재내용은 예를 들면, hsCRP 측정에 의해 측정된 것으로서 상승된 CRP 농도, 상승된 TNF-알파 농도, 상승된 IL-6 농도, 또는 상승된 ROS 수준, 상승된 심장 트로포닌 I 농도, 상승된 Nt-프로 BNP 농도, 상승된 MLCL AT1 발현 농도, 상승된 ALCAT 1 발현 농도, 및/또는 mK ATP 활성에 있어서의 감소 및/또는 Taz1 발현에 있어서의 감소 중의 하나 이상을 갖거나 갖는 것으로 예측된 대상체를 치료하는 예방학적 및 치료학적 방밥 둘 다를 제공한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 개재내용은 심부전을 지니거나 이의 위험성(에 민감한)이 있고, 예를 들면, hsCRP에 의해 측정된 것으로서, 상승된 CRP 농도, 상승된 TNF-알파 농도, 상승된 IL-6 농도, 상승된 ROS 수준, 상승된 심장 트로포닌 I 농도, 상승된 Nt-프로 BNP 농도, 상승된 MLCL AT1 발현 농도, 상승된 ALCAT 1 발현 농도, 및/또는 mK ATP 활성에 있어서의 감소 및/또는 Taz1 발현에 있어서의 감소를 갖는 대상체를 치료하는 예방학적 및 치료학적 방법 둘 다를 제공한다. 따라서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여하여 CRP 농도, the TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현 농도, ALCAT 1 발현 농도, 및/또는 Nt-프로 BNP 중 하나 이상을 감소시키거나 정상화시키고/시키거나 대상체의 Taz1 발현 농도 및/또는 mK ATP 활성을 증가시키거나 정상화시키는 대상체에서 심부전의 예방 및/또는 치료를 제공한다.
또한, 본 개재내용은 예를 들면, LV 리모델링의 위험성이 있거나, 예를 들면, 상승된 CRP, TNF-알파, IL-6, ROS, 심장 트로포닌 I, MLCL AT1, 또는 ALCAT 1으로 인하여 LV 리모델링 위험이 있거나 LV 리모델링으로 고생하는 대상체를 치료하는 예방학적 및 치료학적 방법 둘 다를 제공하며 감소는 mK ATP 활성 및/또는 Taz1 발현에 있어서의 감소이다. 따라서, 본 발명의 방법은 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드를 이를 필요로 하는 피감자에게 투여함에 의한 대상체에서 LV 리모델의 예방 및/또는 치료를 제공한다.
일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현중 하나 이상의 상승은 심혈관병의 어떠한 예비 병력이 없이 대상체에게 추가의 혈관 사건을 처방하기 위해 제공된다. 추가로, 또는 달리는, 일부 구현예에서, mK ATP의 감소된 활성 또는 감소된 Taz 1 발현은 심혈관병의 어떠한 앞서의 병력없이 대상체에서 추가의 혈관 사건을 처방하기 위해 제공된다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, mK ATP 활성, 또는 Taz1 발현의 하나 이상의 측정은 주요 심혈관병 예방에 있어서 위험 평가 및 치료학적 결과를 향상시킨다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현, 또는 mK ATP 활성 중 하나 이상은 예를 들면, 경피적 관상동맥 중재술 후 심근 경색 또는 재협착과 같은 재◎성 심장 사건의 가능성을 평가하기 위한 별개의 마커로서 제공된다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중의 하나 이상은 심장 위험 계층화 및 평가에 사용되며 급성 관상 증후군, 뇌졸증 말초 동맥병, 및 심부전과 같은 심근 경색 후 합병증과 같은 상태에서의 예후 인자이다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 및 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중 하나 이상은 안정한 관상 심장병 및/또는 급성 관상 증후군을 지닌 환자에서 심장 사건의 재발 가능성을 측정하는데 사용된다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중 하나 이상은 경피적 관상동맥 중재술을 겪은 대상체에서 조기 합병증 및 말기 임상 협착증 및 사망률의 지표이다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중의 하나 이상은 급성 관상 증후군, 안정한 앙기나, 불안정한 앙기나, 및 급성 심근경색에서 예후적 가치를 더한다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중 하나 이상을 측정하는 것은 LV 리모델링에 있어서 예후적 가치를 더한다.
따라서, 일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2',6'Dmt- Lys-Phe-NH2와 같은 방향족 양이온성 펩타이드 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 중의 하나 이상을 갖는 대상체의 치료학적 및/또는 예방학적 치료는 위에서 기술된 심장, 협착성/혈관 사건, 예를 들면, LV 리모델링의 위험을 감소시킴으로써 상승된 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 중의 하나 이상을 감소시킨다. 추가로, 또는 달리는, 일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2',6'Dmt- Lys-Phe-NH2와 같은 방향족 양이온성 펩타이드 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 감소된 mK ATP 활성 및/또는 감소된 Taz1 발현을 갖는 대상체의 치료학적 및/또는 예방학적 치료는 상기 기술된 바와 같은 심장, 협착성/혈관 사건, 예를 들면, LV 리모델링 중의 어느 것의 위험을 감소시킴으로써 mK ATP 활성 및/또는 Taz1 발현을 증가시킨다. 일부 구현예에서, CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, Nt-프로 BNP 농도, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 Nt-프로 BNP 농도, 또는 mK ATP 활성, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현, 또는 Taz1 발현 중의 하나 이상은 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 치료 후 정상화된다.
치료학적 방법. 다음의 논의는 단지 예로서 나타내며, 기재된 방법 및 조성물을 특수한 질병 또는 질병 상태로 한정하는 것을 의도하지는 않는다. 환자의 CRP 농도, 또는 TNF-알파 농도, 또는 IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현 중의 하나 이상을 저하시키고/시키거나 대상체에서 mK ATP 활성을 증가시키고/시키거나 Taz1 발현을 증가시키는 것은 특정 수의 부정적인 심장, 협착성 또는 혈관 사건, 예를 들면, LV 리모델링 중의 특정 수의 위험을 감소시킬 것이다. 일부 구현예에서, 본 기술은 치료학적 목적을 위한 상승된 CRP 농도, 또는 TNF-알파 농도, 또는 IL-6 농도, 또는 ROS 수준, 또는 심장 트로포닌 I 농도, 또는 MLCL AT1 발현, 또는 ALCAT 1 발현 및/또는 감소된 mK ATP 활성 및/또는 감소된 Taz1 발현을 지니거나 가질 위험이 있는 대상체에서 LV 리모델링을 치료하는 방법을 포함한다. 치료학적 적용에서, 조성물 또는 의약은 질병의 발달시 이의 합병증 및 중간의 생리학적 표현형을 포함하는, 질병의 증상을 치유하거나, 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한으로 이러한 질병에 걸린 것으로 여겨지거나, 이미 이로 고생하는 대상체에게 투여된다. 자체로서, 일부 구현예에서, 본 기술은 심부전 또는 LV 리모델링으로 고생하는 상승된 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 및/또는 저하된 mK ATP 및/또는 저하된 Taz1 발현을 지니거나 지닌 것으로 예측되는 개인을 치료하는 방법을 제공한다.
심부전으로 고생하는 대상체는 당해 분야에 공지된 진단 또는 예후 측정 중 어떠한 것 또는 조합에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 심부전의 대표적인 증상은 단호흡(호흡곤란), 피로, 약화, 평편히 누울때 숨쉬기 곤란성, 및 다리, 관절 또는 복부의 팽윤(부종)을 포함한다. 일부 구현에에서, 대상체는 또한 상승된 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, Nt-프로 BNP 농도, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 및/또는 저하된 mK ATP 및/또는 저하된 Taz1 발현을 나타낸다. 대상체는 또한 관상 동맥 질환, 전신성 고혈압, 심근증 또는 심근염, 울혈성 심장병, 비정상적인 심장 판막 또는 심장 판막증, 중증 폐병, 당뇨병, 심각한 빈혈성 갑상선기능항진증, 부정맥 또는 심박장애 및 심근 경색을 포함하는 다른 질환으로 고생할 수 있다. 울혈성 심부전의 주요 신호는 심장비대(확대된 심장), 빈호흡(빠른 호흡; 좌측 부전의 경우에 발생) 및 간비대(확대된 간: 우측 부전의 경우에 발생)이다. 관상 동맥의 폐색에 기인한 관상 급성 심근경색("AMI")은 궁극적으로 심부전을 초래할 수 있는 일반적으로 개시되는 사건이다. 그러나, AMI를 갖는 대상체가 필수적으로 심부전으로 발전하지는 않는다. 유사하게, 심부전으로 고생하는 대상체는 필수적으로 AMI로부터 고생하지 않았다.
LV 리모델링으로 고생하는 대상체는 당해 분야에 공지된 진단 또는 예후 측정 중 어느 것 또는 조합으로 확인할 수 있다. 예를 들면, LV 리모델링의 대표적인 증상은 저하된 LV 일회 박출량, 감소된 LV 박출률, 불량한 단축 분획률, 증가된 경색증 확대, 불량한 혈액학, LV 심근에서 증가된 흉터 형성을 포함한다. LV 리모델링의 증상은 또한 예를 들면, 단호흡, 피로, 및 사지의 팽윤과 같은 심부전과 관련된 증상을 포함한다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 "치료학적 유효량"은 상승된 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 중의 하나 이상을 갖거나 갖는 것으로 예측되는 대상체내 심부전의 경향성 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, 감소된 mK ATP 농도 및/또는 감소된 Taz1 발현이 최소한 완화되는 농도를 포함한다. 추가로, 또는 달리는, 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는, LV 리모델링의 생리학적 효과가 최소한 완화되는 농도를 포함한다.
예방학적 방법. 일부 측면에서, 본 발명은 대상체에게 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, ALCAT 1 발현을 감소시키고/시키거나 mK ATP를 증가시키고/시키거나 Taz1 발현을 증가시키는 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함으로써 증가된 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 및/또는 감소된 mK ATP 및/또는 감소된 Taz1 발현 중의 하나 이상을 갖거나 갖는 것으로 예측된 대상체에서 심부전의 경향성 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 심부전 위험이 있는 대상체는 예를 들면, 본원에 기술된 거승로서 진단 또는 예후 측정 중 어느 것 또는 조합에 의해 확인될 수 있다. 예방학적 적용에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 약제학적 조성물 또는 의약은 위험을 제거하거나 감소시키고/시키거나, 중증도를 저하시키거나, 질병, 이의 합병증 및 질병의 발달 동안 나타나는 중간의 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행위적 증상을 포함하는 질병의 발생을 지연시키기에 충분한 양으로 질병 또는 상태에 민감하거나 또한 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 예방학적 방향족-양이온성의 투여는 질병 또는 질환의 특징적인 증상의 만연 전에 발생함으로써, 당해 질병 또는 질환이 예방되거나, 달리는 이의 진행이 지연된다. 적절한 화합물은 위에서 기술된 스크리닝 측정을 기준으로 측정될 수 있다.
심부전으로 진단되거나 위험이 있는 대상체는 다음의 비-제한적 위험 인자 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: 고혈압; 관상 동맥 질환; 심근 경색; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 일부 당뇨병 의약(예를 들면, 로시글리타존 또는 피오글리타존은 심부전의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다); 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 생활방식(예를 들면, 흡연, 좌식 생활방식), 고콜레스테롤; 가족력; 스트레스; 및 신장 상태.
좌심실 기능의 개선
HF를 지닌 환자는 흔히 역 좌심실(LV) 리모델링, 뇌호르몬 활성화, 손상된자율 및 혈관 긴장도, 및 관상 죽상경화증의 진행에 관여하는 화합물인, 전-염증성 사이토킨 및 케모킨의 농도가 상승되어 있다[참조: Sola et al. "Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum Markers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure." J. Am. Coll. Cardiol. 47(2): 332-337(2006)]. TNF-α, IL-6, 및 CRP를 포함하는 이들 염증성 마커의 보다 높은 농도는 또한 부정적인 심혈관 이환률 및 사망률과 관련되어 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 포함하는, 방향족-양이온성 펩타이드에 의한 전-염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF-알파, IL-6, 및 CRP의 감소는 LV 리모델링을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2에 의한 전-염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF-알파, IL-6, 및 CRP의 감소는 HF에 대한 위험이 있거나, HF로 고생하거나, 또는 다른 협착성 또는 혈관 사건에서 대상체내 LV 기능을 개선시킨다. 일부 구현예에서, LV 기능(처리되지 않은 대상체와 비교한 것으로서)에 있어서의 증가는 저하된 LV 일회 박출량, 증가된 LV 박출률, 개선된 단축 분획률, 저하된 경색증 확대, 우수한 혈액학, LV 심근내 저하된 흉터 형성, 저하된 폐 용적, 또는 이의 조합에 의해 측정된다.
급성 심근경색 및 HF에서, ROS는 특히 재관류 후 허혈성 심근내에서 생성된다. ROS는 세포 막을 직접 손상시켜 세포 사멸을 유발한다. ROS는 또한 신호 변환을 자극하여 숙주 반응으로서 허혈 부위 및 주변 심근내 염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF-알파, IL-1 베타 및 -6을 발달시킨다. 염증성 사이토킨은 또한 ROS와의 쇄 반응에서 세포 생존 및 세포 사멸을 조절한다.
일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2에 의한 ROS의 감소는 심근 경색 후 또는 HF 위험이 있는 대상체내에서 LV 기능을 개선시킨다. 일부 구현예에서, LV 기능내 개선(처리되지 않은 대상체와 비교한 것으로서)은 저하된 LV 일회 박출량, 증가된 LV 박출률, 개선된 단축 분획률, 저하된 경색증 확대, 우수한 혈액학, LV 심근내에서 저하된 흉터 형성, 저하된 폐 용적, 또는 이의 조합에 의해 측정된다.
급성 심근경색 및 HF에서, 심장 트로포닌 I은 허혈성 심근에서 생성된다. 심장 트로포닌 I은 심장 트로포닌 자가항체에 있어서 증가를 초래할 수 있다. 증가된 심장 트로포닌 자가항체는 심장 염증을 증가시킬 수 있고 염증성 사이토킨의 발현을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2에 의한 심장 트로포닌 I의 감소는 심근 경색 후 또는 HF에 대해 위험이 있는 대상체내에서 LV 기능을 개선시킨다. 일부 구현예에서, LV 기능에 있어서의 개선(치료되지 않은 대상체와 비교한 것으로서)은 저하된 LV 일회 박출량, 증가된 LV 박출률, 개선된 단축 분획률, 저하된 경색증 확대, 우수한 혈액학, LV 심근내 저하된 흉터 형성, 저하된 폐 용적, 또는 이의 조합에 의해 측정된다.
급성 심근경색 및 HF에서, NADPH의 감소된 형태에 있어서의 저하는 저하된 mK ATP 활성을 초래한다. mK ATP 활성에 있어서의 저하는 후속적인 매트릭스 수축 및 감소된 ATP 생산과 함께 미토콘드리아 환경내 이온성 완화를 초래한다.
일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2에 의한 mK ATP 활성에 있어서의 증가는 심근 경색 후 또는 HF에 대해 위험이 있는 대상체내 LV 기능을 개선시킨다. 일부 구현예에서, LV 기능(치료되지 않은 대상체와 비교한 것으로서)에 있어서의 증가는 저하된 LV 일회 박출량, 증가된 LV 박출률, 개선된 단축 분획률, 저하된 경색증 확대, 우수한 혈액학, LV 심근내 저하된 흉터 형성, 저하된 폐 용적, 또는 이의 조합에 의해 측정된다.
방향족-양이온성 펩타이드-계 치료제의 생물학적 효과의 측정
각종 구현예에서, 적합한 시험관내 또는 생체내 측정을 수행하여 특이적인 방향족-양이온성 펩타이드-계 치료제의 효과를 측정하고 이의 투여를 치료를 위해 처방하는지의 여부를 측정한다. 각종 구현예에서, 시험관내 측정을 대표적인 동물 모델로 수행하여, 제공된 방향족-양이온성 펩타이드-계 치료제가 CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1 발현, 및/또는 ALCAT 1 발현 중의 하나 이상을 감소시키고/시키거나 mK ATP 활성을 증가시키고/시키거나 Taz1 발현을 증가시키는데 있어서 바람직한 효과를 발휘함으로써, 심부전 또는 LV 리모델링을 예방하거나 치료하는지를 측정할 수 있다. 치료요법에 사용하기 위한 화합물은 사람 대상체를 시험하기 전에 랫트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 동물 모델에서 시험할 수 있다. 유사하게, 생체내 시험의 경우, 당해 분야에 공지된 동물 모델 시스템 중의 어느 것도 사람 대상체에게 투여하기 전에 사용할 수 있다.
HF는 용적 과부하, 압력 과부하, 빠른 페이싱(fast pacing), 심근 허혈, 심장독성 약물, 또는 유전적으로 변형된 모델을 사용하여 상이한 종에서 유도되어 왔다. 압력 과부하를 사용한 모델이 가장 일반적으로 사용되어 왔다. 고혈압은 HF의 발달에 대한 증가된 위험과 관련되어 있다. 하나의 마우스 모델에서, 안지오텐신 II(Ang II)는 혈압을 증가시키고, 심근세포 위축, 증가된 심장 섬유증, 및 손상된 심근세포 완화를 증가시킨다. 미니 삼투압 펌프에 의한 안지오텐신의 마우스로의 주입은 수축기 혈압 및 이완기 혈압을 증가시키고, 심장 중량 및 좌심실 두께(LVMI), 및 손상된 심근 성능 지수(MPI)를 증가시킨다. CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 및/또는 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1, ALCAT1, 및/또는 Taz1 발현 농도, 및/또는 mK ATP 활성은 HF 유도 동안 및 후에 다양한 시점에서 모니터링된다.
제2의 설명적인 마우스 모델에서, Gαq의 지속적인 고 농도 발현은 현저한 근세포 세포자멸사를 초래하여, 16주령까지 심장 비대 및 심부전을 생성시킨다(참조: D'Angelo et al., 1998). β-아드레날린 수용체(βAR)은 이종삼량체성 G 단백질인, Gs에 주로 커플링되어 아데닐릴 사이클라제 활성을 자극한다. 이러한 관련성은 세포내 cAMP 및 단백질 키나제 A 활성화를 생성하며, 이는 심장 수축성 및 심박동수를 조절한다. Gαq의 과발현은 β-아드레날린성 효능제로의 저하된 반응성을 초래하며 HF를 생성한다. CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 및/또는 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1, ALCAT1, 및/또는 Taz1 발현 농도, 및/또는 mK ATP 활성은 HF 유도 전, 동안 및 후에 다양한 시점에서 모니터링된다.
외과적 연결에 의한 대동맥의 실험적 협착은 또한 HF이 모델로서 광범위하게 사용된다. 경대동맥 협착(TAC)은 좌심실(LV) 질량에 있어서의 증가와 함께, 압력 과부하 유도된 HF를 생성한다. TAC는 문헌[참조: Tamavski O et al.(2004)]에 기술된 바와 같이 7-0 실크 이중-노트 봉합선(silk double-knot suture)을 사용하여 수행함으로써 상행 대동맥을 조인다. TAC 후, 마우스는 4주 기간내에 HF로 발전한다. CRP 농도, TNF-알파 농도, IL-6 농도, ROS 수준, 및/또는 심장 트로포닌 I 농도, MLCL AT1, ALCAT1, 및/또는 Taz1 발현 농도, 및/또는 mK ATP 활성은 HF 유도 전, 동안 및 후에 다양한 시점에서 모니티링된다.
CRP에 대한 예방학적 및 치료학적 용도
위에 나타낸 바와 같이, 다수의 연구는 고 민감성 측정에서 측정된 바와 같이 심장 위험에 대한 결합된 CRP 농도과 결합되어 왔다. 하나의 예시적인 위험 평가 규모는 표 9에 나타낸다;
[표 9]
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일부 구현예에서, 정상의, 비정상의 또는 대조군 CRP 농도는 약 1 mg/L 미만이다. 일부 구현예에서, 대조군, 정상 또는 일반화된 CRP 농도는 약 1 내지 3 mg/L이다.
일부 구현예에서, 보다 낮은 CRP 농도가 hsCRP 측정에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 감소되거나 저하된 CRP 농도는 고 심장 위험 농도(예를 들면, 3 mg/L 이상)으로부터 보다 낮은 위험 농도(예를 들면, 1-3 mg/L 또는 1 mg/L 미만)이다. 일부 구현예에서, CRP 농도의 감소는 약 1 mg/L, 약 2 mg/L, 약 3 mg/L, 약 4 mg/L, 약 5 mg/L, 약 6 mg/L, 약 7 mg/L , 약 8 mg/L 또는 약 9 mg/L까지의 감소이다.
ROS에 대한 예방학적 및 치료학적 용도
일부 구현예에서, 정상의, 일반화된, 또는 대조군 ROS 수준은 약 3 RLU x 105/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 정상의, 일반화되거나 대조군 ROS 수준은 약 3 RLU x 105/ml 내지 약 13 RLU x 105/ml이다.
일부 구현예에서, 감소하는 ROS 수준은 약 1 RLU x 105/ml 내지 약 5 RLU x 105/ml, 약 5 RLU x 105/ml 내지 약 10 RLU x 105/ml, 약 10 RLU x 105/ml 내지 약 15 RLU x 105/ml, 약 15 RLU x 105/ml 내지 약 20 RLU x 105/ml, 또는 약 20 RLU x 105/ml 내지 약 25 RLU x 105/ml의 감소이다.
IL-6에 대한 예방학적 및 치료학적 용도
일부 구현예에서, 정상의, 일반화되거나, 대조군 IL-6 농도는 약 10 pg/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 정상의, 일반화되거나, 대조군 IL-6 농도는 약 5 pg/ml 내지 약 13 pg/ml이다.
일부 구현예에서, IL-6 농도를 감소시키는 것은 약 1 pg/ml 내지 약 5 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 또는 약 15 pg/ml 내지 약 20 pg/ml이다.
TNF-알파에 대한 예방학적 및 치료학적 용도
일부 구현예에서, 정상의, 일반화되거나, 대조군 TNF-알파 농도는 약 1.5 pg/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 정상의, 일반화되거나, 대조군 TNF-알파 농도는 약 1 pg/ml 내지 약 2 pg/ml이다.
일부 구현예에서, TNF-알파 농도를 감소시키는 것은 약 1 pg/ml, 또는 약 2 pg/ml, 또는 약 3 pg/ml, 또는 약 4 pg/ml, 또는 5 pg/ml까지의 감소이다.
MLCL AT1, AL CAT1, 및 Taz1에 대한 예방학적 및 치료학적 용도
치료학적 방법: 다음의 논의는 단지 예로서 나타내며 개재된 방법 및 조성물을 구체적인 질병 또는 질병 상태로 제한함을 의도하지 않는다. 이를 필요로 하는 대상체에서 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현을 저하시키고/시키거나 발현 Taz1의 발현을 상승시키는 것은 특정 수의 부정적인 심장, 협착성 또는 혈관 사건의 위험을 감소시킬 것이다. 본 기술의 한가지 측면은 치료학적 목적을 위해 상승된 MLCL AT1 또는 ALCAT1 발현 및/또는 저하된 Taz1 발현을 지니거나 지닌 것으로 예측된 대상체에서 심부전을 치료하는 방법을 포함한다. 치료학적 적용에서, 조성물 또는 의약은 질병의 발달시 이의 합병증 및 중간의 병리학적 표현형을 포함하는, 질병의 증상을 치유하거나, 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 이러한 질병으로 고생할 것으로 예측되거나 이미 고생하는 대상체에게 투여된다. 자체로서, 일부 구현에에서, 본 기술은 심부전으로 고생한 상승된 MLCL AT1 또는 ALCAT1 발현 농도를 갖거나 갖는 것으로 예측되는 개인을 치료하는 방법을 제공한다. 달리는, 또는 부가적으로, 일부 구현예에서, 본 기술은 심부전으로 고생하는 저하된 Taz1 발현을 지니거나 지닌 것으로 예측되는 개인을 치료하는 방법을 제공한다.
심부전으로 고생하는 대상체는 당해 분야에 공지된 진단 또는 예후적 측정 중의 어느 것 또는 조합으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 심부전의 대표적인 증상은 단호흡(호흡곤란), 피로, 약화, 평편하게 누웠을 때 호흡 곤란성, 및 다리, 발목 또는 복부의 팽윤(부종)을 포함한다. 일부 구현에에서, 대상체는 또한 상승된 MLCL AT1 또는 ALCAT1 발현 및/또는 저하된 Taz1 발현을 나타낼 수 있다. 대상체는 또한 관상 동맥 질환, 전신 고혈압, 심근증 또는 심근염, 울혈성 심장병, 비정상적인 심장 판막 또는 심장 판막증, 중증 폐병, 당뇨병, 중증 빈혈 갑상선기능항진증, 부정맥 또는 심박장애 및 심근 경색을 포함하는 다른 질환으로 고생할 수 있다. 울혈성 심부전의 주요 신호는 심장비대(확대된 심장), 빈호흡(빠른 호흡; 좌측 부전의 경우에 발생) 및 간 비대(확장된 간; 우측 부전의 경우에 발생)이다. 관상 동맥의 패쇄로 인한 급성 심근경색("AMI")은 궁극적으로 심부전을 가져올 수 있는 일반적인 초기 사건이다. 그러나, AMI가 필수적으로 심부전으로 발전하지는 않는다. 유사하게 심부전으로 고생하는 대상체가 필수적으로 AMI로 고생하지는 않았다.
예방학적 방법: 하나의 측면에서, 본 기술은 MLCL AT1, ALCAT1, 또는 Taz1 발현 농도 중의 하나 이상을 정상화시키는 방향족-양이온성 펩타이드를 대상체에게 투여함으로써, 상승된 MLCL AT1 또는 ALCAT1 발현 및/또는 저하된 Taz1 발현 중의 하나 이상을 가지거나 가진 것으로 추측되는 대상체에서 심부전을 예방하는 방법을 제공한다. 심부전 위험이 있는 대상체는 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 진단 또는 예후적 측정 중의 어느 것 또는 조합에 의해 확인될 수 있다. 예방학적 적용에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 약제학적 조성물 또는 의약은 질병, 이의 합병증 및 질병의 발달 동안 나타나는 중간의 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행위적 증상을 포함하는, 질병의 위험을 제거하거나 감소시키고, 중증도를 약화시키거나, 발병을 지연시키는데 충분한 양으로 질병 또는 상태에 민감하거나, 또는 달리는 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 예방학적 방향족-양이온성의 투여는 질병 또는 질환의 특징적인 증상이 만연하기 전에 수행함으로써, 질병 또는 질환이 예방되거나, 달리는 이의 진행이 지연되도록 한다. 적절한 화합물이 위에서 기술된 스크리닝 측정을 기반으로 측정될 수 있다.
심부전에 걸리거나 위험이 있는 것으로 진단된 대상체는 다음의 비-제한적인 위험 인자 중의 하나 이상을 나타낼 수 있다: 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 일부 당뇨병 의약(예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존은 심부전의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다); 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만, 생활방식(예를 들면, 흡연, 좌식 생활방식), 고콜레스테롤, 가족력, 스트레스, 및 신장 상태.
펩타이드 용량에 대한 생마커로서 C-반응성 단백질
일부 구현예에서, C-반응성 단백질 농도를 사용하여 대상체에게 투여될 방향족-양이온성 펩타이드(예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)의 용량을 측정한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 대상체내 C-반응성 단백질의 농도가 약 1 mg/L 미만이거나, 본 개재내용의 방향족 양이온성 펩타이드(예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)가 대상체에게 투여되지 않거나 적은 농도가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체의 C-반응성 단백질 농도가 약 1-3 mg/L인 경우, 본 개재내용의 방향족-양이온성 펩타이드의 매질 농도가 투여되며 C-반응성 단백질의 대상체의 농도는 약 3-10 mg/L이고, 본 개재내용의 고 농도의 방향족-양이온성 펩타이드가 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드의 저 투여량은 약 50 ng/ml 미만의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 저 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드는 약 1, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 또는 약 40 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 저 투여량 또는 방향족-양이온성 펩타이드는 약 10-40 ng/ml, 약 10-30 ng/ml, 약 10-20 ng/ml, 약 20-40 ng/ml, 약 20-30 ng/ml, 약 30-40 ng/ml, 약 30-50 ng/ml, 또는 약 40-50 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 중간 투여량 또는 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2과 같은 방향족-양이온성 펩타이드는 약 50-500 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 중간 투여량은 약 50 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml 또는 약 450 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 중간 투여량은 약 50-100 ng/ml, 약 50-200 ng/ml, 약 50-300 ng/ml, 약 50-400 ng/ml, 약 100-200 ng/ml, 약 100-300 ng/ml, 약 100-400 ng/ml, 약 100-500 ng/ml, 약 200-300 ng/ml, 약 200-400 ng/ml, 약 200-500 ng/ml, 약 300-400 ng/ml, 약 300-500 ng/ml 또는 약 400-500 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드의 고 투여량은 약 500-5000 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드는 약 1000 ng/ml, 약 1500 ng/ml, 약 2000 ng/ml, 약 2500 ng/ml, 약 3000 ng/ml, 약 3500 ng/ml, 약 4000 ng/ml 또는 약 4500 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드는 약 500-1000 ng/ml, 약 500-2000 ng/ml, 약 500-3000 ng/ml, 약 500-4000 ng/ml, 약 1000-2000 ng/ml, 약 1000-3000 ng/ml, 약 1000-4000 ng/ml, 약 1000-5000 ng/ml, 약 2000-3000 ng/ml, 약 2000-4000 ng/ml, 약 2000-5000 ng/ml, 약 3000-4000 ng/ml, 약 3000-5000 ng/ml 또는 약 4000-5000 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 고 투여량의 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드는 5000 ng/ml 초과의 혈장 농도를 생성한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드는 약 6000 ng/ml, 약 7000 ng/ml, 약 8000 ng/ml, 약 9000 ng/ml, 또는 약 10,000 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 일부 구현예에서, 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드는 약 5000-10,000 ng/ml, 약 5000-9000 ng/ml, 약 5000-8000 ng/ml, 약 5000-7000 ng/ml, 약 5000-6000 ng/ml, 약 6000-7000 ng/ml, 약 6000-8000 ng/ml, 약 6000-9000 ng/ml, 약 6000-10,000 ng/ml, 약 7000-8000 ng/ml, 약 7000-9000 ng/ml, 약 7000-10,000 ng/ml, 약 8000-9000 ng/ml, 또는 약 9000-10000 ng/ml의 혈장 농도를 생성한다. 하기 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가는, 본원에 개재된 방향족-양이온성 펩타이드의 용량, 독성 및 치료학적 효능이 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표중 약제학적 과정에 의해 측정될 수 있음을 이해할 것이다.
펩타이드 용량 정보, 예방학적 또는 치료학적 치료를 위해, CRP 농도는 당해 분야에 공지된 방법 중의 어느 것 또는 조합으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, hsCRP 또는 cCRP 측정을 수행한다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 약 1-3 mg/L이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 약 3-10 mg/L이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 10 mg/L 이상이다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 2배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 3배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 CRP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군보다 약 4배, 5배 또는 6배 더 크다.
펩타이드 용량을 위한 생마커로서 ROS, TNF-알파, 또는 IL-6
혈장내 TNF-α 및 IL-6 농도는 전형적으로 pg/ml로 보고되어 있으며 작업하는 생리학적 조건에 따라 약 0.1 pg/ml 내지 약 2000 pg/ml의 범위일 수 있다. 혈장 중 총 ROS 양은 전형적으로 RLU(상대적인 광 단위/ml)로 보고된다. ROS 수준의 범위는 약 작업하는 생리학적 상태에 따라서 1.0 RLU x 105/ml 정도로 낮거나 약 200 RLU x 105/ml 정도로 높을 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, ROS 수준, TNF-알파 및/또는 IL-6 농도를 사용하여 대상체에게 투여될 방향족-양이온성 펩타이드(예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)의 용량을 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 대상체에서 ROS, TNF-알파, 또는 IL-6 단백질의 농도가 낮은 경우(예를 들면, TNF-알파, 또는 IL-6의 경우 약 0.1-500 pg/ml 또는 ROS의 경우 약 1-70 RLU x 105/ml), 보다 적은 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드가 투여될 수 있다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 대상체내 ROS, TNF-알파, 또는 IL-6 단백질의 농도가 중간 범위(예를 들면, TNF-알파, 또는 IL-6의 경우 약 500-1000 pg/ml 또는 ROS의 경우 약 70-130 RLU x 105/ml)인 경우, 중간 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여할 수 있다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 대상체에서 ROS, TNF-알파, 또는 IL-6 단백질의 농도가 높은 경우(예를 들면, TNF-α 또는 IL-6의 경우 약 1000-2000 pg/ml 또는 ROS의 경우 약 130-200 RLU x 105/ml), 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여할 수 있다.
펩타이드 용량 정보, 예방학적 또는 치료학적 치료를 위해, ROS 수준을 당해 분야에 공지된 방법 중의 어느 것 똔느 조합으로 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 흡수성, 형광성, 또는 발광 측정을 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 약 1 RLU x 105/ml 내지 약 5 RLU x 105/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 약 5 RLU x 105/ml 내지 약 10 RLU x 105/ml, 또는 약 10 RLU x 105/ml 내지 약 20 RLU x 105/ml, 또는 약 20 RLU x 105/ml 내지 약 30 RLU x 105/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 30 RLU x 105/ml 이상이다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 1.5배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 2배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 ROS 수준은 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 3, 4, 5, 6, 7, 8배 이상 더 크다.
펩타이드 용량 정보, 예방학적 또는 치료학적 치료의 경우, IL-6 농도는 당해 분야에 공지된 방법 중 어느 것 또는 조합으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, ELISA 또는 HPLC 측정을 수행한다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 약 8 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 약 5-13 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 13 pg/ml 초과이다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 1.5배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도 보다 약 2배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 IL-6 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 보다 약 3, 4, 5, 6, 7, 8배 이상 더 크다.
펩타이드 용량 정보, 예방학적 또는 치료학적 치료의 경우, TNF-알파 농도는 당해 분야에 공지된 방법 중의 어느 것 또는 조합으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, ELISA 또는 HPLC 측정이 수행된다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 약 1pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 약 1.0-1.5 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 1.5 pg/ml 초과이다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 2배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 3배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 TNF-알파 농도는 펩타이드 투여 전 대조군보다 약 4, 5, 6, 7 또는 8배 더 크다.
펩타이드 용량을 위한 생마커로서 Nt-프로 BNP
혈장 중 Nt-프로 BNP는 pg/ml로 보고될 수 있으며 작업하는 병리학적 상태에 따라 약 1 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 범위일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, Nt-프로 BNP를 사용하여 대상체에게 투여하기 위한 방향족-양이온성 펩타이드(예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)의 용량을 결정한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 대상체에서 Nt-프로 BNP의 농도가 낮은 경우(예를 들면, 약 1-1000 pg/ml), 보다 낮은 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여할 수 있다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 대상체에서 Nt-프로 BNP의 농도가 중간 범위인 경우(예를 들면, 약 1000-2000 pg/ml), 중간 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드가 투여될 수 있다. 추가로 또는 달리는, 일부 구현예에서, 대상체에서 Nt-프로 BNP의 농도가 높은 경우(예를 들면, 약 2000-3000 pg/ml), 고 투여량의 방향족-양이온성 펩타이드를 투여할 수 있다.
펩타이드 용량 정보를 위해, Nt-프로 BNP 농도는 당해 분야에 공지된 방법 중의 어느 것 또는 조합으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, ELISA 또는 HPLC 측정을 수행한다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 약 250 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 약 150-400 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 400 pg/ml 초과이다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 5배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군 농도보다 약 6배 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군보다 약 3, 4, 5, 6, 7, 8배 더 크다.
일부 구현예에서, Nt-프로 BNP 농도는 이를 필요로 하는 대상체에게 방향족-양이온성 펩타이드를 투여한 후 LV 리모델링의 저하 또는 예방용 생마커로서 측정된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본원에 개재된 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 투여는 Nt-프로 BNP를 약 30%, 약 40%, 약 50% 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 투여는 Nt-프로 BNP를 기준선 농도 또는 당해 농도 근처까지 회복시킨다.
펩타이드 용량용 생마커로서 심장 트로포닌 I
일부 구현예에서, 대상체의 Nt-프로 BNP 농도는 펩타이드 투여 전 대조군보다 약 3, 4, 5, 6, 7, 8배 더 크다.
일부 구현예에서, 심장 트로포닌 I 농도는 이를 필요로 하는 대상체에게 방향족-양이온성 펩타이드의 투여 후 LV 리모델링의 저하 또는 예방용 생마커로서 측정된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본원에 개재된 방향족-양이온성 펩타이드, 예를 들면, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 투여는 심장 트로포닌 I을 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드를 사용한 투여는 심장 트로포닌 I을 기준선 농도까지 또는 당해 농도 근처까지 회복시킨다.
투여 방식 및 유효량
세포, 기관 또는 조직을 펩타이드와 접촉시키기 위한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 방법도 사용할 수 있다. 적합한 방법은 시험관내, 생체외, 또는 생체내 방법을 포함한다. 생체내 방법은 포유동물, 적합하게는 사람에게 전형적으로 상기 기술된 것들과 같은 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함을 포함한다. 치료요법을 위해 생체내 사용된 경우, 방향족-양이온성 펩타이드는 대상체에게 유효량(즉, 바람직한 치료학적 효과를 지닌 양)으로 투여된다. 투여량 및 용량 요법은 대상체의 감염 정도, 사용된 특수한 방향족-양이온성 펩타이드의 특징, 예를 들면, 이의 치료학적 지수, 대상체, 및 대상체의 병력에 의존할 것이다.
유효량은 주치의 및 임상의에게 친숙한 방법에 의해 전-임상 시도 및 임상 시도 동안에 측정될 수 있다. 방법에 유용한 펩타이드의 유효량은 약제학적 화합물의 투여를 위해 다수의 잘-공지된 방법 중 어느 것에 의해 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 펩타이드는 전신계적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
펩타이드는 약제학적으로 허용되는 염으로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 기원한 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 기원한 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 기원한 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에틴올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸그루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연적으로 존재하는 아민 등을 포함하는 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기 산으로부터 기원한 염은 붕산, 카르본산, 하이드로할(브롬화수소, 염화수소, 플루오르화수소 또는 하이드로요오딕), 질산, 인산, 설팜산 및 황산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 산으로부터 기원한 염은 지방족 하이드록실산(예를 들면, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토비온산, 말산, 및 타르타르산), 지방족 모노카복실산(예를 들면, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산(예를 들면, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카복실산(예를 들면, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티신산, 히푸르산, 및 트리페닐아세트산), 방향족 하이드록실산(예를 들면, o-하이드록시벤조산, p-하이드록시벤조산, 1-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 및 3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산), 아스코르브산, 디카복실산(예를 들면, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 석신산), 글루쿠론산, 만델산, 무크산, 니코틴산, 오로트산, 파모인산, 판토텐산, 설폰산(예를 들면, 벤젠설폰산, 캄포설폰산, 에디실산, 에탄설폰산, 이세티온산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2,6-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 크시나포산 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 염은 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염이다.
본원에 기술된 방향족-양이온성 펩타이드는 본원에 기술된 질환의 치료 또는 예방을 위해 대상체에게 단독으로 또는 함께 투여하기 위해 약제학적 조성물내로 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 활성제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여와 혼용성인, 염수, 용매, 분산 매질, 피복제, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡착 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물을 또한 조성물내로 혼입시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 이의 의도된 투여 경로와 혼용성이 되도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들면, 정맥내, 피내, 복강내 또는 피하), 경구, 흡입, 경피(국소), 안내, 이온영동, 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강직성을 조절하기 위한 제제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 분산성 주사제 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여량 바이알 속에 포함될 수 있다. 환자 또는 치료하는 주치의의 편의성을 위해, 투여 제형은 치료 경로(예를 들면 7일의 치료)를 위한 모든 필수 장치(예를 들면, 약물의 바이알, 희석제의 바이알, 주사기 및 침) 속에 제공될 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 일시적인 제제용 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수, 세균정지성 물, Cremophor ELTM(제조원: 뉴저지주 파시패니 소재의 BASF) 또는 포스페이트 완충액 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 비경구 투여용 조성물은 멸균되어야 하며 용이한 주사가능성이 존재하는 정도까지 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다.
방향족-양이온성 펩타이드 조성물은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 적절한 유동성이 예를 들면, 레시틴과 같은 피복제의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 표면활성제의 사용에 의해 유지되어야 한다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메라솔 등에 의해 달성할 수 있다. 글루타티온 및 다른 항산화제가 산화를 방지하기 위해 포함될 수 있다. 많은 경우에, 이는 바람직하게는 등장성 제제, 예를 들면, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 다가알코올, 염화나트륨을 조성물 속에 포함될 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 가져올 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구되는 양의 적절한 용매 속에 요구되는 것으로서, 상기 나열된 성분들 중 하나 또는 이의 조합을 혼입시키고 이어서, 여과된 멸균에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 멸균 비히클내로 혼입시킴에 의해 제조되며, 이는 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구된 다른 성분들을 함유한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 대표적인 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 이는 활성 성분 및 어떠한 추가의 바람직한 성분의 분말도 이의 앞서 멸균-여과된 용액으로부터 수득할 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함한다. 경우 치료학적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있으며 정제, 트로키제, 또는 캅셀제, 예를 들면, 젤라틴 캅셀제의 형태로 사용된다. 경구 조성물은 또한 구강세척액으로서 사용하기 위한 유액 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 혼용성인 결합제, 및/또는 보조제 물질을 조성물의 일부로서 포함시킬 수 있다. 정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 다음 성분들, 또는 유사한 특성의 화합물; 미세결정성 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테로트(sterote)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미와 같은 풍미제 중의 어느 것을 함유할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 이산화탄소를 함유하는, 가압 용기 또는 디스펜서(dispenser), 또는 분무기의 형태로부터의 에에로졸 분무 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 미국 특허 제6,468,798호에 기술된 것들을 포함한다.
본원에 기술된 것으로서 치료학적 화합물의 전신계 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투될 장벽에 적절한 침투제를 제형 속에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 경점막 투여, 세제, 담즙염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이의 사용을 통해 달성할 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지된 연고제(ointment, salve), 겔제, 또는 크림제내로 제형화된다. 하나의 구현예에서, 경피 투여는 본인의 전기영동으로 수행될 수 있다.
치료학적 단백질 또는 펩타이드는 담체 시스템 속에 제형화될 수 있다. 담체는 콜로이드성 시스템일 수 있다. 콜로이드성 시스템은 리포좀, 인지질 이층 비히클일 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료학적 펩타이드는 펩타이드 온전성을 유지하면서 리포좀 속에 봉입된다. 당해 분야의 숙련가는, 리포좀을 제조하기 위한 각종 방법이 존재함을 인식할 수 있다[참조: Lichtenberg et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462(1988); Anselem et al., Liposome Technology, CRC Press(1993)]. 리포좀 제형은 청소율을 지연시키고 세포 흡수를 증가시킬 수 있다[참조: Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923(2000)). 활성제는 또한 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성, 생분해성 또는 위보유성(gastroretentive) 중합체 또는 리포좀을 포함하나, 이에 한정되지 않는 약제학적으로 허용되는 성분으로부터 제조된 입자내로 로딩될 수 있다. 이러한 입자는 나노입자, 생분해성 나노입자, 미세입자, 생분해성 미세입자, 나노구, 생분해성 나노구, 미세구, 생분해성 미세구, 캅셀, 유액, 리포좀, 미셀(micelle) 및 바이러스 벡터 시스템을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
담체는 또한 중합체, 예를 들면, 생분해성, 생적합성 중합체 매트릭스일 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료학적 펩타이드는 단백질 온전성을 유지하면서, 중합체 매트릭스 속에 봉매(embedding)될 수 있다. 중합체는 폴리펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같은 천연성, 또는 폴리 α-하이드록시산과 같은 합성일 수 있다. 예에는 예를 들면, 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀루로스 아세테이트, 셀루로즈 니트레이트, 다당류, 피브린, 젤라틴, 및 이의 조합으로 제조된 담체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 중합체는 폴리-락트산(PLA) 또는 코폴리 락트산/글리콜산(PGLA)이다. 중합체성 매트릭스는 미세구 및 나노구를 포함하는 다양한 형태 및 크기로 제조되어 분리될 수 있다. 중합체 제형은 치료 효과의 연장된 기간을 가져올 수 있다[참조: Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923(2000)]. 사람 성장 호르몬(hGH)에 대한 중합체 제형은 임상 시험에서 사용되어 왔다[참조: Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552(1998)].
중합체 미세구 지연된 방출 제형의 예는 PCT 공보 제WO 99/15154호(Tracy et al.), 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호(참조: 둘 다 Zale et al.), PCT 공보 제WO 96/40073호(Zale et al.), 및 PCT 공보 제WO 00/38651호(Shah et al.)에 기술되어 있다. 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호 및 제PCT 공보 제WO 96/40073호는 염과의 응집에 대해 안정화된 에리트로포이에틴의 입자를 함유하는 중합체성 매트릭스를 기술하고 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 화합물은 이식체 및 미세봉입된 전달 시스템을 포함하는, 조절된 방출 제형과 같이, 신체로부터 신속한 제거에 대해 치료학적 화합물을 보호할 담체를 사용하여 제조한다. 생분해가능한, 생적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형은 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 당해 물질은 또한 예를 들면, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 리포좀 현탁액(세포-특이적인 항원에 대한 모노클로날 항체를 지닌 특이적인 세포에 대해 표적화된 리포좀 포함)을 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있다. 이들은 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
치료학적 화합물은 또한 세포내 전달을 향상시키기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 전달 시스템이 당해 분야에 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Chonn and Cullis, "Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems, "Current Opinion in Biotechnology 6:698-708(1995); Weiner, ◎iposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes," Immunomethods, 4(3):201-9(1994); 및 Gregoriadis, "Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems," Trends Biotechnol., 13(12):527-37(1995)]. 문헌[참조: Mizguchi et al., Cancer Lett., 100:63-69(1996)]은 생체내 및 시험관내 둘 다에서 세포로 단백질을 전달하기 위한 융해성 리포좀의 용도를 기술하고 있다.
치료학적 제제의 용량, 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서, 예를 들면, LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 투여량)으로 측정할 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 투여량 비는 치료학적 지수이며 이는 LD50/ED50의 비로서 발현될 수 있다. 고 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 영향받은 조직의 부위에 대해 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 고안하여 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키도록 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 측정 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 범위의 순환하는 농도내에 있다. 당해 용량은 사용된 용량형 및 사용된 투여 경로에 의존하는 범위내에서 변할 수 있다. 당해 방법에 사용된 특정 화합물의 경우, 치료학적 유효 투여량은 세포 배양 측정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 동물 모델에서 제형화되어 세포 배양물에서 측정된 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 1/2을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환하는 혈장 농도를 달성할 수 있다. 이러한 정보는 사람내 유용한 투여량을 정밀하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 속 농도는 예를 들면, 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
전형적으로, 치료학적 또는 예방학적 효과를 달성하기에 충분한, 방향족-양이온성 펩타이드의 유효량은 1일당 체중 kg당 약 0.000001mg 내지 1일당 체중 kg당 약 10,000mg의 범위이다. 적합하게는, 당해 용량은 1일당 체중 kg당 약 0.0001mg 내지 1일당 체중 kg당 약 100 mg이다. 예를 들어, 용량은 1 mg/kg의 체중 또는 10 mg/kg의 체중으로 매일, 격일 또는 매 3일 또는 1-10 mg/kg의 범위내로 매주, 격주 또는 매 3주일 수 있다. 하나의 구현예에서, 단일 투여량의 펩타이드는 체중 kg당 0.001-10,000 마이크로그람의 범위이다. 하나의 구현예에서, 담체 중 방향족-양이온성 펩타이드 농도는 전달된 밀리리터당 0.2 내지 2000밀리그람의 범위이다. 예시적인 치료 요법은 1일당 1회 또는 주당 1회 투여를 포함한다. 치료학적 적용의 경우, 비교적 짧은 간격에서 비교적 고 투여량이, 질병의 진행이 감소되거나 종결되거나, 바람직하게는 대상체가 질병의 증상의 부분적이거나 완전한 완화를 나타낼 때까지 요구된다. 이후에, 환자에게 예방학적 요법이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 방향족-양이온성 펩타이드는 10-12 내지 10-6몰, 예를 들면, 대략 10-7 몰의 표적 조직에서 펩타이드의 농도로서 정의될 수 있다. 당해 농도는 체 표면적당 0.001 내지 100 mg/kg 또는 등가의 투여량의 전신계 투여량으로 전달될 수 있다. 투여량 스케쥴을 최적화하여 가장 바람직하게는 단일의 1일 또는 매주 투여에 의해, 그러나 또한 연속 투여(예를 들면, 비경구 주입 또는 경피 적용)를 포함함으로써 표적 조직에서 치료학적 농도를 유지할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는, 특정의 인자가 질병 또는 질환의 중증도, 앞서의 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는 대상체를 효과적으로 치료하는데 요구되는 용량 및 시간에 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 본원에 기술된 치료학적 유효량의 치료학적 조성물을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
본 방법에 따라 치료된 포유동물은 예를 들면, 양, 돼지, 소, 및 말과 같은 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 랫트, 마우스 및 토끼와 같은 실험 동물을 포함하는 특정 포유동물일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 동물은 사람이다.
방향족-양이온성 펩타이드 및 다른 치료제를 사용한 조합 치료요법
일부 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 심부전의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가의 제제와 합할 수 있다. 약물 치료는 심부전을 위한 전형적으로 이뇨제, ACE 억제제, 디곡신(또한 디기탈리스로 불림), 칼슘 채널 차단제, 및 베타-차단제를 포함한다. 온화한 경우에, 티아지드 이뇨제, 예를 들면, 25-50 mg/일에서의 하이드로클로로티아지드 또는 250-500 mg/일에서의 클로로티아지드가 유용하다. 그러나, 만성적인 이뇨는 알칼리 혈증을 유발하므로 보충적 염화칼륨이 요구될 수 있다. 더욱이, 타아지드 이뇨제는 일반적으로 심부전의 진전된 증상을 지닌 환자에서 효과적이지 않다. ACE 억제제의 대표적인 투여량은 25-50 mg/일에서의 카프토프릴 및 10 mg/일에서의 퀴나프릴을 포함한다.
하나의 구현예에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 아드레날린성 베타-2 효능제와 합해진다. "아드레날린성 베타-2-효능제"는 아드레날린성 베타-2 효능제 및 아드레날린성 베타-2 효능제 생물학적 활성을 지닌 천연 또는 합성의 기능적 변이체, 및 아드레날린성 베타-2 효능제 생물학적 활성을 지닌 아드레날린성 베타-2 효능제의 단편을 포함하는 이의 유사체 및 유도체를 말한다. 용어 "아드레날린성 베타-2 효능제 생물학적 활성"은 대상체에서 아드레날린 및 노르아드레날린의 효과를 모사하고 심부전을 지닌 환자에서 심근 수축성을 개선시키는 활성을 말한다. 일반적으로 공지된 아드레날린성 베타-2 효능제는 클렌부테롤, 알부테롤, 포르메오테롤, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살메테롤, 및 테르부탈린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하나의 구현에에서, 방향족-양이온성 펩타이드는 아드레날린성 베타-1 길항제와 함께 조합된다. 아드레날린성 베타-1 길항제 및 아드레날린성 베타-1 차단제는 아드레날린성 베타-1 길항제 및 예를 들면, 아드레날린성 베타-1 길항제 생물학적 활성을 갖는 천연 또는 합성의 기능성 변이체를 포함하는 이의 유사체 및 유도체, 및 또한 아드레날린성 베타-1 길항제 생물학적 활성을 갖는 아드레날린성 베타-1 길항제의 단편을 말한다. 아드레날린성 베타-1 길항제 생물학적 활성은 베타 수용체에서 아드레날린 효과를 차단하는 활성을 말한다. 일반적으로 공지된 아드레날린성 베타-1 길항제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 및 메토프롤롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들면, 클렌부테롤은 Spiropent®(제조원: Boehinger Ingelheim), Broncodil®(제조원: Von Boch I), Broncoterol®(Quimedical PT), Cesbron®(제조원: Fidelis PT), 및 Clenbuter®(제조원: Biomedica Foscama)을 포함하는 다수의 상품명하에 이용가능하다. 유사하게, 메토프롤롤 및 이들의 유사체 및 유도체와 같은 아드레날린성 베타-1 길항제를 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 특히, 메토프롤롤은 업자(Novartis Pharmaceuticals Corporation, 뉴저지주 07936-1080 이스트 하노버 원 핼쓰 플라자 소재)에 의해 제조된 상품명 Lopressor® 하에 상업적으로 시판된다. Lopressor®의 일반적인 버젼은 또한 업자(Mylan Laboratories Inc., 펜실베이니아주 15317 캐논스버스 스위트 400, 1500 코포레이트 드라이브 소재) 및 업자(Watson Pharmaceuticals, Inc., 뉴저지주 07962 모리스타운 360 마운트 켐블 애비뉴 소재)로부터 이용가능하다. 메토프롤롤은 또한 업자(Astra Zeneca, LP)에 의해 제조된 상품명 Toprol XL® 하에 상업적으로 이용가능하다.
하나의 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 대상체에게 방향족 양이온성 펩타이드와 함께 투여됨으로써 상승적인 치료 효과가 생산된다. 따라서, 보다 낮은 투여량의 치료제 중 하나 또는 둘 다를 심부전을 치료하는데 사용하여 증가된 치료학적 효능 및 저하된 부작용을 생성한다.
어떠한 경우에도, 다수의 치료학적 제제를 어떠한 순서로도 또는 심지어 동시에 투여할 수 있다. 동시에 투여하는 경우, 다중 치료제를 1회, 단일화된 형태로, 또는 다수의 형태로(단지 예로써, 단일의 환제 또는 2개의 별개의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료학적 제제 중의 하나는 다수 투여량으로 제공될 수 있거나 둘 다를 다수의 투여량으로 제공할 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다수 투여량 사이의 시간 설정은 0주 이상 내지 4부 미만으로 변할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형은 2개 제제만의 사용으로 한정되지 않아야 한다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 나열하며, 이는 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
실시예 1 - 심부전의 개 모델에서 C-반응성 단백질에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전-유도된 심부전을 지닌 개에서 C-반응성 단백질 농도를 감소시키는데 있어서 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
심부전은, 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sabbah, et al., Am J Physiol.(1991) 260:H1379-84]에 기술된 바와 같은 다수의 연속적인 관상내 미세색전증을 통해 개에서 유도하였다.
개의 1/2을 미토콘드리아 펩타이드로 연속 치료하고; 다른 1/2은 약물 비히클로 치료하고 대조군으로서 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 시작하였다. 말초 정맥 혈액 시료를 다음의 시점에서 모든 개로부터 수득하였다: 1) 개가 정상(기준선, 심부전의 유도 전)인 경우; 2) 개가 심부전으로 유도된 경우; 3) 둘 다 피하 주사로서 1일 1회 투여된 미토콘드리아 펩타이드 또는 비히클(HF + 펩타이드, 또는 HF + 비히클)을 사용한 치료요법 개시 후 6주째에; 및 4) 미토콘드리아 펩타이드 또는 비히클을 사용한 치료요법 개시 후 12주 째. 펩타이드의 1일 투여량은 정맥내 투여된 0.5 mg/kg/일이었다. 혈액 시료를 EDTA 항응고제로 채혈하고 2,500RPM에서 원심분리하여 혈장을 추출하고, 1ml 용적으로 통결보존 튜브에 분취하여 측정할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 후처리가 모든 개에서 완료되면, 혈장 시료를 실온으로 해동시키고, CRP를 개과(canine) 특이적인 ELISA 키트(ALPCO: 제품 번호 41-CRPCA-E01)를 사용하여 측정하였다. 열량측정법을 사용하여 혈장중 CRP의 양을 평가하였다. CRP 농도는 ㎍/ml로 나타내었다.
결과
당해 결과는 하기 표 10 및 11 및 도 1에 나타낸다. 표에서, "BL"은 기준선이고; "HF"는 치료요법 개시 전의 심부전이며; "6Wk"는 치료요법 개시 후 6주이며; "12Wk"는 치료요법 개시 후 12주이고 연구 말기에 표시되며; "SEM"은 평균의 표준 오차이다. 표에서 값은 ㎍/ml의 CRP이다. 표에 나타낸 바와 같이, 비히클로 치료한 개에서, 혈장 CRP는 기준선과 비교하여 HF에서 증가하여 비히클을 사용한 피하 주사 개시 후 6주 및 12주째에 추가로 증가하는 경향이 있다. 미토콘드리아 펩타이드로 치료한 개에서, CRP는 또한, 개를 HF로 유도하는 경우 증가하였지만, 미토콘드리아 펩타이드를 사용한 치료는 6주째에 CRP를 감소시키고 12주째에 혈장 속에서 이의 농도를 감소시키거나 정상화시켰다.
[표 10]
Figure pct00022
[표 11]
Figure pct00023
도 1에 나타낸 바와 같이, 고-민감성 측정을 사용하여 측정한 것으로서 혈장 CRP 농도는 심부전 대상체에서 약 3배 증가하였다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 6주 동안의 치료는 CRP 농도를 감소시킨 반면, 12주 동안의 치료는 치료된 심부전 대상체에서 CRP 농도를 정상 또는 정상 근처의 농도으로 감소시켰다.
결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 CRP 농도를 저하시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발의 위험성을 감소시키고/시키거나, 미래의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 CRP 농도를 감소시킴으로써, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 2- 사람에서 심부전의 치료 또는 예방
심부전으로 진단되고 hsCRP 또는 cCRP 측정으로 측정된 것으로서, CRP 농도가 3-10 mg/L의 범위로 상승된 40명의 사람 대상체를 4개 그룹으로 무작위로 나누고 비히클(대조군 대상체 그룹), 또는 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2로 1mg/kg/d, 3 mg/kg/d 또는 5 mg/kg/d의 용량에서 치료할 것이다. 펩타이드 또는 비히클은 1일당 3회의 별개의 투여량으로, 매 8시간마다 피하 투여될 것이다. CRP 농도는 12-주 치료의 과정동안 평가될 것이다.
결과
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 치료된 대상체에서 CRP 농도를 감소시키는 것으로 예측된다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 CRP 농도를 정상 범위(예를 들면, 1 mg/L 미만)로 감소시키고/시키거나, CRP의 농도를 고 위험 농도(예를 들면, 3-10 mg/L)으로부터 중간 위험 농도(예를 들면, 1-3 mg/L)으로 감소시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발의 위험성을 감소시키고/시키거나, 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나, 진단되지 않은 대상체 또는 심부전 위험이 있는 대상체에서 심부전을 예방할 것이다. 따라서, 결과는, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 사람에서 CRP 농도를 저하시키고, 사람 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하기 위한 방법에서 유용함을 나타내는 것으로 기대된다.
실시예 3 - 심부전의 개 모델에서 ROS에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 ROS 수준에 대한 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
심부전은 실시에 1에 기술된 바와 같이 유도하였다. 10마리의 개를 실험에 사용하여 ROS 수준에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 측정하였다. 개의 1/2을 펩타이드로 치료하고; 나머지 1/2은 약물 비히클로 치료하여 대조군으로서 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 시작하였다. 펩타이드의 1일 투여량은 정맥내 투여된 0.5 mg/kg/일이었다. 혈액 시료를 EDTA 항응고제로 채혈하고 2,500RPM에서 원심분리하여 혈장을 추출하고, 1ml 용적으로 동결보존 튜브에 분취하여 측정할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 후처리가 모든 개에서 완료되면, 혈장 시료를 실온으로 해동시키고, ROS를 측정하였다. 혈장 속에서 ROS 수준을 평가하기 위해, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)을 시료에 가하였다. ROS 수준을 이후에 화학발광 활성에 의해 평가하였다.
결과
당해 결과는 하기 표 12 및 13 및 도 2에 나타낸다. 표에서, "BL"은 기준선이고; "PRE"는 치료요법 개시 전의 심부전이며; "6Wk"는 치료요법 개시 후 6주이며; "12Wk"는 치료요법 개시 후 12주이고 연구 말기에 표시되며; "SEM"은 평균의 표준 오차이다. "ND"는, 혈장이 측정되지 않았음을 나타낸다. 표에서 값은 RLUx105/ml ROS이며, 여기서 RLU는 상대적 광 단위를 나타낸다. 표에 나타낸 바와 같이, 비히클로 치료한 개에서, 혈장 ROS는 기준선과 비교하여 HF에서 증가하여 비히클을 사용한 피하 주사 개시 후 6주 및 12주째에 추가로 증가하는 경향이 있다. 미토콘드리아 펩타이드로 치료한 개에서, ROS는 또한, 개를 HF로 유도하는 경우 증가하였지만, 미토콘드리아 펩타이드를 사용한 치료는 6주째에 ROS를 감소시키고 12주째에 혈장 속에서 이의 농도를 감소시키거나 정상화시켰다.
[표 12]
Figure pct00024
[표 13]
Figure pct00025
도 2에 나타낸 바와 같이, 혈장 ROS 수준은 심부전 대상체에서 4배 이상 증가하였다. 6주 동안 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 ROS 수준을 감소시킨 반면, 12주 동안의 치료는 치료된 심부전 대상체에서 ROS 수준을 정상 농도 근처로 감소시켰다.
당해 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 ROS 수준을 저하시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발 위험을 감소시키고/시키거나, 미래의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나, 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 ROS 수준을 감소시키고, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 4 - 심부전의 개 모델에서 IL-6에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 모델에서, 관상 미세색전-유도된 심부전을 지닌 개에서 인터루킨-6(IL-6) 농도에 대한 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
실시예 1의 방법을 사용하여 심부전을 유도하고, 펩타이드 또는 비히클을 투여하고 혈장을 수집하였다. 40마리의 개를 당해 실험에 사용하였다. 개들 중의 1/2을 미토콘드리아 펩타이드로 치료하고; 다른 1/2은 약물 비히클로 치료하여 대조군으로 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박축률로서 정의된, 심부전(HF)의 유도시 그룹 두 다에서 시작하였다.
IL-6을 EDTA-혈장 속에서 이중 항체 샌드위치 ELISA 기술을 사용하여 정량하였다. 요약하면, IL-6(개과 IL-6 이중 세트(Duo Set), 제품 번호 DY1609)은 업자(R&D Systems)로부터 구입하였다. 당해 측정을 업자가 제공한 지시사항을 기준으로 약간 변형시켜 수행하였다. 항체 플레이트와 함께 항온처리한 EDTA-혈장의 양은 150μl이었으며 항온처리 시간은 4℃에서 18시간이었다. 표준 곡선 및 소프트웨어를 사용하여, IL-6의 농도를 pg/ml로 나타내었다.
결과
당해 결과는 하기 표 14 및 15 및 도 3에 나타낸다. 표에서, "BL"은 기준선이고; "PRE"는 치료요법 개시 전의 심부전이며; "6Wk"는 치료요법 개시 후 6주이며; "12Wk"는 치료요법 개시 후 12주이고 연구 말기에 표시되며; "SEM"은 평균의 표준 오차이다. 표에서의 값은 pg/ml IL-6이다. 표에 나타낸 바와 같이, 비히클로 치료한 개에서, 혈장 IL-6은 기준선과 비교하여 HF에서 증가하였으며 비히클을 사용한 피하 주사 개시 후 6주 및 12주 째에 추가로 증가하는 경향이 있다. 미토콘드리아 펩타이드로 치료한 개에서, IL-6은 또한, 개를 HF로 유도하는 경우 증가하였지만, 미토콘드리아 펩타이드를 사용한 치료는 6주째에 IL-6을 감소시키고 12주째에 혈장 중 이의 농도를 감소시키거나 정상화시켰다.
[표 14]
Figure pct00026
[표 15]
Figure pct00027
도 3에 나타낸 바와 같이, 고-민감성 측정을 사용하여 측정한 것으로서, 혈장 IL-6 농도는 심부전 대상체에서 약 3배 증가하였다. 6주 동안 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 IL-6 농도를 감소시켰지만, 12주 동안의 치료는 치료한 심부전 대상체에서 IL-6 농도를 정상 근처의 농도까지 감소시켰다.
당해 결과는 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 IL-6 농도를 저하시킴으로써 미래의 심부전 사건 또는 재발 위험을 감소시키고/시키거나, 미래의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나, 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 IL-6 농도를 감소시키고, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 5 - 심부전의 개 모델에서 TNF-알파에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전-유도된 심부전을 지닌 개에서 종양 괴사 인자 알파 농도에 대한 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
실시예 1의 방법을 사용하여 심부전을 유도하고, 펩타이드 또는 비히클을 투여하고, 분석용 혈장 시료를 수집하였다. 40마리의 개를 당해 시험에 사용하였다. 개들의 1/2을 펩타이드로 치료하고; 다른 1/2은 약물 비히클로 치료하여 대조군으로 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 그룹 둘 다에서 시작하였다.
TNF-알파를 이중 항체 샌드위치 ELISA를 사용하여 EDTA-혈장에서 정량화하였다. 요약하면, TNF-알파(개과 TNFα 이중 세트, 제품 번호 DY1507)은 업자(R & D Systems)로부터 구입하였다. 측정은 업자가 제공한 지시사항을 기본으로 약간 변형시켜 수행하였다. 항체 플레이트와 함께 항온처리한 EDTA-혈장의 양은 150μl이었으며 항온처리 시간은 4℃에서 18시간이었다. 표준 곡선 및 소프트웨어를 사용하여, TNFα의 농도는 pg/ml로 나타내었다.
결과
당해 결과는 하기 표 16 및 17 및 도 4에 나타낸다. 표에서, "BL"은 기준선이고; "PRE"는 치료요법 개시 전의 심부전이며; "6Wk"는 치료요법 개시 후 6주이며; "12Wk"는 치료요법 개시 후 12주이고 연구 말기에 표시되며; "SEM"은 평균의 표준 오차이다. 표에서 값은 pg/ml의 TNF-알파이다. 표에 나타낸 바와 같이, 비히클로 치료한 개에서, 혈장 TNF-알파는 기준선과 비교하여 HF에서 증가하여 비히클을 사용한 피하 주사 개시 후 6주 및 12주째에 추가로 증가하는 경향이 있다. 펩타이드로 치료한 개에서, TNF-알파는 또한, 개를 HF로 유도하는 경우 증가하였지만, 미토콘드리아 펩타이드를 사용한 치료는 6주째에 TNF-알파를 감소시키고 12주째에 혈장 속에서 이의 농도를 감소시키거나 정상화시켰다.
[표 16]
Figure pct00028
[표 17]
Figure pct00029
도 4에 나타낸 바와 같이 혈장 TNF-알파 농도는 심부전 대상체에서 약 4배 증가하였다. 6주 동안 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 TNF-알파 농도를 감소시킨 반면, 12주 동안 치료는 치료된 심부전 대상체에서 TNF-알파 농도를 정상 근처의 농도까지 감소시켰다.
당해 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 TNF-알파 농도를 저하시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발 위험성을 감소시키고/시키거나, 추가의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 TNF-알파 농도를 감소시킴으로써, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 6 - D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 투여된 후-심근 경색은 LV 기능을 개선시킨다
당해 연구는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2을 사용한 만성 치료요법이 랫트에서 경점막의, 재관류되지 않은 경색에 의한 심부전의 후 유도 2시간째에 개시되어, 결과를 개선시킬 수 있음을 입증할 것이다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 치료는 영구적인 관상 패색 후 2시간째에 시작할 것이므로, 어떠한 이점도 비-재유동 감소와 같은 현상과는 독립적일 것이다. 관상 폐색 후 2시간째에, 허혈성 괴사로 인해 사멸한 것으로 예정된 모든 또는 거의 모든 세포는 랫트 모델에서 사멸하였다. 당해 연구는 LV 용적을 감소시키고, 단축 분획률 및 박출률을 개선시키며, 경색증 확대을 감소시키고, 생존을 개선시키고, 혈액학을 개선시키고, 폐 용적을 감소시키는 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 능력을 측정한다.
방법
랫트를 마취시키고, 환기시키며, 개흉술을 좌측 4th 늑간 공간에서 수행하였다. 온도는 랫트를 수술 동안 가열 패드 위에 두어 36℃로 유지한다. 심막을 절개하고 근접한 좌측 관상 동맥을 분리하여 봉합사를 사용하여 영구적으로 폐색시켰다. 관상 동맥 폐색은 심실의 전방 벽의 시아노시스(cyanosis) 및 무동증(akinesis)로 확인하였다. 심장을 닫고, 배기시키고, 랫트가 회복되도록 한다. 진통제를 수의사가 투여한다. 초음파 심장진단도를 관상 동맥 폐색 후 대략 15분째에 수득한다. 2시간 째에 랫트를 무작위처리하여 1일 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(Alzet 삼투압 펌프로 피하 전달됨 - 3 mg/kg/일) 또는 물을 매일 장기간 제공한다. 삼투압 펌프는 6주 동안 대략 0.15μl/hr(모델 2006; 200μl)을 전달한다. Alzat 펌프를, 랫트가 여전히 마취된 동안 견갑골 사이에 피하 이식한다. 6주 후 랫트를 재-마취시키고, 칭량하고, 제2의 초음파심장진단도를 마취하에 수득한다. 절단을 수행하여 경동맥 및 경정맥을 분리한다. 심장 박동 및 혈압을 측정한다. 밀러 카테테르(Millar catheter)를 좌심실내로 삽입하고 LV 수축기압, LV 말단 확장기압, +dP/dt, 및 -dP/dt를 측정한다. 좌 뇌실X선 촬영법을 IV 대조 형광투시경 대비(fluoroscopic contrast)를 사용하여 수행함으로써 LV 일회 박출량 및 박출률을 측정한다. 깊은 마취하에, 심장을 절개하고, 칭량하며, 압력을 포르말린으로 11mmHg에서 고정시켰다. 폐를 또한 절개하여 칭량한다. 검시 LV 용적은 LV 강을 유액으로 채우고 총 유액을 측정함으로써 측정하였다. 심장을 4개의 횡단면으로 슬라이스하고 조직학적 슬라이드를 제조하여 헤마톡실린 및 에오신으로 및 콜라겐을 염색시키는 피크로시리우스 레드(picrosirius red)로 염색하였다. 정량적인 조직학적 분석은 다음을 포함한다: 총 원주, 흉터 원주, 경색되지 않은 벽 원주, 총 LV 부위, 총 LV 강 부위, LV 벽 두께(수개의 점에서), 경색되지 않은 벽 두께; 심근 경색 확대 지수.
결과
초음파심장검진법에 의한 LV 단축 분획률
좌심실 단축 분획률(LVFS)은 치료되지 않은 그룹과 비교하여, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 치료된 그룹에서 개선될 것이다.
LV 뇌실조영법에 의한 LV 일회 박출량 및 박출률
처리되지 않은 그룹과 비교하여, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 처리된 그룹에서 보다 높은 LV 일회 박출량 및 LV 박출률이 존재할 것으로 기대된다.
혈액학
치료 후 6주째에 2개 그룹 사이에 심장 박동, 수축기 및 확장기 혈압에 있어서 유의적인 차이는 기대되지 않는다.
검시 LV 용적
대조군 그룹과 비교하여 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2-치료된 그룹에서 보다 적은 검시 LV 용적이 존재할 것으로 기대된다.
흉터 원주, 흉터 두께, 및 확장 지수
LV 비-흉터 원주는 물 그룹과 비교하여 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 치료된 그룹에서 더 길 것으로 예측된다. 또한, 흉터 원주는 물 그룹과 비교하여 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 처리된 그룹에서 더 작을 것으로 기대된다. 총 LV 원주의 퍼센트로 나타낸, 흉터 원주는 물과 비교하여 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 그룹에서 더 작을 것으로 기대된다. [LV 강 면적(cavity area)/총 LV 면적 x 격막 두께/흉터 두께]로서 나타낸 흉터 두께, 격막 두께 및 확장 지수는 2개 그룹 사이에서 비교가능한 것으로 기대된다.
폐 중량(유액 과부하의 척도)
폐 무수 및 습윤 중량을 측정하고, 무수/습윤의 비는 2개 그룹 사이에서 유사한 것으로 기대된다.
이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 기술의 방향족-양이온성 펩타이드 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 LV 리모델링의 예방 및 LV 기능의 개선에 유용한 것으로 나타날 것이다. 특히, 이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 발명의 방향족-양이온성 펩타이드 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 저하된 좌심실 리모델링 및 개선된 LV 기능을 필요로 하는 대상체에게 펩타이드의 투여를 포함하는 방법에서 유용함을 나타낼 것이다.
실시예 7 - 심부전의 설치류 모델에 있어서 경색 후 리모델링 및 심장 기능에 대한 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH 2 의 효과
당해 연구에서, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 시험하여 이것이 심장 기능을 개선시키고 심부전의 후-경색 모델에서 유리한 미토콘드리아 유전자 발현을 생성할 것인지를 시험한다.
방법
랫트는 실시예 6에 기술된 것으로서, 영구적인 관상 동맥 결찰을 겪을 것이다. 랫트를 2개 그룹으로 나누고 6주 동안 200-300 ng/ml의 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 0.9% NaCl(염수)를 각각의 동물내로 이식된, 최소-삼투압 펌프를 통해 연속적으로 처리할 것이다.
6주 기간 후, LV 기능을 초음파심장검진법으로 평가한다. 또한, 심장을 절개하고 심장 조직을 LV 체임버 용적에 대해 테트라졸륨 염 염색을 사용하여 분석한다. 가장자리 구역내 심장 조직 및 경색 주변의 먼 부위를 또한 수거하여 유전자 배열 분석을 함으로써 미토콘드리아 물질대사에 포함된 유전자의 발현 농도를 측정한다.
결과
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2을 사용한 만성 치료는 심부전의 후-경색 모델에서 LV 확장을 감소시킬 것으로 기대된다.
이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드, 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 LV 리모델링 및 심부전의 치료에 유용함을 나타낼 것이다. 따라서, 펩타이드는 심부전 또는 후 심근 경색으로 고생하는 대상체에게 방향족-양이온성 펩타이드를 투여함을 포함하는 방법에서 유용하다.
실시예 8 - 심부전의 개 모델에서 Nt-프로 BNP 농도에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 Nt-프로 BNP 농도에 대한 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
심부전을 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sabbah, et al., Am J Physiol.(1991) 260:H1379-84]에 기술된 바와 같은 다수의 연속적인 관상내 미세색전증을 통해 개에서 유도하고 실시예 1에 요약하였다.
심부전을 실시예 1에 기술된 바와 같이 유도하였다. 10마리의 개를 당해 실험에 사용하여 Nt-프로 BNP 농도에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 측정하였다. 개들 중의 1/2을 펩타이드로 치료하고, 다른 1/2은 약물 비히클로 치료하여 대조군으로 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 개시하였다. 펩타이드의 1일 투여량은 정맥내 투여된 0.5 mg/kg/일이었다. 혈액 시료를 EDTA 항응고제로 채혈하고 2,500RPM에서 원심분리하여 혈장을 추출하고, 1ml 용적으로 동결보존 튜브에 분취하여 측정할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 후처리가 모든 개에서 완료되면, 혈장 시료를 실온으로 해동시키고, NT-프로 BNP를 측정하였다.
Nt-프로 BNP(pg/ml)를 이중 항체 샌드위치 효소-결합된 면역흡착 측정(ELISA)의 원리로 EDTA-혈장에서 측정하였다. 당해 측정은 측정 키트(Nt-프로 BNP, 제조원: Kamiya Biomedical Company, 제품 번호 KT-23770)를 따라 온 지시사항을 기초로 수행하였다. 소프트웨어(MasterPlex-2010)의 도움으로 표준 곡선을 사용하여, 각각의 생물마커의 농도를 측정하였다.
결과
당해 결과는 하기 표 18 및 19 및 도 5에 나타낸다. 표에서, 정상은 심부전 전의 기준선이고, "HF-Pre"는 치료요법을 개시하기 전 심부전이며; "6Wk"는 치료요법 개시 후 6주이며; "12Wk"는 치료요법 개시 후 12주이고 연구 말기에 표시되며; "AVG"는 평균이고; "SD"는 표준 편차이며; "SEM"은 평균의 표준 오차이고; "NS"는 유의적이지 않다. 표에서 값은 pg/ml NT-프로 BNP이다. 표에 나타낸 바와 같이, 비히클로 치료한 개에서, 혈장 NT-프로 BNP는 기준선과 비교하여 평균적으로, HF에서 증가하여 비히클을 사용한 피하 주사 개시 후 6주 및 12주째에 추가로 증가하는 경향이 있다. 펩타이드로 치료한 개에서, NT-프로 BNP는 또한 개를 HF로 유도시키는 경우 증가하지만 미토콘드리아 펩타이드를 사용한 치료는 6주째에 NT-프로 BNP를 감소시키고 12주째에 혈장 속에서 이의 농도를 정상화시켰다.
[표 18]
Figure pct00030
[표 19]
Figure pct00031
도 5에 나타낸 바와 같이, 혈장 이중 항체 ELISA를 사용하여 측정된 NT-프로 BNP 농도는 심부전 대상체에서 약 4배 증가하였다. 6주 동안 D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 NT-프로 BNP 농도를 감소시켰으나, 12주 동안 치료는 치료된 심부전 대상체에서 NT-프로 BNP 농도를 정상 또는 정상 근처의 농도으로 감소시켰다.
당해 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2이 심부전 대상체에서 NT-프로 BNP 농도를 저하시킴을 나타낸다. NT-프로 BNP에서 감소는 BNP에 있어서의 저하와연관되는데, 이는, 둘 다가 proBNP의 절단 후 등몰량의 농도에서 방출됨으로써, 심근세포의 신장시 저하를 나타내기 때문이다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 포유동물 대상체에서 LV 리모델링을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 9 - 심부전의 개 모델에서 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP)에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 mK ATP 활성을 증가시키는데 있어서 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 의 효과를 시험하였다.
방법
심부전을 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sabbah, et al., Am J Physiol.(1991) 260:H1379-84]에 기술된 바와 같이 다수의 연속적인 관상내 미세색전을 통해 개에서 유도하였다.
심부전을 실시예 1에 기술된 바와 같이 유도하였다. 10마리의 개를 실험에 사용하여 mk ATP 활성에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 측정하였다. 개들 중의 1/2을 펩타이드(n=5)로 치료하고; 다른 1/2은 개 비히클로 치료하여 대조군(n=5)으로 제공하였다. 펩타이드 치료를 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 시작하였다. 펩타이드의 1일 투여량은 3개월 동안 정맥내 투여된 0.5mg/kg/일이었다. 염수의 피하 1일 투여량을 대조군에게 투여하였다. 좌심실 조직을 치료 3개월의 말기에 수거하였다. 미토콘드리아를 조직으로부터 분리하였다. MK ATP 활성화는 탈륨-민감성 형광단 측정 키트를 사용하여 측정하고 단백질 mg당 상대적인 형광성 단위(RFU)를 정량하였다. 미토콘드리아 ATP 대 ADP 비를 생물발광성 ApoSENSORTM 측정 키트(제조원: Enzo Life Sciences, 뉴욕주 파밍데일 소재)를 사용하여 측정하였다.
결과
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 ATP/ADP에 있어서 유의적인 증가(0.38±0.04 대 1.16±0.15, p<0.05)를 생성하였다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 또한 mK ATP(1372±112 대 2775±254, p<0.05)의 활성화에서 유의적인 증가를 생성하였다.
당해 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 mK ATP 활성을 증가시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발 위험성을 감소시키고/시키거나, 추가의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나, 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 mK ATP 활성을 증가시키고, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 10 - 심부전의 개 모델에 있어서 심장 트로포닌 I 농도에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 심장 트로포닌 I 농도에 있어 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 농도를 시험한다.
방법
심부전은 실시예 1에 기술된 바와 같이 유도하였다. 10마리의 개를 당해 실험에 사용하여 트로포닌 I 농도에 있어서 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 측정하였다. 개들 중의 1/2을 펩타이드로 치료하고; 다른 1/2은 약물 비히클로 치료하여 대조군으로 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된, 심부전(HF)의 유도시 시작하였다. 펩타이드의 1일 투여량은 정맥내 투여된 0.5 mg/kg/일이었다. 혈액 시료를 EDTA 항응고제로 채혈하고 2,500RPM에서 원심분리하여 혈장을 추출하고, 1ml 용적으로 동결보존 튜브에 분취하여 측정할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 심장 트로포닌 I 농도를 치료 후 6주째, 및 치료 후 12주째에 기준선에 대해 측정한다. 측정이 모든 개에서 완료되면, 혈장 시료를 실온으로 해동시키고, 심장 트로포닌 I을 측정한다. 기준선, 6주 치료, 및 12주 치료를 정상 대조군과 비교한다.
결과
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2을 사용한 치료는 치료되지 않은 것과 비교하여 치료의 6주 후 심장 트로포닌 I 농도를 감소시킬 것으로 기대되며 치료 12주 후 심장 트로포닌 I 농도는 정상 근처의 농도일 것으로 기대된다.
당해 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2가 심부전 대상체에서 심장 트로포닌 I 농도를 저하시킴으로써, 미래의 심부전 사건 또는 재발 위험성을 감소시키고/시키거나, 미래의 심부전의 중증도를 감소시키고/시키거나, 진단되지 않은 대상체에서 심부전을 예방하는데 유용함을 나타낸다. 따라서, 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2는 심장 트로포닌 I 농도를 감소시키고, 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
실시예 11 - 심부전의 개 모델에서 카디올리핀에 대한 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 카디올리핀 농도에 대한 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 방향족-양이온성 펩타이드의 효과를 시험하였다.
방법
심부전을 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sabbah, et al., Am J Physiol.(1991) 260: H1379-84]에 기술된 바와 같이 다중 연속 관상내 미세색전화를 통해 개에서 유도시켰다. 개들 중의 1/2을 D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2로 연속 치료하고; 다른 1/2을 약물 비히클로 처리하여 대조군으로서 제공하였다. 펩타이드 치료는 대략 30%의 좌심실 박출률로 정의된 것으로서, 심부전(HF)의 유도시 시작하였다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(0.5mg/kg/일)의 일일 투여량을 정맥내 투여하였다.
치료상 말기(12주)에, 비히클 및 치료 그룹 둘 다에서 개를 희생시키고, 좌심실로부터 심장 근육의 시료를 제거하여, 염수로 세척하고, 즉시 동결시켜 -80℃에 저장하였다.
카디올리핀 분석의 경우, 지질을 클로로포름/메탄올 용액(Bligh Dyer 추출)으로 심장 조직 시료로부터 추출하였다. 개개의 지질 추출물을 클로로포름 : 메탄올(1:1)로 재구성시키고, N2로 플러싱한 후, 자동화된 나노분무 장치가 장착된 삼중-4중 질량 분광계를 사용하여 전기분무 이온화 질량 분광법을 통한 분석 전에 -20℃에 저장하였다. 향상된 다면적 질량 분광법-계 셧건 리피도믹(multidimensional mass spectrometry-based shotgun lipidomics)을 문헌[참조: Han, et al.(2006) J Lipid Res 47(4): 864-879]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
결과
18:2 카디올리핀 종은 정상 개(NL)로부터의 정상 심장 조직과 비교하여 치료되지 않은 HF 개(HF-CON)에서 감소하였다(p < 0.05)(도 1). 그러나, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(HF-AP)로 치료된 HF 개는 NL 개와 유사하고 HF-CON보다 큰 18:2 카디올리핀의 농도를 가졌다(p < 0.05). 도 6.
18:2 카디올리핀 종은 HF에서 감소한다. 18:2 카디올리핀의 감소는 불량한 산화성 인산화 및 후속적인 LV 기능장애를 가져온다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 만성 치료는 18:2 카이도리핀을 정상하시키고, 이는 개선된 LV 기능 및 미토콘드리아 ATP 합성율을 가져왔다.
이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 발명의 방향족-양이온성 펩타이드 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 비정상적인 카디올리핀 농도과 관련된 질병 및 상태의 예방 및 치료에 유용함을 나타낸다. 특히, 이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 발명의 방향족-양이온성 펩타이드, 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 카디올리핀 농도를 증가시키고 심부전 및 관련 상태를 치료하는데 유용함을 나타낸다.
실시예 12 - 심부전의 개 모델에 있어서 MLCL AT1, ALCAT1, 및 Taz1 발현시 방향족-양이온성 펩타이드의 효과
당해 실시예에서, 관상 미세색전증-유도된 심부전을 지닌 개에서 카디올리핀 리모델링 효소, MLCL AT1, ALCAT1, 및 Taz1에 대한 방향족-양이온성 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2의 효과를 시험하였다.
방법
심부전을 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sabbah, et al., Am J Physiol.(1991) 260:H1379-84]에 기술된 바와 같은 다수의 연속 관상내 미세색전증을 통해 개에서 유도시켰다.
20마리의 개를 실시예 1에 기술된 바와 같이 관상 미세색전증-유도된 심부전(LV 박출률 ~30%)에 적용시켰다. 대상체를 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2-치료된 그룹 및 대조군 그룹으로 3개월 시도를 위해 무작위처리하였다. 대상체에게 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(0.5 mg/kg으로 1일 1회, n=6) 또는 염수(치료되지않은-HF 대조군, n=6)의 피하 주사로 3개월의 치료요법을 제공하였다. RNA를 치료상의 말기에 모든 12마리의 개의 LV 조직으로부터 및 비교용의 6마리의 정상(NL) 개의 LV로부터 제조하였다. Taz1, MLCL AT1 및 ALCAT1의 mRNA 농도를 실시간 PCR로 측정하였다. mRNA 발현에 있어서의 변화는 내부 대조군으로서 글리세로알데하이드 1,3 디포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH)로의 정상화를 사용한 CT 방법을 사용하여 배수 변화로 나타내었다.
결과
정상 농도(NL)과 비교하여, 치료되지 않은 HF 개에서 Taz1의 mRNA 농도는 2.25-배(도 7a) 저하된 반면, MLCL AT1 및 ALCAT1의 mRNA는 각각 2.60-배 및 3.56-배 증가하였다(도 7b 내지 도 7c). D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 치료는 Taz1를 1.23-배의 저하로 약화시켰고 MLCL AT1 및 ALCAT1에 있어서의 증가를 각각 1.18-배 및 1.54-배 감소시켰다. 도 7a 내지 도 7c.
HF는 카디올리핀의 병리학적 리모델링 및 구조적 및 기능적 미토콘드리아 비정상성을 가져올 수 있는 카디올리핀 리모델링 효소의 완화와 연관되어 있다. D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2를 사용한 만성 치료요법은 이들 부적응을 부분적으로 역전시킴으로써 카디올리핀의 생리학적 후-생합성 리모델링의 재개를 허용한다.
이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 발명의 방향족-양이온성 펩타이드, 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 비정상적인 카디올리핀 리모델링 효소 농도, 예를 들면, MLCL AT1, ALCAT 1, 및 Taz1과 연관된 질병 및 상태의 예방 및 치료에 유용함을 나타낸다. 특히, 이들 결과는, D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2와 같은 본 발명의 방향족-양이온성 펩타이드, 또는 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이 카디올리핀 리모델링 효소의 정상화, 예를 들면, MLCL AT 1, ALCAT 1을 감소시키고, Taz1 발현 농도를 증가시키며, 심부전 및 관련 상태를 치료하는 방법에 유용함을 나타낸다.
등가물
본 발명은 본 발명의 개개 측면의 단일 나열로서 의도된, 본 출원에 기술된 특수 구현예의 측면에서 제한되어서는 안된다. 본 발명의 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 바와 같이, 이의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 발명의 영역내 기능적으로 등가인 방법 및 장치, 및 본원에 열거된 것들은 앞서의 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 특허청구범위의 영역 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명은, 이러한 특허청구범위가 부여한 등가물의 전체 영역을 따라, 첨부된 특허청구의 범위의 측면에 의해서만 제한되어야 한다. 본 발명은 물론 변할 수 있는 특수한 방법, 시약, 화합물 조성물 또는 생물학적 시스템에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어는 특수 구현예만을 기술할 목적이며, 제한함을 의도하지 않음이 또한 이해되어야 한다.
또한, 개재 내용의 특징 또는 측면이 마르쿠쉬(Markush) 그룹 측면에서 기술되어 있지만, 당해 분야의 숙련가는, 당해 개재내용이 또한 이에 의해 마르쿠쉬 그룹의 특정의 개개 구성원 또는 구성원의 소그룹의 측면에서 기술됨을 이해할 것이다.
특정의 및 모든 목적에 대해, 특히 씌여진 설명을 제공하는 측면에서, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 개재된 모든 범위는 특정의 및 모든 가능한 소-범위 및 이의 소-범위의 조합을 포함한다. 어떠한 나열된 범위도 동일한 범위를 충분히 기술하여 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눠짐이 가능한 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 또한 이해되는 바와 같이, "까지", "적어도", "보다 큰', "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수를 포함하며 상기 논의된 바와 같은 소-범위로 후속적으로 나누어질 수 있는 범위를 말한다. 최종적으로, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개개 수를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개 세포를 갖는 그룹을 말한다. 유사하게, 1 내지 5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 세포를 갖는 그룹 등을 말한다.
본원에 언급되거나 인용된 모든 특허, 특허원, 개개 출원, 및 공보는, 이들이 당해 명세서의 분명한 교시와 일치되지 않는 정도로, 모든 도면 및 표를 포함하여, 이들의 실체가 참조로 포함된다.
다른 구현예는 다음의 특허청구범위 내에 설정되어 있다.

Claims (117)

  1. C-반응성 단백질의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 C-반응성 단백질의 농도를 감소시키는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  3. 청구항 3에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프(inotrope), 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  8. C-반응성 단백질의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 복용; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 청구항 8 내지 청구항 11 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  13. TNF-알파의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 TNF-알파의 농도를 감소시키는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  16. 청구항 13 내지 청구항 15 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  17. 청구항 13 내지 청구항 17 중의 어느 한 항에 있어서, 심혈관제를 상기 대상체에게 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 청구항 13 내지 청구항 18 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  20. TNF-알파의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  22. 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 청구항 20 내지 청구항 23 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  25. 인터루킨-6의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 인터루킨-6의 농도를 감소시키는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  28. 청구항 25 내지 청구항 27 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  29. 청구항 25 내지 청구항 28 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로, 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 청구항 25 내지 청구항 30 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  32. 인터루킨-6의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  34. 청구항 32 또는 청구항 33에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로, 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 청구항 32 내지 청구항 36 중의 어느 항 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  37. 반응성 산소 종의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 반응성 산소 종의 농도를 감소시키는 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  40. 청구항 37 내지 청구항 39 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  41. 청구항 37 내지 청구항 40 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  43. 청구항 37 내지 청구항 42 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  44. 반응성 산소 종의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  46. 청구항 44 또는 청구항 45에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으부터 선택되는 것인 방법.
  48. 청구항 44 내지 청구항 47 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  49. C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도를 감소시키는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  52. 청구항 49 내지 청구항 51 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  53. 청구항 49 내지 청구항 52 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  54. 청구항 53항에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 청구항 49 내지 청구항 54 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  56. C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나, 또는 완화시키는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  58. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  60. 청구항 56 내지 청구항 59 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  61. C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 LV 리모델링을 예방하거나, 완화시키거나 치료하는 방법.
  62. C-반응성 단백질, 반응성 산소 종, 인터루킨-6, TNF-알파, 및 심장트로포닌 I 중의 하나 이상의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 LV 기능을 개선시키는 방법.
  63. 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 심부전, 심근 경색, 또는 다른 협착성 또는 혈관 사건으로 고생하거나 고생할 가능성이 있는 대상체인 방법.
  64. 청구항 61 내지 청구항 63 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  65. Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 방법.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 대상체가 급성 심근 경색으로 고생하는 대상체인 방법.
  67. 청구항 65에 있어서, Nt-프로 BNP 및/또는 심장 트로포닌 I의 감소가 LV 리모델링의 효과적인 예방, 치료, 또는 완화의 지표인 방법.
  68. 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  71. 청구항 68 내지 청구항 70 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  72. 청구항 68 내지 청구항 71 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 청구항 68 내지 청구항 73 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  75. 심장 트로포닌 I의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  77. 청구항 75 또는 청구항 76에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  79. 청구항 75 내지 청구항 78 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  80. MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현을 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현을 감소시키는 방법.
  81. 청구항 80에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  83. 청구항 80 내지 청구항 82 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  84. 청구항 80 내지 청구항 83 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  86. 청구항 80 내지 청구항 86 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  87. Taz1의 발현을 증가시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 Taz1의 발현을 증가시키는 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  90. 청구항 87 내지 청구항 89 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  91. 청구항 87 내지 청구항 90 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  92. 청구항 91에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  93. 청구항 87 내지 청구항 92 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  94. MLCL AT1 또는 ALCAT1의 발현이 증가되고/되거나 Taz1의 발현이 저하된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전의 위험을 감소시키는 방법.
  95. 심부전을 지니거나 지니는 것으로 의심되는 포유동물 대상체에서 카디올리핀 리모델링을 안정화시키는 방법.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 MLCL AT1 또는 ALCAT1의 증가된 발현 및/또는 Taz1의 감소된 발현을 갖는 대상체인 방법.
  97. 청구항 95에 있어서, 상기 카디올리핀이 카디올리핀의 18:2 종인 방법.
  98. 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심장 트로포닌 I의 농도를 감소시키는 방법.
  99. 청구항 98에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  100. 청구항 99에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  101. 청구항 98 내지 청구항 100 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  102. 청구항 98 내지 청구항 101 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  103. 청구항 102에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  104. 청구항 98 내지 청구항 102 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  105. 심장 트로포닌 I의 농도가 증가된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물 대상체에서 심부전을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법.
  106. 청구항 105에 있어서, 상기 대상체가 고혈압; 관상 동맥 질환; 심장 마비; 불규칙적인 심박동; 당뇨병; 당뇨병 의약 로시글리타존 또는 피오글리타존의 섭취; 수면 무호흡; 선천성 심장병; 바이러스 감염; 알코올 사용; 비만; 흡연; 좌식 생활방식; 고콜레스테롤; 심부전의 가족력; 스트레스; 및 신장 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심부전과 연관된 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체인 방법.
  107. 청구항 105 또는 청구항 106에 있어서, 상기 대상체에게 심혈관제를 별도로, 순차적으로 또는 동시 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  108. 청구항 107에 있어서, 상기 심혈관제가 항-부정맥제, 혈관확장제, 항-협심증제, 코르티코스테로이드, 카디오글리코시드, 이뇨제, 진정제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 혈전용해제, 칼슘 채널 차단제, 트로복산 수용체 길항제, 라디칼 제거제, 항-혈소판 약물, β-아드레날린 수용체 차단 약물, α-수용체 차단 약물, 교감 신경 억제제, 디기탈리스 제형, 아이노트로프, 및 항고지혈증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  109. 청구항 105 내지 청구항 108 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  110. 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP) 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mK ATP) 활성을 증가시키는 방법.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 대상체가 심부전으로 진단된 대상체인 방법.
  112. 청구항 111에 있어서, 상기 심부전이 고혈압; 허혈성 심장병; 심장독성 화합물에 대한 노출; 심근염; 갑상선 질환; 바이러스 감염; 치은염; 약물 남용; 알코올 남용; 심장막염; 죽상경화증; 혈관병; 비대 심장근육병; 급성 심근경색; 좌심실 수축 기능이상; 관상동맥 우회 수술; 기아; 섭식 장애; 또는 유전 결손으로부터 생성되는 것인 방법.
  113. 청구항 110 내지 청구항 112 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 경구적으로, 국소적으로, 전신계적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  114. 청구항 110 내지 청구항 113 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함하는 것인 방법.
  115. mK ATP 활성이 저하된 포유동물 대상체에게 치료학적 유효량의 펩타이드 D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심부전의 위험을 감소시키는 방법.
  116. 심부전을 지니거나 심부전을 지닌 것으로 의심되는 포유동물 대상체에서 미토콘드리아를 안정화시키는 방법.
  117. 청구항 115에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 mK ATP의 저하된 활성을 갖는 대상체인 방법.
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