CN110167557A - 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用2‑(3,5‑二氯‑4‑((5‑异丙基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑甲腈、其立体异构体、其盐，或其形态形式治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法。

Description

用THR-BETA兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法

相关申请

本申请要求2016年10月18日提交的美国专利申请U.S.S.N.62/409,83和2017年6月7日提交的美国专利申请U.S.S.N.62/516,594的优先权和权益，通过引用将其整体并入本文。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是美国最常见的慢性肝病。NASH是肝脏的脂肪性炎症，是肝硬化、纤维化和肝衰竭的主要原因。该疾病是进行性的，从脂肪变性或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)开始，进展为发炎的脂肪肝(NASH)，并最终导致肝硬化和纤维化。在严重肝功能损害发生之前，该疾病通常是无症状的。

美国人群中NAFLD的患病率约为20-23％，可能高达33％，美国人群中NASH的患病率约为2-3％。一些NASH患者将进展为晚期疾病：大约15-50％的NASH患者发展为严重的纤维化，并且大约7-16％的患者发展为肝硬化。NASH肝硬化患者的肝脏特异性死亡率约为每十年10％。

目前，不存在针对NASH的特定疗法。

尽管治疗取得了进展，但大约70％的高风险心血管(CV)患者没有实现低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标，并且多达10％的高胆固醇血症患者不能耐受他汀类药物。升高的LDL-C水平与CV疾病相关，包括心肌梗塞和中风，以及降低LDL-C并降低CV发病率和死亡率的他汀类药物。

家族性高胆固醇血症在一般人群中诊断和治疗不足(参见，例如B.G.Nordestgaard,et al.,European Heart Journal,2013,34,3478–3490)。杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是以严重衰弱性血脂异常和早发性CV疾病为特征的遗传性疾病。患有HeFH的个体的LDL-C水平通常约为未受影响的兄弟姐妹的两倍。HeFH最常见的原因是低密度脂蛋白受体(LDLR)基因的突变。如果不治疗，早发性冠状动脉疾病可能会在HeFH患者中发展。HeFH的患病率估计为500分之一，可能高达200分之一。尽管使用新疗法(例如，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型[PCSK9]抑制剂)和标准治疗法(包括他汀类和依泽替米贝)来治疗，一些HeFH患者没有达到他们的LDL-C目标。最近对HeFH患者进行的二十多年回顾性研究显示，接受最大治疗(即具有>45％LDL-C还原能力的他汀类药物加上至少另一种降脂药)的患者中只有18.8％达到<100mg/dL的目标LDL-C水平(参见，例如，Atherosclerosis,2014 May,234(1):136-41)。

发明内容

本发明提供了一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，该方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)第一段时间；(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。在一个实施方式中，步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。在一个实施方式中，该方法还包括(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度。在一个实施方式中，该方法还包括步骤(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。在一个实施方式中，步骤(f)中确定化合物A的第二剂量还基于受试者的至少一个人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

本发明还提供了治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，该方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据所述测试的结果确定受试者的治疗有效量的化合物A；(c)向受试者施用治疗有效量的化合物A。在一个实施方式中，在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。

在一个实施方式中，步骤(b)中化合物A的治疗有效量的确定还基于受试者的至少一个人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

在一个实施方式中，肝脏疾病是NASH。

在一个实施方式中，脂质疾病是高脂血症或高胆固醇血症。

在一个实施方式中，基因测试包括检测编码药物转运蛋白、药物代谢酶或甲状腺轴激素的多核苷酸，甲状腺途径基因，脂质途径基因或其组合中的多态性。例如，药物转运蛋白可以是溶质载体转运蛋白或ATP结合盒转运蛋白。例如，ATP结合盒转运蛋白可选自由ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCG2和ABCB11组成的组。例如，溶质载体转运蛋白可选自由SLC22A1、SLC22A2、SLC22A3、SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、SLC47A1和SLC47A2组成的组。在一些实施方式中，药物代谢酶是CYP2C8。

在一个实施方式中，生物标志物测试包括测量选自由甲状腺轴激素、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)和脂质生物标志物组成的组中的生物标志物的表达水平。例如，甲状腺轴激素可以是三碘甲腺原氨酸(游离T3)或其代谢物、反向T3或其代谢物、游离甲状腺素(T4)或其代谢物、促甲状腺激素(TSH)或其代谢物、促甲状腺素释放激素(TRH)或其代谢物，或其组合。例如，脂质生物标志物可选自由总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非HDL-C、脂蛋白(a)、载脂蛋白A1(ApoA-1)、载脂蛋白B(ApoB)及其组合组成的组。

在一个实施方式中，生物样品是血液或血清样品。

在一个实施方式中，第一剂量为在约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg，或约200mg)。

在一个实施方式中，第二剂量为在约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。例如，第二剂量的给药范围为每天约5至300mg(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。

在一个实施方式中，有效量为约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。例如，有效量的给药范围为每天约5至300mg(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。

在一个实施方式中，第二剂量低于第一剂量。

在一个实施方式中，第二剂量与第一剂量相同。

在一个实施方式中，第二剂量高于第一剂量。

在一个实施方式中，化合物A是结晶的，例如其X射线粉末衍射图谱形态特征包括在约10.5、18.7、22.9、23.6和24.7度2θ的峰。

在一个实施方式中，第一段时间为2-21天范围内(例如，约1周、约2周或约3周)。

在一个实施方式中，将化合物A配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊剂。

在一个实施方式中，化合物A口服给药。

在一个实施方式中，化合物A每天给药，例如一天一次、一天两次或一天三次。

在一个实施方式中，向受试者施用或已经施用至少一种其他治疗剂。

在一个实施方式中，至少一种其他治疗剂是他汀类药物。

在一个实施方式中，药代动力学测试包括在施用第一剂量后的预定时间测量生物样品中化合物A的代谢物水平。例如，预定时间可以是至少20分钟。

在一个实施方式中，化合物A的代谢物包含具有以下结构的化合物：

在一个实施方式中，代谢物具有最大血浆浓度的几何平均值为约100ng/mL至1000ng/mL，例如约150ng/mL至800ng/mL。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以都用于本发明的实践或测试，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用方式并入。本文引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，将控制本说明书，包括定义。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。

根据以下详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1是[¹⁴C]-MGL-3196在肝脏、胆汁和血浆中的浓度-时间曲线，显示了在大鼠中高的肝摄取(与血浆相比)和排泄到胆汁中。

图2A-2B是定量全身放射自显影照片，显示在5mg/kg的单次口服剂量后4小时(图2A)和24小时(图2B)的大鼠中的[¹⁴C]-MGL-3196的组织分布。放射自显影照片显示了MGL-3186选择性摄入肝脏中。

图3是组织与血液浓度比的图，表明MGL-3196选择性摄取到肝脏和肾脏中。其余的器官/组织的比率表明MGL-3196仅限于那些器官/组织的血管系统。

具体实施方式

如本文所用，术语“甲状腺途径基因”是指编码参与甲状腺途径的蛋白质的任何基因。甲状腺途径基因的实例包括DIO1和DIO2。

如本文所用，术语“脂质途径基因”是指编码参与脂质途径的蛋白质的任何基因。脂质途径基因的实例包括MYLIP、ISC1和编码HMG-CoA还原酶的基因。

如本文所用，术语“敏感度”，当用于指药物时，是指受试者对药物的反应程度。本发明认识到一个受试者对药物的敏感度水平可以不同于另一个受试者对相同药物的敏感度。敏感度水平可以通过基因测试、生物标记物测试、药代动力学测试、身体检查或其组合来确定，例如本文所述的那些。例如，基因测试可以识别可用于在药物敏感度方面对患者群体进行分层的特定遗传谱。例如，在给予受试者第一剂量的化合物A一段时间后，可以对受试者进行药代动力学测试以测量药物暴露水平，即药物敏感度的指标。如果药物暴露水平高于平均药物暴露水平，则受试者对化合物A的敏感度高于平均患者群体。施用于受试者的第二剂量的化合物A可以低于第一剂量。

如本文所用，术语“敏感度”，当用于指测试(例如，本发明的基因测试、生物标记物测试、药代动力学测试或身体检查)时，是指当真实存在差异时，检测两个或更多个样本中感兴趣的相同的物质的差异的测试的能力。例如，差异可以是生物标志物浓度的差异。

如本文所用，术语“特异性”，当用于指测试(例如，本发明的基因测试、生物标记物测试、药代动力学测试或身体检查)时，指的是当其真实存在时，检测感兴趣的物质的测试的可能性。例如，感兴趣的物质可以是药物转运蛋白或药物代谢酶中的生物标志物或多态性。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂或载体”是指可用于制备药物组合物的赋形剂或载体，所述药物组合物通常是安全的，无毒的，既不是生物学上也不是其他方面不受欢迎的，并且包括兽医以及人类药物可接受的赋形剂。如说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。合适的载体描述于Remington'sPharmaceutical Sciences的最新版本中，该文献是本领域的标准参考文献。

如本文所用，“受试者”可以是任何哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼。在优选的实施方式中，受试者是人。

如本文所用，“有需要的受试者”是患有肝脏疾病或脂质疾病的受试者，或相对于一般人群具有增加的发生肝脏疾病或脂质疾病的风险的受试者。在一个实施方式中，有需要的受试者患有NASH。在另一个实施方式中，有需要的受试者患有高脂血症或高胆固醇血症。在另一个实施方式中，对有需要的受试者正在施用或已经施用用于治疗或预防肝脏疾病或脂质疾病的不同于化合物A的药物。例如，有需要的受试者正在施用或已经施用阿托伐他汀。

如本文所用，“治疗”描述了患者的治疗和护理，目的是对抗疾病、状况或失调，并且包括减轻或缓解症状或并发症，或消除疾病、状况或失调。

如本文所用，“预防”描述了停止疾病、状况或失调的症状或并发症的发作。

如本文所用，术语“盐”是药学上可接受的盐并且可以包括酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。在化合物A上的阳离子和带负电的基团之间也可以形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。一些合适的取代铵离子的实例是衍生自以下物质的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。盐也可含有季氮原子。

如本文所用，“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂量的溶剂添加形式。一些化合物倾向于捕获结晶固态的固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一个或多个水分子与一分子物质的组合形成，其中水保持其分子状态为H₂O。水合物是指例如一水合物、二水合物、三水合物等。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防所识别的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法检测该效果。受试者的精确有效量取决于受试者的体重、大小和健康状况；条件的性质和程度；和选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断内的常规实验来确定。在一个实施方式中，待治疗的疾病或病症是NASH。在另一个实施方式中，待治疗的疾病或病症是脂质疾病。

如本文所用，术语“单核苷酸多态性(SNP)”、术语“单核苷酸多态性”或“SNP”是指基因组中的特定碱基位置，其中已知备选碱基将一个等位基因与另一个等位基因区分开。在一些实施方式中，一个或几个SNP和/或CNP足以将复杂的遗传变体彼此区分，使得出于分析目的，一个或一组SNP和/或CNP可被认为是特定变体、性状、动物、品系、品种、杂交品种或其组合的特征。在一些实施方式中，可以认为一种或一组SNP和/或CNP限定定义了特定的变体、性状、动物、品系、品种、杂交品种或其组合。

如本文所用，术语“生物样品”是指从感兴趣的生物来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品，如本文所述。在一些实施方式中，感兴趣的来源包含生物，例如动物或人，或由其组成。在一些实施方式中，生物样品包含生物组织或流体，或由其组成。在一些实施方式中，生物样品可以是或包含骨髓；血液；血细胞；血清；腹水；组织或细针活组织检查样本；含细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊液、腹水；胸水；粪便；淋巴液；妇科液；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸液；刮屑；组织活检标本；手术标本；其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或其细胞。在一些实施方式中，生物样品包含从个体获得的细胞，或由其组成。在一些实施方式中，获得的细胞是或包括来自获得样品的个体的细胞。在一些实施方式中，样品是通过任何适当的方式从感兴趣的来源直接获得的“初级样品”。例如，在一些实施方式中，通过选自由活组织检查(例如，细针穿刺或组织活检)、手术、体液收集(例如，血液、淋巴、粪便等)组成的组中的方法获得初级生物样品。在一些实施方式中，如从上下文中显而易见的，术语“样品”是指通过加工初级样品(例如，通过除去一种或多种组分和/或通过添加一种或多种试剂)获得的样品。例如，使用半透膜过滤。这样的“加工样品”可以包括例如从样品中提取的或者通过使初级样品经受诸如mRNA的扩增或逆转录、分离和/或纯化某些组分等技术而获得的核酸或蛋白质。当与数值结合使用时，“约”、“近似地”或“近似”表示包括数值的集合或范围。例如，“约X”包括X的±20％、±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％、±0.2％或±0.1％的数值范围，其中X是数字数值。在一个实施方式中，术语“约”是指比指定数值多或少5％的数值范围。在另一个实施方式中，术语“约”是指比指定数值多或少2％的数值范围。在另一个实施方式中，术语“约”是指比指定数值多或少1％的数值范围。

在本文的以下描述和权利要求中的使用的“一”、“一”和“该”均被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。术语“包含”、“具有”、“具有化学式”中的“具有”、“包括”和“含有”都被解释为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)，除非另有说明。另外，无论何时在实施例中使用“包括”或另一个开放式术语，应当理解，可以使用中间术语“基本上由......组成”或闭合术语“由......组成”来更狭义地要求保护相同的实施例。

如本文所使用的，短语“例如”、“例如”、“诸如”或“包括”旨在介绍进一步阐明更一般主题的示例。提供这些实施例仅作为帮助理解本发明的内容，并不意味着以任何方式进行限制。

在一个方面，本发明提供了治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”或“MGL-3196”)第一段时间；(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。在一个实施方式中，步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。在一个实施方式中，该方法还包括(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度。在一个实施方式中，该方法还包括步骤(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。变化可以是表达水平的增加或减少。

在一个方面，本发明提供了用于在治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中的化合物A，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；(b)对从受试者、对受试者进行身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

在一个方面，本发明提供了化合物A在用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法的药物的制备中的应用，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；(b)对从受试者、对受试者的身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

在一个方面，本发明还提供了一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据所述测试的结果确定受试者对于化合物A的治疗有效量；(c)向受试者施用治疗有效量的化合物A。在一个实施方式中，在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。

在一个方面，本发明提供了用于在治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中的化合物A，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据所述测试的结果确定受试者的治疗有效量的化合物A。

在一个方面，本发明提供了化合物A在用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法的药物的制造中的应用，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据所述测试的结果确定受试者的治疗有效量的化合物A。

化合物A是甲状腺激素受体(THR)-β兴奋剂，具有以下结构：

在一个实施方式中，可以对本文公开的任何方法进行单一测试(例如，基因测试、生物标记测试、药代动力学测试或身体检查)。在一个实施方式中，可以对本文公开的任何方法进行两种或更多种测试的组合。例如，测试可以包括一个或多个基因测试，任选地与一个或多个身体检查相结合，一个或多个生物标记测试任选地与一个或多个身体检查相结合，一个或多个药代动力学测试任选地与一个或多个身体检查相结合，一个或更多基因测试任选地与一种或多种生物标志物测试结合，一种或多种基因测试任选地与一种或多种药代动力学测试组合，或一种或多种生物标志物测试任选地与一种或多种药代动力学测试组合，或任意三种或四种的测试类型(基因测试、生物标记测试、药代动力学测试或身体检查)的组合。在一个实施例中，身体检查包括测量体重指数(BMI)。例如，不同BMI范围内的患者可以与不同剂量的化合物A一起施用。例如，与BMI大于45kg/m²的患者相比，BMI小于45kg/m²的患者可以施用更低剂量的化合物A。例如，与BMI大于45kg/m²的患者相比，BMI小于45kg/m²的患者可以施用更高剂量的化合物A。在一个实施方式中，BMI小于45kg/m²的受试者可以施用的化合物A的剂量为约20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或250mg。

该测试的特异性可以为至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。

该测试的敏感度可以为至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。

在一个实施方式中，药代动力学测试包括在施用第一剂量后的预定时间测量生物样品中化合物A的代谢物水平。化合物A的代谢物可包含具有以下结构的化合物：(“M1”)。在一个实施方式中，化合物A的代谢物可以是M1的位置异构体。

在一个实施方式中，预定时间可以是至少20分钟，例如，至少40分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、或至少6小时。在一个实施方式中，预定时间可以在20分钟至12小时的范围内，例如，20分钟至10小时、20分钟至8小时、20分钟至6小时、1小时至6小时或2小时至6小时。

在一个实施方式中，代谢物的最大血浆浓度(C_max)的几何平均值为约100ng/mL至1000ng/mL，例如，约100ng/mL至900ng/mL、约100ng/mL至800ng/mL，或约150ng/mL至800ng/mL。

在一个实施方式中，肝脏疾病是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。NAFLD是指从单纯性脂肪肝(脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，再到肝硬化等多种肝脏疾病。在一个实施方式中，肝脏疾病是NASH。NAFLD的所有阶段都共同具有在肝细胞中脂肪的积累。在NASH中，脂肪积累与肝脏的不同程度的炎症(肝炎)和瘢痕形成(纤维化)有关。NAFLD和NASH发生在不摄入过量酒精的人身上。然而，在许多方面，NAFLD活组织检查的组织学图像与酒精滥用引起的肝脏疾病相似。NAFLD和NASH被认为是原发性脂肪肝疾病。继发性脂肪肝疾病包括在其他类型的肝病中发生的疾病。因此，酒精性肝病(ALD)是最常见的继发性脂肪肝疾病。继发性脂肪肝也可以在慢性病毒性丙型肝炎(HCV)、慢性病毒性乙型肝炎(HBV)、慢性自身免疫性肝炎(AIH)和威尔森氏病(Wilson's disease)中发生。

NAFLD和NASH的症状通常不明显并且往往是非特异性的(在其他疾病中也可以观察到)。大多数患者的症状很小，然而，他们可能会偶尔出现模糊的右上腹部疼痛。这种疼痛的特征是沉闷和疼痛，没有可预测的发生模式。它不是强烈的、突然的和剧烈的疼痛，例如胆结石可能发生。NAFLD和NASH的腹痛被认为是由于当肝脏扩大和/或肝脏发炎时肝脏覆盖物(胶囊)的延伸。与ALD、乙型肝炎或丙型肝炎相反，在NAFLD或NASH中未观察到严重的急性肝衰竭(例如，黄疸、强烈疲劳、食欲不振、恶心、呕吐和神志不清)的症状。在患有NAFLD或NASH的患者中经常看到肥胖和相关病症(例如，糖尿病、高血压)，并且胰岛素抵抗的典型体征通常在NAFLD和NASH的身体检查中占主导地位。黑棘皮病，一种腋窝和颈部皮肤的黑色色素沉着，其可能是胰岛素抵抗的征兆，常见于患有NASH的儿童。当肝脏被触诊时，通常感觉正常。然而，当肝脏中积聚了非常大量的脂肪时，它会变得非常大，具有柔软的圆形边缘，医生可以很容易地感觉到。

除了上述症状之外，还基于以下标准诊断NAFLD或NASH：胰岛素抗性的临床和/或生化标志；ALT慢性升高；超声检查脂肪肝的迹象；排除ALT和脂肪肝升高的其他原因。然而，只有肝脏活检可以确切诊断并确定NAFLD或NASH的严重程度。

在一个实施方式中，脂质疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。例如，高胆固醇血症是杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。

在一个实施方式中，本发明中使用的基因测试包括检测编码药物转运蛋白、药物代谢酶或甲状腺轴激素、甲状腺途径基因、脂质途径基因或其组合的多核苷酸中的多态性。存在至少两种药物转运蛋白超家族：溶质载体(SLC)转运蛋白和ATP结合盒(ABC)转运蛋白。SLC转运蛋白包括SLC22A1(也称为OCT1)、SLC22A2(也称为OCT2)、SLC22A3(也称为OCT3)、SLC22A6(也称为OAT1或NKT)、SLC22A8(也称为OAT3或ROCT)、SLC22A11(也称为OCT4)、SLCO1B1(也称为OATP1B1)、SLCO1B3(也称为OATP1B3)、SLCO2B1(也称为OATP2B1)和SLC47家族成员(例如，SLC47A1(也称为MATE1)或SLC47A2(也称为MATE2))。ABC转运蛋白包括ABCC1(也称为MRP1)、ABCC2(也称为MRP2)、ABCC3(也称为MRP3)、ABCC4(也称为MRP4)、ABCC5(也称为MRP5)、ABCG2(也称为BCRP)和ABCB11(也称为BSEP)。关于药物转运蛋白的其他信息可以在例如SK Nigam,Nat.Rev.Drug Discov.2015,14(1),29-44中看到，其内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，药物转运蛋白可以在肝脏中发现。例如，药物转运蛋白集中在肝脏中。在一些实施方式中，药物代谢酶是CYP2C8。

药物转运蛋白中的多态性可以对药物转运蛋白对药物的处理产生影响。已经报道了SLC22A6和SLC22A8导致临床表型的编码或非编码单核苷酸多态性(SNPs)。ABCG2的多态性的实例包括C421A和Q141K。用于检测多态性的方法的实例包括但不限于选择性寡核苷酸杂交、选择性扩增、选择性引物延伸、选择性连接、单碱基延伸、选择性终止延伸或侵入性切割测定。

存在至少两种类型的药物代谢酶：氧化药物代谢酶和缀合药物代谢酶。氧化药物代谢酶包括细胞色素P450(例如CYP2D6、CYP2C19、CYP2E1或CYP2C9)和黄素单氧酶(例如FMO1、FMO2、FMO3、FMO4、FMO5或FMO6)。缀合药物代谢酶包括UDP糖基转移酶(例如，UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B11或UGT2B15)、谷胱甘肽转移酶(例如，GST A1-1、GST M1-1或GST P1-1)、磺基转移酶(例如，SULT1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1E和SULT2A1)和N-乙酰转移酶(例如，NAT1或NAT2)。药物代谢酶中的多态性是本领域已知的，例如，P Pinto and Dolan,Current Drug Metabolism,2011,12,487-497，其内容通过引用并入本文。

在一个实施方式中，本发明中使用的生物标志物测试包括测量选自甲状腺轴激素、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)和脂质生物标志物组成的组中的生物标志物的表达水平。在一个实施方式中，生物标志物测试是药效学测试。在一个实施方式中，生物标志物测试可用于测量生物标志物的代谢物的表达水平。在另一个实施方式中，生物标志物测试可用于测量生物标志物及其代谢物的表达水平。在一个实施方式中，生物标志物测试的结果提供两种生物标志物的表达水平的比率。

甲状腺轴激素也称为下丘脑垂体甲状腺(HPT)或HPT轴激素。在一个实施方式中，甲状腺轴激素包括三碘甲状腺原氨酸(游离T3)、反向T3、总T3、游离甲状腺素(T4)、总T4、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素释放激素(TRH)及其组合。总T3指的是结合T3和游离T3。总T4指的是结合T4和游离T4。例如，甲状腺轴激素是游离T3、游离T4和TSH。例如，甲状腺轴激素是TSH、TRH、总T3和总T4。在一个实施方式中，生物标志物测试分别测量游离T3、游离T4和TSH的表达水平。在另一个实施方式中，生物标志物测试组合测量游离T3、游离T4和TSH的表达水平。在另一个实施方式中，生物标志物测试分别测量游离T3、游离T4、TSH、TRH、总T3和总T4的表达水平。在另一个实施方式中，生物标志物测试组合测量TSH、TRH、总T3和总T4的表达水平。

脂质生物标志物可以是总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非HDL-C、脂蛋白(a)、载脂蛋白A1(ApoA-1)、载脂蛋白B(ApoB)或其组合。例如，ApoB/ApoA-1比率可用于本文所述的方法中。

在一个实施方式中，药代动力学测试可以通过生物分析方法或质谱法进行。生物分析方法可用于构建浓度-时间曲线。采用化学技术测量生物基质通常为血浆中药物的浓度。适当的生物分析方法应该是选择性和敏感的。例如，微尺度热泳可用于量化生物基质/液体如何影响药物对其靶标的亲和力。还可以使用质谱法研究药代动力学。本应用中最常用的仪器是带有三重四极杆质谱仪的LC-MS。通常采用串联质谱法来增加特异性。

在本发明的某些实施方式中，有需要的受试者在施用或已施用另一种不同于化合物A的治疗剂(例如，降脂药、糖尿病药、有机阴离子转运多肽(OATP)抑制剂、ABCG2抑制剂、CYP2C8抑制剂、改变胃肠道pH的药物、抗酸剂或胆汁酸螯合剂)。不同的治疗剂可能对化合物A的代谢或吸收有影响。治疗剂和化合物A可以同时、依次或交替施用。例如，治疗剂和化合物A可以同时施用。例如，治疗剂可以在施用化合物A之前施用。例如，治疗剂可以在施用化合物A之后施用。例如，治疗剂和化合物A交替施用。例如，治疗剂和化合物A的施用可以分开一段时间，例如几小时。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是降脂药。例如，降脂药物可以是他汀类、贝特类、烟酸、胆汁酸螯合剂、依泽替米贝、洛美他派、植物甾醇或奥利司他。他汀类的实例包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是糖尿病药物。糖尿病药物的实例包括但不限于：(a)抗氧化剂，例如维生素E、维生素C、异黄酮、锌、硒、依布硒啉、类胡萝卜素；(b)胰岛素或胰岛素类似物，例如常规胰岛素、慢(lente)胰岛素，半慢(semilente)胰岛素、特慢(ultralente)胰岛素、NPH或humalog；(c)α-肾上腺素能受体拮抗剂，例如哌唑嗪、多沙唑嗪、苯氧基苯甲胺、特拉唑嗪、酚妥拉明、萝芙素(rauwolscine)、育亨芬、妥拉唑啉、坦索罗辛或特拉唑嗪；(d)β-肾上腺素能受体拮抗剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、巴替洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、盐酸多巴酚丁胺、阿普洛尔、布诺洛尔、布普洛尔、卡拉洛尔、依泮洛尔、莫洛洛尔、氧烯洛尔、帕马洛尔、他林洛尔、替普洛尔、托拉洛尔或托利洛尔；(e)非选择性肾上腺素能受体拮抗剂，例如卡维地洛或拉贝洛尔；(f)第一代磺脲类药物，如甲苯酰胺、甲苯酰胺、氯丙酰胺、乙酰六甲酰亚胺；(g)第二代磺脲类药物，如格列本脲，格列吡嗪和格列美脲；(h)二甲双胍等双胍类药剂；(i)苯甲酸衍生物，例如替格列奈；(j)α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇；(k)噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮或曲格列酮；(l)磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷、他达菲、双嘧达莫、喘定、伐地那非、西洛他唑、米力农、茶碱或咖啡因；(m)胆碱酯酶拮抗剂，如多奈哌齐、他克林、依地红铵、天葵、吡啶硫明、扎那匹齐、磷啉、甲氨苄酯、新斯硫明或加拉他明；(n)增加谷胱甘肽的化合物，如N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸酯、L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸酯(OTC)、γ-谷氨酰半胱氨酸及其乙酯、缩水甘油乙酯、谷胱甘肽异丙酯、硫辛酸、半胱氨酸、蛋氨酸或S-腺苷甲硫氨酸；(o)GLP和胰高血糖素样肽类似物，例如exanitide、DAC：GLP-1(CJC-1131)、利拉鲁肽、ZP10、BIM51077、LY315902、LY307161(SR)。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是OATP抑制剂。OATP抑制剂的实例包括但不限于吉非贝齐或环孢菌素A.

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是ABCG2抑制剂。ABCG2抑制剂的实例包括但不限于阿法替尼、阿立哌唑、阿西替尼、姜黄素、环孢菌素、依克立达、厄洛替尼、氟伐他汀、烟曲霉毒素C、吉非替尼、伊维菌素、ko143、拉帕替尼、尼罗替尼、新生霉素、泮托拉唑、匹伐他汀、普纳替尼、槲皮素、奎扎替尼、雷格拉菲尼、雷贝拉菲尼、利尔哌韦拉、磺胺嘧啶、舒尼替尼、他克莫司、特利氟米特、曲米替尼、三氟哌啶和维莫德吉。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是CYP2C8抑制剂。CYP2C8抑制剂的实例包括但不限于吉非贝齐、氯吡格雷、氟伏沙明、酮康唑、非诺贝特、非诺贝酸、孟鲁司特、尼卡地平、槲皮素、辛伐他汀、螺内酯、甲氧苄啶和维拉唑酮。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是抗酸剂。抗酸剂的实例包括但不限于碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、羟基碳酸铝、二羟基铝碳酸钠、甘氨酸铝镁、二羟基铝氨基乙酸酯、二羟基铝氨基乙酸、碳酸钙、磷酸钙、铝镁水合硫酸盐、铝酸镁、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、sucrafalte和碳酸氢钠。

在一个实施方式中，不同于化合物A的治疗剂可以是胆汁酸螯合剂。抗酸剂的实例包括但不限于消胆胺、考来替泊和考来维仑。

在一个实施方式中，向受试者施用他汀和化合物A。他汀类药物可以与化合物A同时施用。他汀类药物可以在施用化合物A之前施用。他汀类药物可以在施用化合物A后施用。他汀类药物和化合物A的施用可以分开一段时间，例如约1-24小时、约1-20小时、约1-16小时、约1-12小时、约6-12小时。例如，他汀类和化合物A分开约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时施用。在一个实施方式中，他汀类药物在晚上施用，化合物A在第二天早晨施用。

在一个实施方式中，给患者群体施用第一剂量的化合物A(例如，每天)第一段时间，随后对这些患者进行测试以确定它们各自对化合物A的敏感度水平。例如，可以基于本文公开的至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度来确定敏感度水平；或者，可以基于表达水平变化和另一种类型测试(例如，基因测试、身体检查或其组合)的结果的组合来确定敏感度水平。该时间段可以在约2-21天的范围内(例如，5天、7天、10天或14天)。根据敏感度水平，患者可分为至少以下三个亚群。第一个亚群由对化合物A的敏感度水平正常或平均的患者组成。第二个亚群包括对化合物A的敏感度水平高于正常或平均敏感度水平的患者(例如，比正常或平均敏感度水平高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％)。第三个亚群由敏感度水平低于正常或平均敏感度水平的患者组成(例如，比正常或平均灵敏度水平低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。)这些分层的患者亚群可以用作确定个体患者的治疗有效剂量的参考。

在一个实施方式中，基于本文描述的关于个体患者(无论是否使用化合物A的先前治疗)的所述测试的结果，处于护理位置的人例如医生可以确定个体患者属于哪个亚群，并根据该确定开出治疗有效量化合物A的药方。在一个实施方式中，基于所述测试的结果，使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。附加信息可用于确定，例如受试者的至少一个人口统计特征(例如，种族、民族、年龄或性别)、受试者的药物史(例如，受试者是否正在或已经施用过至少一种其他治疗剂)、受试者的身体信息(例如，体重、身高、血压、或心率)。例如，有效量可以保持药物在个体患者中的有效性，同时最小化其对个体患者的副作用。例如，属于第二亚群的患者的有效量低于属于第一亚群的患者的有效量；并且属于第三亚群的患者的有效量高于属于第一亚群的患者的有效量。

取决于对个体患者的所述测试的结果，化合物A的有效量范围为约5至300mg、约10至250mg、约20至200mg、约20至150mg、约20至100mg、约50至200mg、或约50至150mg。有效量可以是约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、或250mg。例如，化合物A的有效量的范围为每日约5至300mg、约10至250mg、约20至200mg、约20至150mg、约20至100mg、约50至200mg、或约50至150毫克。有效量可以是每天约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、或250mg。

在另一个实施方式中，每天给受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间，然后进行测试(例如，对从受试者、受试者的身体检查和其组合获得的生物样品进行的选自基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试)，用于确定受试者对化合物A的敏感度水平。第一段时间可以在约2-21天的范围内(例如，约5天、约7天、约10天或约14天)。敏感度水平允许处于护理位置的人例如医生确定受试者在第二段时间内化合物A的第二剂量。例如，当受试者的敏感度水平高于平均敏感度水平时，第二剂量低于第一剂量；当受试者的敏感度水平与平均敏感度水平相同时，第二剂量与第一剂量相同；当受试者的敏感度水平低于平均敏感度水平时，第二剂量高于第一剂量。只要受试者需要治疗，第二段时间就可以持续。例如，第二段时间可以是大约7天到365天。在一些实施方式中，第二段时间可以是约1个月至36个月，例如3个月至24个月。

例如，化合物A的第一剂量可以是预期对本文公开的至少一种生物标志物具有影响的剂量。在一个实施方式中，可以在被分成群组的受试者群体中进行多剂量研究，其中将不同剂量的化合物A施用于不同的受试者群组，并且在施用后监测至少一种生物标志物的表达水平。对于施用特定剂量的化合物A的一组受试者，至少一种生物标志物的表达水平的统计学显著变化是特定剂量对至少一种生物标志物具有影响的指示。例如，至少一种生物标志物的表达水平的统计学显著变化可以是T4或LDL-胆固醇水平的统计学显著降低。关于化合物A的剂量研究的更多信息可以在例如Taub et al.,Atherosclerosis,2013,373-380中找到，其内容通过引用并入本文。

例如，可以基于本文所述的患者分层方法确定化合物A的第一剂量。例如，化合物A的第一剂量的范围可以为约5至300mg、约10至250mg、约20至200mg、约20至150mg、约20至100mg、约50至200mg、或约50至150mg。第一剂量可以是约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、或250mg。在一个实施方式中，化合物A施用每日一次、每日两次或每日三次。

例如，在施用第一剂量的化合物A以测量至少一种生物标志物的表达水平之前，对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试。在对受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间后，对从受试者获得的第二生物样品进行第二生物标志物测试，以测量相同生物标志物的表达水平。第一和第二生物样品是相同类型的。基于第一和第二生物标志物测试的结果，可以确定一种或多种生物标志物的表达水平是否存在变化和变化程度。生物标志物可以是相同类型或不同类型。例如，生物标志物可包括至少一种甲状腺轴激素和至少一种脂质生物标志物；生物标志物可包括至少一种甲状腺轴激素和性激素结合球蛋白；生物标志物可包括至少一种脂质生物标志物和性激素结合球蛋白；或者生物标志物可以包括至少一种脂质生物标志物、性激素结合球蛋白和至少一种甲状腺轴激素。例如，生物标志物可以是LDL-C、ApoB、SHBG、T4或其组合。例如，取决于受试者对化合物A的敏感度，在施用第一剂量的化合物A后，一种或多种生物标志物的表达水平可以增加、减少或保持不变。第二剂量根据表达水平的变化进行调整。例如，可以基于变化和变化程度实施算法以确定第二剂量。在一个实施方式中，结合生物标志物测试进行基因测试、药代动力学测试、身体检查或其组合以确定第二剂量。例如，身体检查可以确定受试者的BMI是否存在变化和变化程度，这可以是调整第二剂量的因素。附加信息可用于调整第二剂量，例如受试者的至少一个人口统计特征(例如，种族、民族、年龄或性别)、受试者的药物史(例如，受试者是否正在或已经施用过至少一种其他治疗剂)、受试者的身体信息(例如，体重、身高、血压、或心率)。例如，与原始测试数据相比，变化程度可以是约10％-500％，例如，与原始测试数据相比，10％-400％、10％-300％、0％-200％、10％-100％、20％-200％或50％-100％。例如，与原始测试数据相比，变化程度可以是约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。

例如，取决于变化和变化程度，化合物A的第二剂量可以低于或高于第一剂量。第二剂量也可以与第一剂量相同。例如，第二剂量的范围可以为约5至200mg、约10至200mg、约20至200mg、约20至150mg、约20至100mg、约50至200mg、或约50至150mg。第二剂可以是约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg。在一个实施方式中，每天(例如，每天一次，每天两次，或每天三次)、每两天一次、每周两次或每周一次施用第二剂量的化合物A。

在一个实施例中，测试可以进一步包括算法，例如，用于基于测试提供定量结果。该算法还可用于受试者正在施用或已施用另一种不同于化合物A的治疗剂(例如，降脂药、糖尿病药、有机阴离子转运多肽(OATP)抑制剂、ABCG2抑制剂、CYP2C8抑制剂、改变胃肠道pH的药物、抗酸剂或胆汁酸螯合剂)的情况。这种治疗剂可以在确定受试者的化合物A的剂量中起作用(例如，通过其对化合物A的代谢或吸收的影响)。该算法可以考虑在确定受试者的化合物A的治疗有效量的效果。

在一个实施例中，该算法是预测算法，例如支持向量机(SVM)、线性判别分析(LDA)、K-最近邻(KNN)或朴素贝叶斯(NB)。该算法可以处理在一个或多个测试中产生的数据，以预测关于受试者对化合物A的敏感度。例如，在一个或多个测试中产生的数据可以是响应于向受试者施用治疗剂的一种或多种生物标志物的表达水平的变化或变化程度。例如，测试的一种或多种生物标志物选自甲状腺轴激素、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)、脂质生物标志物及其组合。生物标志物可以是相同类型或不同类型。例如，生物标志物可包括至少一种甲状腺轴激素和至少一种脂质生物标志物；生物标志物可包括至少一种甲状腺轴激素和SHBG；生物标志物可包括至少一种脂质生物标志物和SHBG；或者生物标志物可以包括至少一种脂质生物标志物、SHBG和至少一种甲状腺轴激素。例如，生物标志物可以是LDL-C、ApoB、SHBG、T4或其组合。

体内数据证实化合物A表现出令人感兴趣的组织摄取行为。具体地，化合物A在肝脏中的摄取是高的，而在肝脏外的组织例如心脏、骨/软骨或脑中几乎没有化合物A的摄取。因此，化合物A可以安全地给药而无需临床监测。本发明的一个方面涉及在有需要的受试者中治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法，该方法包括每天向受试者施用有效量的化合物A，其中受试者在施用之后不需要进行临床监测。在一个实施方式中，有效量的范围为5至300mg(例如，约5mg、约20mg、约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。在一个实施方式中，有效量的范围为为5至300mg(例如，(例如，约5mg、约20mg、约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)每天，例如，通过口服给药。在一个实施方式中，临床监测选自骨扫描、心脏扫描和脑部扫描。

在一个方面，本发明提供化合物A，其用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病，其中所述受试者在施用化合物A后不需要临床监测。

在另一个方面，本发明提供化合物A在制备用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法的药物中的用途，其中所述受试者在使用药物后不需要临床。

化合物A的纯度可大于85％，例如大于86％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于97.5％、大于98％、大于98.5％、大于99％、大于99.2％、大于99.5％或大于99.8％。

除非另有说明，否则本文对化合物A的所有提及包括所有药学上可接受的盐和所有溶剂化物及其替代物理形式。除非另有说明，否则本文所述的化合物A的所有剂量均基于化合物A本身的分子量，而不是药学上可接受的盐、其溶剂化物的水合物或组合物中的任何赋形剂。

对于根据本发明的治疗性给药，化合物A可以以其游离碱的形式或以药学上可接受的盐的形式使用。

在一个实施方式中，化合物A是结晶的，例如其X射线粉末衍射图谱形态特征包括在约10.5、18.7、22.9、23.6和24.7度2θ的峰(形式I)。在一个实施方式中，化合物A的形式I的纯度大于85％，例如大于86％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于97.5％、大于98％、大于98.5％、大于99％、大于99.2％、大于99.5％或大于99.8％。关于这种特定形态形式的更多信息公开在US 9266861中，其内容通过引用整体并入本文。

在一个实施方式中，化合物A呈与形式I不同的形态形式。在某些实施方式中，化合物A为溶剂化物的形式，例如水合物(例如二水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂化物，或甲基异丁基酮(MIBK)溶剂化物。参见US 9266861。溶剂化物的纯度大于85％，例如大于86％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于97.5％、大于98％、大于98.5％、大于99％、大于99.2％、大于99.5％或大于99.8％。

化合物A、或其药学上可接受的盐、前药、类似物或衍生物可以掺入适于给药的药物组合物中。这些组合物通常包含化合物A和药学上可接受的赋形剂或载体。

药学上可接受的载体包括固体载体，例如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。其他填充剂、赋形剂、矫味剂和本领域已知的其他添加剂也可以包含在根据本发明的药物组合物中。也可以使用脂质体和非水性载体如固定油。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑在组合物中使用它们。补充的活性化合物也可以掺入组合物中。

在一个实施方式中，化合物A或其药学上可接受的盐、前药、类似物或衍生物以合适的剂型给药，所述剂型通过组合治疗有效量的化合物A或药学上可接受的盐、前药、类似物、或其衍生物(作为活性成分)与标准药物载体或稀释剂按照常规方法(即，通过制备本发明的药物组合物)而制备。这些方法可以包括适当地混合、制粒、压缩或溶解成分以获得所需的制剂。

配制本发明的药物组合物以与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服，吸入、透皮(局部)和经粘膜给药。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节渗透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

可以将化合物A或本公开的药物组合物以许多众所周知的方法施用于受试者。例如，所选择的剂量应该足以构成有效的治疗，但不能高到引起不可接受的副作用。优选在治疗期间和治疗后的合理时间内密切监测患者的疾病状态和健康状况。

调整剂量和给药以提供足够水平的活性剂或维持所需效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食，给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度和耐受性/对治疗的反应。

含有本发明化合物A的药物组合物可以通常已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，合适的制剂取决于所选择的给药途径。

适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应该是易于注射程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用诸如卵磷脂的涂层，通过在分散的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与上面列举的成分中的一种或组合(如果需要)一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上述列举的所需其他材料。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其他所需的材料。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，可以将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备用作漱口剂，其中流体载体中的化合物口服施用、漱口和吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有下列任何材料或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、凝胶或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或类固醇；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。

对于通过吸入给药，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器递送，其含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳，或喷雾器。

全身给药也可以通过透粘膜或透皮方式进行。对于透粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于透粘膜给药时为去污剂胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于透皮给药，将活性化合物配制成本领域公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。

在一个实施方式中，活性化合物与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。该材料也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc商购获得。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利No.4522811中所述。

以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物对于给药和剂量均匀是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规格是口述的并直接取决于活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果决定。

化合物A或其药物组合物可与给药说明一起包含在容器、包装或分配器中。

化合物A或其药物组合物可以每天一次、每天两次，每天三次，每隔一天一次或每周一次施用。

本文提及的所有专利专利申请和出版物通过引用整体并入本文。但是，如果含有明确定义的专利专利申请或出版物通过引用并入本文，则应将这些明确定义理解为适用于所包含的专利、专利申请或出版物，而不适用于本申请的文本，特别是本申请的权利要求。

除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比例均以重量计。根据不同的实施例，本公开的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实施例说明了在实践本发明中有用的不同组件和方法。这些实施例不是限制地保护发明。基于本发明内容，技术人员可以识别和使用可用于实施本发明的其他组件和方法。

实施例

实施例1.单次口服给药[¹⁴C]MGL-3196(化合物A)后的大鼠排泄质量平衡、药代动力学和定量全身放射自显影的组织分布

该研究使用2组雄性SD大鼠(第1组和第2组)和1组雄性LE大鼠(第3组)；其从Hilltop Lab Animals,Inc.(Scottdale,PA)获得。第1组用于评估排泄质量平衡；第2组用于评估血浆总放射性PK；第3组用于评估总放射性的组织分布。所有大鼠接受单次PO剂量的[¹⁴C]MGL-3196。目标剂量为5mg/kg，其使用在纯化的MilliQ水载体中的4％DMSO/96％的2％羟丙基纤维素、0.1％吐温-80、0.09％对羟基苯甲酸甲酯和0.01％对羟基苯甲酸丙酯中制备的制剂。

在第1组大鼠中单次PO剂量的[¹⁴C]MGL-3196之后消除放射性的主要途径是在粪便中，其占给药剂量的68.6％平均值。在尿液中回收平均16.2％的给药剂量。在笼残留物中回收平均1.3％的给药剂量，并且在尸体中回收平均1.1％的给药剂量。第1组大鼠的放射性平均总回收率为给药剂量的87.2％。

排泄物数据表明，在单次PO剂量后，大部分[¹⁴C]MGL-3196-衍生的放射性72小时后在雄性SD大鼠的粪便中被回收。

在第2组中单次PO剂量的[¹⁴C]MGL-3196后，血浆总放射性的平均C_max在给药后4小时(T_max)为2230ng当量/mL。平均血浆放射性水平随时间降低，t_1/2为9.6小时。血浆总放射性的平均AUC_infobs为25346ng当量·h/mL。

在第3组雄性LE中单次PO剂量的[¹⁴C]MGL-3196后，血液总放射性(通过LSC)的C_max在给药后8小时(T_max)为645ng当量/g。血液放射性浓度随时间缓慢下降，t_1/2为447.6小时。AUC_infobs的血液总放射性为54361ng当量·h/mL。在第3组雄性LE中单次PO剂量的[¹⁴C]MGL-3196后，血浆总放射性(通过LSC)的C_max在给药后4小时(T_max)为1078ng当量/mL。血浆放射性浓度随时间缓慢下降，t_1/2为54.6小时。血浆总放射性的AUC_infobs为20430ng当量·h/mL。

血液与血浆的放射性浓度比率范围在给药后24小时为0.57至0.98，以及在给药后48至168小时为1.52至5.62。

药物衍生的放射性被迅速吸收并广泛分布在雄性LE大鼠体内，在768小时内，在许多组织中都有可定量的浓度(40个组织中的17个组织)。

通常，染色大鼠的大多数组织中的浓度低于或类似于血液(心脏)中的浓度。在给药后8小时(T_max)观察到大多数组织中的C_max(34/40)。组织浓度C_max>700ng当量/g发现于以下组织中：肝脏、肾皮质、盲肠、膀胱、肾髓质、小肠、食道、心脏血液、色素性皮肤和非色素性皮肤。在脑(髓质、小脑、大脑)、眼晶状体、脊髓和骨中观察到C_max<100ng当量/g的组织浓度。在给药后1392小时观察到的放射性浓度，>7.90ng当量/g，其存在于40个组织中的7个(血液、肝脏、哈氏腺、胰腺、色素性皮肤、肺、眼晶状体)中，但所有组织接近放射性定量的下限，表明消除几乎完成。

在给药后8小时内(即，分布期)确定所有组织的组织与血浆比率，其指示组织穿透性，表明[¹⁴C]MGL-3196衍生的放射性高度穿透肝脏、肾脏和盲肠，其倍数远远高于器官血管中放射性的存在所能解释的。在整个分布阶段，除肝脏、肾脏、膀胱和盲肠外的所有组织的比率<1，这表明对大多数其他组织的渗透率低得多。总之，数据表明MGL-3196更特异性地地被肝脏、肾脏和盲肠吸收。

在消化道内容物、胆汁和膀胱内容物的非组织中发现雄性LE大鼠的最高放射性浓度。

雄性LE大鼠的组织浓度与时间的关系曲线显示，大多数组织在24至768小时具有缓慢的消除/组织释放阶段。具有最长可靠半衰期(t_1/2)值(>400.0小时)的组织是：哈氏腺体、肺、胰腺、心脏血液、骨骼肌、骨髓和胃。40个组织中的21个确定了可靠的t_1/2值。由于时间点数据不足，和/或得到的r²值<0.85，无法确定剩余组织的浓度-时间曲线的t_1/2。

在[¹⁴C]MGL-3196的PO剂量之后，在完整SD大鼠(第1组)中消除放射性的主要途径是在粪便中(68.6％)，并且在尿液中回收较少(16.2％)。通过168小时回收平均总剂量的87.2％。

通过48小时(该组的最后一个时间点)，雄性SD大鼠的血浆中的[¹⁴C]MGL-3196衍生的放射性是可定量的。在4小时时观察到，血浆中总放射性的C_max为2230ng当量/mL。SD大鼠的平均血浆总放射性t_1/2为9.6小时。SD大鼠血浆总放射性AUC_infobs平均值为25346ng当量·h/mL。

通过768小时，雄性LE大鼠的血液中的[¹⁴C]MGL-3196衍生的放射性是可定量的。LE大鼠的血液总放射性t_1/2为447.6小时。LE大鼠血液总放射性AUC_infobs为54361ng当量·h/g。通过168小时，雄性LE大鼠的血浆中的[¹⁴C]MGL-3196衍生的放射性是可定量的，并且t_1/2为54.6小时。认为第3组大鼠获得的较长t_1/2值是由于在组织释放的较晚时间点包含低血浆浓度。LE大鼠血浆总放射性AUC_infobs为20430ng当量·h/mL，与第2组SD大鼠观察到的相似。

血液-血浆放射性浓度在24小时的比率范围为0.57至0.98，这表明血液中的大部分放射性都在血浆部分中。在给药后48-168小时，血液与血浆的比率范围为1.52至5.62，这表明大多数放射性在较晚的时间点被分配到血液的细胞部分。

[¹⁴C]MGL-3196衍生的放射性在单次PO剂量后广泛分布在整个染色雄性大鼠体内。[¹⁴C]MGL-3196的肝脏AUC比血浆高约10倍，肾皮质AUC比血浆高约3倍，而骨骼和心肌，以及大多数其他组织低于或类似于血浆和血液中的AUC(血液比血浆高约2倍)。肝脏：血浆AUC_all比率为10.5，肝脏中血浆的体积分数约为0.06-0.14(即肝脏中血液体积分数的一半)。总之，这些数据表明MGL-3196选择性摄取进入肝脏和肾皮质，并且其他组织中的浓度主要是由于剩余组织的脉管系统中的血浆和/或血液中存在的浓度。

实施例2.化合物A的肝摄取和临床前ADME

进行了以下研究：(a)体外药物蛋白结合、转运蛋白(有机阴离子转运多肽[OATP]、P-糖蛋白[P-gp]、乳腺癌相关蛋白[BCRP]和多重耐药蛋白1[MDR1])和细胞色素P-450酶测定法用于研究吸收、分布和排泄；(b)体内MGL-3196大鼠和狗的口服PK和生物利用度研究；(c)通过定量全身放射自显影(QWBA)研究体内¹⁴C-MGL-3196大鼠和狗的口服药代动力学、吸收、排泄和组织分布；(d)使用体外夹心肝细胞模型系统(技术)在狗(SCDH)和人(SCHH)肝细胞中MGL-3196的肝脏处置。表1A-1B显示了¹⁴C-MGL-3196大鼠ADME研究设计。

表1A

表1B

表2A-2B显示了¹⁴C-MGL-3196狗ADME的研究设计。

表2A

表2B

Qualyst Transporter Solutions评估夹心培养的人类超细胞(SCHH)中MGL-3196的肝摄取。在存在牛血清白蛋白(BSA，～4％)的生理浓度下孵育20分钟(基于中试摄取研究)后，在30μM下评估MGL-3196。使用1批Transporter Certified^TM人肝细胞(N＝1)以24孔板进行实验。每个测试条件在3个孔中进行以提供三份重复数据。根据MadrigalPharmaceuticals提供的分析测定方法和分析标准，在QTS进行细胞裂解物的样品制备和LC/MS/MS分析以确定MGL-3196的浓度。确定以下测试物品参数：(a)总积累(肝摄取)，(b)细胞积聚(细胞内浓度)，(c)胆汁排泄指数(肝外排)，(d)Kp值(肝脏积聚)，(e)体外胆汁清除(预测体内胆汁清除)，和(f)介质积累(培养后上清液)。

参数确定：

胆汁累积＝总累积_{plus(+)Buffer}-细胞累积_{Minus(-)Buffer}

AUC＝(孵育时间)*(分析物浓度_介质)

(Kp比率反映肝细胞中MGL-3196的积累程度与肝细胞外缓冲液中MGL-3196总浓度的关系)。

所有物种的MGL-3196的血浆蛋白结合率>99％。

体外药物转运蛋白和细胞色素P-450酶测试显示在表3中。

表3

MGL-3196是MDR1的弱底物，而不是底物MRP2。MGL-3196不是抑制剂：MDR1、MRP2、OCT2、CYP2C19、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6和CYP3A4/5。

还进行了大鼠和狗PK/生物利用度的研究。在2-6h和1-8h口服给药后，MGL-3196达到大鼠和狗的最大血浆浓度，平均消除半衰期分别为2.5-7和3-5.5小时。大鼠和狗的平均生物利用度范围分别为45-98％和11-135％。

研究了大鼠¹⁴C-MGL-3196的吸收、分布、排泄。MGL-3196高度渗透肝脏，胆汁中浓度高，肠道消除，肾脏和肾脏消除吸收较少。¹⁴C-MGL-3196的肝暴露平均比血浆高约10倍。MGL-3196对包括脑、心脏和骨骼在内的其他组织中的渗透率很低，并且可以通过血流来解释。表4-6显示了相关结果。

表4

表5

表6

研究了狗¹⁴C-MGL-3196吸收、分布、排泄。狗¹⁴C-MGL-3196质量平衡研究(100mg/kg)显示，在回收的放射性中，至少92％在粪便中，2.7％在尿液中(约83％的总剂量在粪便中回收，2.5％在尿液中)。在给药后4小时，肝脏和胆汁中存在高水平的MGL-3196。并且胆汁中的浓度分别比肝脏和血浆中～80倍和～250倍。4和24小时的肝脏与血浆比率(100mg/kg)分别高3.1和267倍，表明血浆清除速度比肝脏清除更快。表7和表8显示了相关结果。

表7

^a计量后0-168hr ^b总＝尿液+粪便+笼残留物

平均值±标准差(％RSD)；N＝3

表8

研究了使用体外夹心狗和人肝细胞模型系统的MGL-3196的肝脏处置。数据表明MGL-3196在人和狗肝细胞中通过主动摄取积聚并被排泄到胆汁中。表9和表10显示了相关结果。

在夹心培养的人肝细胞(SCHH)中评估MGL-3196及其代谢物MGL-3196-M1(M1)，以评估温度和浓度对总累积的影响。在4％牛血清白蛋白(BSA)存在下，在37℃和4℃下，在多种浓度(3、10、30和100μM)下进行孵育20分钟。在肝脏累积研究之后，在4％BSA存在下，在SCHH和夹心培养的狗肝细胞(SCDH)中评估MGL-3196(30μM)及其代谢物M1的肝胆处理的物种比较。

MGL-3196的总累积(肝细胞+胆汁)被证明是温度依赖性的，这表明MGL-3196积累(≥72.8％)是由SCHH中的主动摄取过程介导的。在检查的所有MGL-3196暴露水平中，在SCHH的4℃孵育中M1的累积减少≥65％。这些结果表明M1的累积/形成是温度依赖性的，这与代谢依赖性机制一致。

在SCHH和SCDH中进行MGL-3196的肝胆处理的物种比较。总累积反映了测试物品的肝累积潜力。在暴露20分钟后，SCDH中MGL-3196(30μM)的总累积比在SCHH中观察到的累积低约81％。SCDH中的M1的累积低于检测限(BLQ)，但在SCHH中观察到M1的累积(亲本总积累为0.67％)。在两种物种中暴露于MGL-3196(30μM)20分钟后，M1在细胞培养基中是BLQ。

胆汁排泄指数(BEI)描述了分子从肝细胞内部到胆囊的运动，量化了测试物品的胆汁流出潜力。MGL-3196的BEI(％)在SCDH(48.7％)中大于在SCHH(33.7％)中。相比之下，d8-TCA的BEI(一种模型胆汁酸)广泛地排泄到胆汁中，通常在SCDH和SCHH中的范围分别为30-50％和50-75％。

总之，这些结果表明MGL-3196的积累是由肝细胞中的主动摄取过程调控的。仅在SCHH中观察到M1的累积/形成，并且是温度依赖性的，与代谢依赖性机制一致。在两种物种中暴露于MGL-3196(30μM)20分钟后，M1在细胞培养基中是BLQ。MGL-3196胆汁排泄在狗中略高于人肝细胞。然而，MGL-3196的胆汁清除率估计值比人肝细胞低约46％。较低的胆汁清除率是由于在SCDH中观察到的MGL-3196的摄取显著降低(总积累降低81％)。总体而言，这些结果表明MGL-3196有可能在所检查的两种物种的胆汁中被消除。

给药后的人体外和动物体内分析表明MGL-3196主动摄入肝脏并通过胆汁排出。在大鼠和狗中的分布研究表明MGL-3196定位于肝脏，并且几乎没有渗透到其他组织中。

Claims (62)

1.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：

(a)每天向受试者施用第一剂量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)第一段时间；

(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；

(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。

3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括：

(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；

(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；

(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。

4.根据权利要求3所述的方法，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

5.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：

(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；

(b)对从受试者获得的生物样品、对受试者的身体检查以及它们的组合进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；

(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

6.根据权利要求5所述的应用的化合物A，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。

7.根据权利要求5或6所述的应用的化合物A，其中所述方法还包括：

(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；

(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；

(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。

8.根据权利要求7所述的应用的化合物A，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

9.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)在制备药物中的应用，所述药物用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中，所述方法包括：

(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；

(b)对从受试者、对受试者的身体检查以及它们的组合获得获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；

(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

10.根据权利要求9所述的应用，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。

11.根据权利要求9或10所述的应用，其中所述方法还包括：

(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；

(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；

(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。

12.根据权利要求11所述的应用，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

13.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：

(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试；

(b)基于所述测试的结果，确定受试者对于2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)的治疗有效量；

(c)向受试者施用治疗有效量的化合物A。

14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

16.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：

(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试；

(b)基于所述测试的结果确定受试者的化合物A的治疗有效量。

17.根据权利要求16所述的应用的化合物A，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。

18.根据权利要求16或17所述的应用的化合物A，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

19.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)在药物的制备中的应用，所述药物用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中，所述方法包括：

(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；

(b)根据基于所述测试的结果确定受试者的化合物A的治疗有效量。

20.根据权利要求19所述的应用，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。

21.根据权利要求19或20所述的应用，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述肝脏疾病是非酒精性脂肪性肝炎。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述脂质疾病是高脂血症或高胆固醇血症。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述基因测试包括检测编码药物转运蛋白、药物代谢酶或甲状腺轴激素的多核苷酸、甲状腺途径基因、脂质途径基因或其组合中的多态性。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述药物转运蛋白是溶质载体转运蛋白或ATP结合盒转运蛋白。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述ATP结合盒转运蛋白选自ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCG2和ABCB11。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述溶质载体转运蛋白选自SLC22A1、SLC22A2、SLC22A3、SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、SLC47A1和SLC47A2。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述生物标志物测试包括测量选自甲状腺轴激素、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)和脂质生物标志物组成的组中的生物标志物的表达水平。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中甲状腺轴激素是三碘甲状腺原氨酸(游离T3)或其代谢物、反向T3或其代谢物、游离甲状腺素(T4)或其代谢产物、促甲状腺激素(TSH)或其代谢产物、促甲状腺激素释放激素(TRH)或其代谢产物，或其组合。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述脂质生物标志物选自总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高-密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非HDL-C、脂蛋白(a)、载脂蛋白A1(ApoA-1)和载脂蛋白B(ApoB)组成的组。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述生物样品是血液或血清样品。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述有效量的范围为5至300mg。

33.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中有效量为约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg。

34.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第一剂量的范围为约5至300mg。

35.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第一剂量为约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg。

36.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第二剂量低于所述第一剂量。

37.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中第二剂量与第一剂量相同。

38.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第二剂量高于所述第一剂量。

39.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第二剂量的范围为约5至300mg。

40.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第二剂量为约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg。

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中化合物A的X射线粉末衍射图谱形态特征包括在约10.5、18.7、22.9、23.6和24.7度2θ的峰。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述第一段时间的范围为2-21天。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述化合物A配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述化合物A是口服给药。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述化合物A每天给药。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述脂质病症是杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。

47.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述药物代谢酶是氧化药物代谢酶或缀合药物代谢酶。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述化合物A是每天一次、每天两次、或每天三次给药。

49.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述受试者施用或已经施用至少一种其他治疗剂。

50.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述至少一种其他治疗剂是他汀。

51.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述药代动力学测试包括在施用第一剂量后的预定时间测量生物样品中化合物A的代谢物水平。

52.根据权利要求51所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述化合物A的代谢物包含具有以下结构的M1：

53.根据权利要求51或52所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述预定时间为至少20分钟。

54.根据权利要求51-53中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述代谢物的最大血浆浓度的几何平均值为约100ng/mL至1000ng/mL。

55.根据权利要求54所述的方法、应用的化合物A或应用，其中最大血浆浓度的几何平均值为约150ng/mL至700ng/mL。

56.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括每天向受试者施用有效量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，其中所述受试者不需要在给药后进行临床监测。

57.根据权利要求56所述的方法，其中有效量的范围为5至300mg。

58.根据权利要求56或57所述的方法，其中临床监测选自骨扫描、心脏扫描和脑扫描组成的组。

59.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病，其中所述受试者不需要在化合物A给药后进行临床监测。

60.根据权利要求59所述的应用的化合物A，其中所述临床监测选自骨扫描、心脏扫描和脑扫描组成的组。

61.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)在药物的制备中的应用，所述药物用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中，其中所述受试者不需要在给药后进行临床监测。

62.根据权利要求61所述的应用，其中所述临床监测选自骨扫描、心脏扫描和脑扫描组成的组。