EA031237B1 - Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA031237B1
EA031237B1 EA201600142A EA201600142A EA031237B1 EA 031237 B1 EA031237 B1 EA 031237B1 EA 201600142 A EA201600142 A EA 201600142A EA 201600142 A EA201600142 A EA 201600142A EA 031237 B1 EA031237 B1 EA 031237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
agomelatine
complex
disorders
accordance
calc
Prior art date
Application number
EA201600142A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600142A1 (ru
Inventor
Ханьбинь Шань
Юсюй Шэнь
Ин Луо
Филипп Летеллье
Майкл Линч
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикл Индастри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2013/080337 external-priority patent/WO2015013865A1/en
Priority claimed from FR1360124A external-priority patent/FR3012142B1/fr
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикл Индастри filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201600142A1 publication Critical patent/EA201600142A1/ru
Publication of EA031237B1 publication Critical patent/EA031237B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Описываются комплексы агомелатина и сульфокислот формулы (I)и лекарственные средства для лечения нарушений мелатонинергической системы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым комплексам агомелатина и сульфокислот, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Агомелатин или Н-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид имеет структуру формулы (II)
Агомелатин продается на рынке под торговыми марками Valdoxan® или Thymanax® французской группой Servier в качестве агониста рецепторов мелатонинергической системы и антагониста 5-HT2C рецептора. Он является первым антидепрессантом мелатонинергического типа, и он пригоден для лечения глубокой депрессии, улучшения сна и сексуальной функции.
Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии описано в европейских патентах EP 0447285 и EP 1564202.
Настоящее изобретение относится к приготовлению комплексов агомелатина и сульфокислот, которые имеют специфическую стереохимию 2 мол.экв. агомелатина на 1 мол.экв. сульфокислот. Эти комплексы имеют чрезвычайно хорошие свойства растворимости, стабильности и чистоты, предоставляя возможность их использовать для приготовления фармацевтических композиций, которые содержат агомелатин. Кроме того, стереохимия комплексов в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает преимущества относительно веса активного компонента комплекса, то есть агомелатина, предоставляя возможность приготовления фармацевтических препаратов, которые содержат более низкие количества комплекса.
Настоящее изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот, которые имеют структуру формулы (I)
где x представляет собой 0 или 1, и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой следующие комплексы агомелатина и сульфокислот:
комплекс агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1), комплекс агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1), комплекс агомелатин/бензолсульфокислота (2/1).
Комплекс агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фиг. 1, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2Θ (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в табл. 1.
- 1 031237
Таблица 1
Таблица дифракционных пиков комплекса агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1)
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%)
6,3716 13,87229 18,97
11,3804 7,77552 17,98
11,9227 7,42299 36,06
12,5064 7,07784 100,00
12,6590 6,99288 13,75
14,5508 6,08767 44,17
15,5658 5,69292 11,96
16,2029 5,47051 42,63
16,9421 5,23346 25,85
17,6267 5,03171 18,67
19,4300 4,56857 49,04
20,2146 4,39301 22,77
21,4353 4,14550 17,80
21,6713 4,10090 22,84
22,2180 4,00121 64,19
22,4174 3,96607 10,83
24,0749 3,69664 29,61
24,5048 3,63275 13,33
25,1744 3,53763 20,58
25,7599 3,45853 23,59
Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически значения 2θ могут иметь приблизительно ± 0,2 и иногда погрешность приблизительно ± 0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.
Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:
группа симметрии кристаллической решётки: Р 1 21/с 1 (14);
параметры кристаллической решётки: α = 8,4970(3) A, b = 8,0873(3) А, с = 27,7107(9) А; α = 90°, β = 93,059(2)°, γ = 90°;
объем элементарной ячейки: Уэлементарной ячейки = 1901,51100 А3.
Комплекс агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фиг. 2, который показывает эндотерму, соответствующую плавлению комплекса при температуре приблизительно 237°C.
Изобретение также относится к комплексу агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фиг. 3, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2θ (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в табл. 2.
Таблица 2
Таблица дифракционных пиков комплекса агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) d (А) рассч.
9,14852
7,08796
7,01639
6,10715
5,44863
5,38484
5,24739
4,58091
2-Тета (°) рассч.
Интенсивность (%)
9,6680
12,4885
12,6164
14,5042
16,2684
16,4624
16,8967
19,3772
- 2 031237
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%)
22,4767 3,95573 100,00
23,4111 3,79992 20,49
23,5330 3,78051 44,02
23,6735 3,75840 21,92
24,0477 3,70076 13,67
24,5716 3,62303 13,43
25,1240 3,54460 12,46
26,6602 3,34374 19,10
28,1333 3,16930 12,07
28,2443 3,15971 22,49
Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически значения 2θ могут иметь приблизительно ± 0,2 и иногда погрешность приблизительно ± 0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.
Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин/моногидрат 1,5нафталиндисульфокислоты (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:
группа симметрии кристаллической решётки: Р -1 (2);
параметры кристаллической решётки: a = 9,5673(3) A, b = 9,7223(3) А, с = 11,4632(3) А; а = 76,967(2)°, β = 75,339(1)°, γ = 78,675(2)°;
объем элементарной ячейки: Уэлементарной ячейки = 993,93800 А3.
Комплекс агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фиг. 4, которая показывает две эндотермы: одна приблизительно при 116°C, что соответствует дегидратации комплекса, и другая приблизительно при 238°C, что соответствует плавлению комплекса.
Изобретение также относится к комплексу агомелатин/бензолсульфокислота (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фиг. 5, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2θ (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в табл. 3.
Таблица 3
Таблица дифракционных пиков комплекса агомелатин/бензолсульфокислота (2/1)
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%)
8,0711 10,95469 35,25
12,6820 6,98026 68,37
12,7706 6,93203 65,37
13,0114 6,80427 15,18
13,3054 6,65458 31,84
14,9475 5,92700 19,42
15,1121 5,86283 70,19
15,4873 5,72160 14,16
16,1644 5,48344 12,98
17,2360 5,14486 21,06
18,1046 4,89993 36,33
18,6255 4,76406 10,91
18,8009 4,72001 33,43
20,0908 4,41978 30,26
20,4742 4,33788 42,37
20,6921 4,29270 56,78
20,8640 4,25771 26,42
21,7142 4,09289 13,88
23,3683 3,80679 15,16
23,6410 3,76349 100,00
24,9314 3,57154 26,81
25.6543 3,47253 10,71
27,5599 3,23660 14,00
Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически значения 2θ могут иметь приблизительно ± 0,2 и иногда погрешность приблизительно ± 0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.
- 3 031237
Кристаллическая структура комплекса агомелатин/бензолсульфокислота (2/1) была определена и были идентифицированы следующие параметры:
группа симметрии кристаллической решётки: Р -1 (2);
параметры кристаллической решётки: a = 15,5878(8) A, b = 15,7088(6) А, с = 7,2091(3) А; α = 100,445(2)°, β = 99,470(2)°, γ = 89,054(3)°;
объем элементарной ячейки: Уэлементарной ячейки = 1712,18900 А.
Комплекс агомелатин/бензолсульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фиг. 6, который показывает эндотерму приблизительно при 116°C, что соответствует плавлению комплекса.
Изобретение также относится к способу получения комплексов агомелатина и сульфокислот, где два компонента смешивают в органическом или водно-органическом растворителе в желательных пропорциях;
полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре не больше, чем точка кипения выбранного растворителя;
смесь охлаждают при перемешивании, и комплекс осаждается естественно или осаждается после ресуспендирования во втором растворителе;
полученный осадок отфильтровывают и высушивают.
В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель предпочтительно представляет собой кетон, такой как, например, ацетон; простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Если используют второй растворитель для стимуляции осаждения комплекса, то выбранный растворитель представляет собой спирт, такой как, например, метанол, этанол или третбутанол; алкан, такой как, например, n-гексан или n-гептан; или бензонитрил.
Альтернативный способ включает совместное измельчение двух компонентов сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном баке. Вариант этого способа предусматривает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный со-кристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически, кетоны, такие как, например, ацетон; или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир. Также можно использовать спирты, такие как, например, метанол, этанол или трет-бутанол.
Измельчение благоприятно осуществляют, используя неокисляющиеся шарики. Измельчение благоприятно осуществляют, используя вибрации, предпочтительно вибрации с частотой в диапазоне от 20 до 30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может продолжаться от 5 мин до 3 ч.
Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждое из составляющих и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при этой же низкой температуре высушивание таким образом полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в диапазоне от -40 до -60°C и более предпочтительно при -40°C.
Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошков агомелатина и данной кислоты в смесителе и после этого экструдирования смеси путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого зерна непосредственно на выходе экструдера. Используемый профиль шнека предпочтительно представляет собой высоконепродольный профиль необязательно с использованием мешальных элементов, предоставляющих возможность улучшения поверхности контакта между компонентами. L/D параметр шнека может изменяться в диапазоне от 10 до 40 и скорость вращения в диапазоне от 10 до 200 ч./млн. Используемая температура изменяется от 40 до 100°C.
Получаемые комплексы агомелатина и сульфокислот имеют растворимость, которая повышена очень существенно относительно агомелатина per se, что делает их более пригодными для приготовления фармацевтических препаратов. Комплексы агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением дополнительно проявляют чрезвычайно хорошую стабильность и очень хорошую чистоту. Кроме того, их получают с помощью простого способа, который не включает какие-либо сложные стадии.
Фармацевтические формы, содержащие комплексы в соответствии с изобретением, будут применяться для лечения нарушений мелатонинергической системы и более специфически для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелётом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушении аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, миг
- 4 031237 рени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при сексуальных дисфункциях в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента комплекс агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими адъювантами или наполнителями.
В качестве фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более специфически те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.
Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения путем введения и возрастом и весом пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.
Репрезентативные примеры согласно настоящему изобретению иллюстрируются соответствующими фигурами для лучшей оценки их объекта, характерных особенностей и преимуществ.
Фиг. 1 - рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин/1,5нафталиндисульфокислота (2/1) из примера 1.
Фиг. 2 - ДСК термограмма комплекса агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) из примера 1.
Фиг. 3 - рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из примера 2.
Фиг. 4 - ДСК термограмма комплекса агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из примера 2.
Фиг. 5 - рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин/бензолсульфокислота (2/1) из примера 3.
Фиг. 6 - ДСК термограмма комплекса агомелатин/бензолсульфокислота (2/1) из примера 3.
Пример 1. Комплекс агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1).
Процедура 1.
Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 20 мл ацетона. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации промывали два раза с ацетоном и затем высушивали в течение 1 ч. Получали 25 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.
Выход: 78,5%.
Точка плавления: 237°C.
Процедура 2.
Агомелатин (2,98 г, 2 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2,18 г, 1 экв.) переносили в колбу объемом 250 мл. Добавляли 100 мл ацетона и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч (кристаллизация происходила приблизительно через 1 ч). Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. 4,03 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту, выделяли путем фильтрации и высушивали в вакууме (10 мбар) при 40°C в течение 15 ч.
Выход: 85,0%.
Точка плавления: 237°C.
Процедура 3.
Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 40 мл метил трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации два раза промывали с помощью метил трет-бутилового эфира и затем высушивали в течение 1 ч. Получали
5,28 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.
Выход: 66,3%.
Точка плавления: 237°C.
Пример 2. Комплекс агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1).
Процедура 1.
Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (5.92 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды.
Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 ч таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно при перемешивании в течение 0,5 ч и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой и затем высушивали в течение 1 ч. Получали 5,15 г белого твердого вещества.
Выход: 63,2%.
- 5 031237
Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C.
Процедура 2.
Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (7,40 г, 1 зкв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 ч таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно при перемешивании в течение 0,5 ч и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой и затем высушивали в течение 1 ч. Получали 4,90 г белого твердого вещества.
Выход: 60,2%.
Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C.
Процедура 3.
Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1.5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 15 мин, получая после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды 0,805 г твердого вещества.
Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C.
Процедура 4.
Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Добавляли 100 мкл метил трет-бутилового эфира. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 30 мин, получая после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды 0,803 г твердого вещества.
Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C.
Пример 3. Комплекс агомелатин/бензолсульфокислота (2/1).
Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и бензолсульфоновую кислоту (1,62 г, 1 экв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 15 мл (10 мл + 5 мл) толуола. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 ч таким образом, что она становилась прозрачной (если раствор не становился прозрачным, то добавляли дополнительное количество этанола до тех пор, пока он не становился прозрачным). Затем смесь охлаждали естественно до 5°C при перемешивании в течение 0,5 ч и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации высушивали в течение 1 ч. Получали 4,31 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.
Выход: 65,2%.
Точка плавления: 116°C.
В примерах, представленных выше, представляется возможным использовать коммерчески доступный агомелатин или агомелатин, приготовленный с помощью любого из способов, описанных в известном уровне техники.
Пример 4. Фармацевтические композиции: капсулы, содержащие дозу 25 мг агомелатина.
Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из примера 1.
Состав для приготовления 1000 капсул, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина
Соединение из Примера 1 39,8 г
Лактоза (Spherolac 100) 85,2 г
Крахмал 1500 25,5 г
CMS-Na 8,5 г
Ac-Di-Sol® (FMC) 17 г
Стеариновая кислота 3,4 г
Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из примера 2.
Состав для приготовления 1000 капсул, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина
Соединение из Примера 2 40,7 г
Лактоза (Spherolac 100) 85,2 г
Крахмал 1500 25,5 г
CMS-Na 8,5 г
Ac-Di-Sol® (FMC) 17г
Стеариновая кислота 3,4 г
- 6 031237
Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из примера 3. Состав для приготовления 1 000 капсул, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина
Соединение из Примера 3 33,1 г
Лактоза (Spherolac 100) 85,2 г
Крахмал 1500 25,5 г
CMS-Na 8,5 г
Ac-Di-Sol® (FMC) 17 г
Стеариновая кислота 3,4 г
Пример 5. Фармацевтические композиции: таблетки, каждая из которых содержит дозу 25 мг агомелатина.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина.
г
Соединение из Примера 1 ..............................................
Моногидрат лактозы.......................................................
Стеарат магния................................................................
Кукурузный крахмал.......................................................
Мальтодекстрины............................................................
Безводный коллоидный диоксид кремния.....................
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А
39,8
115 г Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина.
г
Соединение из Примера 2 ..............................................
Моногидрат лактозы.......................................................
Стеарат магния................................................................
Кукурузный крахмал.......................................................
Мальто декстрины............................................................
Безводный коллоидный диоксид кремния.....................
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А
40,7
115 г
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина. г
Соединение из Примера 3 .............................................
Моногидрат лактозы.......................................................
Стеарат магния................................................................
Кукурузный крахмал.......................................................
Мальтод екстрины............................................................
Безводный коллоидный диоксид кремния.....................
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А
33,1
15
Способы обнаружения и результаты
1. Чистота образцов.
Условия хроматографии: С18 колонка; подвижная фаза: фосфатный буфер 10 ммоль/л (доводили до pH 7,0 с помощью NaOH):ацетонитрил 2:7 (об./об.); температура колонки: 40°C; длина волны детектирования: 220 нм; метод внутреннего стандарта, используемый с соединением из примера 1.
мг/мл растворов соединений в соответствии с изобретением приготавливали с подвижной фазой. 10 мкл каждого раствора инъецировали в жидкую хроматографическую систему и записывали хроматограммы.
Соединения в соответствии с изобретением все имели чистоты больше чем или равные 99%.
2. Стабильность.
Образцы соединений из примеров 1, 2 и 3 помещали в инкубаторы в денатурирующие условия и стабильность определяли путем ДСК измерений в течение 2 месяцев. Результаты представлены в табл. 4.
- 7 031237
25°С, 60%ОВ ОС 50°С ЗС 70°С ЗС
Соединение из Примера 1 стабильное стабильное стабильное
Соединение из Примера 2 стабильное стабильное стабильное
Соединение из Примера 3 стабильное стабильное стабильное
ОВ = относительная влажность; ОС = открытый сосуд; ЗС = закрытый сосуд
Таблица 4
Соединения в соответствии с изобретением являются стабильными в чрезвычайно денатурирующих условиях, что является благоприятным для их применения в фармацевтических композициях.
3. Растворимость.
Используя метод внешнего стандарта, соединения из примеров 1, 2 и 3 тестировали путем ВЭЖХ и сравнивали с агомелатином в форме II. Результаты представлены в табл. 5 в форме % повышения растворимости относительно растворимости агомелатина в форме II.
Таблица 5
Образец Растворимость (повышение относительно агомелатина в форме II)
в воде в 0,1 н. НС1 в буфере pH 6,8
Соединение из Примера 1 +18% +25% +48%
Соединение из Примера 2 + 12% +75% +57%
Соединение из Примера 3 +22% +32% +46%
Результаты свидетельствуют о том, что комплексы агомелатина и сульфокислот согласно настоящему изобретению имеют большую растворимость, чем агомелатин в форме II per se в воде, в 0,1н. HCl, которая подобна желудочному соку человека, или в буфере при pH 6,8. Эти результаты свидетельствуют о том, что комплексы имеют значительно больший потенциал касательно биодоступности по сравнению с агомелатином в форме II.
4. ДСК анализы.
Приблизительно 5-10 мг соединений из примеров 1, 2 и 3 взвешивали на алюминиевом тигеле, закрытом с помощью прокалываемой (негерметической) алюминиевой крышки, если специально не указано иначе. Образец вносили в ТА Q1000 устройство (оборудованное охладителем), охлаждали и поддерживали при 25°C. После термальной стабилизации, образец и эталон нагревали от 200 до 250°C со скоростью 10°С/мин и записывали реакцию на тепловой поток. В качестве продувочного газа использовали азот при скорости потока 100 см3/мин.
ДСК термограммы, полученные с соединениями из примеров 1, 2 и 3, представлены на фиг. 2, 4 и 6.
5. Анализ кристаллической структуры.
Условия измерения рентгеновских порошковых дифракционных диаграмм продуктов из примеров 1, 2 и 3 являются следующими.
Приблизительно 50 мг соединений из примеров 1, 2 и 3 помещали между двумя Kapton® пленками и фиксировали к подложке образца. После этого образец помещали в PANALYTICAL XPERT-PRO MPD дифрактометр в режиме передачи при следующих условиях:
параметры генератора: 45 кВт/40 мА;
конфигурация θ/θ;
Анод: Cu;
K- α1 [А] 1,54060,
Κ-α2 [А] 1,54443,
Κ-β [А] 1,39225,
К-А2/К-А1 соотношение 0,50000, режим сканирования: непрерывно от 3 до 55° (угол Брегга 2θ), шаг^] 0,0170, длительность шага [с] 35,5301, стартовый угол [°2θ] 3,0034, конечный угол[°2θ] 54,9894, вращение: да.
Рентгеновские порошковые дифракционные диаграммы, полученные для примеров 1, 2 и 3, представлены на фиг. 1, 3 и 5.
- 8 031237

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) Н *·$ Too —,—
200
Температура (°C)
Фиг. 4
- 12 031237
Импульсы
15000.
10000.
5000.
Положение [*2Тета] (Медь (Си))
Фиг. 5 зо
СО
Ьй о ίο с
5S о со о ц
Е
1. Комплекс агомелатина и сульфокислоты формулы (I) где x представляет собой 0 или 1 и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%) 8,0711 10,95469 35,25 12,6820 6,98026 68,37 12,7706 6,93203 65,37 13,0114 6,80427 15,18 13,3054 6,65458 31,84 14,9475 5,92700 19,42 15,1121 5,86283 70,19 15,4873 5,72160 14,16 16,1644 5,48344 12,98 17,2360 5,14486 21,06 18,1046 4,89993 36,33 18,6255 4,76406 10,91 18,8009 4,72001 33,43 20,0908 4,41978 30,26 20,4742 4,33788 42,37 20,6921 4,29270 56,78 20,8640 4,25771 26,42 21,7142 4,09289 13,88 23,3683 3,80679 15,16 23,6410 3,76349 100,00 24,9314 3,57154 26,81 25,6543 3,47253 10,71 27,5599 3,23660 14,00
включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.
8. Способ получения комплекса агомелатина и сульфокислоты в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что агомелатин и сульфокислоту смешивают в органическом или водном гидроорганическом растворителе в соответствующих пропорциях;
полученный раствор перемешивают и нагревают при температуре не больше, чем точка кипения выбранного растворителя;
смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после ресуспендирования во втором растворителе;
полученный осадок отфильтровывают и высушивают.
9. Способ получения комплекса агомелатина и сульфокислоты в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что два компонента совместно измельчают.
10. Способ получения комплекса агомелатина и сульфокислоты в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что два компонента смешивают в органическом или водно-органическом растворителе и после этого замораживают и высушивают при низкой температуре.
- 10 031237
11. Способ получения комплекса агомелатина и сульфокислоты в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что порошки агомелатина и данной кислоты смешивают в смесителе и затем смесь экструдируют с помощью экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого зерна непосредственно на выходе экструдера.
12. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений мелатонинергической системы, которая содержит в качестве активного компонента один из комплексов агомелатина и сульфокислоты в соответствии с одним из пп.1-7 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями.
13. Применение фармацевтической композиции в соответствии с п.12 для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинергической системы.
14. Применение фармацевтической композиции в соответствии с п.12 для приготовления лекарственных средств для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелётом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушении аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, а также при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
15. Применение комплекса агомелатина и сульфокислоты формулы (I) в соответствии с одним из пп.1-7 для лечения нарушений мелатонинергической системы.
16. Применение комплекса агомелатина и сульфокислоты формулы (I) в соответствии с одним из пп.1-7 для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелётом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушении аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, а также при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Импульсы
20000
10000
20 30
Положение [*2Тета] (Медь (Си))
Фиг. 1
- 11 031237
Фиг. 3
JO ' ' ’ iso Г
Температура (°C)
Фиг. 2
Йne.^c
131.51¾
Ί7
237.93Х
117.74^ н
CQ о ь о
Е
121 2ГС >S О СО О Εζ е
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%) 9,6680 9,14852 12,45 12,4885 7,08796 57,23 12,6164 7,01639 28,61 14,5042 6,10715 57,42 16,2684 5,44863 25,67 16,4624 5,38484 32,93 16,8967 5,24739 90,90 19,3772 4,58091 10,50 22,4767 3,95573 100,00 23,4111 3,79992 20,49 23,5330 3,78051 44,02 23,6735 3,75840 21,92 24,0477 3,70076 13,67 24,5716 3,62303 13,43 25,1240 3,54460 12,46 26,6602 3,34374 19,10 28,1333 3,16930 12,07 28,2443 3,15971 22,49
включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.
6. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/бензолсульфокислота (2/1).
7. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.6, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2Θ (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже
2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%) 6,3716 13,87229 18,97 11,3804 7,77552 17,98 11,9227 7,42299 36,06 12,5064 7,07784 100,00 12,6590 6,99288 13,75 14,5508 6,08767 44,17 15,5658 5,69292 11,96 16,2029 5,47051 42,63 16,9421 5,23346 25,85 17,6267 5,03171 18,67 19,4300 4,56857 49,04 20,2146 4,39301 22,77 21,4353 4,14550 17,80 21,6713 4,10090 22,84 22,2180 4,00121 64,19 22,4174 3,96607 10,83 24,0749 3,69664 29,61 24,5048 3,63275 13,33 2-Тета (°) рассч. d (А) рассч. Интенсивность (%) 25,1744 3,53763 20,58 25,7599 3,45853 23,59
включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.
2. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/ 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1).
3. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.2, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2Θ (выраженного в .виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже
4. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1).
5. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.4, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2Θ (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже
- 9 031237
-6 -+
Температура (°C)
Фиг. 6
Ϊ40 160
Cniveirsai V4.5A ТА instruments <5
EA201600142A 2013-07-29 2014-07-28 Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA031237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/080337 WO2015013865A1 (en) 2013-07-29 2013-07-29 Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
FR1360124A FR3012142B1 (fr) 2013-10-17 2013-10-17 Nouveaux complexes d'agomelatine et d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2014/051944 WO2015015102A2 (fr) 2013-07-29 2014-07-28 Nouveaux complexes d'agomelatine et d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600142A1 EA201600142A1 (ru) 2016-11-30
EA031237B1 true EA031237B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=51453772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600142A EA031237B1 (ru) 2013-07-29 2014-07-28 Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9573891B2 (ru)
EP (1) EP3027588B1 (ru)
JP (1) JP6595990B2 (ru)
CN (1) CN105473547B (ru)
AU (1) AU2014298304B2 (ru)
CA (1) CA2919601C (ru)
CY (1) CY1123214T1 (ru)
DK (1) DK3027588T3 (ru)
EA (1) EA031237B1 (ru)
ES (1) ES2792248T3 (ru)
HK (2) HK1218745A1 (ru)
HR (1) HRP20200927T1 (ru)
HU (1) HUE049928T2 (ru)
LT (1) LT3027588T (ru)
ME (1) ME03741B (ru)
MX (1) MX369303B (ru)
NZ (1) NZ716151A (ru)
PL (1) PL3027588T3 (ru)
PT (1) PT3027588T (ru)
RS (1) RS60440B1 (ru)
RU (1) RU2673080C2 (ru)
SG (1) SG11201600006RA (ru)
SI (1) SI3027588T1 (ru)
UA (1) UA116811C2 (ru)
WO (1) WO2015015102A2 (ru)
ZA (1) ZA201600448B (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2517700A1 (en) * 2011-04-28 2012-10-31 Zentiva, k.s. Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation
WO2013170738A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0706044D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Syngenta Ltd C0-Crystals
WO2009140466A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Linezolid co-crystals
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN102690210A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN102690209A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
PH12012000132A1 (en) * 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN102702041B (zh) * 2012-05-14 2013-08-14 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法
CN102718675B (zh) * 2012-06-07 2015-03-25 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2517700A1 (en) * 2011-04-28 2012-10-31 Zentiva, k.s. Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation
WO2013170738A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016001219A (es) 2016-05-26
AU2014298304B2 (en) 2018-07-26
ES2792248T3 (es) 2020-11-10
HK1218745A1 (zh) 2017-03-10
SG11201600006RA (en) 2016-02-26
RS60440B1 (sr) 2020-07-31
EA201600142A1 (ru) 2016-11-30
CA2919601A1 (fr) 2015-02-05
RU2673080C2 (ru) 2018-11-22
SI3027588T1 (sl) 2020-08-31
ME03741B (me) 2021-04-20
NZ716151A (en) 2020-06-26
US9573891B2 (en) 2017-02-21
WO2015015102A2 (fr) 2015-02-05
ZA201600448B (en) 2017-04-26
UA116811C2 (uk) 2018-05-10
AU2014298304A1 (en) 2016-02-04
JP2016525566A (ja) 2016-08-25
EP3027588A2 (fr) 2016-06-08
LT3027588T (lt) 2020-07-10
EP3027588B1 (fr) 2020-04-01
JP6595990B2 (ja) 2019-10-23
CN105473547B (zh) 2019-10-15
CN105473547A (zh) 2016-04-06
US20160159735A1 (en) 2016-06-09
MX369303B (es) 2019-11-05
RU2016106958A3 (ru) 2018-05-18
DK3027588T3 (da) 2020-07-06
WO2015015102A3 (fr) 2015-12-03
HK1223088A1 (zh) 2017-07-21
PT3027588T (pt) 2020-06-02
RU2016106958A (ru) 2017-09-04
CA2919601C (fr) 2018-02-27
HRP20200927T1 (hr) 2020-09-18
PL3027588T3 (pl) 2020-11-02
HUE049928T2 (hu) 2020-11-30
CY1123214T1 (el) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2593749C2 (ru) Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
CA2829687C (en) New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
JP6203171B2 (ja) 混晶アゴメラチン（ｖｉｉｉ型）、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物
RU2673080C2 (ru) Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
RU2695609C2 (ru) НОВЫЕ ФОРМЫ СОКРИСТАЛЛОВ АГОМЕЛАТИНА И n-ТОЛУОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ
KR20160035599A (ko) 아고멜라틴 및 설폰산의 신규한 복합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2015013903A1 (en) NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF
KR20160035598A (ko) 아고멜라틴 및 p-톨루엔설폰산의 공결정의 신규한 형태, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2015013865A1 (en) Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
CN105473551B (zh) 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物
CN105142626A (zh) Vsn16的结晶形态

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU