CN114105888A - 丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法 - Google Patents

丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的三种共晶及其制备方法，本发明的制备方法包括将肉桂酸、鞣花酸以及山奈酚分别作为丙基硫氧嘧啶的共晶的配体，与丙基硫氧嘧啶在缓慢挥发溶剂和程序降温的方法中形成高纯度的共晶，本发明所获得的丙基硫氧嘧啶‑肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶‑鞣花酸共晶和丙基硫氧嘧啶‑山奈酚共晶降低了丙基硫氧嘧啶原料药的溶出速率，对于提高生物利用度和增强其疗效具有重要意义。

Description

丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其 制备方法
技术领域
本发明涉及共晶领域，具体涉及丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法。
发明背景
许多潜在的活性药物成分(API)由于其不利的理化特性，如水溶性、溶解速度，半衰期短和稳定性差等不利的理化特性，严重影响了药物的疗效。近年来随着药物共晶技术的发展，晶体工程学已被证明在改善原料药的物理化学性质方面是成功的。共晶是由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物按化学计量比组成的结晶单相材料，其优点是在不改变原料药的药理性质的情况下，可以实现原料药物理化学性质的目标变化，尤其适用于无法电离的原料药分子，因此引起了国际学术界和产业界的广泛关注。
丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，化学名是6-丙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)嘧啶酮，分子式为C7H10N2OS，结构式如下图所示，是白色或淡奶油色的晶体或结晶粉末，作为一种在治疗甲状腺亢进方面发挥重要作用的药物，其作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶催化的氧化反应，从而抑制活性碘的生成，使酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)，且使MIT和DIT不能缩合成T3和T4。此外，PTU还可抑制外周组织中Ta向Ts的转化，有利于甲状腺危象的治疗。然而，由于丙基硫氧嘧啶在体内的释放速率过快，血药半衰期短，且存在肝毒性的问题，限制了其临床应用，因此如何降低用药频率、减轻不良反应成为此类药物研究的一个重要课题。
Figure BDA0002648168150000011
针对于丙基硫氧嘧啶存在体内释放过快导致血药浓度不稳定及肝毒性等副作用的缺点，CN 1602874A公开了通过添加阻滞剂的方式制备缓释制剂；CN102764239 B公开了通过添加羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素两种缓释辅料的方式制备缓释片剂等。上述提出的方案虽然在一定程度上可以实现丙基硫氧嘧啶的缓释，但由于各类缓释辅料的添加，造成了剂量灵活性的降低，同时由于操作繁琐也提高了生产成本，因此有必要开发出简单有效的缓释方案。
特别地，针对丙基硫氧嘧啶在体内药物释放过快这一问题，尚无相应的药物共晶设计方案被提出。丙基硫氧嘧啶这一药物在体内释放迅速，并出现血药浓度“峰谷”现象，通常会引起许多副作用，例皮疹(如皮肤过敏)，胃肠道刺激(如恶心，呕吐，上腹部不适)以及严重肝毒性等，严重影响患者的正常生活水平。本发明希望通过丙基硫氧嘧啶与营养素小分子共晶的设计，一方面通过晶体工程学的思路制备出安全有效的新型制剂实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，另一方面可以通过营养素小分子的抗氧化活性解决丙基硫氧嘧啶造成的严重肝毒性问题。
发明概述
本发明人出人意料地发现当将肉桂酸、鞣花酸以及山奈酚分别作为丙基硫氧嘧啶的共晶的配体时，可以与丙基硫氧嘧啶形成共晶，由于所选择的肉桂酸、鞣花酸和山奈酚属于具有抗氧化活性的天然营养素小分子，相应能降低丙基硫氧嘧啶的肝毒性，而且本发明所获得的丙基硫氧嘧啶-营养素共晶降低了丙基硫氧嘧啶原料药的溶出速率，对于提高生物利用度和增强疗效具有重要意义。
本发明提供了丙基硫氧嘧啶与营养素小分子的三种共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶出速率进行测试。通过制备共晶改善丙基硫氧嘧啶的溶出性质。
本发明选用丙基硫氧嘧啶原料药和抗氧化活性的营养素小分子作为起始组分，采用缓慢挥发溶剂和程序降温的方法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了单晶结构分析，PXRD、DSC等相关表征，通过旋转转盘法(2015年版《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法)在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-营养素共晶样品及丙基硫氧嘧啶原料药的固有溶出速率(IDR)，其中所述抗氧化活性的营养素小分子选自肉桂酸、鞣花酸和山奈酚。
附图说明
图1是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的一维链状结构图。
图2是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的二维平面结构图。
图3是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的三维氢键网络图。
图4是本发明实施例1制得的丙基硫氧嘧啶、肉桂酸及其共晶的X射线粉末衍射图(PXRD图谱)。
图5是本发明实施例1制得的丙基硫氧嘧啶、肉桂酸及其共晶的差示扫描量热分析图。
图6是本发明实施例1制得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的扫描电镜图。
图7是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶、鞣花酸的一维链状结构图。
图8是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶、鞣花酸的二维平面结构图。
图9是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶、鞣花酸的三维氢键网络图。
图10是本发明实施例2制得的丙基硫氧嘧啶、鞣花酸及其共晶的X射线粉末衍射图。
图11是本发明实施例2制得的丙基硫氧嘧啶、鞣花酸及其共晶的差示扫描量热分析图。
图12是本发明实施例2制得的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的扫描电镜图。
图13是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶、山奈酚的二维平面结构图。
图14是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶、山奈酚的三维氢键网络图。
图15是本发明实施例3制得的丙基硫氧嘧啶、山奈酚及其共晶的X射线粉末衍射图。
图16是本发明实施例3制得的丙基硫氧嘧啶、山奈酚及其共晶的差示扫描量热分析图。
图17是本发明实施例3制得的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的扫描电镜图。
图18是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的一维链状结构图。
图19是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的二维平面结构图。
图20是通过单晶X射线衍射获得的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的三维氢键网络图。
图21是本发明对比例1制得的丙基硫氧嘧啶、龙胆酸及其共晶的X射线粉末衍射图。
图22是本发明对比例1制得的丙基硫氧嘧啶、龙胆酸及其共晶的差示扫描量热分析图。
图23是本发明对比例1制得的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的扫描电镜图。
图24是本发明实施例1-3和对比例1制得的四种共晶在pH 1.2缓冲介质中的IDR曲线。
图25是本发明实施例1-3和对比例1制得的四种共晶在pH 6.8缓冲介质中的IDR曲线。
图26是在实施例4中测定的由本发明实施例1获得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸的稳定性PXRD图谱分析。
图27是在实施例4中测定的由本发明实施例1获得的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸的稳定性PXRD图谱分析。
图28是在实施例4中测定的由本发明实施例1获得的丙基硫氧嘧啶-山奈酚的稳定性PXRD图谱分析。
发明详细描述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本发明所使用的术语“固体形式”包括化合物A或其任意水合物的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括PXRD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、DSC或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的PXRD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性PXRD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(PXRD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。PXRD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用
Figure BDA0002648168150000031
1.540598和
Figure BDA0002648168150000032
1.544426)作为辐射源。
如本文中所使用，“I％”表示峰强度百分比。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。除非另外说明，在描述DSC图谱中特征峰时所提及的温度是指峰的起始温度。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±1℃)。
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶
在本发明的一个实施方案中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶，其结构式为[C7H10N2OS·C9H8O2]。该共晶是一个丙基硫氧嘧啶分子和一个肉桂酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该共晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0002648168150000041
Figure BDA0002648168150000042
α＝108.13(3)°，β＝97.02(3)，γ＝105.40(3)°，其晶体结构见附图1-3。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶，其结构式为[C7H10N2OS·C9H8O2]，所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶PXRD图谱包括在约7.4°±0.2、16.8°±0.2、20.1°±0.2、21.0°±0.2、30.6°±0.2、36.1°±0.2、41.5°±0.2、45.4°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选地还包括在约26.8°±0.2、28.7°±0.2、41.9°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选地所述共晶的PXRD图谱如说明书附图4中的共晶PXRD测试结果所示。
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的PXRD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
峰编号 2θ(°)±0.2° I％
1 7.4 89.79
2 16.8 17.81
3 20.1 26.12
4 21.0 100.00
5 26.8 16.15
6 28.7 14.73
7 30.6 26.84
8 36.1 19.95
9 41.5 17.58
10 41.9 23.51
11 45.4 14.01
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的PXRD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，肉桂酸的熔点为134.02℃，根据本发明的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的熔点为134.87℃，见附图5。扫描电子显微镜图表明丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶显示出块状晶习，见附图6，平均粒度39.7μm。
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的IDR值为0.4295mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了36.04％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的IDR值为0.4404mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了37.97％，见附图24，25。结果表明本发明丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与肉桂酸混合，向所得混合物中加入溶剂；
(2)将上述步骤(1)中的混合物加热搅拌至固体完全溶解后过滤；
(3)将上述步骤(2)中的滤液冷却到室温后，待无色棱状晶体析出，过滤干燥得到所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶。
在本发明的另一实施方式中，所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备方法包括：
(1)按摩尔比为1:1将丙基硫氧嘧啶与肉桂酸置于结晶器中，加入甲醇、水混合溶剂，其中甲醇-水体积比为2:1～3:1，溶质-混合溶剂比例为100mg:(4～5)mL，
(2)将上述步骤(1)中的混合物于55～65℃水浴加热搅拌至固体完全溶解后过滤，
(3)将上述步骤(2)中的滤液采用1～2℃/h的降温速率冷却到室温后，待无色棱状晶体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶。
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶
在本发明的一个实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶，其结构式为[2C7H10N2OS·C14H6O8]。该共晶是两个丙基硫氧嘧啶分子和一个鞣花酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该共晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0002648168150000051
Figure BDA0002648168150000052
α＝87.139(5)°，β＝84.948(5)°，γ＝85.332(5)°，其晶体结构见附图7-9。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶，其结构式为[2C7H10N2OS·C14H6O8]，所述丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的PXRD图谱包括在约6.7°±0.2、8.0°±0.2、10.7°±0.2、20.1°±0.2、26.6°±0.2、29.5°±0.2、31.2°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选地还包括在约15.2°±0.2、22.2°±0.2、32.3°±0.2、33.8°±0.2、37.7°±0.2、42.5°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选地还包括在约17.8°±0.2、32.9°±0.2、34.4°±0.2、34.8°±0.2、44.3°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，特别优选地所述丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的PXRD图谱如说明书附图10中的共晶PXRD测试结果所示。
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的PXRD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
峰编号 2θ(°)±0.2° I％ 峰编号 2θ(°)±0.2° I％
1 6.7 32.90 13 33.8 12.33
2 8.0 100.00 14 34.4 11.40
3 10.7 26.69 15 34.8 9.45
4 15.2 19.09 16 36.3 7.04
5 17.8 6.58 17 37.7 12.88
6 20.1 42.91 18 38.7 6.95
7 22.2 16.96 19 42.5 10.75
8 26.6 23.73 20 44.3 9.08
9 29.5 47.36 21 45.8 5.65
10 31.2 33.83 22 46.8 7.88
11 32.3 18.81 23 48.0 8.34
12 32.9 12.79
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的PXRD图谱包括与图10所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，鞣花酸的熔点超过了360℃，DSC无法检测出来，且存在一个小的脱水峰，根据本发明的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的熔点为286.75℃，见附图11。扫描电子显微镜图表明丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶显示出长柱状晶习，见附图12，平均粒度48.3μm。
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的IDR值为0.5809mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了13.50％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的IDR值为0.5815mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了18.10％，见附图24，25。结果表明本发明丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与鞣花酸混合，向所得混合物中加入溶剂；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)获得的滤液缓慢挥发溶剂，待棕色针状晶体析出后，过滤干燥获得丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶。
在本发明的另一实施方式中，所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备方法包括：
(1)按摩尔比为2:1将丙基硫氧嘧啶与鞣花酸置于玻璃瓶中，常温下向玻璃瓶内加入甲醇、丙酮混合溶剂，其中甲醇-丙酮体积比为1:1～1:2，其中，步骤(1)中获得的混合物与溶剂的比例比为100mg:(10～12)mL；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)获得的滤液在常温下放置，待棕色针状晶体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶。
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶
在本发明的一个实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，其结构式为[C7H10N2OS·C15H10O6]。该共晶是一个丙基硫氧嘧啶分子和一个山奈酚分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0002648168150000061
α＝90°，β＝105.016(4)°，γ＝90°，其晶体结构见附图13-14。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，其结构式为[C7H10N2OS·C15H10O6]，所述丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的PXRD图谱包括在约6.1°±0.2、6.6°±0.2、13.1°±0.2、17.5°±0.2、26.7°±0.2、28.2°±0.2、28.8°±0.2、30.6°±0.2、35.0°±0.2、39.7°±0.2、45.7°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选地还包括在约18.0°±0.2、19.7°±0.2、29.5°±0.2、29.9°±0.2、32.4°±0.2、38.3°±0.2、40.0°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选地还包括在约34.5°±0.2、36.4°±0.2、37.4°±0.2、40.9°±0.2、45.3°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，特别优选地所述丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的PXRD图谱如说明书附图15中的共晶PXRD测试结果所示。
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的PXRD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
峰编号 2θ(°)±0.2° I％ 峰编号 2θ(°)±0.2° I％
1 6.1 50.32 15 35.0 16.83
2 6.6 33.30 16 36.1 6.75
3 13.1 18.09 17 36.4 8.73
4 17.5 9.81 18 37.4 9.36
5 18.0 8.01 19 38.3 10.44
6 19.7 10.44 20 39.7 13.41
7 26.7 100.00 21 40.0 11.34
8 28.2 13.05 22 40.9 8.46
9 28.8 21.78 23 41.3 8.10
10 29.5 14.13 24 42.8 8.01
11 29.9 10.98 25 45.3 9.72
12 30.6 17.55 26 45.7 10.26
13 32.4 12.96 27 47.4 7.29
14 34.5 8.46 28 48.5 6.93
在本发明的另一实施方式中，本发明的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的PXRD图谱包括与图15所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，山奈酚的熔点为277.21℃，且存在一个小的脱水峰，根据本发明的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的熔点为273.69℃，见附图16。扫描电子显微镜图表明丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶显示出球状晶习，见附图17，平均粒度1.8mm。
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的IDR值为0.1750mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了73.94％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的IDR值为0.1203mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了83.06％，见附图24，25。结果表明本发明丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，且体现出了最好的缓释效果，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与山奈酚混合，向所得混合物中加入溶剂；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)中获得的滤液缓慢挥发溶剂，待黄色球状固体析出，过滤干燥获得丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶。
在本发明的另一实施方式中，所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备方法包括：
(1)按摩尔比为1:1将丙基硫氧嘧啶与山奈酚置于玻璃瓶中，常温下向锥形瓶内加入乙腈、四氢呋喃混合溶剂；其中乙腈-四氢呋喃体积比为1:2～1:4，其中步骤(1)中获得的混合物与溶剂的比例为100mg:(15～16)mL；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)中获得的滤液在常温下放置，待黄色球状固体析出，过滤干燥后获得丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，优选地室温下缓慢挥发溶剂。
本发明共晶的有益效果
本发明所述的共晶降低了丙基硫氧嘧啶的溶出速率，有利于发挥其持续释放及长期维持有效血药浓度的作用。由于该共晶结构中不存在任何的溶剂分子，因此在室温条件下长时间放置仍能保持其原始的骨架结构，无任何变质现象。本发明所述共晶具有很高的纯度及收率，且制备方法和工艺路线简单易行，反应条件温和，不需要多次纯化、操作安全环保，有利于规模化生产。而且本发明的共晶具有良好的稳定性，在40℃下和高湿条件下长时间贮存(例如贮存12周)后，其颜色、性状未发生变化，其晶型无变化。本发明的晶型流动性好，易于粉碎，便于制备药物组合物。
药物组合物、治疗方法和用途
在本发明的一些实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含选自丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶和丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶中的任一种，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶或丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，其用于预防或治疗甲状腺功能亢进症。
在本发明的一些实施方式中，本发明提供丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶或丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶在制备用于预防或治疗甲状腺功能亢进症的药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，所述甲状腺功能亢进症选自漫性毒性甲状腺肿、炎性甲亢、药物致甲亢、hCG相关性甲亢和垂体TSH瘤甲亢中的一种或多种。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，具体包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例中使用的检测仪器及条件如下：
(1)X-射线粉末衍射(PXRD)
仪器型号：德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪。
测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为8°/min。
(2)X-射线单晶衍射
仪器型号：美国Agilent公司的XcaliburEos衍射仪。
测试条件：通过石墨单色器单色化的Mo-Kα射线扫描，方式为ω扫描，设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
(3)差示扫描量热分析(DSC)
仪器型号：美国Mettler公司的Netzsch STA 409PC同步热分析仪
测试条件：升温速率为10℃/min，干燥氮气用作吹扫气体。
(4)固有溶出速率
旋转转盘法：2015年版《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法
实施例1：
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备
将51.1mg的丙基硫氧嘧啶原料药与44.5mg的肉桂酸置于圆底烧瓶中，向圆底烧瓶内加入4ml体积比为3:1的甲醇、水混合溶液。在65℃水浴中加热搅拌至固体完全溶解后过滤。滤液采用1℃/h的降温速率冷却到室温后有无色棱状晶体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶。
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的X-射线粉末衍射测定
对实施例1得到的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶进行了PXRD衍射测定。通过对所得的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶与两种原料物质相比较可知，其特征衍射峰出现在7.4°±0.2、16.8°±0.2、20.1°±0.2、21.0°±0.2、26.8°±0.2、28.7°±0.2、30.6°±0.2、36.1°±0.2、41.5°±0.2、41.9°±0.2、45.4°±0.2处，表明产生了新的物相。
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的X-射线单晶衍射测定
从实施例1得到的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶中挑选大小合适、高质量的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。结果显示，本实施例1的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的分子式为[C7H10N2OS·C9H8O2]，由一个丙基硫氧嘧啶分子和一个肉桂酸分子构成基本结构单元。该丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0002648168150000101
Figure BDA0002648168150000102
α＝108.13(3)°，β＝97.02(3)，γ＝105.40(3)°。
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的差示扫描量热(DSC)分析
将重5-10mg的样品放在标准铝坩埚中，以10℃/min的加热速率和50mL/min的氮气流加热。温度区间为25-500℃。丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，肉桂酸的熔点为134.02℃，丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的熔点为134.87℃。
丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的溶出分析
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的IDR值为0.4295mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了36.04％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的IDR值为0.4404mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了37.97％，表明本发明丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
实施例2：
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的制备
将51.1mg的丙基硫氧嘧啶原料药与45.3mg的鞣花酸置于锥形瓶中，常温下向玻璃瓶内加入10ml体积比为1:1的甲醇、丙酮混合溶液。用玻璃棒搅拌至固体完全溶解后过滤。滤液置于室温下缓慢挥发溶剂，一周后有棕色针状晶体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶。
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的X-射线粉末衍射测定
对实施例2得到的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶进行了PXRD衍射测定。通过对所得的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶与两种原料物质相比较可知，其特征衍射峰出现在6.7°±0.2、8.0°±0.2、10.7°±0.2、15.2°±0.2、17.8°±0.2、20.1°±0.2、22.2°±0.2、26.6°±0.2、29.5°±0.2、31.2°±0.2、32.3°±0.2、32.9°±0.2、33.8°±0.2、34.4°±0.2、34.8°±0.2、36.3°±0.2、37.7°±0.2、38.7°±0.2、42.5°±0.2、44.3°±0.2、45.8°±0.2、46.8°±0.2、48.0°±0.2处，表明产生了新的物相。
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的X-射线单晶衍射测定
从实施例2得到的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶中挑选大小合适、高质量的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。结果显示，本实施例2的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的分子式为[2C7H10N2OS·C14H6O8]，由两个丙基硫氧嘧啶分子和一个鞣花酸分子构成基本结构单元。该丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure BDA0002648168150000103
Figure BDA0002648168150000104
α＝87.139(5)°，β＝84.948(5)°，γ＝85.332(5)°。
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的差示扫描量热(DSC)分析
将重5-10mg的样品放在标准铝坩埚中，以10℃/min的加热速率和50mL/min的氮气流加热。温度区间为25-500℃。丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，鞣花酸的熔点超过了360℃，DSC无法检测出来，且存在一个小的脱水峰，丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的熔点为286.75℃。
丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的溶出分析
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的IDR值为0.5809mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了13.50％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的IDR值为0.5815mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了18.10％，表明本发明丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
实施例3：
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的制备
将51.1mg的丙基硫氧嘧啶原料药与85.9mg的山奈酚置于锥形瓶中，常温下加入15ml体积比为1:2的乙腈、四氢呋喃混合溶液。用玻璃棒搅拌至固体完全溶解后过滤。滤液置于室温下缓慢挥发溶剂，三周后有黄色球状固体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶。
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的X-射线粉末衍射测定
对实施例3得到的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶进行了PXRD衍射测定。通过对所得的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶与两种原料物质相比较可知，其特征衍射峰出现在6.1°±0.2、6.6°±0.2、13.1°±0.2、17.5°±0.2、18.0°±0.2、19.7°±0.2、26.7°±0.2、28.2°±0.2、28.8°±0.2、29.5°±0.2、29.9°±0.2、30.6°±0.2、32.4°±0.2、34.5°±0.2、35.0°±0.2、36.1°±0.2、36.4°±0.2、37.4°±0.2、38.3°±0.2、39.7°±0.2、40.0°±0.2、40.9°±0.2、41.3°±0.2、42.8°±0.2、45.3°±0.2、45.7°±0.2、47.4°±0.2、48.5°±0.2处，表明产生了新的物相。
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的X-射线单晶衍射测定
从实施例3得到的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶中挑选大小合适、高质量的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。结果显示，本实施例丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的分子式为[C7H10N2OS·C15H10O6]，由一个丙基硫氧嘧啶分子和一个山奈酚分子构成基本结构单元。该丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0002648168150000111
Figure BDA0002648168150000112
α＝90°，β＝105.016(4)°，γ＝90°。
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的差示扫描量热(DSC)分析
将重5-10mg的样品放在标准铝坩埚中，以10℃/min的加热速率和50mL/min的氮气流加热。温度区间为25-500℃。丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，山奈酚的熔点为277.21℃，且存在一个小的脱水峰，丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的熔点为273.69℃。
丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的溶出分析
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的IDR值为0.1750mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了73.94％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的IDR值为0.1203mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药降低了83.06％，表明本发明丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶可实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，且体现出了最好的缓释效果，研究结果为提高丙基硫氧嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。
对比例1：
丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的制备
将51.1mg的丙基硫氧嘧啶原料药与46.2mg的龙胆酸置于锥形瓶中，常温下加入4ml体积比为1:1的乙腈、乙酸乙酯混合溶液。用玻璃棒搅拌至固体完全溶解后过滤。滤液置于室温下缓慢挥发溶剂，2-3天后有无色块状晶体析出，过滤干燥后即为丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶。
丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的X-射线粉末衍射测定
对对比例1得到的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶进行了PXRD衍射测定。通过对所得的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸酸共晶与两种原料物质相比较可知，其特征衍射峰出现在6.9°±0.2、10.7°±0.2、13.4°±0.2、14.2°±0.2、17.3°±0.2、20.7°±0.2、24.6°±0.2、28.9°±0.2、38.7°±0.2处，表明产生了新的物相。
丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的X-射线单晶衍射测定
从对比例1得到的丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶中挑选大小合适、高质量的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。结果显示，本实施例丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的分子式为[C7H10N2OS·C7H6O4]，由一个丙基硫氧嘧啶分子和一个龙胆酸分子构成基本结构单元。该丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：：
Figure BDA0002648168150000121
Figure BDA0002648168150000122
α＝104.868(4)°，β＝94.870(5)，γ＝104.359(4)°。
丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的差示扫描量热(DSC)分析
将重5-10mg的样品放在标准铝坩埚中，以10℃/min的加热速率和50mL/min的氮气流加热。温度区间为25-500℃。丙基硫氧嘧啶的熔点为218.42℃，龙胆酸的熔点为204.82℃，丙基硫氧嘧啶-龙胆共晶的熔点为162.55℃。
丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的溶出分析
通过旋转转盘法方法在pH＝1.2的盐酸缓冲介质和pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中分别测定了丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶样品和丙基硫氧嘧啶原料药的IDR。在pH＝1.2的盐酸缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.6716mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的IDR值为1.0610mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药提高了57.98％；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中丙基硫氧嘧啶的IDR值为0.7100mg·cm–2·min–1，丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶的IDR值为1.3596mg·cm–2·min–1，共晶的溶出速率较纯PTU原料药提高了91.20％，表明本发明丙基硫氧嘧啶-龙胆酸共晶无法实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放。
实施例4
在40℃和相对湿度75％的加速条件下对实施例1-3制备的三种共晶(丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶和丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶)分别进行了12周的稳定性研究，并通过PXRD进行了分析。
通过PXRD图谱对比，如说明书附图26-28所示，在加速储存条件(40℃，75％RH)下，所有样品在测试期间均保持稳定，因为储存12周后的PXRD图谱显示与初始样品完全匹配。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (8)

1.丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶，所述共晶的分子式为：C7H10N2OS·C9H8O2，
其特征在于：所述共晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure FDA0002648168140000011
Figure FDA0002648168140000012
α＝108.13(3)°，β＝97.02(3)，γ＝105.40(3)°，或者
其特征在于：所述共晶的PXRD图谱在约7.4°±0.2、16.8°±0.2、20.1°±0.2、21.0°±0.2、30.6°±0.2、36.1°±0.2、41.5°±0.2、45.4°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选还包括在约26.8°±0.2、28.7°±0.2、41.9°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选所述共晶的PXRD图谱如说明书附图4中的共晶PXRD测试结果所示。
2.如权利要求1所述的丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与肉桂酸混合，向所得混合物中加入溶剂，优选地丙基硫氧嘧啶与肉桂酸的摩尔比为1:1，所述溶剂优选地是体积比为2:1-3:1的甲醇和水的混合溶液，丙基硫氧嘧啶和肉桂酸的混合物与溶剂的比例关系优选地满足100mg:(4-5)ml；
(2)将上述步骤(1)中的混合物加热搅拌至固体完全溶解后过滤，其中加热优选地是在55-65℃下的水浴加热；
(3)将上述步骤(2)中的滤液冷却到室温后，待无色棱状晶体析出，过滤干燥得到所述丙基硫氧嘧啶-肉桂酸共晶，优选地冷却速率为1-2℃/h。
3.丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶，所述共晶结构式为[2C7H10N2OS·C14H6O8]，
其特征在于：所述共晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure FDA0002648168140000013
Figure FDA0002648168140000014
α＝87.139(5)°，β＝84.948(5)°，γ＝85.332(5)°，或者
其特征在于：所述共晶的PXRD图谱包括在约6.7°±0.2、8.0°±0.2、10.7°±0.2、20.1°±0.2、26.6°±0.2、29.5°±0.2、31.2°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选地还包括在约15.2°±0.2、22.2°±0.2、32.3°±0.2、33.8°±0.2、37.7°±0.2、42.5°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选地还包括在约17.8°±0.2、32.9°±0.2、34.4°±0.2、34.8°±0.2、44.3°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，特别优选地所述丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的PXRD图谱如说明书附图10中的共晶PXRD测试结果所示。
4.如权利要求3所述的丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与鞣花酸混合，向所得混合物中加入溶剂，优选地，所述丙基硫氧嘧啶与鞣花酸的摩尔比为2:1，所述溶剂优选地是体积比为1:1-1:2的甲醇与丙酮的混合溶液，丙基硫氧嘧啶和鞣花酸的混合物与溶剂的比例关系优选地满足100mg:(10-12)ml；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)获得的滤液缓慢挥发溶剂，待棕色针状晶体析出，过滤干燥获得丙基硫氧嘧啶-鞣花酸共晶，优选在室温下缓慢挥发溶剂。
5.丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，所述共晶结构式为[C7H10N2OS·C15H10O6]，
其特征在于：所述共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure FDA0002648168140000015
Figure FDA0002648168140000016
α＝90°，β＝105.016(4)°，γ＝90°，或者
其特征在于：所述共晶的PXRD图谱包括在约6.1°±0.2、6.6°±0.2、13.1°±0.2、17.5°±0.2、26.7°±0.2、28.2°±0.2、28.8°±0.2、30.6°±0.2、35.0°±0.2、39.7°±0.2、45.7°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，优选地还包括在约18.0°±0.2、19.7°±0.2、29.5°±0.2、29.9°±0.2、32.4°±0.2、38.3°±0.2、40.0°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选地还包括在约34.5°±0.2、36.4°±0.2、37.4°±0.2、40.9°±0.2、45.3°±0.2的衍射角(2θ)处的特征峰，特别优选地所述丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的PXRD图谱如说明书附图15中的共晶PXRD测试结果所示。
6.如权利要求5所述的丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将丙基硫氧嘧啶与山奈酚混合，向所得混合物中加入溶剂，优选地，所述丙基硫氧嘧啶与山奈酚的摩尔比为1:1，所述溶剂优选是体积比为1:2-1:4的乙腈与四氢呋喃的混合溶液，丙基硫氧嘧啶和鞣花酸的混合物与溶剂的比例关系优选满足100mg：(15-16)ml；
(2)搅拌步骤(1)中获得的混合物至固体完全溶解后过滤；
(3)将步骤(2)中获得的滤液缓慢挥发溶剂，待黄色球状固体析出，过滤干燥获得丙基硫氧嘧啶-山奈酚共晶，优选地在室温下缓慢挥发溶剂。
7.药物组合物，其包含权利要求1、3或5所述的共晶，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1、3或5所述的共晶用于在制备用于预防或治疗甲状腺功能亢进症的药物中的用途；优选地，所述疾病选自漫性毒性甲状腺肿、炎性甲亢、药物致甲亢、hCG相关性甲亢和垂体TSH瘤甲亢中的一种或多种。
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