PT2690087T

PT2690087T - Nova forma cristalina vii de agomelatina, o seu processo de preparação e a sua utilização e composições farmacêuticas que a contém.

Info

Publication number: PT2690087T
Application number: PT127605384T
Authority: PT
Inventors: Huang Yu; Tong Ling; Zhu Xueyan; Shan Hanbin; Yuan Zhedong; Yu Xiong
Original assignee: Servier Lab; Shanghai Inst Pharmaceutical Ind
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2017-10-04
Also published as: NO2690087T3; MD20130073A2; MD4391B1; KR20130136544A; AU2012231547A8; PL2690087T3; NZ615707A; MX2013010702A; CN103476742A; SI2690087T1; AU2012231547B2; SG193300A1; HUE037264T2; CA2829687C; ES2650604T3; WO2012126385A1; EA023297B1; DK2690087T3; EP2690087A4; MY185235A

Description

DESCRIÇÃO NOVA FORMA CRISTALINA VII DE AGOMELATINA, O SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E A SUA UTILIZAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE A CONTÉM.

Domínio técnico A presente invenção tem por objeto uma nova forma cristalina de agomelatina, N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]-acetamida, o seu processo de preparação, a sua aplicação e composições farmacêuticas. Técnica anterior A agomelatina, cujo nome químico é N-[2-(7-metoxi-l-naftil ) et il ] acetamida e o nome comercial é Valdoxan, tem a seguinte estrutura química (I):

Tem um efeito duplo, atua não só como um agonista de recetores do sistema melatoninérgico, mas também como um antagonista do recetor de 5HT2c- As suas propriedades significam que é ativa no sistema nervoso central, especialmente no tratamento de depressão grave, distúrbio afetivo sazonal, distúrbios do sono, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocadas por efeito da diferença horária, distúrbios alimentares e obesidade. A agomelatina é o primeiro antidepressivo melatoninérgico e é eficaz no tratamento de depressão e na melhoria dos parâmetros do sono, ao mesmo tempo que não afeta a função sexual. A preparação e a utilização terapêutica da agomelatina já foram referidas na patente europeia EP0447285.

Tendo em vista o valor farmacêutico do referido composto, é importante obter uma forma cristalina estável e altamente pura, com boa reprodutibilidade, de modo a que seja vantajosa para preparações farmacêuticas e suficientemente estável para ser armazenada por longo prazo, sem ter requisitos específicos em termos de temperatura, luz, humidade ou níveis de oxigénio.

As patentes chinesas CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 têm tornado públicas as várias formas cristalinas, assim como os processos de preparação da agomelatina. A patente W02011054917 descreve a preparação da forma I de agomelatina. A forma cristalina II prepara-se por recristalização em etanol e água. A forma cristalina II prepara-se por aquecimento da agomelatina a 110 2C, até ocorrer a fusão completa, seguida de arrefecimento lento até à cristalização ter lugar. A forma cristalina IV prepara-se por aquecimento de agomelatina a 110 °C, até ocorrer a fusão completa, seguida do arrefecimento rápido até 50-70 °C e mantendo a temperatura de 70 °C, durante aproximadamente 5 horas, até a cristalização ter lugar; a forma cristalina V prepara-se através da chamada moagem mecânica de "elevada energia", enquanto a forma cristalina VI obtém-se através da recristalização em ácido acético e água. É bem conhecido que os compostos químicos podem exibir diferentes arranjos moleculares e possuir diferentes formas sólidas, isto é, podem existir muitas formas cristalinas do mesmo composto. Entre os produtos farmacêuticos, diferentes formas cristalinas podem levar a diferenças na dissolução e na biodisponibilidade. Por isso, no desenvolvimento farmacêutico, é particularmente importante pesquisar estruturas cristalinas que sejam altamente puras, ofereçam uma boa reprodutibilidade, sejam fáceis de produzir e de utilizar e com excelente dissolução e biodisponibilidade. Âmbito da invenção 0 objeto da presente invenção consiste em providenciar uma nova forma cristalina de agomelatina, isto é, a forma cristalina VII, providenciando ao mesmo tempo um processo de preparação da forma cristalina de agomelatina. Quando comparada com a forma cristalina II do Valdoxan, atualmente disponível, a referida nova forma cristalina oferece caracteristicas valiosas e um processo de preparação com boa reprodutibilidade. A forma cristalina VII de agomelatina, na presente invenção, pode ser utilizada no tratamento de doenças do sistema melatoninérgico, distúrbios do sono, stress, ansiedade, distúrbio afetivo sazonal, depressão grave, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga causada pelo efeito de mudança de fuso horário, esquizofrenia, fobias e depressão. A presente invenção também tem por objeto providenciar um processo de preparação da forma cristalina VII de agomelatina, que é uma operação simples e oferece grande reprodutibilidade.

Um outro objeto da presente invenção consiste em providenciar uma composição farmacêutica que inclui a forma cristalina VII de agomelatina da presente invenção, assim como adjuvantes ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A referida composição farmacêutica pode ser configurada para ser utilizada em diferentes vias de aplicação, especialmente quando administrada quer oralmente ou por via de injeção.

De acordo com a natureza e a gravidade da doença, o tratamento pode ser administrado por via de uma dose regulada com base na idade e no peso do doente. A dose pode varia entre 0,1 mg e 1 g por dia, sendo administrada uma ou várias vezes por dia.

Os exemplos que se seguem de diagramas de difração por raios X, da forma cristalina de agomelatina da presente invenção, utilizam o ângulo de Bragg 2Θ, o espaçamento cristalino entre planos d e a intensidade relativa para mostrar:

Quando se utiliza a difração por raios X para medir a cristalização da presente invenção, algumas vezes, devido ao equipamento de medição ou às condições de ensaio, os picos medidos mostram ligeiros desvios na medição; mais especificamente, por exemplo, pode haver um desvio na medição do valor de 2Θ de aproximadamente ± 0,2; e mesmo quando se utiliza um equipamento extremamente preciso, pode-se verificar um desvio de aproximadamente ± 0,1. Como resultado, este desvio deve ser tomado em consideração quando se determina cada uma das estruturas cristalinas.

Condições de ensaios por DRX:

Modelo do instrumento: Difratómetro de raios X Bruker D8 ADVANCE Parâmetros da experiência:

Detector: Detetor LynxEye Fonte de luz: CuKa 40 kV 40 mA Monocromador: Disco de filtro de Ni Ranhura de divergência; 1 0 Ranhura de DivH.L.: 1,0 mm Sonda: sonda LynxEye

Processo de varrimento: varrimento continuo 0-0 Intervalo de varrimento: 3 0 ~ 45 0 Comprimento do passo: 0,02 0 Velocidade do varrimento: 8,0 °/min Tempo de varrimento: 5 min

Temperatura de varrimento: Temperatura ambiente

Condições do ensaio de CDV (calorimetria diferencial de varrimento)

Modelo do instrumento: NETZSCH DSC 204F1 Condições experimentais:

Tipo de cadinho: Cadinho-padrão de alumínio (perfurado) Gás de varrimento: azoto de elevada pureza a 20 ml/min; gás de proteção: azoto de elevada pureza a 60 ml/min

Intervalo de temperatura: Temperatura ambiente

-140 °C

Taxa de aquecimento: 10 °C/min

Condições de ensaio por ATG (análise termo-gravimétrica)

Modelo do instrumento: NETZSCH TG 209F1 Condições experimentais:

Tipo de cadinho: AI2O3 Gás de varrimento: N2 a 20 ml/min; gás de proteção: N2 a 10 ml/min

Intervalo de temperatura: temperatura ambiente

-300 °C

Taxa de aquecimento: 10 °C/min O processo de preparação da forma cristalina VII da presente invenção envolve a dissolução de compostos de agomelatina de fórmula (II) ou (III) em ácido acético, a que se adiciona então acetato (preferencialmente acetato de potássio ou acetato de amónio). Depois adiciona-se água à mistura reacional, gota a gota e agita-se a uma temperatura de 17-23 °C, para se chegar à cristalização, sendo então os cristais separados da solução.

(II) (III)

Na presente invenção, tal como descrito, não há requisitos especiais em termos da quantidade de ácido acético que se adiciona, desde que se utilize uma quantidade suficiente para dissolver as matérias-primas, enquanto se pode aplicar apropriadamente um aquecimento para facilitar a dissolução. A relação molar de compostos de agomelatina de forma (II) ou (III) e acetato é, preferencialmente, da ordem de 1 : 1-1,5, de uma forma otimizada 1 : 1-1,1. 0 referido acetato compreende acetato de potássio e acetato de amónio.

No processo de preparação da presente invenção, tal como descrito, a proporção em volume de ácido acético e água é de 1 : 10-30

Numa modalidade preferida do processo de preparação para a forma cristalina VII, na presente invenção, quando a temperatura da mistura reacional resultante atinge 19-25 °C e, em particular, quando está próxima de 22 °C ou de 23 °C, adiciona-se água, gota a gota, para se conseguir a cristalização.

Noutra modalidade preferida, quando se adiciona água, gota a gota, à mistura resultante, ocorre então agitação a uma temperatura próxima de 20 2C. Isto pode ter lugar ao longo de um período de cerca de 2 horas, para se conseguir a cristalização.

Noutra modalidade preferida, a seguir à adição do acetato, aquece-se a mistura reaccional a 30-50 °C, resultando numa solução clara; deixa-se então arrefecer por si só a referida solução e adiciona-se água, gota a gota, para se conseguir a cristalização. A presente invenção resulta numa nova forma cristalina VII de agomelatina, com elevada pureza, uma forma cristalina estável e uma boa reprodutibilidade, tornando fácil a produção em massa, o que traz assim vantagens à produção. Em comparação com as formas cristalinas atualmente disponíveis, possui qualidade de boa estabilidade e solubilidade.

De acordo com os pedidos de patentes chinesas CN 201010126254.X e CN 201010126263.9, os compostos de agomelatina de fórmula (II) ou (III), tal como descrito previamente, podem ser produzidos por meio do seguinte processo de preparação, em que o referido processo de preparação envolve a reação de agomelatina com várias formas de HC1 ou de HBr, de modo a formar um hidrato. Os dois processos realizam-se como se segue: primeiro dissolve-se a agomelatina num dissolvente orgânico contendo água e depois adiciona-se quer HC1 ou HBr gasosos, lavam-se os cristais sólidos e depois secam-se; ou adiciona-se mais agomelatina a um dissolvente contendo HC1 ou HBr e depois lavam-se os cristais sólidos e depois lavam-se e secam-se. Se se utiliza o primeiro processo, um excesso de HC1 ou de HBr podem levar a um decréscimo do rendimento, enquanto no segundo processo a quantidade de HC1 e HBr presente no dissolvente é facilmente controlada. Por isso prefere-se o segundo processo.

Especificamente, pode-se adicionar a agomelatina a um dissolvente orgânico contendo água, seguido da adição, gota a gota, de um dissolvente contendo HC1 ou HBr. Depois lavam-se os cristais sólidos e depois secam-se.

Do mesmo modo, também é possível adicionar agomelatina a um dissolvente orgânico, seguido da adição, gota a gota, de uma solução aquosa contendo HC1 ou HBr. Depois lavam-se os cristais sólidos e depois secam-se.

Os conteúdos completos dos documentos de referência citados ou mencionados neste pedido de patente, já foram referenciados.

Descrição dos desenhos A figura 1 mostra a difração por raios X da forma cristalina VII na modalidade 1 da presente invenção; A figura 2 mostra a alteração da CDV na absorção pelo calor da forma cristalina VII na modalidade 1 da presente invenção; A figura 3 mostra a curva de análise termogravimétrica, ATG, do produto na modalidade 5 da presente invenção; A figura 4 mostra a curva de análise termogravimétrica, ATG, do produto na modalidade 6 da presente invenção.

Detalhas das modalidades

As modalidades que se seguem descrevem melhor a presente invenção mas não limitam o seu âmbito.

Modalidade 1:

Dissolve-se 7,6 g do composto de agomelatina de fórmula (III) em 19 ml de AcOH, a que se adiciona 3,5 g de KOAc; depois aquece-se a mistura a 40 2C, resultando uma solução clara; deixa-se então arrefecer a solução, por si só, que se torna gradualmente turva. Quando a temperatura atinge 22 °C, adiciona-se, gota a gota, 250 ml de água. A uma temperatura de ~20 °C, agita-se ao longo de 2 horas, seguida de filtração e depois lavagem e secagem do bolo do filtro, a 50 °C, em vácuo, até se atingir um peso constante, resultando em 4,5 g de um sólido branco, pureza:

99,8 %, ponto de fusão: 98-100 °C

Modalidade 2:

Dissolve-se 2 g do composto de agomelatina de fórmula (III) em 5 ml de AcOH, a que se adiciona 0,57 g de NH4OAc; depois aquece-se a mistura a 40 2C, resultando uma solução clara; deixa-se arrefecer a solução, por si só, que se torna gradualmente turva; quando a temperatura atinge 22 °C, adiciona-se, gota a gota, 150 ml de água e, a uma temperatura de ~20 °C, realiza-se uma agitação, ao longo

de 2 horas, seguido de filtração e depois lava-se e seca-se o bolo do filtro, a 50 2C, em vácuo, até se atingir um peso constante, resultando em 1,4 g de um sólido branco, pureza: 99,7%, ponto de fusão: 98-100 °C

Modalidade 3:

Dissolve-se 40 g do composto de agomelatina de fórmula (III) em 130 ml de AcOH, a que se adiciona 10 g de NH4OAc; depois aquece-se a mistura a 40 2C, resultando uma solução clara; deixa-se arrefecer a solução, por si só, que se torna gradualmente turva; quando a temperatura atinge 23 °C, adiciona-se, gota a gota, 2,6 1 de água e, a uma temperatura de ~20 °C, agita-se, ao longo de 2 horas, seguido de filtração e depois lava-se e seca-se o bolo do filtro, a 50 2C, em vácuo, até se atingir um peso constante, resultando em 25 g de um sólido branco, pureza:

99,8 %, ponto de fusão: 98-100 °C

Modalidade 4:

Colocam-se cada uma das formas cristalinas II, III, VI e VII (obtidas através da modalidade 3) em recipientes termoestáticos, a uma temperatura de 40 °C e arrefecem-se durante 20 dias, sendo estudada a estabilidade destas amostras cristalinas utilizando o método de cromatografia líquida de alta resolução 1. Medição da pureza da amostra

Condições cromatográficas: utiliza-se para o enchimento sílica ligada quimicamente com octadecil-silano; atua como fase móvel uma solução mista de 10 mmole/L de tampão de fosfato (ajustando-se o pH para 7,0 com hidróxido de sódio) e acetonitrilo numa proporção em volume de 2:7; temperatura da coluna 40 °C; e comprimento de onda de deteção 220 nm. Mede-se a pureza utilizando o método do padrão interno.

Na fase móvel, as formas cristalinas II, III, VI e VII distribuem-se por soluções de 1 mg/mL, depois passa-se 10 pL de cada uma para um cromatógrafo de fase líquida, registando-se os cromatogramas. 2. Ensaio da amostra

Utilizou-se o método de referência de medição de pureza da amostra, sendo as medições feitas utilizando um método-padrão externo. Os resultados estão ilustrados no quadro I.

Quadro I

da solubilidade em água 3. Medição da solubilidade em água

Utilizou-se o método de CLAR para determinar a solubilidade em água, sendo as medições feitas utilizando um método-padrão externo. Os resultados estão ilustrados no quadro II.

4. Determinação da estabilidade cristalina

Medição utilizando o método de avaliação de estabilidade da farmacopeia: 1) Ensaio do fator influenciador (exposto durante 10 dias): temperatura elevada (60 °C), iluminação (4 500 lx) , elevada humidade (92,5 % de HR, 25 °C)

2) Ensaio acelerado (selado hermeticamente durante 6 meses): temperatura 40 °C, humidade 75 % de HR

3) Ensaio de longo prazo (selado hermeticamente durante 12 meses): temperatura 25 °C, humidade 60 % de HR

Quadro III

Como se pode ver dos resultados do ensaio, no seu processo de preparação, a estabilidade e a pureza das novas formas cristalinas VII de agomelatina oferecem claramente vantagens quando se comparam com as formas cristalinas atualmente disponíveis, especialmente na produção farmacêutica. 5. Estudo sobre a estabilidade das composições farmacêuticas (forma cristalina, pureza e teor)

Submeteu-se o produto (obtido por via da modalidade 7) a um método de avaliação da estabilidade da farmacopeia e submeteu-se a um ensaio do fator influenciador (exposição de 10 dias): temperatura elevada (40 °C), iluminação (4 500 lx), humidade elevada (92,5 % de HR, 25 °C) ; ensaio acelerado (selado hermeticamente durante 6 meses): temperatura 40 °C, humidade 75 % de HR; ensaio de longo prazo (selado hermeticamente durante 8 meses): temperatura 25 °C, humidade 60 % de HR. Os resultados da avaliação demonstram que, nas condições anteriores, nem a forma cristalina, nem a pureza nem o teor do produto sofreram quaisquer alterações.

Consequentemente, os resultados do ensaio dos ingredientes farmacêuticos e das cápsulas deste produto indicam que a forma VII tem um enorme potencial na produção farmacêutica.

Modalidade 5: Composto de agomelatina de fórmula (II)

Adiciona-se 10 g de agomelatina a 100 ml de uma solução de acetato de etilo. A uma temperatura de 10 °C, adiciona-se, lentamente, gota a gota, 4,6 g de uma solução aquosa de HC1 (36 %) . Agita-se durante 1 hora, seguida de filtração e lava-se o sólido resultante, duas vezes, em 10 ml de acetato de etilo, depois seca-se a uma temperatura de 40 °C para se obter 10,2 g de um sólido branco da forma II; pureza: 99,8 %, rendimento: 88,7 %.

Análise elementar de Cl:

Valor teórico calculado: teor de Cl 11,91 % em peso

Valor medido: teor de Cl 11,86 % em peso

Determinação do teor de água do cristal do composto de agomelatina de fórmula (II): O teor teórico calculado da água do cristal de Ci5H17N02 ·HC1 ·H20 é de 6,06 % em peso 5.1 Processo de Fischer (Farmacopeia chinesa, edição de 2010, apêndice VIII M) O produto que resulta da modalidade 5 foi medido de acordo com o processo de Fischer, tal como mencionado antes e o ter de água do cristal foi de: 6,15 % em peso. 5.2 Análise termogravimétrica (Farmacopeia chinesa, edição de 2010, apêndice VIII Q) O produto resultante da modalidade 5 foi medido de acordo com a análise termogravimétrica, tal como mencionado antes e a perda de água do cristal registada foi de: 6,67 % em peso, isto é, o teor de água do cristal do produto original foi de 6,67 % em peso. Para a curva da ATG, tomar como referência a figura 3

Modalidade 6: Composto de agomelatina de fórmula (III)

Agita-se 100 g de agomelatina e dissolve-se em 800 ml de acetato de etilo. A uma temperatura baixa, adiciona-se, gota a gota, uma solução aquosa de HBr (8,32 g, 40 %) e depois agita-se, durante 1 hora, antes de se filtrar. Lava-se então o sólido resultante, duas vezes, em 100 ml de acetato de etilo, depois seca-se a uma temperatura de 40 °C, para se obter 120 g de um sólido branco; pureza de 99,9 %, rendimento: 85,3 %.

Resultados da análise (C15H17NO2 · HBr · H20)

Valor calculado: % de Br (23,5 %)

Valor medido: % de Br (23,29 %)

Determinação do teor de água do cristal do composto de agomelatina de fórmula (III) : 0 teor teórico de água do cristal calculado de C15H17NO2 · HBr · H20 foi de 5,26 % em peso. 6.1 Processo de Fischer (Farmacopeia chinesa, edição de 2010, apêndice VIII M) O produto que resulta da modalidade 6 foi medido de acordo com o processo de Fischer, tal como mencionado antes e o teor de água do cristal foi de: 5,10 % em peso. 6.2 Análise termogravimétrica (Farmacopeia chinesa, edição de 2010, apêndice VIII Q) O produto que resulta da modalidade 6 foi medido de acordo com a análise termogravimétrica, tal como mencionado antes e a perda de água do cristal registada foi de: 5,70 % em peso, i.e., o teor de água do cristal do produto original foi de 5,70 % em peso. Para a curva da ATG, tomar como referência a figura 4

Modalidade 7: Preparação de uma composição farmacêutica

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina de agomelatina, caracterizada pelo facto de o seu diagrama de difração por raios X ter os seguintes valores para o espaçamento interplanar d, ângulo de Bragg 2Θ e intensidade relativa.

incluindo cristais cujos ângulos de difração do pico estão entre 2Θ±0,2 0 do anterior.
2. Processo de preparação da forma cristalina de agomelatina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos de agomelatina, de fórmula (II) ou (III) serem dissolvidos em ácido acético a que se adiciona acetato, seguido da adição, gota a gota, à mistura reacional, que se agita depois, a uma temperatura de 17-23 °C de modo a obter-se a cristalização, sendo depois separados da solução.
3. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a proporção molar de compostos de agomelatina, de fórmula (II) ou (III) e o acetato ser da ordem de 1:1-1,5, de forma mais otimizada 1:1-1,1.
4. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a proporção em volume entre ácido acético e água ser de 1:10-30.
5. Processo de preparação, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2-4, caracterizado pelo facto de o referido acetato ser acetato de potássio ou acetato de amónio.
6. Processo de preparação, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2-5, caracterizado pelo facto de, quando a temperatura da mistura reacional resultante atinge 19-25 °C e especialmente quando está próxima de 22 °C ou 23 °C, adiciona-se água, gota a gota, de modo a conseguir a cristalização.
7. Processo de preparação, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2-6, caracterizado pelo facto de se adicionar água, gota a gota, à mistura reacional resultante, que depois de agita, a uma temperatura de 20 2C, de modo a conseguir a cristalização.
8. Processo de preparação, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2-7, caracterizado pelo facto de, a seguir à adição de acetato, aquecer-se a mistura reacional a 30-50 °C, resultando uma solução clara; deixa-se depois arrefecer a referida solução, por si só e adiciona-se água, gota a gota, para se conseguir a cristalização.
9. Composição farmacêutica caracterizada por incluir a forma cristalina de agomelatina, de acordo com a reivindicação 1 e adjuvantes ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de se utilizar na preparação de um medicamento, sendo este medicamento utilizado para tratar doenças do sistema melatoninérgico.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de se utilizar na preparação de um medicamento, sendo este medicamento utilizado para tratar distúrbios do sono, stress, ansiedade, distúrbios afetivos sazonais, depressão grave, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocada pela diferença de fuso horário, esquizofrenia, fobias ou depressão.
12. Forma cristalina de agomelatina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo para o tratamento de doenças do sistema melatoninérgico.
13. Forma cristalina de agomelatina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo para o tratamento de distúrbios do sono, stress, ansiedade, distúrbios afetivos sazonais, depressão grave, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocada pela diferença de fuso horário, esquizofrenia, fobias ou depressão. Lisboa, 27 de Setembro de 2017.