MD4391C1 - Formă cristalină nouă VII a agomelatinei, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine - Google Patents
Formă cristalină nouă VII a agomelatinei, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine Download PDFInfo
- Publication number
- MD4391C1 MD4391C1 MDA20130073A MD20130073A MD4391C1 MD 4391 C1 MD4391 C1 MD 4391C1 MD A20130073 A MDA20130073 A MD A20130073A MD 20130073 A MD20130073 A MD 20130073A MD 4391 C1 MD4391 C1 MD 4391C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- agomelatine
- crystalline form
- preparation
- acetate
- water
- Prior art date
Links
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- -1 crystalline form VII Chemical compound 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o formă cristalină nouă VII a agomelatinei, la un procedeu de preparare şi aplicarea acesteia, şi la o compoziţie farmaceutică care o conţine.Această formă cristalină nouă asigură o puritate înaltă, o structură cristalină stabilă şi o reproductibilitate bună. În ce priveşte stabilitatea şi puritatea, ea este superioară numeroaselor forme cristaline cunoscute până în prezent. Ca urmare a acestui fapt, forma cristalină VII din prezenta invenţie posedă avantaje în producere. Procedeul de preparare, conform invenţiei, include dizolvarea compuşilor agomelatinei în acid acetic, la care se adaugă acetat, ulterior la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură cuprinsă între 17…23°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
Description
Invenţia se referă la o formă cristalină nouă VII a agomelatinei, N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă, la un procedeu de preparare, aplicarea acesteia şi la o compoziţie farmaceutică care o conţine.
Agomelatina, cu denumirea chimică N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi cea comercială Valdoxan, are următoarea structură chimică (I):
(I)
Agomelatina are un efect dublu, acţionând nu doar ca un agonist al receptorilor sistemului melatoninergic, ci şi ca un antagonist al receptorului 5HT2C. Proprietăţile sale indică că ea este activă în sistemul nervos central, îndeosebi în tratamentul depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, tulburărilor de somn, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, dereglărilor poftei de mâncare şi obezităţii. Agomelatina este primul antidepresiv melatoninergic şi este eficientă în tratamentul depresiei şi ameliorarea parametrilor somnului, totodată nu afectează funcţiile sexuale.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a agomelatinei a fost descrisă în brevetul european EP 0 447 285 [1].
Având în vedere valoarea farmaceutică a compusului menţionat, este important de a obţine o formă cristalină extrem de pură, cu reproductibilitate bună şi avantajoasă în prepararea farmaceutică şi suficient de stabilă pentru păstrarea pe termen lung, fără a avea cerinţe specifice privind temperatura, lumina, umiditatea sau nivelul de oxigen.
Brevetele CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 [2-7] au făcut publice diverse forme cristaline ale agomelatinei, precum şi procedeele de preparare.
În brevetele date, forma cristalină II este preparată prin recristalizarea din etanol şi apă. Forma cristalină III este preparată prin încălzirea agomelatinei până la 110°C până la dezgheţarea completă şi ulterior prin răcire lentă până la cristalizare. Forma cristalină IV este preparată prin încălzirea agomelatinei la 110°C până la dezgheţarea completă, ulterior prin răcire rapidă până la 50...70°C şi menţinerea la o temperatură de 70°C timp de circa 5 ore până la cristalizare; forma cristalină V este preparată prin aşa-numita mărunţire mecanică cu „energie înaltă” a agomelatinei, în timp ce forma cristalină VI este obţinută prin recristalizare din acid acetic şi apă.
Este bine cunoscut faptul că compuşii chimici pot expune diferite amplasări moleculare şi posedă diferite forme solide, adică există multiple forme cristaline ale aceluiaşi compus. Printre preparatele farmaceutice, diferite forme cristaline pot duce la deosebiri în dizolvare şi biodisponibilitate. De aceea, în dezvoltarea farmaceutică este îndeosebi important de a căuta structuri cristaline care sunt extrem de pure, oferă o reproductibilitate bună, sunt uşor de produs şi folosit, şi au o dizolvare şi o biodisponibilitate excelentă.
Scopul prezentei invenţii este de a oferi o formă cristalină nouă a agomelatinei, şi anume forma cristalină VII, de asemenea, un procedeu de preparare a formei cristaline a agomelatinei. Fiind comparată cu forma cristalină II a preparatului disponibil în prezent Valdoxan, forma cristalină nouă oferă caracteristici valoroase şi un procedeu de preparare cu o reproductibilitate bună.
Forma cristalină VII a agomelatinei din invenţia propusă poate fi utilizată în tratamentul bolilor sistemului melatoninergic, tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor şi al depresiei.
Prezenta invenţie are, de asemenea, ca scop oferirea unui procedeu de preparare a formei cristaline VII a agomelatinei, care este simplu în executare şi oferă o reproductibilitate bună.
Un alt scop al prezentei invenţii este de a oferi o compoziţie farmaceutică, care include forma cristalină VII a agomelatinei din prezenta invenţie, precum şi adjuvanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic.
Compoziţia farmaceutică menţionată poate fi configurată pentru a fi utilizată în diverse moduri de aplicare, în special atunci când este administrată pe cale orală sau prin injectare.
Conform naturii sau gradului de severitate al bolii, tratamentul poate fi administrat printr-o doză regulată conform vârstei şi greutăţii pacientului. Doza poate varia între 0,1 mg şi 1 g pe zi, fiind administrată doar o singură dată sau de câteva ori.
Următoarele exemple de diagrame de difracţie a razelor X a formei cristaline a agomelatinei din prezenta invenţie folosesc unghiul Bragg 2Θ, distanţa interplanară d în cristale şi intensitatea relativă pentru a indica:
2Θ° d(Å) Intensitatea relativă (I%) 10,557 8,3725 32,35 13,301 6,6509 11,45 16,145 5,4855 10,60 17,286 5,1258 6,19 17,841 4,9675 100,00 19,359 4,5813 10,83 20,089 4,4164 11,77 23,366 3,8040 29,82 24,944 3,5667 21,60 26,128 3,4078 12,47
Atunci când este utilizată difracţia razelor X pentru măsurarea cristalizării în prezenta invenţie, uneori din cauza echipamentului de măsurare sau a condiţiilor de testare, punctele maxime măsurate indică devieri uşoare în măsurare; îndeosebi, spre exemplu, poate fi o deviere de circa ±0,2 în măsurarea valorii 2Θ; chiar dacă se foloseşte un echipament extrem de exact, se poate observa o deviere de circa ±0,1. În consecinţă, această deviere trebuie luată în considerare în timpul determinării fiecărei structuri cristaline.
Condiţiile testării XRD (difracţia razelor X):
Modelul instrumentului: difractometru de raze X Bruker D8ADVANCE
Parametrii experimentului:
Detector: detector LynxEye Sursa de lumină: CuKα 40 kV 40 mA Monocromator: disc de filtru din Ni Valoarea devierii: 1° Valoarea devierii L.O.: 1,0 mm Proba: proba LynxEye Metoda de scanare: scanare continuă Θ-Θ Intervalul de scanare: 3°…45° Lungimea etapei: 0,02° Viteza de scanare: 8,0°/min Timpul de scanare: 5 min Temperatura de scanare: temperatura camerei
Condiţiile testării DSC (calorimetria diferenţială):
Modelul instrumentului: NETZSCH DSC 204F1
Condiţiile experimentale:
Tipul creuzetului: creuzet standard din aluminiu (perforat)
Gaz pentru purjare: azot cu puritatea înaltă 20 mL/min; gaz de protecţie: azot cu puritatea înaltă 60 mL/min
Intervalul de temperatură: temperatura camerei … 140°C
Viteza de încălzire: 10°C/min
Condiţiile testării TGA (termogravimetrice)
Modelul instrumentului: NETZSCH TG 209F1
Condiţiile experimentale:
Tipul creuzetului: Al2O3
Gaz pentru purjare: N2 20 mL/min; gaz de protecţie: N2 10 mL/min
Intervalul de temperatură: temperatura camerei … 300°C
Viteza de încălzire: 10°C/min
Procedeul de preparare a formei cristaline VII din prezenta invenţie implică dizolvarea compuşilor agomelatinei cu formula (II) sau (III) în acid acetic, la care se adaugă ulterior acetat (de preferinţă acetat de potasiu sau acetat de amoniu). Apoi la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură de 17...23°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
După cum s-a descris, în prezenta invenţie nu sunt cerinţe speciale cu privire la cantitatea acidului acetic care urmează să fie adăugată, fiind utilizată o cantitate suficientă pentru dizolvarea materiilor prime, iar încălzirea poate, de asemenea, fi aplicată în modul potrivit pentru facilitarea dizolvării.
Raportul molar dintre compuşii agomelatinei cu forma (II) sau (III) şi acetat este, de preferinţă, în următoarea ordine 1:(1...1,5), cel optimal fiind 1:(1...1,1). Acetatul sus-menţionat cuprinde acetat de potasiu şi acetat de amoniu.
În procedeul de preparare din prezenta invenţie după cum s-a descris, raportul dintre volumul acidului acetic şi apă este de 1: (10...30).
Într-o variantă preferenţială de executare a procedeului de preparare a formei cristaline VII din prezenta invenţie, atunci când temperatura amestecului reacţiei atinge 19...25°C, îndeosebi circa 22°C sau 23°C, se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
Într-o altă variantă preferenţială, după ce la amestecul reacţiei se adaugă apă prin picurare, are loc agitarea la o temperatură de circa 20°C. Aceasta poate avea loc pe o perioadă de circa 2 ore pentru a provoca cristalizarea.
Într-o altă variantă preferenţială de executare, după adăugarea acetatului, amestecul reacţiei este încălzit până la 30...50°C, obţinându-se o soluţie limpede; soluţia menţionată este lăsată să se răcească de sine stătător, apoi se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
Conform prezentei invenţii se obţine o formă cristalină nouă VII a agomelatinei, stabilă, cu puritate înaltă, reproductibilitate bună, fapt ce determină producerea ei uşoară în masă, având astfel avantaje în producere. Spre deosebire de formele cristaline disponibile în prezent, ea posedă calităţi de stabilitate şi solubilitate bună.
Conform cererilor pentru brevet CN 201010126254.X şi CN 201010126263.9, compuşii agomelatinei cu formula (II) sau (III), după cum s-a descris anterior, pot fi produşi prin intermediul următorului procedeu de preparare, care implică intrarea agomelatinei în reacţie cu diverse forme de HCl sau HBr pentru a forma un hidrat. Cele două procedee se realizează după cum urmează: agomelatina este mai întâi dizolvată într-un solvent organic ce conţine apă, după care se adaugă HCl sau gaz HBr, cristalele solide sunt spălate şi apoi uscate; sau agomelatina este adăugată la un solvent care conţine HCl sau HBr, cristalele solide sunt apoi spălate şi uscate. Dacă în primul procedeu este folosită o supraabundenţă de HCl sau HBr, ce poate duce la o micşorare a randamentului, în al doilea procedeu cantitatea de HCl şi HBr prezentă în solvent este controlată uşor. De aceea se preferă al doilea procedeu.
În mod specific, agomelatina poate fi adăugată la un solvent organic ce conţine apă, urmată de adăugarea prin picurare a unui solvent care conţine HCl sau HBr. Cristalele solide sunt ulterior spălate şi uscate.
De asemenea, este posibil de a adăuga agomelatina la un solvent organic, urmată de adăugarea prin picurare a unei soluţii apoase care conţine HCl şi HBr. Cristalele solide sunt ulterior spălate şi uscate.
Conţinutul deplin al documentelor citate sau menţionate în prezenta cerere a fost adus ca referinţă.
Invenţia se explică cu ajutorul fig.1-4, care reprezintă:
- fig. 1, difracţia razelor X a formei cristaline VII în varianta 1 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 2, schimbarea DSC în absorbţia încălzirii formei cristaline VII în varianta 1 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 3, curba analizei termogravimetrice TGA a produsului în varianta 5 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 4, curba analizei termogravimetrice TGA a produsului în varianta 6 de executare a prezentei invenţii.
Variante de executare
Următoarele variante de executare descriu în continuare prezenta invenţie, însă nu limitează întinderea acesteia.
Varianta 1 de executare
Se dizolvă 7,6 g de compus al agomelatinei cu formula (III) în 19 mL de AcOH, la care se adaugă 3,5 g de KOAc; amestecul este apoi încălzit până la 40°C, obţinându-se o soluţie limpede care este lăsată să se răcească de sine stătător, devenind treptat tulbure. Atunci când temperatura atinge 22°C, se adaugă 250 mL de apă prin picurare. La o temperatură de ~20°C este efectuată agitarea timp de 2 ore, urmată de filtrare, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la temperatura de 50°C în vid, până la greutate constantă, obţinându-se 4,5 g de substanţă solidă de culoare albă, puritatea: 99,8%, punctul de topire: 98...100°C.
Varianta 2 de executare
Se dizolvă 2 g de compus al agomelatinei cu formula (II) în 5mL de AcOH, la care se adaugă 0,57 g de NH4OAc; amestecul este apoi încălzit până la 40°C, obţinându-se o soluţie limpede care este lăsată să se răcească de sine stătător, devenind treptat tulbure; atunci când temperatura atinge 22°C, se adaugă 150 mL de apă prin picurare şi la o temperatură de ~20°C este efectuată agitarea timp de 2 ore, urmată de filtrare, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la temperatura de 50°C în vid, până la greutate constantă, obţinându-se 1,4 g de substanţă solidă de culoare albă, puritatea: 99,7%, punctul de topire: 98...100°C.
Varianta 3 de executare
Se dizolvă 40 g de compus al agomelatinei cu formula (III) în 130 mL de AcOH, la care se adaugă 10 g de NH4OAc; amestecul este apoi încălzit până la temperatura de 40°C, obţinându-se o soluţie limpede care este lăsată să se răcească de sine stătător, devenind treptat tulbure; atunci când temperatura atinge 23°C, se adaugă 2,6 L de apă prin picurare. La o temperatură de ~20°C este efectuată agitarea timp de 2 ore, urmată de filtrare, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la temperatura de 50°C în vid până la greutate constantă, obţinându-se 25 g de substanţă solidă de culoare albă, puritatea: 99,8%, punctul de topire: 98...100°C.
Varianta 4 de executare
Formele cristaline II, III, VI şi VII (obţinute prin intermediul variantei 3 de executare) sunt fiecare plasate în recipiente termostatice la o temperatură de 40°C şi păstrate timp de 20 zile, stabilitatea acestor probe cristaline fiind studiată prin cromatografie în fază lichidă de înaltă performanţă.
1. Măsurarea purităţii probei
Condiţiile cromatografice: siliciul legat chimic cu octadecil silan este utilizat în calitate de ambalaj; o soluţie mixtă de tampon fosfat de 10 mmol/L (ajustată până la pH 7,0 cu hidroxid de sodiu) şi acetonitril în raport de 2:7 după volum acţionează în calitate de fază mobilă; temperatura coloanei 40°C şi lungimea de undă a detecţiei de 220 nm. Puritatea este măsurată cu ajutorul unui procedeu standard intern.
În fază mobilă, formele cristaline II, III, VI şi VII sunt distribuite în soluţii de 1 mg/mL, 10 µL de fiecare soluţie, fiind apoi trecute într-un cromatograf lichid, cu înregistrarea cromatogramelor acestora.
2. Prelevarea probei
A fost folosit procedeul de măsurare a purităţii probei de referinţă, măsurările fiind făcute cu ajutorul unui procedeu standard extern. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I.
Tabelul I
Denumirea probei Forma cristalină II Forma cristalină III Forma cristalină VI Forma cristalină VII Puritate (%) Conţinut (%) Puritate (%) Conţinut (%) Puritate (%) Conţinut (%) Puritate (%) Conţinut(%) Înainte de păstrare 99,7 99,5 99,9 99,5 99,7 99,3 99,8 99,8 După păstrare în recipiente controlate termostatic timp de 20 de zile 99,3 99,6 99,3 99,4 99,6 99,1 99,7 99,6
3. Măsurarea solubilităţii apei
A fost folosită metoda HPLC pentru a determina solubilitatea apei, măsurările fiind făcute cu ajutorul unui procedeu standard extern. Rezultatele sunt prezentate în tabelul II.
Tabelul II
Denumirea probei Forma cristalină II Forma cristalină VI Forma cristalină VII Solubilitatea (mg/mL) 0,301 0,336 0,330
4. Determinarea stabilităţii cristaline
Măsurată cu ajutorul procedeului de evaluare a stabilităţii farmacopeice:
1) Testarea factorului influenţabil (expusă timp de 10 zile): temperatură înaltă (60°C), iluminare (4500 lx), umiditate înaltă (92,5% RH, 25°C)
2) Testare accelerată (sigilat ermetic timp de 6 luni): temperatură 40°C, umiditate 75% RH
3) Testare pe termen lung (sigilat ermetic timp de 12 luni): temperatură 25°C, umiditate 60% RH
Tabelul III
Denumirea probei Forma cristalină II Forma cristalină VI Forma cristalină VII Factor influenţabil Temperatură înaltă √* x* √ Iluminare √ √ √ Umiditate înaltă √ √ √ Testare accelerată √ √ √ Testare pe termen lung (6 luni) √ √ √ Testare pe termen lung (9 luni) √ √ √ Testare pe termen lung (12 luni) √ x √ *: √- stabil; ×- instabil
După cum se poate vedea din rezultatele testărilor, în procedeul de preparare, stabilitatea şi puritatea formei cristaline noi VII a agomelatinei oferă în mod clar avantaje în comparaţie cu formele cristaline disponibile în prezent, în special în producerea farmaceutică.
5. Studiu referitor la stabilitatea compoziţiilor farmaceutice (forma cristalină, puritate şi conţinut)
Produsul (obţinut prin intermediul variantei 7 de executare) a fost supus procedeului de evaluare a stabilităţii farmacopeice şi testării factorului influenţabil (expunere timp de 10 zile): temperatură înaltă (40°C), iluminare (4500 lx), umiditate înaltă (92,5% RH, 25°C); testare accelerată (sigilat ermetic timp de 6 luni): temperatura 40°C, umiditatea 75% RH; testare pe termen lung (sigilat ermetic timp de 8 luni): temperatura 25°C, umiditatea 60% RH. Rezultatele evaluării demonstrează că în condiţiile sus-menţionate nici forma cristalină, nici puritatea şi nici conţinutul produsului nu au suferit careva schimbări.
În consecinţă, rezultatele testării ingredientelor farmaceutice şi ale capsulelor produsului dat indică că forma VII are un potenţial mare în producerea farmaceutică.
Varianta 5 de executare: Compusul agomelatinei cu formula (II)
Se adaugă 10 g de agomelatină în 100 mL de acetat de etil. La o temperatură de 10°C, se adaugă lent prin picurare 4,6 g de o soluţie apoasă de HCl (36%). Se agită timp de o oră, apoi se filtrează, substanţa solidă obţinută este spălată de două ori în 10 mL de acetat de etil, apoi uscată la temperatura de 40°C, se obţine 10,2 g de substanţă solidă albă de forma II; puritatea: 99,8%, randamentul: 88,7%.
Analiza elementală a Cl:
Valoarea teoretic calculată: conţinut Cl 11,91% mas.
Valoarea măsurată: conţinut Cl 11,86% mas.
Determinarea conţinutului apei de cristalizare a compusului agomelatinei cu formula (II):
Conţinutul teoretic calculat al apei de cristalizare a C15H17NO2·HCl·H2O este de 6,06% mas.
5.1 Metoda Fischer (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII M)
Produsul obţinut din varianta 5 de executare a fost măsurat conform metodei Fischer sus-menţionate, conţinutul înregistrat al apei de cristalizare fiind: 6,15% mas.
5.2 Analiza termogravimetrică (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII Q)
Produsul obţinut din varianta 5 de executare a fost măsurat conform analizei termogravimetrice sus-menţionate, pierderea înregistrată a apei de cristalizare - 6,67% mas., adică conţinutul apei de cristalizare a produsului iniţial a fost de 6,67% mas. Pentru curba TGA, faceţi referinţă la fig 3.
Varianta 6 de executare: Compusul agomelatinei cu formula (III)
Se amestecă 100 g de agomelatină şi se dizolvă în 800 mL de acetat de etil. La o temperatură joasă se adaugă prin picurare o soluţie apoasă de HBr (8,32 g, 40%) şi se agită timp de o oră înainte de filtrare. Substanţa solidă obţinută este spălată de două ori în 100 mL de acetat de etil, apoi este uscată la temperatura de 40°C, obţinându-se 120 g de substanţă solidă de culoare albă; puritatea: 99,9%, randamentul: 85,3%.
Rezultatele analizei (C15H17NO2·HBr·H2O)
Valoarea calculată: Br% (23,35%)
Valoarea măsurată: Br% (23,29%)
Determinarea conţinutului apei de cristalizare a compusului agomelatinei cu formula (III):
Conţinutul teoretic calculat al apei de cristalizare a C15H17NO2·HBr·H2O este de 5,26% mas.
6.1 Metoda Fischer (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII M)
Produsul obţinut din varianta 6 de executare a fost măsurat conform metodei Fischer sus-menţionate, conţinutul înregistrat al apei de cristalizare fiind: 5,10% mas.
6.2 Analiza termogravimetrică (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII Q)
Produsul obţinut din varianta 6 de executare a fost măsurat conform analizei termogravimetrice sus-menţionate, pierderea înregistrată a apei de cristalizare - 5,70% mas., adică conţinutul apei de cristalizare a produsului iniţial a fost 5,70% mas. Pentru curba TGA, faceţi referinţă la fig. 4.
Varianta 7 de executare: Prepararea compoziţiei farmaceutice
1000 capsule prescrise (doza: 25 mg) Forma cristalină VII 25 g Lactoză (Spherolac 100) 88,9 g Stearat de magneziu 1,7 g Amidon (Amidon 1500) 25,5 g Amidon carboximetil de sodiu (CMS-Na) 8,5 g Ac-Di-Sol® (FMC) 17 g Acid stearic 3,4 g
1. EP 0447285 A1 1991.09.18
2. CN 1680284 A 2005.10.12
3. CN 1907959 A 2007.02.07
4. CN 1907957 A 2007.02.07
5. CN 1907958 A 2007.02.07
6. CN 101781226 A 2010.07.21
7. CN 101585779 A 2009.11.25
Claims (13)
1. Formă cristalină a agomelatinei, diagrama sa de difracţie a razelor X având următoarele valori ale distanţei interplanare d în cristale, ale unghiului Bragg 2Θ şi ale intensităţii relative:
2Θ° d(Å) Intensitatea relativă (I%) 10,557 8,3725 32,35 13,301 6,6509 11,45 16,145 5,4855 10,60 17,286 5,1258 6,19 17,841 4,9675 100,00 19,359 4,5813 10,83 20,089 4,4164 11,77 23,366 3,8040 29,82 24,944 3,5667 21,60 26,128 3,4078 12,47
care include cristale, ale căror unghiuri maxime de difracţie sunt cuprinse în 2Θ±0,2° ale celor sus-indicate.
2. Procedeu de preparare a formei cristaline a agomelatinei, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compuşii agomelatinei cu formula (II) sau (III) sunt dizolvaţi în acid acetic, la care se adaugă acetat, ulterior la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură cuprinsă între 17…23°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
(II) (III)
3. Procedeu de preparare, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că raportul molar al compuşilor agomelatinei cu formula (II) sau (III) şi acetatului este de 1:(1…1,5), cel optimal fiind 1:(1…1,1).
4. Procedeu de preparare, conform revendicării 2 sau 3, caracterizat prin aceea că raportul dintre volumul acidului acetic şi apă este de 1:(10…30).
5. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 2-4, caracterizat prin aceea că acetatul sus-menţionat este acetat de potasiu sau acetat de amoniu.
6. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 2-5, caracterizat prin aceea că atunci când temperatura amestecului rezultat al reacţiei atinge 19…25°C, îndeosebi circa 22°C sau 23°C, se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
7. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 2-6, caracterizat prin aceea că la amestecul rezultat al reacţiei se adaugă apă prin picurare, care este apoi agitat la temperatura de 20°C pentru a provoca cristalizarea.
8. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 2-7, caracterizat prin aceea că după adăugarea acetatului, amestecul reacţiei este încălzit până la 30…50°C, rezultând o soluţie limpede, soluţia sus-menţionată este apoi lăsată să se răcească de sine stătător şi se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
9. Compoziţie farmaceutică, care include forma cristalină a agomelatinei conform revendicării 1 şi adjuvanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic.
10. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, pentru utilizare la prepararea unui medicament pentru tratarea bolilor sistemului melatoninergic.
11. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, pentru utilizare la prepararea unui medicament pentru tratarea tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor sau a depresiei.
12. Formă cristalină a agomelatinei, conform revendicării 1, pentru utilizare în tratamentul bolilor sistemului melatoninergic.
13. Formă cristalină a agomelatinei, conform revendicării 1, pentru utilizare în tratamentul tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor sau a depresiei.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100708280A CN102690210A (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| PCT/CN2012/072816 WO2012126385A1 (zh) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20130073A2 MD20130073A2 (ro) | 2014-03-31 |
| MD4391B1 MD4391B1 (ro) | 2016-01-31 |
| MD4391C1 true MD4391C1 (ro) | 2016-08-31 |
Family
ID=46855966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20130073A MD4391C1 (ro) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Formă cristalină nouă VII a agomelatinei, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9527803B2 (ro) |
| EP (1) | EP2690087B1 (ro) |
| JP (1) | JP6203170B2 (ro) |
| KR (1) | KR20130136544A (ro) |
| CN (2) | CN102690210A (ro) |
| AR (1) | AR085543A1 (ro) |
| AU (1) | AU2012231547B2 (ro) |
| BR (1) | BR112013024219A2 (ro) |
| CA (1) | CA2829687C (ro) |
| CY (1) | CY1119625T1 (ro) |
| DK (1) | DK2690087T3 (ro) |
| EA (1) | EA023297B1 (ro) |
| ES (1) | ES2650604T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20156386B (ro) |
| HR (1) | HRP20171831T1 (ro) |
| HU (1) | HUE037264T2 (ro) |
| LT (1) | LT2690087T (ro) |
| MA (1) | MA34958B1 (ro) |
| MD (1) | MD4391C1 (ro) |
| ME (1) | ME02921B (ro) |
| MX (1) | MX355552B (ro) |
| MY (1) | MY185235A (ro) |
| NO (1) | NO2690087T3 (ro) |
| PL (1) | PL2690087T3 (ro) |
| PT (1) | PT2690087T (ro) |
| RS (1) | RS56444B1 (ro) |
| SG (1) | SG193300A1 (ro) |
| SI (1) | SI2690087T1 (ro) |
| UA (1) | UA113058C2 (ro) |
| WO (1) | WO2012126385A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201306760B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12012000132B1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP6595990B2 (ja) * | 2013-07-29 | 2019-10-23 | レ ラボラトワール セルヴィエ | アゴメラチンとスルホン酸との新規な複合体、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物 |
| KR101470794B1 (ko) * | 2014-06-30 | 2014-12-08 | 순천향대학교 산학협력단 | 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| ES2959460T3 (es) | 2015-03-31 | 2024-02-26 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Forma sólida de agomelatina |
| EP3466923A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
| EP3466413A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN1680284A (zh) * | 2004-02-13 | 2005-10-12 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 |
| CN1907957A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907958A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907959A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN101585779A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-11-25 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用 |
| CN101781226A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN101792400A (zh) * | 2010-03-16 | 2010-08-04 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| US7358395B2 (en) * | 2005-08-03 | 2008-04-15 | Les Laboratories Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| CN101781225A (zh) * | 2009-11-21 | 2010-07-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀晶形a制备方法 |
| EP2319827A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN101704763B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
| CN101921205B (zh) * | 2010-08-30 | 2013-11-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 |
| CN102452951B (zh) * | 2010-10-25 | 2014-02-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN2011100708280A patent/CN102690210A/zh active Pending
-
2012
- 2012-03-22 EA EA201301066A patent/EA023297B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 LT LTEP12760538.4T patent/LT2690087T/lt unknown
- 2012-03-22 PT PT127605384T patent/PT2690087T/pt unknown
- 2012-03-22 MD MDA20130073A patent/MD4391C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 RS RS20171011A patent/RS56444B1/sr unknown
- 2012-03-22 BR BR112013024219A patent/BR112013024219A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 EP EP12760538.4A patent/EP2690087B1/en active Active
- 2012-03-22 MA MA36225A patent/MA34958B1/fr unknown
- 2012-03-22 NO NO12760538A patent/NO2690087T3/no unknown
- 2012-03-22 ME MEP-2017-271A patent/ME02921B/me unknown
- 2012-03-22 UA UAA201312167A patent/UA113058C2/uk unknown
- 2012-03-22 JP JP2014500243A patent/JP6203170B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 SG SG2013066543A patent/SG193300A1/en unknown
- 2012-03-22 ES ES12760538.4T patent/ES2650604T3/es active Active
- 2012-03-22 GE GEAP201213263A patent/GEP20156386B/en unknown
- 2012-03-22 SI SI201231112T patent/SI2690087T1/sl unknown
- 2012-03-22 CA CA2829687A patent/CA2829687C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 CN CN201280013421.7A patent/CN103476742B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 HR HRP20171831TT patent/HRP20171831T1/hr unknown
- 2012-03-22 HU HUE12760538A patent/HUE037264T2/hu unknown
- 2012-03-22 WO PCT/CN2012/072816 patent/WO2012126385A1/zh not_active Ceased
- 2012-03-22 US US14/006,468 patent/US9527803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 KR KR1020137027637A patent/KR20130136544A/ko not_active Ceased
- 2012-03-22 PL PL12760538T patent/PL2690087T3/pl unknown
- 2012-03-22 DK DK12760538.4T patent/DK2690087T3/en active
- 2012-03-22 AU AU2012231547A patent/AU2012231547B2/en not_active Ceased
- 2012-03-22 MX MX2013010702A patent/MX355552B/es active IP Right Grant
- 2012-03-22 MY MYPI2013701573A patent/MY185235A/en unknown
- 2012-03-23 AR ARP120100970A patent/AR085543A1/es unknown
-
2013
- 2013-09-09 ZA ZA2013/06760A patent/ZA201306760B/en unknown
-
2017
- 2017-11-27 CY CY20171101244T patent/CY1119625T1/el unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN1680284A (zh) * | 2004-02-13 | 2005-10-12 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 |
| CN1907957A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907958A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907959A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| EP1752445A1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-02-14 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle forme cristalline III de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN101585779A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-11-25 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用 |
| CN101781226A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN101792400A (zh) * | 2010-03-16 | 2010-08-04 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tinant B., Declercq J.P. N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]-acetamide, a potent melatonin analog. Acta Crystallographica, 1994, C50, p. 907-910 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023082086A (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
| JP2011504902A (ja) | ロチゴチンの多形体 | |
| MD4391C1 (ro) | Formă cristalină nouă VII a agomelatinei, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine | |
| KR20250070124A (ko) | 피리디노일피페리딘 5-ht1f 작용제에 관한 조성물 및 방법 | |
| MD4484C1 (ro) | Forma cristalină VIII a agomelatinei, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine | |
| NZ615707B2 (en) | New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1194358B (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| NZ615714B2 (en) | Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use | |
| HK1194358A (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1193087B (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |