PT2547650E

PT2547650E - Hidrato de bromidrato de agomelatina e a sua preparação

Info

Publication number: PT2547650E
Application number: PT117556803T
Authority: PT
Inventors: Hanbin Shan; Zhedong Yuan; Xueyan Zhu; Peng Zhang; Hongjuan Pan; Xiong Yu
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2010-03-17
Filing date: 2011-03-17
Publication date: 2015-11-30
Also published as: US8729132B2; CN102892749B; US20130012592A1; TN2012000436A1; MA34054B1; UA105424C2; GT201200260A; RS54449B1; EP2547650A4; ECSP12012156A; PE20130014A1; MY160337A; AP3199A; KR101406736B1; PL2547650T3; MX2012010594A; KR20120128713A; CU20120136A7; HN2012001923A; CY1117134T1

Description

DESCRIÇÃO

"HIDRATO DE BROMIDRATO DE AGOMELATINA E A SUA PREPARAÇÃO"

Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a um hidrato de bromidrato de agomelatina e à sua preparação e utilização, bem como a uma composição farmacêutica que o contenha.

Estado da Técnica A agomelatina, ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil ]-acetamida, tem a estrutura com a fórmula II. Ela é comercializada com a marca Valdoxan pela empresa Francesa Servier a titulo de agonista de melatonina e antagonista do receptor 5HT2c- Trata-se do primeiro anti-depressivo do tipo da melatonina, indicado para a depressão, para melhorar o sono e a função sexual.

Atento o seu valor farmacêutico, é importante produzir o composto ou um seu complexo com melhor pureza, solubilidade e reprodutibilidade.

Descrição Resumida da Invenção 0 objecto da invenção presente é proporcionar um hidrato de bromidrato de agomelatina que apresente uma solubilidade, uma estabilidade e uma pureza excelentes, tornando-o favorável para utilização no fabrico de formulações farmacêuticas contendo agomelatina. 0 CN 101.481.321 descreve complexos de agomelatina.HX obtidos em condições anidras. Estes complexos integrando o estado da técnica foram caracterizados como sendo instáveis em condições de temperaturas elevadas e sob condições de desnaturação acelerada.

Quando os inventores presentes tentaram purificar o produto agomelatina, verificaram surpreendentemente que a agomelatina consegue formar um hidrato de bromidrato de agomelatina fisicamente e quimicamente estável, quando é misturada com ácido bromidrico (HBr). O referido hidrato de bromidrato de agomelatina é adequado para o fabrico de formulações farmacêuticas. Quando se utilizam outros ácidos inorgânicos convencionais (tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) ou ácidos orgânicos (tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico), não era muito fácil obter-se um hidrato, ou obtinham-se hidratos com propriedades físicas e químicas instáveis. A invenção presente proporciona um hidrato de um bromidrato de agomelatina com a seguinte estrutura com a fórmula I:

na qual X é Br. A invenção presente proporciona além disto um método para a preparação do referido hidrato de bromidrato de agomelatina. Podem existir dois processos: pode dissolver-se a agomelatina num solvente orgânico aquoso antes de se borbulhar HBr gasoso, lavando-se e secando-se os cristais precipitados; ou pode adicionar-se agomelatina a um solvente contendo HBr e em seguida lavar-se e secar-se os cristais precipitados. Os resultados de experiências repetidas mostram que no primeiro método, o excesso de HBr proporcionado origina um menor rendimento, enquanto no segundo método é mais fácil controlar a quantidade de HBr no solvente. Prefere-se portanto o segundo método.

Em particular, também se pode adicionar agomelatina a um solvente orgânico aquoso antes de se lhe adicionar gota a gota um solvente contendo HBr, lavando-se e secando-se os cristais que precipitam.

Em alternativa, dissolve-se a agomelatina num solvente orgânico antes de se lhe adicionar gota a gota uma solução de HBr, lavando-se e secando-se os cristais que precipitam. A temperatura reaccional na invenção presente pode ser uma temperatura convencional para estes tipos de reacção, desde que seja inferior ao ponto de ebulição do solvente. Para se aumentar o rendimento, prefere-se a temperatura ambiente ou uma inferior, é mais preferida uma temperatura inferior à temperatura ambiente, sendo mais preferidos 0-20°C.

No método de preparação acima do referido hidrato do bromidrato de agomelatina, o solvente orgânico não tem qualquer limitação particular, desde que consiga dissolver as matérias-primas agomelatina e HBr e entretanto permita ao bromidrato do hidrato de agomelatina uma precipitação. Incluem-se nos solventes adequados que se podem utilizar acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo e outros semelhantes, e prefere-se o acetato de etilo. Também são menos preferidos os solventes orgânicos com maior polaridade tais como os álcoois (etanol e metanol, etc.), DMF, DMSO. A invenção presente é vantajosa na medida em que os inventores verificaram que entre tantos ácidos convencionais, a agomelatina consegue reagir com o HBr para formar um hidrato do bromidrato de agomelatina estável, cujas propriedades físicas, tais como a estabilidade, a solubilidade, e a higroscopicidade, são melhores do que as daqueles produtos de agomelatina com quaisquer outros ácidos convencionais. 0 processo é também menos complicado do que quando se utiliza outro ácido. 0 hidrato do bromidrato de agomelatina produzido consoante o método presente tem uma solubilidade significativamente maior do que a agomelatina por si própria, e é portanto mais adequado para o fabrico de formulações farmacêuticas. 0 produto denota maior estabilidade, pureza e solubilidade. Além disto, pode obter-se produto com elevada pureza por um processo simples, isento de quaisquer passos complicados.

Os testes farmacológicos do hidrato do bromidrato de agomelatina demonstraram que ele pode ser utilizado para o tratamento de patologias do sistema melatoninérgico, patologias do sono, tensão (stress), ansiedade, patologias afectivas sazonais, depressão maior, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocada pela transição entre fusos horários, esquizofrenia, patologias de fobia ou de depressão. A invenção presente também proporciona uma composição farmacêutica, contendo um hidrato de um bromidrato de agomelatina da invenção em associação com adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A composição farmacêutica pode ser formulada para diversas vias de administração, em particular para administração por via oral ou por injecção.

Pode ajustar-se a dosagem útil dependendo da natureza e da severidade das doenças a tratar, do modo de administração e da idade e massas corporais dos doentes. A dosagem diária varias entre 0,1 mg e 1 g e pode ser administrada numa única dose ou em diversas doses repartidas.

Breve Descrição dos Desenhos

Ilustram-se nos desenhos exemplos representativos da invenção presente para transmitir melhor os objectos, as caracteristicas, e as vantagens da invenção presente. A Fig. 1 mostra o termograma por TGA do produto do Exemplo 1 da invenção presente. A Fig. 2 é um gráfico da projecção da estrutura tridimensional de um cristal único do hidrato de um bromidrato de agomelatina na invenção presente. A Fig. 3 mostra um gráfico de projecção da célula unitária do empacotamento de um hidrato de bromidrato de agomelatina na invenção presente.

Exemplos

Exemplo 1

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de HBr (0,92 g, a 40 %) a 10°C. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, lavando-se o sólido por duas vezes com 1 mL de EtOAc e secou-se a 40°C para se obterem 1,1 g de um sólido branco (pureza: 99,6 %; rendimento: 78,2 %) .

Resultados analíticos: (Ci5H17N02 · HBr · H20) :

Calculado: Br % (23,35 %, em peso)

Determinado: Br % (23,27 %, em peso)

P.f. : 88-90 °C

Exemplo 2

Dissolveram-se 10 g de agomelatina em 100 mL enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de HBr (8,32 g, a 40 %) a uma temperatura baixa. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, lavando-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 40°C para se obterem 11,2 g de um sólido branco (pureza: 99,7 %; rendimento: 84 %).

Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HBr · H20)

Calculado: Br % (23,35 %)

Determinado: Br % (23,19 %)

P.f.: 87-89°C

Exemplo 3

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe gota a gota à temperatura ambiente H2S04 concentrado. Não precipitou nenhum sólido durante todo este processo.

Exemplo 4

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe H2S04 concentrado gota a gota a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante todo este processo.

Exemplo 5

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe ácido acético glacial gota a gota a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante todo este processo.

Exemplo 6

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe ácido fumárico gota a gota a -101C. Não precipitou nenhum sólido durante todo este processo.

Exemplo 7

Dissolveram-se 100 g de agomelatina em 800 mL de EtOAc enquanto se agitava, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de HBr (84 g, a 40 %) a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, lavando-se o sólido por duas vezes com 100 mL de EtOAc e secou-se a 40°C para se obterem 120 g de um sólido branco (pureza: 99,9 %; rendimento: 85,3 %).

Resultados analíticos: (C15H17NO2 · HBr · H20)

Calculado: Br % (23,35 %)

Determinado: Br % (23,21%)

P.f. : 88-90 °C A agomelatina utilizada nos exemplos acima encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparada seguindo métodos conhecidos na técnica.

Exemplo 8: Composição Farmacêutica 1

Métodos de detecção e Resultados 1. Pureza das Amostras

Condições cromatográficas: coluna C18; fase móvel: tampão fosfato a 10 mmol/L (ajustado a pH 7,0 com NaOH) :acetonitrilo = 2:7 (em volume); temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 220 nm; utilizou-se o método do padrão interno nos produtos dos exemplos 1 e 2.

Prepararam-se soluções dos produtos a 1 mg/mL na fase móvel. Injectaram-se 10 pL de cada solução no sistema de cromatografia liquida e registaram-se os cromatogramas. Os resultados da pureza estão descritos nos exemplos 1 e 2. 1 1

Teste de Estabilidade

Colocou-se o produto do exemplo 1 numa incubadora a 40°C durante 30 dias para determinar a sua estabilidade por HPLC. Listam-se os resultados na tabela 1 que se segue:

3. Solubilidade em Água

Utilizando o método do padrão externo, testou-se o produto do exemplo 1 por HPLC, comparou-se a forma II da com agomelatina cristalina. Listam-se os resultados na tabela 2 que se segue.

Tal como se pode ver, o hidrato de bromidrato de agomelatina da invenção presente tem uma maior solubilidade do que a agomelatina por si própria em água, em HC1 0,1 N que é semelhante a fluido gástrico e em tampão a pH 7,0. Isto significa que o primeiro tem uma biodisponibilidade potencial maior. 4. Análise de Água nos Cristais O conteúdo calculado em água na C15H17NO2 · HBr · H20 é de 5,26 %, em peso. 4.1 Método de Fischer (Apêndice VIII M, Farmacopeia Chinesa, 2010)

Analisou-se o produto do exemplo 1 seguindo o referido método de Fischer, determinando-se o conteúdo em água como 5,10 %, em peso.

Analisou-se o produto do exemplo 7 seguindo o referido método de Fischer, determinando-se o conteúdo em água como 5,25 %, em peso. 4.2 Análise Termogravimétrica (Apêndice VIII Q, Farmacopeia Chinesa, 2010)

Analisou-se o produto do exemplo 1 seguindo o referido método de TGA e verificou-se que a perda de água era de 5,70 %, em peso, o que significa que o conteúdo de água nos cristais do produto é de 5,70 %, em peso. A Fig. 1 mostra o termograma da TGA.

As condições de medição no método de TGA são como se segue:

5. Análise da Estrutura Cristalina 5.1 Análise por Difracção

Preparação do cristal: deixou-se cristalizar espontaneamente uma solução saturada de hidrato de bromidrato de agomelatina em metanol e depois selecionou-se o cristal necessário para o teste.

Utilizou-se um cristal sólido branco transparente com 0, 10 x 0,20 x 0,40 mm na análise da difracção. O cristal pertence ao sistema cristalino monoclinico, grupo espacial P2i/c, com os parâmetros de malha a = 7,5943(7), b = 23,4046(19), c = 9, 6438(8) Â, β = 1613,9(2), V (volume) = 1476,28(5) Â3, Z (unidades de fórmula por células unitária) = 4.

Utilizou-se para registar os dados de intensidade de difracção um difractómetro Bruker SMART APEX-II com emissão de CuKa e um monocromador de grafite (diâmetro do recipiente único: Φ = 0,50 mm; distância entre o cristal e o detector CCD: d = 60,3 mm; voltagem do recipiente: 40 kV; corrente no recipiente: 30 mA; modo de varrimento: modo Φ/ω; registaram-se 2154 pontos de reflexão independentes, 2074 pontos observáveis ( | F 12>2o | F |2) ) . 5.2 Análise estrutural

Determinou-se a estrutura cristalina seguindo o método directo (Shelxs97). Obtiveram-se as posições de todos os 20 átomos não hidrogénio a partir do E Graph. Refinaram-se os parâmetros estruturais e identificou-se a categoria dos átomos pelo método dos mínimos quadrados. Obtiveram-se as posições de todos os átomos de hidrogénio por cálculo geométrico e método da diferença de Fourier com Ri=0,0302, wR2 = 0, 0868 (w=l/o|F|2), S = 1,092. Determinou- se a fórmula química como sendo Ci5H17N02 · HBr · H20 numa unidade assimétrica. Calculou-se a densidade do cristal como sendo de 1,404 g/cm3.

Mostra-se na Fig.2 o gráfico de projecção para a estrutura molecular tridimensional, e mostra-se o gráfico de projecção do empacotamento na célula unitária na Fig. 3. 6. Teste de Estabilidade do Hidrato de Bromidrato de Agomelatina

Utilizou-se neste teste o método de determinação da estabilidade descrito na Farmacopeia Chinesa. 1) Teste dos factores afectantes (num contentor aberto durante 10 Dias): temperatura elevada (60°C), fotoestabilidade sob luz intensa (4.500 lx), humidade elevada (92,5 % de HR a 25°C)

2) Teste acelerado (em contentor fechado durante 6 meses): a 40°C, humidade: 75 % de HR

3) Teste a longo termo (em contentor fechado durante 9 meses): a 25°C, humidade: 60 % de HR

Listam-se os resultados na tabela 3 que se segue.

Portanto o hidrato do bromidrato de agomelatina na invenção presente é estável, o que é vantajoso para as suas preparações.

Lisboa, 16 de Novembro de 2015.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um hidrato de bromidrato de agomelatina com a fórmula I:

na qual X seja Br.
2. Um hidrato de bromidrato de agomelatina com a fórmula I consoante a reivindicação 1, sob a forma de uma forma cristalina, exibindo os seguinte parâmetros cristalinos: grupo espacial P2i/c, parâmetros da malha a = 7,5943(7), b = 23,4046(19), c = 9, 6438(8) Â, β = 1613,9(2)°.
3. O método para a preparação de hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual se faz reagir a agomelatina com HBr num solvente orgânico aquoso para se produzir o hidrato de bromidrato de agomelatina.
4. O método de preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 3, no qual se dissolva a agomelatina no solvente antes de se adicionar uma solução aquosa de HBr para precipitar os cristais do produto.
5. 0 método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 4, em que a referida solução aquosa de HBr seja adicionada gota a gota.
6. 0 método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 3, em que a agomelatina seja adicionada a um solvente orgânico aquoso contendo HBr para precipitar os cristais do produto.
7 0 método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, que também inclua lavar-se e secar-se o sólido após a cristalização.
8. 0 método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, em que a temperatura reaccional seja de 0-20°C.
9. 0 método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, em que o referido solvente orgânico seja acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona ou acetonitrilo.
10. O método para a preparação do hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 9, em que o referido solvente orgânico seja acetato de etilo.
11. Uma cápsula farmacêutica que inclua um hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, associado com adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
12. A utilização de um hidrato de bromidrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, para o tratamento de patologias do sistema melatoninérgico, de patologias do sono, da tensão (stress), da ansiedade, de patologia afectiva sazonal, depressão maior, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocada por alteração de fuso horário, esquizofrenia, patologias de fobia ou de depressão. Lisboa, 16 de Novembro de 2015.