MX2012010594A - Hidrato del hidrobromuro de agomelatina y preparacion de este. - Google Patents
Hidrato del hidrobromuro de agomelatina y preparacion de este.Info
- Publication number
- MX2012010594A MX2012010594A MX2012010594A MX2012010594A MX2012010594A MX 2012010594 A MX2012010594 A MX 2012010594A MX 2012010594 A MX2012010594 A MX 2012010594A MX 2012010594 A MX2012010594 A MX 2012010594A MX 2012010594 A MX2012010594 A MX 2012010594A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- agomelatine
- hydrate
- hydrobromide
- preparation
- agomelatine hydrobromide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Se proporciona un hidrato del hidrobromuro de agomelatina de fórmula (I), (Ver Formula) en la que X es Br, método de preparación y uso del mismo así como la composición farmacéutica que lo contiene. El hidrato del hidrobromuro de agomelatina obtenido mediante el presente método tiene una solubilidad significativamente aumentada que la agomelatina, y por ello es más adecuado para fabricar formulaciones farmacéuticas. Además, es más adecuado para fabricar formulaciones farmacéuticas. Además, el presente producto de pureza elevada, se puede obtener mediante de un proceso simple, en lugar de un proceso con etapas complicadas.
Description
HIDRATO DEL HIDROBROMURO DE AGOMELATINA Y
PREPARACIÓN DE ÉSTE
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un hidrato del hidrobromuro de agomelatina y a la preparación y uso de éste, y a la composición farmacéutica que lo contiene.
Antecedentes Técnicos
La agomelatina o N-[2-(7-metox¡-1-naft¡l) etil] acetamida, tiene la estructura de fórmula II.
Se comercializa con el nombre registrado de Valdoxan por la empresa francesa Servier como un agonista de melatonina y antagonista del receptor 5HT2c- Es el primer anti-depresivo de tipo melatonina, indicado para la depresión, para mejorar el sueño y la función sexual.
A la vista de su valor farmacéutico, es importante producir el compuesto o un complejo de éste con una pureza, solubilidad y reproducibilidad mejores.
La Invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un hidrato del hidrobromuro de agomelatina que presenta una solubilidad, estabilidad y pureza excelentes, lo que le hace favorable para su uso en la fabricación de
formulaciones farmacéuticas que contienen agomelatina.
Cuando los presentes inventores intentaron purificar el producto agomelatina, encontramos sorprendentemente que la agomelatina puede formar un hidrato del hidrobromuro de agomelatina físicamente y químicamente estable cuando se mezcla con ácido bromhídrico (HBr). Dicho hidrato del hidrobromuro de agomelatina es adecuado para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Cuando se usaron otros ácidos inorgánicos (tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) o ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico) convencionales, no fue fácil producir un hidrato o se obtuvieron hidratos con propiedades físicas y químicas inestables.
La presente invención proporciona un hidrato del hidrobromuro de agomelatina con la estructura siguiente de fórmula I:
en la que X es Br.
La presente invención proporciona además un método para la preparación de dicho hidrato del hidrobromuro de agomelatina, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HBr en cualquier forma para producir el hidrato del hidrobromuro de agomelatina. Puede haber dos procesos: la agomelatina puede disolverse en disolvente orgánico acuoso antes de hacer burbujear HBr gas y después el cristal precipitado se lava y se seca; o la agomelatina puede añadirse a un disolvente que contiene HBr y el cristal
precipitado se lava y se seca. Los resultados de experimentos repetidos muestran que en el primer método, la sobreabundancia de HBr sólo resulta en un rendimiento menor, mientras que en el segundo método, es más fácil controlar la cantidad de HBr en el disolvente. Por lo tanto, se prefiere el segundo método.
Específicamente, la agomelatina también puede añadirse a un disolvente orgánico acuoso antes de añadir gota a gota un disolvente que contiene HBr y el cristal precipitado se lava y se seca.
Alternativamente, la agomelatina se disuelve en disolvente orgánico antes de añadir gota a gota una disolución acuosa de HBr y el cristal precipitado se lava y se seca.
La temperatura de la reacción en la presente invención puede ser temperaturas convencionales para dichas reacciones en la técnica siempre que sea menor que el punto de ebullición del disolvente. Con el fin de incrementar el rendimiento, se prefiere la temperatura ambiente o menor, una temperatura menor que la temperatura ambiente es más preferida y 0-20°C es la más preferida.
En el método de preparación mencionado anteriormente para dicho hidrato del hidrobromuro de agomelatina, el disolvente orgánico no está limitado específicamente siempre que pueda disolver los materiales de partida agomelatina y HBr y al mismo tiempo permita que dicho hidrato del hidrobromuro de agomelatina precipite. El disolvente adecuado que puede usarse incluye acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo y semejantes, y se prefiere el acetato de etilo. Los disolventes orgánicos con mayor polaridad tales como alcoholes (etanol y metanol etc.), DIvlF, DMSO son menos preferidos.
La presente invención es ventajosa porque los inventores encontraron que entre los numerosos ácidos convencionales, la agomelatina puede reaccionar con HBr para formar un hidrato del hidrobromuro de agomelatina estable, cuyas propiedades físicas, tales como estabilidad, solubilidad e higroscopicidad, son mejores que las de los productos de agomelatina con cualquier otro ácido convencional. El proceso también es menos complicado que si se usa otro ácido.
El hidrato del hidrobromuro de agomelatina producido según el presente método tiene una solubilidad significativamente incrementada respecto a la agomelatina per se, y por lo tanto es más adecuado para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. El producto presenta una estabilidad, pureza y solubilidad mayores. Además, puede obtenerse un producto con mayor pureza mediante un proceso simple, sin ninguna etapa complicada.
Los ensayos farmacológicos del hidrato del hidrobromuro de agomelatina demostraron que puede usarse para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por diferencias horarias, esquizofrenia, fobia o trastornos depresivos.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un hidrato del hidrobromuro de agomelatina de la invención asociado con adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede formularse para varias vías de administración, especialmente para administración oral o para inyección.
La dosificación útil puede ajustarse dependiendo de la naturaleza y gravedad de las enfermedades que se van a tratar, el modo de administración y la edad y peso de los pacientes. La dosificación diaria varía de 0.1 mg a 1 g y puede administrarse en una dosis única o en varias dosis divididas.
Descripción Breve de los Dibujos
Los ejemplos representativos de la presente invención se ilustran con los dibujos con el fin de comunicar mejor los objetos, características y ventajas de la presente invención.
La Fig. 1 muestra el termograma de TGA del producto del Ejemplo 1 en la presente invención.
La Fig. 2 es el gráfico de proyección de la estructura 3-D de cristal único de un hidrato del hidrobromuro de agomelatina en la presente invención.
La Fig. 3 muestra el gráfico de proyección del empaquetamiento de la celda unidad de un hidrato del hidrobromuro de agomelatina en la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota una disolución acuosa de HBr (0.92 g, 40%) a 10°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 1.1 g de sólido blanco (pureza: 99.6%; rendimiento: 78.2%).
Resultados analíticos: (Ci5H17N02 HBr H20):
Calculado: Br% (23.35% en peso)
Encontrado: Br% (23.27% en peso)
Mp: 88-90°C
Ejemplo 2
Se disolvieron 10 g de agomelatina en 100 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota una disolución acuosa de HBr (8.32 g, 40%) a temperatura baja. La mezcla se agitó durante 1 h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 10 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 1 1.2 g de sólido blanco (pureza: 99.7%; rendimiento: 84%).
Resultados analíticos: (C15H17NO2 HBr H20)
Calculado: Br% (23.35%)
Encontrado: Br% (23.19%)
p: 87-89°C
Ejemplo 3
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota H2SO4 concentrado a temperatura ambiente. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 4
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota H2SO4 concentrado a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 5
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota ácido acético glacial a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 6
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota ácido fumárico a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 7
Se disolvieron 100 g de agomelatina en 800 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota una disolución acuosa de HBr (84 g, 40%) a una temperatura menor que la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 100 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 120 g de sólido blanco (pureza: 99.9%; rendimiento: 85.3%). Resultados analíticos: (Ci5Hi7NO2 HBrH2O)
Calculado: Br% (23.35%)
Encontrado: Br% (23.21 %)
Mp: 88-90°C
La agomelatina usada en los ejemplos anteriores está disponible comercialmente o puede prepararse según los métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo 8: Composición Farmacéutica
Formulación para la preparación de 1.000 cápsulas conteniendo cada una dosis de 25 mg (agomelatina)
Compuesto del Ejemplo 7 35.2 g
Lactosa (Spherolac 100) 80.6 g
Almidón 1500 25.5 g
CMS-Na 8.5 g
Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g
Ácido Esteárico 3.4 g
Métodos de Detección v Resultados
1. Pureza de las Muestras
Condiciones cromatográficas: columna C18; fase móvil: 10
mmoles/L de tampón fosfato (ajustado a pH 7.0 con NaOH): acetonitrilo = 2:7 (v/v); temperatura de la columna: 40°C; longitud de onda de detección: 220 nm; se usó el método de estándar interno en los productos de los ejemplos 1 y 2.
Las disoluciones de los productos a 1 mg/mL se prepararon con la fase móvil. Se inyectaron 10 µ? de cada disolución en el sistema de cromatografo líquido y se registraron los cromatogramas. Los resultados de la pureza se muestran en los ejemplos 1 y 2.
2. Ensayo de Estabilidad
El producto del ejemplo 1 se puso en un incubador a 40°C durante 30 días para determinar su estabilidad con HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente:
Tabla 1
AG = Agomelatina Ci5H17N02
3. Solubilidad en Agua
Usando el método de estándar externo, el producto del ejemplo 1 se ensayó con HPLC, comparado con la forma cristalina II de la agomelatina. Los resultados se muestran en la tabla 2 siguiente.
Tabla 2
Como puede verse, el hidrato del hidrobromuro de agomelatina de la presente invención tiene una solubilidad mejor que la agomelatina per se en agua, en 0.1 N HCI, que es similar al fluido gástrico humano, o en tampón pH 7.0. Esto significa que el primero presenta el potencial de una biodisponibilidad mayor que la última.
4. Análisis de Agua del Cristal
El contenido de agua calculado en Ci5Hi7N02 HBr H20 es 5.26% en peso.
4.1 Método de Fischer (Apéndice VIII M, Farmacopea China, 2010)
El producto del ejemplo 1 se analizó según dicho método de Fischer y se encontró que el contenido de agua era 5.10% en peso.
El producto del ejemplo 7 se analizó según dicho método de Fischer y se encontró que el contenido de agua era 5.25% en peso.
4.2 Análisis de Gravedad Térmica (Apéndice VIII Q, Farmacopea China, 2010)
El producto del ejemplo 1 se analizó según dicho método TGA y se encontró que la pérdida de agua era 5.70% en peso, lo que significa que el contenido de agua del cristal en el producto es 5.70% en peso. La Fig. 1 muestra el termograma de TGA.
La condición de medida para el método TGA es como sigue:
Tipo de instrumento: NETZSCH TG 209F1
Tipo de Crisol: AI2O3
Gas de purga: N2 20 ml/min;
Gas protector: N2 10 ml/min
Intervalo de temperatura: Temperatura ambiente ~300°C
Velocidad de calentamiento: 10°C/min
5. Análisis de la Estructura del Cristal
5.1 Análisis de Difracción
Preparación del cristal: se dejó que una disolución saturada de hidrato del hidrobromuro de agomelatina en metanol cristalizara espontáneamente y se escogió el cristal que se necesitaba para el ensayo.
En el análisis de difracción se usó un cristal sólido transparente blanco con un tamaño de 0.10 x 0.20 x 0.40 mm. El cristal pertenece al sistema de cristal monoclínico, grupo espacial P2-|/c, con parámetros de red a = 7.5943 (7), b = 23.4046 (19), c = 9.6438 (8) A, ß = 1.613.9 (2) °, V (volumen) = 1.476.28 (5) A3, Z (unidades de formula por celda unidad) = 4.
Se usa un difractómetro Bruker SMART APEX-II con emisión CuKa y monocromador de grafito para registrar los datos de intensidad de difracción (diámetro del recipiente único: F = 0.50 mm; distancia entre el cristal y el detector CCD: d = 60.3 mm; voltaje del recipiente: 40 kV; corriente del recipiente: 30 mA; modo de escaneo: modo F/?; se registraron 2.154 puntos de reflexión independientes, 2.074 puntos observables (|F|2>2a|F|2)).
5.2 Análisis Estructural
La estructura del cristal se determinó según el método directo (Shelxs97). Las posiciones de los 20 átomos distintos de hidrógeno se obtuvieron a partir del Gráfico E. Los parámetros de la estructura se refinaron y la categoría atómica se identificó por el método de mínimos cuadrados. Las posiciones de todos los átomos de hidrógeno se obtuvieron con el cálculo geométrico y el método de la diferencia de Fourier con ?^ = 0.0302, wR2 = 0.0868 (w = 1/a|F|2), S = 1.092. Se determinó que la fórmula química era C15H17NO2 HBrH20 en una unidad asimétrica. Se calculó que la densidad del cristal era 1.404 g/cm3.
El gráfico de proyección de la estructura molecular 3-D se muestra en la Fig. 2 y el gráfico de proyección del empaquetamiento de la celda unidad se muestra en la Fig. 3.
6. Ensayo de Estabilidad del Hidrato del Hidrobromuro de Agomelatina
En este ensayo se usó el método para el ensayo de estabilidad según se describe en la Farmacopea China.
1 ) Ensayo de los factores influyentes (en contenedor abierto durante 10 días): temperatura alta (60°C), foto estabilidad bajo luz fuerte (4.500lx), humedad alta (92.5%RH a 25°C)
2) Ensayo acelerado (en contenedor cerrado durante 6 meses): a 40°C, humedad: 75%RH
3) Ensayo a largo plazo (en contenedor cerrado durante 9 meses): a 25°C, humedad: 60%RH
Los resultados se muestran en la tabla 3 siguiente.
Tabla 3
Por lo tanto, el hidrato del hidrobromuro de agomelatina en la presente invención es estable, lo que es ventajoso para las preparaciones de éste.
Claims (13)
1.- Un hidrato del hidrobromuro de agomelatina de fórmula I: en el que X es Br.
2. - Un hidrato del hidrobromuro de agomelatina de fórmula I según la reivindicación 1 en la forma de forma cristalina, que presenta los parámetros de cristal siguientes: grupo espacial P2i/c, parámetros de red a = 7.5943 (7), b = 23.4046 (19), c = 9.6438 (8) A, ß = 1.613.9 (2) °.
3. - Un método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HBr para producir el hidrato del hidrobromuro de agomelatina.
4. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 3, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HBr en un disolvente orgánico acuoso para producir el hidrato del hidrobromuro de agomelatina.
5. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 4, en el que la agomelatina se disuelve en disolvente orgánico antes de añadir una disolución acuosa de HBr para precipitar el cristal del producto.
6.- El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 5, en el que dicha disolución acuosa de HBr se añade gota a gota.
7. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 4, en el que la agomelatina se añade a un disolvente orgánico acuoso que contiene HBr para precipitar el cristal del producto.
8. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, que incluye además lavar y secar el sólido después de la cristalización.
9. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, en el que la temperatura de la reacción es 0-20°C.
10. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, en el que dicho disolvente orgánico es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona o acetonitrilo.
11. - El método para la preparación del hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente orgánico es acetato de etilo.
12. - Una composición farmacéutica, que comprende un hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2 asociado con adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. - Uso de un hidrato del hidrobromuro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por diferencias horarias, esquizofrenia, fobia o trastornos depresivos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101262639A CN102190595A (zh) | 2010-03-17 | 2010-03-17 | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 |
| PCT/CN2011/071912 WO2011113363A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-03-17 | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012010594A true MX2012010594A (es) | 2012-10-03 |
Family
ID=44599557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012010594A MX2012010594A (es) | 2010-03-17 | 2011-03-17 | Hidrato del hidrobromuro de agomelatina y preparacion de este. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8729132B2 (es) |
| EP (1) | EP2547650B1 (es) |
| JP (1) | JP5634533B2 (es) |
| KR (1) | KR101406736B1 (es) |
| CN (2) | CN102190595A (es) |
| AP (1) | AP3199A (es) |
| AU (1) | AU2011229619B2 (es) |
| BR (1) | BR112012023173B1 (es) |
| CA (1) | CA2792430C (es) |
| CL (1) | CL2012002541A1 (es) |
| CR (1) | CR20120461A (es) |
| CU (1) | CU20120136A7 (es) |
| CY (1) | CY1117134T1 (es) |
| DK (1) | DK2547650T3 (es) |
| EA (1) | EA022066B1 (es) |
| EC (1) | ECSP12012156A (es) |
| ES (1) | ES2572427T3 (es) |
| GE (1) | GEP20156232B (es) |
| GT (1) | GT201200260A (es) |
| HK (1) | HK1177732A1 (es) |
| HN (1) | HN2012001923A (es) |
| HR (1) | HRP20151343T1 (es) |
| HU (1) | HUE026673T2 (es) |
| IL (1) | IL221783A (es) |
| MA (1) | MA34054B1 (es) |
| ME (1) | ME02309B (es) |
| MX (1) | MX2012010594A (es) |
| MY (1) | MY160337A (es) |
| NI (1) | NI201200141A (es) |
| NZ (1) | NZ602451A (es) |
| PE (1) | PE20130014A1 (es) |
| PL (1) | PL2547650T3 (es) |
| PT (1) | PT2547650E (es) |
| RS (1) | RS54449B1 (es) |
| SG (1) | SG183869A1 (es) |
| SI (1) | SI2547650T1 (es) |
| TN (1) | TN2012000436A1 (es) |
| UA (1) | UA105424C2 (es) |
| WO (1) | WO2011113363A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2978916B1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| EP2851363B1 (en) * | 2012-05-14 | 2018-01-03 | Shanghai Righthand Pharmtech. Co., Ltd. | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof |
| CN102718675B (zh) * | 2012-06-07 | 2015-03-25 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2204358T1 (es) * | 2000-10-30 | 2004-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal y de disolvente de hidrocloruro de ondasetron y procedimientos para su preparacion. |
| FR2890562B1 (fr) * | 2005-09-09 | 2012-10-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime |
| FR2899472B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee |
| CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
-
2010
- 2010-03-17 CN CN2010101262639A patent/CN102190595A/zh active Pending
-
2011
- 2011-03-17 EP EP11755680.3A patent/EP2547650B1/en active Active
- 2011-03-17 PL PL11755680T patent/PL2547650T3/pl unknown
- 2011-03-17 GE GEAP201112870A patent/GEP20156232B/en unknown
- 2011-03-17 SG SG2012065017A patent/SG183869A1/en unknown
- 2011-03-17 US US13/635,087 patent/US8729132B2/en active Active
- 2011-03-17 MX MX2012010594A patent/MX2012010594A/es active IP Right Grant
- 2011-03-17 CA CA2792430A patent/CA2792430C/en active Active
- 2011-03-17 PT PT117556803T patent/PT2547650E/pt unknown
- 2011-03-17 CN CN201180024413.8A patent/CN102892749B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-17 MA MA35191A patent/MA34054B1/fr unknown
- 2011-03-17 ES ES11755680T patent/ES2572427T3/es active Active
- 2011-03-17 ME MEP-2016-9A patent/ME02309B/me unknown
- 2011-03-17 BR BR112012023173-1A patent/BR112012023173B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-17 SI SI201130723T patent/SI2547650T1/sl unknown
- 2011-03-17 MY MYPI2012700614A patent/MY160337A/en unknown
- 2011-03-17 NZ NZ602451A patent/NZ602451A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-17 RS RS20150831A patent/RS54449B1/en unknown
- 2011-03-17 UA UAA201211719A patent/UA105424C2/uk unknown
- 2011-03-17 JP JP2012557393A patent/JP5634533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-17 EA EA201201293A patent/EA022066B1/ru unknown
- 2011-03-17 AU AU2011229619A patent/AU2011229619B2/en not_active Ceased
- 2011-03-17 PE PE2012001449A patent/PE20130014A1/es active IP Right Grant
- 2011-03-17 WO PCT/CN2011/071912 patent/WO2011113363A1/en active Application Filing
- 2011-03-17 KR KR1020127026897A patent/KR101406736B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-17 HU HUE11755680A patent/HUE026673T2/en unknown
- 2011-03-17 AP AP2012006493A patent/AP3199A/xx active
- 2011-03-17 DK DK11755680.3T patent/DK2547650T3/en active
-
2012
- 2012-08-31 TN TNP2012000436A patent/TN2012000436A1/en unknown
- 2012-09-04 IL IL221783A patent/IL221783A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-11 CR CR20120461A patent/CR20120461A/es unknown
- 2012-09-12 NI NI201200141A patent/NI201200141A/es unknown
- 2012-09-13 CL CL2012002541A patent/CL2012002541A1/es unknown
- 2012-09-14 EC ECSP12012156 patent/ECSP12012156A/es unknown
- 2012-09-14 HN HN2012001923A patent/HN2012001923A/es unknown
- 2012-09-17 GT GT201200260A patent/GT201200260A/es unknown
- 2012-09-17 CU CU2012000136A patent/CU20120136A7/es unknown
-
2013
- 2013-04-23 HK HK13104895.3A patent/HK1177732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-08 HR HRP20151343TT patent/HRP20151343T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-18 CY CY20161100041T patent/CY1117134T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2547649T3 (en) | Agomelatine Hydrochloride Hydrate and its Preparation | |
| AU2012231547B2 (en) | New crystal form VII of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| AU2012231548B2 (en) | Mixed crystal agomelatine (Form-VIII), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| AU2011229619B2 (en) | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof | |
| OA16621A (en) | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof. | |
| NZ615714B2 (en) | Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use | |
| NZ615707B2 (en) | New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |