CZ2010227A3 - Nové soli (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Abstract

Rešení se týká nových solí (2R)-2-{(1S)-6,7dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethylfenyl)ethyl]-3,4dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenylacetamidu (almorexantu) (I), zpusobu jejich prípravy a farmaceutická formulace obsahující almorexant vzorce I, jenž je získán uvedeným zpusobem. Almorexant pusobí jako selektivní antagonista orexetinových OX1 a OX2 receptoru a mel by sloužit k lécbe poruch spánku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových solí (27č)-2-{(lS)-6.,7-dimethoxy-l’[2-(4-trifluoromethyI-fenyl)cthyl]-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl}-./V-methyl-2-feny!-acetamidu (almorexantu) (1) a způsobu jejich přípravy.

Almorexant působí jako selektivní antagonista orexetinových 0X1 a 0X2 receptorů a měl by sloužit k léčbě poruch spánku. V současné době prochází III fází klinických testů (RESTORA

1) vedených firmou Actelion ve spolupráci s firmou GlaxoSmithKline.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu W02005/118548 Al byla popsána příprava almorexantu několika způsoby. Almorexant byl čištěn chromatografií a izolován ve formě volné báze. Dále byla příprava almorexantu popsána v patentové přihlášce W02009/083899 A2. Příprava solí almorexantu nebyla dosud publikována.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové soli (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethylfenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl}-A^f-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) (I) s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Předmětem vynálezu je také způsob přípravy těchto solí a dále jsou jím též farmaceutické kompozice, obsahující almorexant ve formě těchto solí. Soli podle vynálezu lze získat v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě, což je činí vhodnými pro čištění almorexantu a jeho získání v kvalitě požadované pro farmaceutické účinné substance (API). Rozmanitost jejich fyzikálně-chemických vlastnosti, jako například rozpustnosti, ve spojení s vysokou chemickou stabilitou a výhodnými technologickými vlastnostmi (například výbornou fíltrovatelností krystalu vznikajícího při výrobě) výrazně ♦ · · · rozšiřuje nabídku forem almorexantu jakožto API. Ze široké palety solí almorexantu podle vynálezu lze nyní pro vývoj a výrobu konkrétní lékové formy a konkrétního léčivého přípravku vybírat tu, jež umožní dosáhnout nejvýhodnějšího způsobu a časového průběhu vstřebání této API,

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji substance almorexantu (α7ΐ,15)-o'-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimcthoxy-Λ^Γ-methyl·l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)-isochinolinacetamidu se jako problém ukázalo získání produktu ve vhodné formě, využitelné jednak pro formulaci lékových forem, a zároveň mající vlastnosti vhodné pro snadnou průmyslovou výrobu. Jelikož volná báze almorexantu tvoří pouze olejovité hmoty, které sice časem ztuhnou, ale jsou náchylné k degradaci a je velmi obtížné je čistit, byl vývoj zaměřen na přípravu vhodných solí s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami. Sole podle vynálezu vykazují dobrou stabilitu a umožňují získat almorexant ve formách vhodných pro formulaci léčivých přípravků, ve vysoké čistotě a jednoduchými technologickými postupy vhodnými pro farmaceutickou výrobu v průmyslovém měřítku.

Proces přípravy solí podle vynálezu spočívá v následujících krocích:

1) rozpuštění nebo mechanické rozptýlení báze almorexantu (I) nebo sole almorexantu se slabou nebo těkavou kyselinou v příslušném rozpouštědle.

2) smísení báze almorexantu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jež může být uskutečněno

a) přidáním farmaceuticky přijatelné kyseliny buď v čisté podobě, nebo ve formě roztoku, nebo ve formě její disperze ve vhodném rozpouštědle k roztoku nebo disperzi báze získanému nebo získané v kroku 1) nebo

b) přidáním roztoku nebo disperze báze získaného nebo získané v kroku 1) k roztoku nebo disperzi kyseliny ve vhodném rozpouštědle, přičemž smísení kyseliny a báze může být v obou případech prováděno při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou tání a teplotou varu použitého rozpouštědla, zpravidla za míchání, a může být doplněno následným ohříváním, ochlazováním, změnou objemu rozpouštědla (případně současnou změnou objemu i složení u směsného rozpouštědla) vyvolanou přidáváním dalšího rozpouštědla nebo destilací, jakož i očkováním krystalizační směsi předem získanými krystaly připravované sole, nebo jakoukoliv vhodnou kombinací těchto operací.

Byla-li výše uvedenými operacemi zpracována báze nebo sůl almorexantu obsahující tak malé množství nečistot, že ani připravená suspenze solí podle vynálezu neobsahuje žádnou nečistotu v množství přesahujícím normy pro API, lze tuto suspenzi buď přímo použít k přípravě farmaceutických formulací obsahujících almorexant ve formě soli podle vynálezu, nebo je možno připravenou sůl izolovat odstraněním rozpouštědla, například sušením, odpařením, nebo lyofilizací.

Pokud záleží na využití krystalizační schopnosti solí podle vynálezu k čištění almorexantu, zařadí se do výrobního postupu oddělení připravené krystalické sole almorexantu od matečného roztoku zadržujícího většinu nečistot vhodným způsobem, zpravidla filtrací nebo odstředěním, jež může být doplněno jedno- nebo vícenásobným promytím krystalu.

9 ····

Připravený krystal může být dále buď zbaven zbytků rozpouštědla sušením, nebo použit přímo ve vlhkém stavu k přípravě farmaceutických formulací.

Solí almorexantu se slabou nebo těkavou kyselinou se rozumí sloučenina almorexantu s takovou kyselinou, která, díky působení zákona chemické rovnováhy, může být za podmínek přípravy solí podle vynálezu a v rozsahu dovolujícím izolaci sole podle vynálezu přidáním silnější nebo méně těkavé farmaceuticky přijatelné kyseliny převedena v sůl podle vynálezu. Jako příklady slabých nebo těkavých kyseliny mohou posloužit kyselina uhličitá, kyselina siřičitá, kyselina boritá, ale i kyselina chlorovodíková nebo rozvětvené i nerozvětvené jedno- až šestiuhlíkaté jednosytné karboxylové kyseliny nesubstituované, nebo substituované jedním až sedmi atomy halogenů.

Jako rozpouštědlo se hodí ethery, například diethylether, methyl-r-butylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, alifatické ketony, například aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, alifatické nebo aromatické nitrily jako acetonitril a benzonitril, amidy kyselin jako formamid, N-methylformamid, N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon. Výhodné je jako rozpouštědlo použít rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alkoholy, například methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo t-butanol, nerozvětvené nebo rozvětvené jedno až šestiuhlíkaté nižší karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová, popřípadě jejich estery s rozvětvenými nebo nerozvětvenými C1-C6 alkoholy, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát. Reakci je možné provádět jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody, nebo i ve vodě samotné.

Molární poměr kyseliny a báze almorexantu lze volit v širokém rozmezí devíti desetin až desetinásobku množství odpovídajícího stechiometrickému poměru pro tvorbu konkrétní soli, s výhodou pak v rozmezí jedno- až trojnásobku množství odpovídajícího stechiometrickému poměru.

Námi připravený hydrogensíran (a7?,lS)-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-7V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l/7)-isochinolinacetamidu (hydrogensíran almorexantu) (II) má následující vlastnosti:

Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 7) jsou uvedeny v tabulce 1 (XRPD znamená X-Ray Powder Difraction). Hodnoty rovnovážné rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 7. V IR spektru (obr. 1) byly funkčním skupinám přiřazeny následující charakteristické pásy: v(NH) 3216, v(CH) 3001, v(C=O) 1659, v(CF) 1328, 1157, 1124, v(CF) + v(S=O) 1175 cm’¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50250 °C, při rychlosti zahřívání 10°C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr. 13, DSC znamená Differential Scanning Calorimetry) má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 221,1 °C a peak 225,9 °C (průměrné hodnoty získané z více měření).

Tabulka 1: Charakteristické píky hydrogensíranu almorexantu (II) v XRPD.

Pozice [° 20]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
4,42	19,957	75,0
8,86	9,971	39,2
10,90	8,113	100,0
12,14	7,285	24,8
14,88	5,950	64,2
15,77	5,616	59,8
16,34	5,421	29,6
16,75	5,289	42,1
18,31	4,842	30,7
18,77	4,724	18,1
20,81	4,266	35,5
21,87	4,061	55,8
22,14	4,012	48,5
23,52	3,779	38,4
23,73	3,746	36,1
24,10	3,691	20,6
25,64	3,472	19,9

Námi připravený hydrobromid (ccR,ló^T)-a-fenyl’3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-/V-methy!-l’[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(17f)-isochinolinacetamidu (hydrobromid almorexantu) (III) má následující vlastnosti:

Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 8) jsou uvedeny v tabulce 2. Hodnota rovnovážné rozpustnosti je uvedena v tabulce 7. V IR spektru (obr. 2) byly funkčním skupinám přiřazeny následující charakteristické pásy: v(NH) 3204, v(CH) 2930, v(C=O) 1683, v(CF) 1327, 1160, 1109 cm'¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50 - 250 °C, při rychlosti zahřívání 10°C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr. 14) má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 217,8 °C a peak 221,0 °C (průměrné hodnoty získané z více měření).

Tabulka 2: Charakteristické píky hydrobromidu almorexantu (III) v XRPD.

Pozice f° 20]	d-spacing [Á]	Rel. Int. [%]
4,64	19,049	100,0
9,28	9,517	58,4
10,12	8,733	94,2
13,95	6,343	25,0
14,18	6,240	12,5

Pozice [° 2Θ]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
14,98	5,908	96,3
15,44	5,733	72,2
16,25	5,452	39,8
17,61	5,031	28,5
18,78	4,721	47,2
22,13	4,014	71,9
22,41	3,963	36,5
22,78	3,901	37,2
22,94	3,874	50,4
23,81	3,735	27,6
24,78	3,590	34,7
25,89	3,439	22,0

Námi připravený solvát hydrogenoxalátu (aTřJSj-a-fenyl-SA-dihydro-ó^-dimethoxy-Nmethyl-l-[2-[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l(7)-isochinolinacetamidu s 2-propanolem v poměru 1:1 (hydrogenoxalát almorexantu - 2-propanol 1:1) (IV) má následující vlastnosti: Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 9) jsou uvedeny v tabulce 3. Hodnota rovnovážné rozpustnosti je uvedena v tabulce 7. V IR spektru (obr. 3) byly funkčním skupinám přiřazeny následující charakteristické pásy: v(NH) 3258, v(CH) 2978, v(C=O)_ai_mo 1689, v(C-O)_kys 1717, 1639, v(CF) 1327, 1159, 1112 cm'¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50 - 250 °C, při rychlosti zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr. 15) má dvě výrazné endotermy. První endoterma je charakterizována hodnotami onset 87,8 °C a peak 98,7 °C (průměrné hodnoty získané z více měření) a odpovídá ztrátě krystalového rozpouštědla, druhá endoterma je charakterizována hodnotami onset 168,7 °C a peak 172,9 °C (průměrné hodnoty získané zvíce měření) a odpovídá tání soli neobsahující krystalové rozpouštědlo.

Tabulka 3: Charakteristické píky monosolvátu hydrogenoxalátu almorexantu s 2-propanolem (IV) v XRPD.

Pozice [° 2Θ]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
6,63	13,317	18,1
7,19	12,292	100,0
9,10	9,706	23,7
10,43	8,478	10,0
11,27	7,847	16,2
12,16	7,271	11,1
13,31	6,648	31,6
15,63	5,667	53,1
16,55	5,353	10,6
18,32	4,838	37,3
19,84	4,471	24,0
20,81	4,266	69,8
22,37	3,972	21,2

Pozice [° 2Θ]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
26,92	3,309	10,1

Námi připravený benzensulfonát (a7?,15)-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-7V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)'isochinolinacetamidu (benzensulfonát almorexantu) (V) má následující vlastnosti:

Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 10) jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnota rovnovážné rozpustnosti je uvedena v tabulce 7. V IR spektru (obr. 4) byly přiřazeny funkčním skupinám následující charakteristické pásy: v(NH) 3225, v(CH) 2974, v(C=O) 1687, v(CF) 1327, 1108, v(CF) + v(S=O) 1157 cm'¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50 - 250 °C, při rychlosti zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr. 16) má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 191,2 °C a peak 192,3 °C (průměrné hodnoty získané z více měření).

Tabulka 4: Charakteristické píky benzensulfonátu almorexantu (V) v XRPD.

Pozice [° 2Θ]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
6,77	13,052	68,0
7,02	12,580	57,2
11,88	7,443	100,0
13,30	6,654	61,7
14,01	6,315	44,3
15,32	5,780	23,3
15,66	5,655	18,2
16,00	5,536	20,6
17,07	5,189	84,7
17,77	4,987	27,0
18,07	4,906	30,8
18,36	4,829	31,8
18,70	4,741	39,3
20,61	4,306	72,2
21,44	4,142	77,0
25,72	3,461	33,4

Námi připravený methansulfonát ((z/?,iy)-a-feny[-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-methy]-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l/f)-isochinolinacetamidu (methansulfonát almorexantu) (VI) má následující vlastnosti:

Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 11) jsou uvedeny v tabulce 5. Hodnota rovnovážné rozpustnosti je uvedena v tabulce 7. V IR spektru (obr. 5) byly funkčním skupinám přiřazeny následující charakteristické pásy: v(NH) 3244, v(CH) 2935, v(C-O) 1689, v(CF) 1321, 1120, v(CF) + v(S=O) 1169 cm'¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50 - 250 °C, při rychlosti zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr. 17) má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání ·♦ ·· · A látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 199,5 °C a peak 200,8 °C (průměrné hodnoty získané z více měření).

Tabulka 5: Charakteristické píky methansulfonátu almorexantu (VI) v XRPD.

Pozice [° 2Θ]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
10,32	8,564	100,0
10,61	8,334	27,1
13,64	6,489	43,4
14,85	5,963	16,6
17,77	4,987	16,3
17,98	4,930	25,1
18,27	4,852	76,5
20,35	4,361	30,3
20,76	4,276	21,5
21,45	4,139	34,9
22,00	4,038	40,1
23,05	3,855	25,8
24,95	3,566	35,1

Námi ve formě hydrátu 1:1 připravený hydrogenfumarát (a7ř,15)-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7dimethoxy-/V-methyl-l-[2-[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(lřO-isochinolinacetamidu (hydrogenfumarát almorexantu monohydrát) (VII) má následující vlastnosti:

Charakteristické píky v práškovém rentgenogramu (obr. 12) jsou uvedeny v tabulce 6. Hodnota rovnovážné rozpustnosti je uvedena v tabulce 7. V IR spektru (obr. 6) byly funkčním skupinám přiřazeny následující charakteristické pásy: : v(NH) + v(OH) 3508, v(NH⁺) 2475, v(C=O) 1691, v(C=C) + v(C=O) 1514, v(CF) 1159, 1108, 1069 cm’¹. Diferenční termická analýza byla provedena v teplotním rozmezí 50 - 250 °C, při rychlosti zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram (obr.18) vykazuje jednu výraznou endotermu, která odpovídá ztrátě krystalové vody. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 88,3 °C a peak 102,2 °C (průměrné hodnoty získané z více měření).

Tabulka 6: Charakteristické píky hydrogenfumarátu almorexantu monohydrátu (VII) v XRPD.

Pozice [° 20]	d-spacing [Á]	Rel. Int. [%]
4,14	21,339	27,5
8,29	10,662	100,0
15,89	5,574	23,4
17,07	5,191	13,9
19,36	4,580	7,2
20,88	4,252	10,6

Pozice 2Θ]	d-spacing [Á]	Rel. Int. [%]
22,38	3,970	10,6
22,82	3,893	16,4

Tabulka 7: Rovnovážná rozpustnost solí almorexantu ve vodě při 37 °C:

Sůl	rozpustnost (mg/ml)
(11) hydrogensíran almorexantu	40
(III) hydrobromid almorexantu	0,60
(IV) hydrogenoxalát almorexantu - 2-propanol 1:1	0,61
(V) benzensulfonát almorexantu	0,45
(VI) methansulfonát almorexantu	0,68
(VII) hydrogefumarát almorexantu monohydrát	0,31

Stabilita všech solí almorexantu byla během 2 až 4 měsíčního skladováni při 25 °C a 60 až 75% relativní vlhkosti sledována pomocí vysokoúčinné kapalinové chrom atografie (HPLC), a všechny soli byly stálé.

Přehled obrázků

Obr. 1 - IR spektrum hydrogensulfátu almorexantu (II).

Obr. 2 - IR spektrum hydrobromidu almorexantu (III).

Obr. 3 - IR spektrum solvátu hydrogenoxalátu almorexantu s 2-propanolem 1:1 (IV).

Obr. 4 - IR spektrum benzensulfonátu almorexantu (V).

Obr. 5 - IR spektrum methansulfonátu almorexantu (VI).

Obr. 6 - IR spektrum hydrogenfumarátu almorexantu monohydrátu (VII).

Obr. 7 - práškový difraktogram hydrogensíranu almorexantu (Π).

Obr. 8 - práškový difraktogram hydrobromidu almorexantu (III).

Obr. 9 - práškový difraktogram solvátu almorexantu hydrogenoxalátu s 2-propanolem 1:1 (IV).

Obr. 10 - práškový difraktogram benzensulfonátu almorexantu (V).

Obr. 11 - práškový difraktogram methansulfonátu almorexantu (VI).

Obr. 12 - práškový difraktogram hydrogenfumarátu almorexantu monohydrátu (VII).

Obr. 13 - DSC termogram hydrogensíranu almorexantu (II).

Obr. 14 - DSC termogram hydrobromidu almorexantu (III).

Obr. 15 - DSC termogram solvátu hydrogenoxalátu almorexantu s 2-propanolem 1:1 (IV).

Obr. 16 - DSC termogram benzensulfonátu almorexantu (V).

Obr. 17 - DSC termogram methansulfonátu almorexantu (VI).

Obr. 18 - DSC termogram hydrogenfumarátu almorexantu monohydrátu (VII).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

·· ·♦··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrogensíranu (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-1 -[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyl-acetamidu (II) (hydrogensíran almorexantu)

K roztoku báze (27ř)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v z-PrOH (30 ml) byla během 5 minut přikapána konc, kyselina sírová (0,75 g) za laboratorní teploty. Po 2 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 4,17 g (95 %) bílé pevné látky.

Příklad 2

Příprava hydrogensíranu (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-17/-isochinolin-2-yl} -N-methyl-2-fcnyl-acetamidu (II) (hydrogensíran almorexantu)

K roztoku báze (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-jV-_methyl-2-fenyl-acetamidu (2 g) v z-PrOH (10 ml) byla během 5 minut přikapána zředěná kyselina sírová (50 %, 0,75 g) za laboratorní teploty. Po 2 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 2,0 g (91 %) bílé pevné látky.

Příklad 3

Příprava hydrogensíranu (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl)-

3.4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (II) (hydrogensíran almorexantu)

K roztoku báze (2R)-2- {(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-A^r-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) ve směsi z-PrOH (20 ml) a ethanolu (10 ml) byla během 5 minut přikapána konc. kyselina sírová (0,75 g) za laboratorní teploty. Po 3 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 4,1 g (93 %) bílé pevné látky.

Příklad 4

Příprava hydrogensíranu (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-zV-methyl-2-fenyl-acetamidu (II) (hydrogensíran almorexantu)

K roztoku báze (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trinuoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-17¥-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fcnyl-acetamidu (2 g) v acetonu (7 ml) byla během 5 minut přikapána zředěná vodná kyselina sírová (50 %, 0,75 g) za laboratorní teploty.

··

Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a po 2 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou acetonu a vysušen. Bylo získáno 2,1 g (95 %) bílé pevné látky.

Příklad 5

Příprava hydrobromidu (2R)-2- {(lS^-6,7-dimethoxy-l -[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethylJ-

3.4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyl-acctamidu (III) (hydrobromid almorexantu)

K roztoku báze (27?)-2-{(lY)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-1 H-isochinolin-2-yl}-A^f-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v z-PrOH (30 ml) byla během 5 minut přikapána vodná kyselina bromovodíková (48 %, 1,3 g) za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 3,5 g (81 %) bílé pevné látky.

Příklad 6

Příprava hydrobromidu (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-lJ7-isochinolin-2-yl}-?/-methyl-2-fenyl-acetamidu (III) (hydrobromid almorexantu)

K roztoku báze (27i)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v acetonu (15 ml) byla během 5 minut přikapána vodná kyselina bromovodíková (48 %, 1,3 g) za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou acetonu a vysušen. Bylo získáno 3,8 g (88 %) bílé pevné látky.

Příklad 7

Příprava solvátu hydrogenoxalátu (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)ethyl]-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu s 2-propanolem (1:1) (IV) (hydrogenoxalát almorexantu - 2-propanol 1:1)

K roztoku báze (2/ř)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-lf/-isochinolin-2-yl}-?/-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v z-PrOH (20 ml) byl během 5 minut přikapán roztok dihydrátu kyseliny šťavelové (0,92 g) v 5ml z-PrOH a 1 ml vody za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 3,8 g (86 %) bílé pevné látky.

Příklad 8

Příprava solvátu hydrogenoxalátu (2/?)-2-{(1.5’)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)ethyl]-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu s 2-propanolem (1:1) (IV) (hydrogenoxalát almorexantu - 2-propanol 1:1)

K roztoku báze (2/ť)-2-((liS’)-6,7-dimcthoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-1/7-isochinolin-2-yl}-jV-mc^Lthyl-2-ícnyl-acctamidu (4 g) v ethanolu (5 ml) byl během minut přikapán roztok dihydrátu kyseliny šťavelové (0,92 g) v 5ml EtOH a 1 ml vody za laboratorní teploty. Poté bylo oddestilováno 5 ml ethanolu a po ochlazení na 10 °C byl po 4 hodinách míchání produkt odsát, promyt trochou ethanolu a vysušen. Bylo získáno 3,6 g (82 %) bílé pevné látky.

Příklad 9

Příprava solvátu hydrogenoxalátu (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)ethyl]-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-jV-methyl-2-fenyl-acetamidu s 2-propanolem (1:1) (IV) (hydrogenoxalát almorexantu - 2-propanol 1:1)

K roztoku báze (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-177-isochinolin-2-yl}-A^í-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v EtOAc (20 ml) byl během 5 minut přikapán roztok dihydrátu kyseliny šťavelové (0,92 g) v 5ml z-PrOH a 1 ml vody za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou EtOAc a vysušen. Bylo získáno 3,6 g (82 %) bílé pevné látky.

Příklad 10

Příprava benzensulfonátu (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyI-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-A-methyl-2-fenyl-acetamidu (V) (benzensulfonát almorexantu)

K. roztoku báze (25)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-17Z-isochinolin-2-yl}-A-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v z-PrOH (15 ml) byl během 5 minut přikapán roztok kyseliny benzensulfonové (1,15 g) v 5ml z-PrOH za laboratorní teploty. Po 2 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 3,9 g (80 %) bílé pevné látky.

Příklad 11

Příprava benzensulfonátu (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-JV-methyl-2-fenyl-acetamidu (V) (benzensulfonát almorexantu)

K roztoku báze (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyI]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-A'-mcthyl-2-fcnyl-acctamidu (4 g) v ethylacetátu (30 ml) byl během 5 minut přikapán roztok kyseliny benzensulfonové (1,15 g) v 5ml z-PrOH za laboratorní teploty. Po 2 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 4,1 g (84 %) bílé pevné látky.

Příklad 12

Příprava methansulfonátu (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3.4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-V-methyl-2-fenyl-acetamidu (VI) (methansulfonát almorexantu) v ····

K roztoku báze (27?)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-177-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyI-acetamidu (4 g) v z-PrOH (15 ml) byla během 5 minut přikapána kyselina methansulfonová (0,7 g) za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 3,9 g (88 %) bílé pevné látky.

Příklad 13

Příprava methansulfonátu (2/?)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-tri fluoromethyl-fenyl)-ethyl]-

3,4-dihydro- lH-isochinolin-2-yl} -7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (VI) (methansulfonát almorexantu)

K roztoku báze (2J?)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-A-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v acetonu (15 ml) ) byla během 5 minut přikapána kyselina methansulfonová (0,7 g) za laboratorní teploty. Po 6 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou acetonu a vysušen. Bylo získáno 3,6 g (81 %) bílé pevné látky.

Příklad 14

Příprava hydrogenfumarátu (27()-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-(2-(4-trifluoromethyl-fenyl)ethyl]-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl} -V-methyl-2-fenyl-acetamidu monohydrátu (VII) (hydrogenfumarát almorexantu monohydrát)

K roztoku báze (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v z-PrOH (20 ml) byl během 5 minut přikapán roztok kyseliny fumarové (0,85 g) v lOml z-PrOH a 1 ml vody za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou z-PrOH a vysušen. Bylo získáno 3,7 g (78 %) bílé pevné látky.

Příklad 15

Příprava hydrogenfumarátu (2?ř)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)ethyl]-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl}-A^r-methyl-2-fenyl-acetamidu monohydrátu (VII) (hydrogenfumarát almorexantu monohydrát)

K roztoku báze (27ř)-2-((15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-A^ř-methyl-2-fenyl-acetamidu (4 g) v EtOAc (20 ml) byl během 5 minut přikapán roztok kyseliny fumarové (0,85 g) v lOml z-PrOH a 1 ml vody za laboratorní teploty. Po 4 hodinách míchání byl produkt odsát, promyt trochou EtOAc a vysušen. Bylo získáno 3,6 g (79 %) bílé pevné látky.

Claims (23)

1. PATENTOVÉNÁROKY

   1. Hydrogensíran (27?)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-1 /7-isochinolin-2-y]} -A-methyl-2-fenyl-acetamidu (hydrogensíran almorexantu).
2. 2. Hydrogensíran almorexantu podle nároku 1 jako krystalická látka vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky: 4,42; 8,86; 10,90; 14,88; 15,77; 21,87° 20 ±0,2° 20.
3. 3. Hydrobromid (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4- dihydro-l//-isochinolin-2-yl} -A-methyl-2-fenyl-acetamidu (hydrobromid almorexantu).
4. 4. Hydrobromid almorexantu podle nároku 3 jako krystalická látka vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky: 4,64; 9,28; 10,12; 15,44; 18,78; 22,13° 20 ±0,2° 20.
5. 5. Hydrogenoxalát (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4- dihydro-1 H-isochino!in-2-yl}-Y-methyl-2-fenyl-acetamidu (hydrogenoxalát almorexantu).
6. 6. Hydrogenoxalát almorexantu podle nároku 5 ve formě krystalického solvátu s 2propanolem v molámím poměru 1:1.
7. 7. Solvát podle nároku 6 vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky: 7,19; 9,10; 13,31; 15,63; 18,32; 20,81° 2Θ ± 0,2° 20.
8. 8. Benzensulfonát (25)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-jV-methyl-2-fenyl-acetamidu (benzensulfonát almorexantu).
9. 9. Benzensulfonát almorexantu podle nároku 8 jako krystalická látka vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky; 6,77; 7,02; 11,88; 13,30; 17,07; 25,72° 20 ±0,2° 20.
10. 10. Methansulfonát (25)-2- {(15)-6,7-dimethoxy-1 -[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-177-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (methansulfonát almorexantu).
11. 11. Methansulfonát almorexantu podle nároku 10 jako krystalická látka vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky: 10,32; 13,64; 14,85; 18,27;

    20,00; 24,95° 20 ±0,2° 20.

    ·· ·· V» • · v 9 * * « ·· • * »0 · • * • • * • · ** ♦ · 41
12. 12. Hydrogenfumarát (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4- dihydro-l/7-isochinolin-2-yl}-/V-methyl-2-fenyl-aCetamidu (hydrogenfumarát almorexantu).
13. 13. Hydrogenfumarát almorexantu podle nároku 12 ve formě krystalického monohydrátu.
14. 14. Monohydrát podle nároku 13 vykazující v záznamu práškové rentgenové difrakce tyto charakteristické píky: 4,14; 8,29; 15,89; 17,07; 19,36; 22,82° 2Θ ± 0,2° 20.
15. 15. Způsob výroby sole almorexantu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující sc tím, že se almorexant nebo jeho sůl s těkavou nebo slabou kyselinou podrobí v prostředí rozpouštědla reakci s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou zvolenou z řady: kyselina sírová, bromovodíková, methansulfonová, benzensulfonová, šťavelová a fumarová.
16. 16. Způsob výroby podle nároku 15 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno z řady: voda, kapalný rozvětvený nebo nerozvětvený alifatický, alicyklický nebo aromatický uhlovodík, kapalný chlorovaný uhlovodík, kapalný keton nebo ether, rozvětvený nebo nerozvětvený jedno- až šestiuhlíkatý alifatický alkohol, kapalný amid nebo nitril karboxylové kyseliny, rozvětvená nebo nerozvětvená jedno- až šestiuhlíkatá karboxylová kyselina nebo její ester s rozvětveným nebo nerozvětveným jedno- až šestiuhlíkatým alifatickým alkoholem, nebo směs složená z alespoň dvou těchto látek.
17. 17. Způsob výroby podle nároku 15 nebo 16 vyznačující se tím, že se k reakci s almorexantem nebo jeho solí použije jednoho až tří molů molů farmaceuticky akceptovatelné kyseliny najeden mol almorexantu.
18. 18. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že se smísení almorexantu nebo jeho sole a farmaceuticky akceptovatelné kyseliny v rozpouštědle provede za teploty ležící mezi teplotou tání a teplotou varu rozpouštědla.
19. 19. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 15 až 18 vyznačující se tím, že s reakční směsi se po smísení almorexantu nebo jeho sole a farmaceuticky akceptovatelné kyseliny provede alespoň jedna z následujících operací: zahřívání, chlazení, destilace, přidání rozpouštědla, očkování předem připraveným krystalem vyráběné sole almorexantu.
20. 20. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19 vyznačující se tím, že připravená sůl almorexantu se oddělí od matečných louhů.
21. 21. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 15 až 20 vyznačující se tím, že připravená sůl almorexantu se vysuší.
22. 22. Farmaceutická formulace obsahující almorexant, vyznačující se tím, že almorexant je v ní přítomen ve formě sole podle některého z nároků 1 až 14.
23. 23. Farmaceutická formulace obsahující almorexant, vyznačující se tim, že almorexant je v ní přítomen ve formě sole připravené způsobem podle některého z nároků 15 až 21.