TW202334112A - (2R, 3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新穎酸加成鹽及晶形 - Google Patents
(2R, 3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新穎酸加成鹽及晶形 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供新穎的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇順丁烯二酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽,及(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽的晶形。此等新穎的酸加成鹽及晶形在高溫及高濕條件下具有低吸濕性及苛刻條件下的極佳穩定性,且因此可在醫藥學上使用。
Description
本發明係關於(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的醫藥學上可接受之酸加成鹽及晶形。
醫藥學上可接受之鹽及其多晶型的選擇係新藥研究及開發過程中極重要的步驟。此係因為某些鹽形式及其多晶型對藥物原材料的生產製程開發及藥品成品的設計及調配可具有重大的影響。
具體而言,鹽及其多晶型的類型可在藥物原材料生產的最後階段(亦即,再結晶及純化製程)影響再結晶產率、處理速度及純度。特定而言,結晶製程的速度可依據晶體的尺寸或形狀而變化,且因此,自藥物原材料之生產力及生產成本之觀點來看,鹽及多晶型的選擇亦為重要的。
另外,鹽與某些藥物的加成可為改變物理化學及生物特性而不修改藥物化學結構的一種方式。此係因為在醫藥方面,鹽及其多晶型的形式影響物理化學特性,諸如顆粒的吸濕性、穩定性、溶解性、流動性及溶出速率。因此,鹽及其多晶型的形式為藥品成品之生產製程、生產及儲存條件、存放期以及其類似者的決定因素。
因此,需要在鹽及多晶型的選擇方面進行連續的研究,該等鹽及多晶型在特定藥物調配物的製備方面可展現更好的穩定性及更好的生物可用性。
同時,本發明人已發現,作為新穎活性醫藥物質的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇能夠抑制脯胺醯基-tRNA合成酶(PRS)酶,該酶係胺基醯基-tRNA合成酶(ARS)家族酶之一且用於活化供蛋白質合成用的胺基酸。
此類PRS存在於呈EPRS(麩胺醯基-脯胺醯基-tRNA合成酶)形式的多合成酶複合物(MSC)中。特定而言,在各種MSC中,EPRS充當抑制VEGF A(血管內皮生長因子A)產生的轉譯緘默子。另外,據報導,EPRS與各種實體腫瘤密切相關(Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718)。因此,活性醫藥物質(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇可有效地適用作PRS(脯胺醯基-tRNA合成酶)抗纖維化劑、消炎劑、自體免疫治療劑或下一代抗癌劑,其可單獨或與現有標靶抗癌劑組合使用。
因此,本發明人已在醫藥學上可接受之鹽及其多晶型的選擇方面進行充分的研究,該等醫藥學上可接受之鹽及其多晶型可改良(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的生物可用性及穩定性且因此發現,當以特定酸加成鹽產生形式時,其可減少吸濕性且改良苛刻條件下的穩定性,且完成本發明。
[技術問題]
本發明之一目標為提供(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的醫藥學上可接受之酸加成鹽,其具有低吸濕性及極佳穩定性。
本發明之另一目標為提供(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之醫藥學上可接受之酸加成鹽的晶形,其具有低吸濕性及極佳穩定性。
[技術解決方案]
為了達成上述目標,根據本發明之一個態樣,
提供(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽。
在本發明之另一態樣中,
提供(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成鹽,其中該酸加成鹽為草酸鹽、順丁烯二酸鹽或棕櫚酸鹽。
在本發明之又另一態樣中,
提供(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形。
同時,作為新穎活性藥物物質的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇用以下化學式1表示:
[化學式1]
(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其醫藥學上可接受之鹽可抑制PRS酶活性,同時展現減少的毒性,且從而可用於預防或治療由異常PRS活性引起的疾病。因此,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於預防或治療由異常PRS活性引起的癌症、發炎疾病、自體免疫疾病或纖維化。
其中(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇及其醫藥學上可接受之鹽為(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽。此類酸加成鹽可由(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼與以特定比率添加之酸反應而製備。
又,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽可展示晶形。(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽的晶形可藉由各種結晶方法製備,諸如蒸發結晶、抽出式(drawing-out)結晶、反應結晶、溶劑介導之多晶型現象及固態多晶型現象,該等結晶方法根據鹽之熱力學及動力學特性加以選擇。
其中(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽的晶形可經由X射線粉末繞射分析加以證實。具體而言,可經由X射線粉末繞射圖中展示繞射角(2θ)的特徵峰及根據各繞射角(2θ)之峰強度來區分晶形。在此,視諸如以下之各種因素而定:供量測用之樣本的生產技術、供量測用之樣本的固定程序及量測儀器,繞射角(2θ)可變化±0.2°,或較佳±0.1°。
另外,亦可經由示差掃描量熱分析中分別展示吸熱起始溫度及吸熱溫度的最高吸熱峰來區分(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽及其晶形。在此,視諸如以下之各種因素而定:供量測用之樣本的生產技術、量測設備及溫度變化速率,溫度可變化±3℃,較佳±2℃,更佳±1℃。
現將詳細描述本發明。
(2R,3S)-2-(3-(4,5-
二氯
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
丙基
)
哌啶
-3-
醇
之單鹽酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽及棕櫚酸鹽
另一方面,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼(自由形式)已知具有較差穩定性。因此,為了改良此等化合物的穩定性,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽已作為(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽加以研究。
然而,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽具有高吸濕性,其不宜作為醫藥產品生產。因此,本發明人已對可改良化合物穩定性、同時具有低吸濕性的酸加成鹽進行充分的研究,且結果證實,當上述化合物與特定類型的酸以特定當量比合併時,可降低吸濕性且可改良苛刻條件下的穩定性。
具體而言,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的酸加成鹽較佳為(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽。
由於如上文所述的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽與二鹽酸鹽相比,可電離的氫離子及氯離子較少且從而與存在於空氣中之水分的鍵結減少,因此其相對於(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽可展現低吸濕性及苛刻條件下的極佳穩定性。
並且,在示差掃描量熱分析中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽可具有279.68±3℃的吸熱起始溫度且在281.04±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。另一方面,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽在示差掃描量熱分析中展示兩個吸熱峰(具有233.09℃之吸熱起始溫度及242.09℃峰值內之最高吸熱峰之吸熱溫度的第一峰,以及具有271.95℃之吸熱起始溫度及275.07℃之吸熱峰的第二峰),此可在稍後描述之測試實施例2中證實。因此可見,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽針對熱的穩定性高於二鹽酸鹽。
另外,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽可呈晶形。自改良穩定性及吸濕性的觀點來看,單鹽酸鹽的晶形比非晶形或晶形與非晶形之混合物有利。
另外,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之較佳酸加成鹽如下:
(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸鹽;
(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇順丁烯二酸鹽;以及
(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽。
此時,自改良吸濕性的觀點來看,酸加成鹽更佳為二草酸鹽、半草酸鹽、半順丁烯二酸鹽或單棕櫚酸鹽。
在一個具體實例中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽為二草酸鹽。二草酸鹽可作為草酸鹽I及II產生,此視其製備方法而定。
具體而言,在示差掃描量熱分析中,二草酸鹽(亦即,二草酸鹽I)可具有210.42 ±3℃的吸熱起始溫度且在213.66 ±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
具體而言,在示差掃描量熱分析中,二草酸鹽(亦即,二草酸鹽II)可具有193.84 ±3℃的吸熱起始溫度且在203.92 ±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
在另一個具體實例中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽為半草酸鹽。
在示差掃描量熱分析中,半草酸鹽可具有253.72 ±3℃的吸熱起始溫度且在255.62 ±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
在又另一個具體實例中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽為半順丁烯二酸鹽。
在示差掃描量熱分析中,半順丁烯二酸鹽可具有90.69 ±3℃的吸熱起始溫度且在110.16 ±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
在又另一個具體實施例中,在示差掃描量熱分析中,棕櫚酸鹽可具有92.32 ±3℃的吸熱起始溫度且在98.59 ±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
同時,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽可根據包含如下步驟的製備方法製備:
1)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇與鹼混合以製備(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼;以及
2)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼與酸在有機溶劑存在下混合且攪拌混合物。
步驟1為將製備方法已知之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽與鹼混合的步驟,以製備其中鹽酸已移除的自由形式,其中製得的自由形式展現黏性液態。
此時,作為鹼,可使用至少一種選自由氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀組成之群的強鹼。
另外,為了移除鹽酸,步驟1)中的pH較佳為約9至約12。
另外,步驟2為將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼與酸在有機溶劑存在下混合且攪拌混合物的步驟,以製備其中(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇與酸化學鍵結的鹽。
在步驟2中,可根據相對於1當量之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼最終形成的鍵結比率、藉由調節酸來使用酸。舉例而言,當將自由鹼與單價酸合併來製備單價酸加成鹽時,以1當量的自由鹼計,酸可以0.8至1.2當量、較佳1當量之量使用。另外,當將自由鹼與二價酸合併來製備二價酸加成鹽時,以1當量的自由鹼計,酸可以1.8至2.2當量、較佳2當量之量使用。另外,當將二價自由鹼與單價酸合併來製備半酸加成鹽時,以1當量的自由鹼計,酸可以0.4至0.6當量、較佳0.5當量之量使用。
在此,作為有機溶劑,可使用選自由以下組成之群的一或多者:甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、二甲基甲醯胺及甲基亞碸。此類有機溶劑的用量(mL/g)可為(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼之重量的5至60倍。較佳地,有機溶劑的體積用量(mL/g)可為(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼之重量的20至50倍。
接著,攪拌(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼、酸與有機溶劑之混合溶液的步驟可在20℃至30℃的溫度下進行30分鐘至30小時。此時,攪拌速度可在50 rpm至300 rpm範圍內。具有高產率及高純度的鹽可在以上範圍內產生。
藉由上述製備方法製備的(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽可藉由真空過濾方法自溶液中回收。必要時,可洗滌所回收之酸加成鹽且真空乾燥以獲得高純度酸加成鹽。另外,可根據所選溶劑來調整反應條件,諸如上述製備方法中所述之溶劑比率、溫度範圍、處理時間及其類似者。
或者,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽(排除鹽酸鹽)亦可藉由包含如下步驟的製備方法製備:
1)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽與鹼混合以製備(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼;以及
2)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之自由鹼與除鹽酸之外的酸在有機溶劑存在下混合且攪拌混合物。
(2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 單鹽酸鹽之晶形
同時,在X射線粉末繞射圖中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可在15.0°、17.2°、19.8°、23.6°及27.8°之繞射角(2θ±0.2°)具有峰值。
具體而言,在X射線粉末繞射圖中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可在15.0°、17.2°、19.8°、20.9°、23.6°、25.1°、27.8°、28.9°及31.3°之繞射角(2θ±0.2°)具有峰值。
最具體而言,在X射線粉末繞射圖中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可在7.5°、12.5°、15.0°、16.5°、17.2°、18.9°、19.8°、20.9°、22.3°、23.6°、24.8°、25.1°、26.1°、27.8°、28.9°、30.1°、30.9°、31.3°及32.4°之繞射角(2θ±0.2°)具有峰值。
另外,在示差掃描量熱分析中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可具有279.68±3℃的吸熱起始溫度且在281.04±3℃的吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
由於(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形展示的晶體結構不同於(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之晶形的晶體結構,與二鹽酸鹽相比可電離的氫離子及氯離子較少且從而與存在於空氣中之水分的鍵結減少,因此其吸熱起始溫度高於二鹽酸鹽的晶形,且因此在相對較高溫度下可展現高熱穩定性。
(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可利用蒸發結晶法或抽出式結晶法製備。
在一個具體實例中,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可根據包含如下步驟的蒸發結晶方法製備:
1)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽溶解或懸浮於至少一種選自由以下組成之群的溶劑中:C
1-8脂族醇、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙二醇、丙二醇及丁二醇,以製備溶液或懸浮液;以及
2)自溶液或懸浮液中蒸發溶劑以使單鹽酸鹽結晶。
步驟1為使用能夠完全溶解單鹽酸鹽之良好溶劑或懸浮溶劑溶解單鹽酸鹽的步驟,且可在20℃至30℃、較佳在室溫下進行。另外,溶劑的體積用量(mL/g)可為單鹽酸鹽重量的5至200倍。
此時,作為C
1-8脂族醇,可使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正辛醇。
步驟2為自步驟1所製備之溶液或懸浮液蒸發溶劑且使得溶液或懸浮液處於過飽和狀態以使單鹽酸鹽結晶的步驟,且可在20℃至30℃之溫度下、較佳在室溫下進行1至4天。
或者,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形可根據包含如下步驟的抽出式結晶方法製備:
1)將(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽溶解於C
1-8脂族醇溶劑中以製備溶液;以及
2)將至少一種選自由以下組成之群的結晶溶劑添加至溶液中:C
1-8脂族醇、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙二醇、丙二醇及丁二醇,及攪拌所得混合物以使鹽酸鹽結晶。
步驟1)為使用能夠完全溶解單鹽酸鹽之良好溶劑來溶解單鹽酸鹽之步驟,且可在室溫下進行。另外,溶劑的體積用量(mL/g)可為單鹽酸鹽重量的5至200倍。
步驟2)為將反溶劑添加至步驟1)所製備之溶液中且改變溶解度以使鹽酸鹽結晶的步驟,且此步驟可在20℃至30℃之溫度下進行1至4天。
另外,結晶溶劑的體積用量(mL/g)可為單鹽酸鹽重量的5至200倍,或體積用量(mL/g)較佳為單鹽酸鹽重量的5至150倍,且步驟1)之溶劑與步驟2)之結晶溶劑之間的體積比可為1:1至1:2。在以上範圍內,可生產出產率高且純度高的晶體,而不會出現因晶體形成時間延長及過量使用溶劑而導致的經濟損失。
可藉由真空過濾方法自溶液回收藉由蒸發結晶方法或抽出式結晶方法產生之晶體。必要時,可洗滌所回收的晶體且真空乾燥,以獲得高純度的鹽酸鹽晶形。另外,可根據所選溶劑調整反應條件,諸如上述製備方法中所述的溶劑比率、溫度範圍、處理時間以及其類似者。
同時,本發明提供一種醫藥組成物,其包含選自由以下組成之群的至少一者:(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇順丁烯二酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽,及(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形。
更特定而言,本發明提供一種用於預防或治療癌症、發炎疾病、自體免疫疾病或纖維化的醫藥組成物,其包含選自由以下組成之群的至少一者:(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇順丁烯二酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽,及(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形。
此類醫藥組成物可包括常用的醫藥學上可接受之載劑。載劑係通常用於調配物之載劑,且包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油及其類似載劑,但不限於此。除上述成分之外,醫藥組成物亦可進一步包括潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、保藏劑以及其類似物。
醫藥組成物可以口服模式投予,或以非經腸模式投予,包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下及經皮投予。
此時,醫藥組成物可以治療有效劑量投予,例如以每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之有效劑量投予。可根據調配方法、投予模式、年齡、體重、一般狀況、食物、投予時間、投予途徑、患者之排出速率或反應敏感性而改變劑量。
本發明之醫藥組成物可根據熟習本發明所屬技術者容易實施的方法、使用醫藥學上可接受之載劑調配成製劑,使得組成物可以單位劑型製備或藉由插入多劑量容器中來製備。此時,製劑只要呈適於醫藥製備之形式,便可使用而不受限制,包括口服調配物,諸如散劑、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿及氣溶膠。外用製劑,諸如軟膏及乳膏、栓劑、無菌注射溶液以及其類似者。製劑可以進一步包括分散劑或穩定劑。
[有利效應]
根據本發明之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之新穎酸加成鹽及晶形具有低吸濕性及高溫及高濕苛刻條件下的極佳穩定性,且因此可在醫藥學上使用。
在下文中,呈現較佳實施例以輔助對本發明的理解。然而,提供以下實施例僅用於更容易地理解本發明,且因此本發明之內容不受限制。
製備實施例:製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 (自由鹼) 步驟 1-1 )製備化合物 1-3 ( (2R,3S)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-(3-((3,4- 二氯 -2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯)
將作為化合物1-1之(2R,3S)-2-(3-胺基丙基)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g,2.7 mmol)添加且溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL,0.67 M)中,向其中添加作為化合物1-2之1,2-二氯-4-氟-3-硝基苯(629.97 mg,3.0 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.93 mL,5.4 mmol)且接著加熱且在60℃下攪拌2小時。當反應完成時,將所得混合物用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層,經硫酸鈉脫水,過濾且接著在減壓下濃縮,且藉由管柱層析(己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,獲得化合物1-3(1.2 g,產率:81%)。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.45 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
步驟 1-2 )製備化合物 1-4 ( (2R,3S)-2-(3-((2- 胺基 -3,4- 二氯苯基 ) 胺基 ) 丙基 )-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 )
將自步驟1-1獲得之化合物1-3(2.6 mg,4.9 mmol)溶解於甲醇(25 mL,0.2 M)中,向其中添加適量的雷氏鎳(Raney nickel)。在連接氫氣球之後,將混合物在室溫下攪拌1小時。當反應完成時,反應溶液經矽藻土過濾且在減壓下濃縮,獲得化合物1-4。在無純化程序之情況下進行後續反應。
步驟 1-3 )製備化合物 1-5 ( (2R,3S)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 )
將自步驟1-2獲得之化合物1-4添加且溶解於甲苯(30 mL,0.16 M)中,向其中添加原甲酸三甲酯(1.6 mL,14.6 mmol)及對甲苯磺酸(168 mg,0.98 mmol)且接著加熱且在50℃下攪拌6小時。當反應完成時,移除溶劑,且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層,經硫酸鎂脫水,過濾且在減壓下濃縮,且接著藉由管柱層析(己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,獲得化合物1-5(1.8 g,產率:74%)。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
步驟 1-4 )製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
將自步驟1-3獲得之化合物1-5(1.8 g,3.6 mmol)溶解於少量四氫呋喃中,向其中添加4N鹽酸二烷溶液(30 mL,0.12 M)且接著在室溫下攪拌12小時。當反應完成時,在減壓下濃縮反應溶液以移除溶劑,溶解於少量甲醇中且與乙醚一起結晶,獲得化合物1-6,亦即,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽(26 mg,產率:81%)。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
步驟 1-5 )製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 (自由鹼)
將200 mg自步驟1-4獲得之化合物1-6置放於燒杯中且溶解於2 mL水中。向其中添加1 mL 1N NaOH且充分攪拌,且接著將混合物置放於分液漏斗中,其中pH值為約9.5。用二氯甲烷(MC)萃取且藉由旋轉蒸發來濃縮。接著,在真空條件中移除殘餘溶劑,獲得呈黏稠液體狀態之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(150 mg,產率:92%)。
分子量:328.24
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.39 (s, 1H). 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H)
在以下實施例中,使用在製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)。
實施例 1-1 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇單鹽酸鹽
向100 mg之左製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)中添加4 mL乙醇且添加32 mg(1當量)之35% HCl溶液,且接著在室溫下攪拌10分鐘。過濾所得白色固體且用乙酸乙酯洗滌,獲得標題化合物(103 mg,產率:93%)。
分子量:364.70
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H). 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
實施例 1-2 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二草酸鹽 I
向100 mg之在製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)中添加5 mL甲醇且添加76.9 mg(2當量)去水草酸,且接著在室溫下攪拌一天。將混合物在室溫下靜置一天直至形成固體,且接著洗滌所形成之固體,得到標題化合物(108 mg,產率:70%)。
分子量:508.31
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.40 (s, 1H). 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
實施例 1-3 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二草酸鹽 II
向100 mg之左製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)中添加5 mL乙腈且添加76.9 mg(2當量)二水合草酸,且接著在室溫下攪拌一天。將混合物在室溫下靜置一天直至形成固體,且接著洗滌所形成之固體,得到標題化合物(140 mg,產率:90%)。
分子量:508.31
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.40 (s, 1H). 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
實施例 1-4 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇半草酸鹽
將102.2 mg之在製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)置放於圓底燒瓶中,且完全溶解於5 mL甲醇中。將19.6 mg(0.5當量)二水合草酸置放於燒瓶中,使自由鹼在其中溶解且接著攪拌2小時。將所得物在露天中在室溫下脫水,得到呈固體狀之標題化合物(84 mg,產率:74%)。
分子量:373.26
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.40 (s, 1H). 7.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)
實施例 1-5 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇半 順丁烯二酸鹽
將100 mg之在製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)置放於圓底燒瓶中,且完全溶解於2.5 mL甲醇中。將20.4 mg(0.5當量)順丁烯二酸置放於燒瓶中,使自由鹼在其中溶解且接著攪拌2小時。接著,在吹出甲醇之後,添加乙腈且攪拌4小時,且接著在露天中在室溫下脫水,得到呈固體狀之標題化合物(88 mg,產率:74.5%)。
分子量:386.28
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.40 (s, 1H). 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
實施例 1-6 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇棕櫚酸鹽
將100 mg之在製備實施例中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇(自由鹼)置放於小瓶中且完全溶解於4.8 mL乙醇中。將78.7 mg(1當量)棕櫚酸置放於小瓶中,使自由鹼在其中溶解且接著攪拌2小時。接著,在吹出乙醇之後,添加乙酸乙酯且攪拌4小時,且接著在露天中在室溫下脫水,得到呈固體狀之標題化合物(154 mg,產率:86.5%)。
分子量:584.67
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.39 (s, 1H). 7.66 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (m, 24H), 1.13 (m, 2H), 0.85 (m, 3H)
比較實施例 1 :製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
以與製備實施例相同之方式進行步驟1-1至1-4,得到標題(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽(26 mg,產率:81%)。
分子量:401.15
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
測試實施例 1 : PRS 酶活性抑制實驗
如下量測在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之PRS酶活性抑制之IC
50值。
特定言之,將對應於EPRS之cDNA中之PRS的部分次選殖,且將所得高純度PRS蛋白質純化且用於實驗中。將實施例中製備之化合物(1 μM)添加至反應緩衝液(20 mM KPO
4(pH 7.4)、6 mM MgAc、5 mM ATP、400 mg/mL之tRNA、0.5 mM DTT、20 mCi[
3H]脯胺酸(1 mCi/mL))中且使其在37℃下反應5至10分鐘。用藉由添加5% TCA而預先脫水之3M紙終止反應。使用液體閃爍計數器量測放射性。使用Microsoft Excel或Sigma Plot 8.0計算及分析化合物之抑制百分比及IC
50值。由此,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽展示74 nM之值。
因此,可發現(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽抑制PRS酶活性且因此可用於用以預防或治療由異常PRS活性引起之疾病之醫藥組合物中。
測試實施例 2 : 酸加成鹽之示差掃描量熱法及熱重分析
對實施例1-1至1-6及比較實施例1中製備之酸加成鹽進行示差掃描量熱分析及熱重分析,且結果亦分別展示於圖1至圖7中。此時,使用示差掃描量熱計(DSC3,由Mettler-Toledo製造)在緊密封閉之盤中,在氮氣下以10℃/分鐘之掃描速率進行示差掃描量熱分析,同時使溫度自20℃升高至350℃。此外,使用熱重分析儀(Q50,由TA Instruments, U.S.A.製造)在氮氣下以10℃/分鐘之掃描速率進行熱重分析(TGA),同時使溫度自20℃升高至350℃。
參考圖1,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽具有279.68℃之吸熱起始溫度且展示281.04℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。此外,未由熱重分析證實殘餘溶劑及水分。
參考圖2,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-2中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二草酸鹽I具有210.42℃之吸熱起始溫度且展示213.66℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。
參考圖3,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-3中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二草酸鹽II具有193.84℃之吸熱起始溫度且展示203.92℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。然而,作為藉由高溫載台顯微鏡(HSM,BA310Pol,由Motic製造)證實圖3中之64℃處展示之峰的結果,確定該峰值係歸因於殘餘溶劑而非水分。
參考圖4,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-4中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇半草酸鹽具有253.72℃之吸熱起始溫度且展示255.62℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。此外,作為熱重分析之結果,可發現化合物隨溫度上升而熔融及分解。
參考圖5,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-5中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇半順丁烯二酸鹽具有90.69℃之吸熱起始溫度且展示110.16℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。此外,作為熱重分析之結果,可發現化合物隨溫度上升而熔融及分解。
參考圖6,可證實在示差掃描量熱分析中,實施例1-6中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽具有92.32℃之吸熱起始溫度且展示98.59℃之吸熱溫度處之最大吸熱峰。此外,作為熱重分析之結果,可發現化合物隨溫度上升而熔融及分解。
參考圖7,可證實比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽展示兩個吸熱峰(具有233.09℃之吸熱起始溫度及242.09℃之峰內的最大吸熱峰之吸熱溫度之第一峰,及具有271.95℃之起始溫度及275.07℃之吸熱峰之第二峰)。此外,未由熱重分析證實殘餘溶劑及水分。
測試實施例 3 : 吸濕性測試
進行實施例1-1至1-6及比較實施例1中製備之酸加成鹽之吸濕性測試。
將40 mg各酸加成鹽樣本置放於10 mL燒杯中,且在室溫下,在如以下表1中所示之恆定相對濕度條件下將此物質置放於各自含有若干鹽之飽和水溶液之玻璃乾燥器中,且以緊密封閉狀態儲存。在一天之後,量測重量之變化,接著轉移至另一乾燥器中且重複先前實驗。此時,對於吸附分析,藉由將樣本自低濕度乾燥器移動至高濕度乾燥器來量測重量之變化,且對於解吸附分析,藉由將樣本自具有高濕度之高濕度乾燥器轉移至低濕度乾燥器來量測重量之變化。結果展示於以下表2中。
[表1]
[表2]
乾燥器 | 相對濕度 | 鹽之飽和水溶液之類型 |
1 | 11% RH | LiCl 2飽和水溶液 |
2 | 33% RH | MgCl 2飽和水溶液 |
3 | 54% RH | Mg(NO 3) 2•6H 2O飽和水溶液 |
4 | 75% RH | NaCl飽和水溶液 |
5 | 93% RH | KNO 3飽和水溶液 |
實施例 1-1 | 實施例 1-2 | 實施例 1-3 | 實施例 1-4 | 實施例 1-5 | 實施例 1-6 | 比較實施例1 | ||
酸加成鹽之類型 | 單鹽酸鹽 | 二草酸鹽I | 二草酸鹽II | 半草酸鹽 | 半順丁烯二酸鹽 | 單棕櫚酸鹽 | 二鹽酸鹽 | |
吸附 | 11% RH | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
33% RH | 100 | 101.1 | 100 | 101.0 | 100 | 100 | 100.9 | |
54% RH | 101 | 101.8 | 100 | 101.6 | 100.7 | 100.7 | 108 | |
75% RH | 101.6 | 102.9 | 101.3 | 101.9 | 100.9 | 100.7 | 105.4 | |
93% RH | 101.6 | 105.6 | 101.3 | 105.4 | 101.6 | 102.3 | 128 | |
解吸附 | 75% RH | 101.7 | 102.9 | 100.8 | 103.2 | 100.5 | 100.7 | 105.4 |
54% RH | 100.8 | 102 | 100.2 | 101.9 | 99.8 | 100 | 104.7 | |
33% RH | 101.2 | 101.6 | 100 | 101.0 | 99.8 | 100 | 103.9 | |
11% RH | 100.8 | 100 | 100 | 101.0 | 99.5 | 100 | 102.9 |
參考表2,可發現實施例之酸加成鹽不僅在相對濕度增加之情況下具有極小的由水分引起之重量變化,且與比較實施例1之二鹽酸鹽相比,在93% RH下亦展示顯著更低的吸濕性。
測試實施例 4 : 穩定性確認測試
對一些實施例及比較實施例中製備之酸加成鹽進行針對高溫度及高濕度之穩定性測試。
特定言之,藉由以下方式來進行針對溫度之嚴格測試:將50 mg樣本置放於小瓶中,將蓋子閉合且接著在腔室中在60℃及小於10%之相對濕度下儲存1週、2週、4週及8週之後,使用HPLC(Azura,KNAUER,P6.1 1L,DAD 6.1L)來量測雜質含量。
並且,藉由以下方式來進行針對水分之嚴格測試:將50 mg樣本置放於10 mL燒杯中且在93% RH乾燥器中在蓋子未閉合,使得樣本與空氣中之水分具有足夠接觸之狀態下儲存樣本1週、2週、4週及8週之後,使用HPLC(Azura,KNAUER,P6.1 1L,DAD 6.1L)量測雜質含量。
(1)使用HPLC計算主要組分之峰面積
在測試開始之後的固定時間,在各時間點取出一個小瓶或燒杯(每次測試之樣本之數目:n=1),且使用HPLC在以下表3中展示之條件下分析雜質。接著,經由將所有所偵測之峰整合來測定峰面積,且接著計算主要組分之相對峰面積(%)且表示為平均值。結果展示於以下表4中。
[表3]
[表4]
(*然而,二鹽酸鹽在93% RH條件下在1週內潮解)
實施例1-1 | 實施例1-2 | 實施例1-3 | 實施例1-5 | 比較實施例1 * | ||
酸加成鹽之類型 | 單鹽酸鹽 | 二草酸鹽I | 二草酸鹽II | 半順丁烯二酸鹽 | 二鹽酸鹽 | |
60℃ | 初始 | 99.9 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.6 |
1週後 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | - | 99.7 | |
2週後 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.7 | |
4週後 | 99.9 | 99.7 | 99.8 | 99.7 | 99.8 | |
8週後 | 99.8 | 99.8 | 99.9 | 99.9 | 99.7 | |
93% RH | 初始 | 99.9 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.6 |
1週後 | 99.8 | 99.3 | 99.7 | - | 99.7 | |
2週後 | 99.9 | 99.7 | 99.8 | 99.8 | 99.7 | |
4週後 | 99.8 | 99.8 | 99.9 | 99.8 | 99.7 | |
8週後 | 99.9 | 99.8 | 99.9 | 99.9 | 99.7 |
如表3及表4中所示,可發現在實施例中製備之酸加成鹽在高溫條件及高濕度暴露條件下未展示主要組分之峰面積之顯著減少。因此,可證實在實施例中製備之結晶形式抑制雜質之增加而與嚴格條件下之溫度及濕度之影響無關,因此呈現極佳的化學穩定性。
(2)示差掃描量熱分析
對於實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽及比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽,在測試開始之後1週及8週自用於進行針對溫度之嚴格測試之乾燥器取出各燒杯且進行示差掃描量熱分析。結果分別展示於圖8至圖11中。此時,使用示差掃描量熱計(DSC Q20,由TA Instruments製造)在緊密封閉之盤中,在氮氣吹掃下以10℃/分鐘之掃描速率進行示差掃描量熱分析,同時使溫度自20℃升高至300℃。
特定言之,圖8及圖9各自展示實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之針對溫度的歷時1週及8週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
特定言之,圖10及圖11各自展示比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之針對溫度的歷時1週及8週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
參考圖8至圖11,可發現比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽展示示差掃描量熱分析圖案之變化,同時前部中之第一峰值在高溫條件下隨時間流逝而變小,而實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽即使在高溫條件下度過8週之後仍未展示示差掃描量熱分析圖案之任何變化。由此,證實(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽具有極佳的化學穩定性。
實施例 2-1 : 使用乙腈溶劑製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 單鹽酸鹽之結晶形式
將10 mg之在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽懸浮於1 mL乙腈溶劑中,且接著在室溫下攪拌3小時。接著,將所製備之懸浮液在室溫下靜置至少一天以蒸發溶劑。在晶體形成之後,經由真空過濾來分離晶體,得到8 mg (2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式I。
實施例 2-2 至 2-9
除了在實施例2-1中使用以下表5中展示之溶劑代替乙腈溶劑以外,以與實施例2-1相同之方式獲得(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇鹽酸鹽之晶體。作為示差掃描量熱分析之結果,可發現所製備之晶體展示與實施例2-1相同之結晶形式(結晶形式I)。
實施例 2-10
將10 mg之在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽溶解於1 mL甲醇溶劑中且接著在室溫下攪拌3小時。接著,將所製備之溶液在室溫下靜置至少一天以蒸發溶劑。在晶體形成之後,對所得晶體進行真空過濾且作為示差掃描量熱分析之結果,可發現所製備之晶體展示與實施例2-1相同之結晶形式(結晶形式I)。
實施例 2-11
將10 mg之在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽溶解於0.8 mL甲醇溶劑中以製備溶液。接著,向所製備之溶液中添加作為非溶劑之1 mL乙腈溶劑且在室溫下靜置至少一天。在晶體形成之後,對所得晶體進行真空過濾且作為示差掃描量熱分析之結果,可發現所製備之晶體展示與實施例2-1相同之結晶形式(結晶形式I)。
實施例 2-12 至 2-19
除了在實施例2-11中使用以下表5中展示之溶劑代替乙腈作為非溶劑以外,以與實施例2-11相同之方式獲得(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式。作為示差掃描量熱分析之結果,可發現所製備之晶體展示與實施例2-1相同之結晶形式(結晶形式I)。
[表5]
溶劑 | 結晶形式之類型 | 溶劑/非溶劑 | 結晶形式之類型 | ||
實施例 2-1 | 乙腈 | 結晶形式I | 實施例 2-11 | 甲醇/乙腈 | 結晶形式I |
實施例 2-2 | 丙酮 | 結晶形式I | 實施例 2-12 | 甲醇/丙酮 | 結晶形式I |
實施例 2-3 | 乙酸乙酯 | 結晶形式I | 實施例 2-13 | 甲醇/乙酸乙酯 | 結晶形式I |
實施例 2-4 | 四氫呋喃 | 結晶形式I | 實施例 2-14 | 甲醇/四氫呋喃 | 結晶形式I |
實施例 2-5 | 異丙醇 | 結晶形式I | 實施例 2-15 | 甲醇/異丙醇 | 結晶形式I |
實施例 2-6 | 二氯甲烷 | 結晶形式I | 實施例 2-16 | 甲醇/二氯甲烷 | 結晶形式I |
實施例 2-7 | 乙醚 | 結晶形式I | 實施例 2-17 | 甲醇/乙醚 | 結晶形式I |
實施例 2-8 | 甲苯 | 結晶形式I | 實施例 2-18 | 甲醇/甲苯 | 結晶形式I |
實施例 2-9 | 己烷 | 結晶形式I | 實施例 2-19 | 甲醇/己烷 | 結晶形式I |
實施例 2-10 | 甲醇 | 結晶形式I |
參考表5,可證實即使使用不同的結晶方法及溶劑,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽仍僅產生一種結晶形式。特定言之,在實施例2-12之甲醇/丙酮溶劑條件下製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽係單晶體。
比較實施例 2 : 使用乙腈溶劑 製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽之結晶形式
由於比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽係結晶形式,將此用作比較實施例2。
測試實施例 5 : X 射線粉末繞射 分析
對實施例2-1及比較實施例2中製備之結晶形式進行X射線粉末繞射分析,且結果分別展示於圖1及圖2中。此時,使用CuKα標靶及X射線粉末繞射光譜儀(D8 Advance,由Bruker製造),在45 kV之電壓、40 mA之電流量、1°之發散及散射縫隙、0.2 mm之接受縫隙及3°/分鐘(0.4秒/0.02°間隔)之掃描速度之條件下,在5°至35°之繞射角(2θ)之範圍內進行X射線粉末繞射分析。
參考圖12,可證實比較實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式在X射線粉末繞射圖中具有7.5°、12.5°、15.0°、16.5°、17.2°、18.9°、19.8°、20.9°、22.3°、23.6°、24.8°、25.1°、26.1°、27.8°、28.9°、30.1°、30.9°、31.3°及32.4°之繞射角(2θ)處之峰。
參考圖13,可證實比較實施例2中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之結晶形式在X射線粉末繞射圖中具有9.6°、10.9°、12.2°、13.9°、15.8°、16.9°、17.9°、19.2°、20.2°、20.8°、22.2°、23.6°、24.5°、24.8°、25.2°、25.6°、27.6°、27.9°、28.6°、29.2°、30.2°及31.5°之繞射角(2θ)處之峰。
此外,參考圖12及圖13,可發現實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式及比較實施例2中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之結晶形式係彼此不同的結晶形式。
測試實施例 6 : 結晶形式之示差掃描量熱分析
對實施例2-1中製備之結晶形式進行示差掃描量熱分析且結果展示於圖14中。此時,使用熱重分析儀(DSC Q20,由TA Instruments製造)在緊密封閉之盤中,在氮氣吹掃下以10℃/分鐘之掃描速率進行示差掃描量熱分析,同時使溫度自20℃升高至300℃。
參考圖14,可證實實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式在示差掃描量熱分析中具有279.68±3℃之吸熱起始溫度且展示281.04±3℃之吸熱溫度處之最高吸熱峰。因此,與二鹽酸鹽之結晶形式相比,實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式不僅具有較高吸熱起始溫度,且亦具有較高吸熱溫度及最高吸熱峰,且因此與二鹽酸鹽之結晶形式相比可改良熱穩定性。
此外,(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式之示差掃描量熱分析之結果與(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式(結晶形式I)之示差掃描量熱分析之結果相同。因此,可發現實施例1-1中製備之單鹽酸鹽亦係結晶形式,且其結晶形式與實施例2-1中製備之單鹽酸鹽之結晶形式(結晶形式I)相同。
無
[圖1]展示實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖2]展示實施例1-2中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二草酸鹽I之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖3]展示實施例1-3中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二草酸鹽II之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖4]展示實施例1-4中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇半草酸鹽之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖5]展示實施例1-5中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇半順丁烯二酸鹽之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖6]展示實施例1-6中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖7]展示比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
[圖8]展示在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之關於溫度的歷時1週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
[圖9]展示在實施例1-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之關於溫度的歷時8週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
[圖10]展示在比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之關於溫度的歷時1週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
[圖11]展示在比較實施例1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之關於溫度的歷時8週之嚴格測試之後的示差掃描量熱分析之結果。
[圖12]展示比較實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式之X射線粉末繞射圖。
[圖13]展示比較實施例2中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽之結晶形式之X射線粉末繞射圖。
[圖14]展示實施例2-1中製備之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之結晶形式的示差掃描量熱分析及熱重分析之結果。
Claims (15)
- 一種(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽。
- 如請求項1之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該單鹽酸鹽具有279.68±3℃之吸熱起始溫度且在281.04±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 一種(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽,其中該酸加成鹽為草酸鹽、順丁烯二酸鹽或棕櫚酸鹽。
- 如請求項3之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中該酸加成鹽為二草酸鹽。
- 如請求項4之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該二草酸鹽具有210.42±3℃之吸熱起始溫度且在213.66±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 如請求項4之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該二草酸鹽具有193.84±3℃之吸熱起始溫度且在203.92±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 如請求項3之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中該酸加成鹽為半草酸鹽。
- 如請求項7之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該半草酸鹽具有253.72±3℃之吸熱起始溫度且在255.62±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 如請求項3之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中該酸加成鹽為半順丁烯二酸鹽。
- 如請求項9之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該半順丁烯二酸鹽具有90.69±3℃之吸熱起始溫度且在110.16±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 如請求項3之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中該酸加成鹽為棕櫚酸鹽。
- 如請求項11之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇之酸加成鹽, 其中在示差掃描量熱分析中,該棕櫚酸鹽具有92.32±3℃之吸熱起始溫度且在98.59±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 一種(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形,其在X射線粉末繞射圖中,在15.0°、17.2°、19.8°、23.6°及27.8°之繞射角(2θ±0.2°)具有峰值。
- 如請求項13之(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形,在示差掃描量熱分析中,其具有279.68±3℃之吸熱起始溫度且在281.04±3℃之吸熱溫度下展示最高吸熱峰。
- 一種用於預防或治療癌症、發炎疾病、自體免疫疾病或纖維化的醫藥組成物,其包含選自由以下組成之群的至少一者:(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇草酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇順丁烯二酸鹽、(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇棕櫚酸鹽,及(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇單鹽酸鹽之晶形。
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