CZ2015702A3 - Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015702A3 CZ2015702A3 CZ2015-702A CZ2015702A CZ2015702A3 CZ 2015702 A3 CZ2015702 A3 CZ 2015702A3 CZ 2015702 A CZ2015702 A CZ 2015702A CZ 2015702 A3 CZ2015702 A3 CZ 2015702A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- pimavanserin
- theta
- exhibits
- ray powder
- Prior art date
Links
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical class C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 4-fluorophenylmethyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L disodium;4,5-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká solí pimavanserinu vzorce I, chemicky N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karb amidu s farmaceuticky akceptovatelnými solemi, přednostně s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou,a také způsobu jejich přípravy. Dalšími řešeními je způsob přípravy soli pimavanserinu, farmaceutická kompozice obsahující nárokovanou sůl a její použití.
Description
SoliAr-(4-fluorofenylmethyl)-iV-(l-methylpiperidm-4-yI)-iV,-(4-(2- ' -methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Toto technické řešení se týká solí pimavanserinu vzorce I, chemicky iV-(4-fluorofenylmethyl)-7V-(l-methylpiperidin-4-yl)-iV-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karb amidu s farmaceuticky akceptovatelnými solemi, přednostně s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jp-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou, a také způsobu jejich přípravy.
(I)
Dosavadní stav techniky //-(4-fluorofenylmethyl)-A^-(l-methylpiperidin-4-yl)-^’-(4-(2-methylpropyloxy)-fenylmethyl)kar bamid vzorce I (dále jen pimavanserin) inhibuje aktivitu serotoninových receptová může proto být použit pro léčbu některých psychických poruch či onemocnění, jako je např. schizofrenie, deprese, úzkost, Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba. Účinné látky mohou obecně existovat v mnoha různých pevných formách (např. volná báze resp. kyselina, sůl, solvát nebo kokrystal). Účinná látka může být buď amorfní, nebo krystalická. Krystalické látky mohou vykazovat polymorfii, což je schopnost látky krystalovat ve více krystalových strukturách, tzv. polymorfech. Polymorfy mají obecně rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti, tj. například body tání, rozpustnost a charakteristicky difraktují v rentgenovém záření, ψφ 166^21 popisuje některé A-azacykloalkyl-A-aralkyl karbamidy a amidy karboxylových kyselin včetně pimavanserinu, které představují novou třídu sloučenin, které jsou účinné při inhibici aktivity monoaminových receptorů, včetně serotoninového receptoru podtřídy 5-HT2A. 4ekopříklady chorobných stavů, pro ktere mohou byt takové sloučeniny použity, zahrnují, ale nejsou omezeny na, neuropsychiatrickýelí onemocnění, jako je schizofrenie a příbuzných idiopatickýáí psycho^ deprese, úzkost, poruchy spánku, poruchy chuti k jídlu, afektivníeh-poructy jako jsou hlavní depresi bipolámí poruchy, deprese s psychotickými rysy a Tourettův syndrom. Jiné užitečné úpravy mohou být drogami indukované psychózy a vedlejší účinky
Parkinsonovy nemoci, jakož i psychóz sekundámýk neurodegenerativním poruchám, jako je Alzheimerova choroba nebo Huntingtonova choroba, hypertenze, migrény, vazospasím# ischemie a primární léčbě a sekundární prevenci různých trombotických stavů, včetně infarkty myokardu, trombotické nebo ischemick^mrtvice, idiopatické a trombotické trombocytopenické purpury a onemocnění periferních cév.
(I)
Objevování nových pevných fází (solí, polymorfu, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nalézt nové pevné formy pimavanserinu, které budou vykazovat potřebné fyzikálně-chemické vlastnosti, vhodné pro použití jako aktivní farmaceutické substance/ a které lze připravit ve vysoké chemické čistotě.
Změny v krystalové struktuře pimavanserinu a jeho solí mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může dále ovlivnit biodostupnost atd.), zpracovatelnost (například snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky o známé síle) a stabilitu (například tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) farmaceutického lékového produktu, zejména pokud je formulován v pevné lékové formě (například ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba pimavanserinu zahrnuje vývoj jeho nové pevné formy, která je lépe biodostupná a stabilnější. j/ u Příprava krystalické formy pimavanserinu ve formě L-vinanu je zmíněna v W(^004J064^38. L-vinan pimavanserinu, vmolámím poměru pimavanserin: kyselina L-vinná 2:1, lze získat smícháním pimavanserinu a kyseliny L-vinné v ethanolu. V patentové přihlášce Ψ(^00^3ψ3 je popsána příprava různých polymorfu L-vinanu 2:1 a také volné báze. Příprava některých solí pimavanserinu, tj. citrátu, fumarátu, maleátu, L-jablečnanu, fosfátu, sulfátu a edisylátu, je popsána v W(j^Ood^3^74. Výše uvedené patenty nepopisují přípravu pevné formy pimavanserinu s vysokou chemickou čistotou a fyzikálně-chemickou stabilitou, která je nezbytná pro přípravu lékové formy. Předkládané technické řešení se týká nových solí pimavanserinu vzorce I s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou, a také způsobů jejich přípravy.
Podstata vynálezu Cílem tohoto technického řešení jsou nové soli pimavanserinu s kyselinou dibenzoyl-L-vmnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou, a také způsobujejich přípravy.
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou. Forma I teto soli vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,5; 8,3 a 19,2 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 13,7; 17,2 a 21,0 ± 0,2° 2-theta. Forma II této soli vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 9,2 a 18,7 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 16,6; 20,1 a 21,5 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou chlorovodíkovou. Forma I této soli vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,2; 16,5 a 18,5; ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 9,3; 19,8 a 22,5 ± 0,2° 2-theta. Forma II této soli vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 9,1; 9 7; 16,6 a 21,6 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 5,1; 18,6 a 20,2 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou p-toluensulfonovou, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém zaznamu měřeném za použití záření CuKa 3,9; 16,4 a 21,7 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 8,0 a 17,8 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou benzensulfonovou, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,1; 16,5 a 21,9 ± 0,2 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 8,2; 13,4 a 18,3 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou 4-hydroxybenzoovou, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,1; 19,1 a 21,5 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 8,6; 11,1; 12,9; 17,8 a 19,9 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou benzoovou, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém zaznamu mereném za použití záření CuKa 4,2; 8,4; 17,9a 22,2 ± 0,2° 2-theta. Může vykazovat ještě další charakteristické reflexe za použití záření CuKa 14,4; 16,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou bromovodíkovou. Připravená amorfní forma této soli vykazuje při měření diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC) teplotu skelného přechodu 43 C. Dále se jedná o sůl pimavanserinu s kyselinou methansulfonovou. Připravená amorfní forma této soli vykazuje při měření diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC) teplotu skelného přechodu 38 °C.
Další cílem tohoto technického řešení je způsob přípravy soli pimavanserinu s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou, charakteristický tím, že se volná báze pimavanserinu rozpustní ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující C3-C6 ketonu, C1-C4 alkoholu, esteru kyseliny octové s C1-C4 alkoholem, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jejich směsi, přidá se příslušná kyselina, vzniklý roztok se poté ochladí a/nebo se přidá antisolvent. Způsob přípravy této soli se dále vyznačuje tím, že vykrystalovaná sůl může být izolována.
Způsob přípravy se dále vyznačuje tím, že vhodné rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol, aceton, butanon, isobutylmethylketon, ethylacetát, isopropylacetát nebo jejich směsi. Způsob přípravy se ještě dále může vyznačovat tím, že se příslušná kyselina se použije v rozmezí 0,4 až 1,1 ekvivalentu. Způsob přípravy se ještě dále může vyznačovat tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C.
Způsob přípravy se dále může vyznačovat tím, že antisolvent je s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující diethylether^, terč. butylmethylether^ nebo diisopropylethei\nebo jejich směsi.
Další cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu pro použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice se může vyznačovat tím, že obsahuje sůl tuto sůl pimavanserinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Farmaceutická kompozice se dále může vyznačovat tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
Další cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou pro použití při léčbě schizofrenie, deprese, úzkosti, Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby/ Překvapivě bylo zjištěno, že pouze některé soli pimavanserinu se vyznačují výhodnými vlastnostmi^ jako je vysoká rozpustnost, vysoká chemická a fyzikální stabilita, nízká hygroskopicita, a lze je také snadně připravit s vysokou chemickou čistotou.
Podrobný popis vynálezu Předmětem tohoto technického řešení jsou soli pimavanserinu s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, ^-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou.
Tyto soli překvapivě vykazují velmi výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je napr. vysoka chemická a fyzikální stabilita, nízká hygroskopicita, vysoká rozpustnost ve vodě. Pnpravou těchto nových solí v krystalické podobě lze získat pimavanserin o vysoké chemické čistotě (Tab. A). Tyto nové soli jsou také fyzikálně stabilní (Tab. B).
Tab. A Chemická čistota solí připravených ze surové báze pimavanserinu (79,03 % HPLC)
Tab. B Fyzikální stabilita solí pimavanserinu (suspenze soli byla míchána 2 týdny pn 40 C)
Sůl se připravuje z volné báze pimavanserinu ve vhodném rozpouštědle působením zvolene kyseliny. Vzniklá sůl vykrystaluje z roztoku po ochlazení, případně se vzniklý roztok zahusti a/nebo se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent. Jako rozpouštědlo lze použít např. C3-C6 keton, C1-C4 alkohol, ester kyseliny octové s C1-C4 alkoholem, tetrahydrotaan nebo dioxan. Kbázi pimavanserinu se přidá zvolený izomer kyseliny vinné vmolámím poměru 0,4 až 1,1. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 "C a případně se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent, kterým je např. diethylether, řere.butylmethylether nebo díisopropylether. Vykrystalovaná sůl se pak isoluje známými technikami, např. filtraci.
Podrobný výpis reflexí pro jednotlivé soli Pimavanserinu zahrnují Tabulky 1 až 8.
Tabulka 1. Výpis poloh difrakčních píku, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro Formu I pimavanserinu O, O '-dibenzoyl-L-vinanu.
Tabulka 2. Výpis poloh difrakčních píků, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro Formu II pimavanserinu O, O '-dibenzoyl-L-vinanu.
Tabulka 3. Výpis poloh difrakčních píku, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro Formu I pimavanserinu hydrochloridu.
Tabulka 4. Výpis poloh difrakčních píků, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro Formu II pimavanserinu hydrochloridu.
Tabulka 5. Výpis poloh difrakčních píku, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro pimavanserin tosylát.
Tabulka 6. Výpis poloh difrakčních píků, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro pimavanserin besylát.
Tabulka 7. Výpis poloh difrakčních píku, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro pimavanserin 4-hydroxybenzoát.
Tabulka 8. Výpis poloh difrakčních píku, mezirovinných vzdáleností a rel. intenzit pro pimavanserin benzoát.
Stručný popis obrázků
Obr. 1: RTG práškový záznam pimavanserinu ¢0-dibenzoyl-L-vmanu, Forma I Obr. 2: RTG práškový záznam pimavanserinu 0,0 -dibenzoyl-L-vinanu, Forma II Obr. 3: RTG práškový záznam pimavanserinu hydrochloridu, Forma I Obr. 4: RTG práškový záznam pimavanserinu hydrochloridu, Forma II Obr. 5: RTG práškový záznam pimavanserinu p-toluensulfonátu, Forma I Obr. 6: RTG práškový záznam pimavanserinu benzensulfonátu, Forma I Obr. 7: RTG práškový záznam pimavanserinu 4-hydroxybenzoátu, Forma I Obr. 8: RTG práškový záznam pimavanserinu benzoátu, Forma I Příklady provedení Následující příklady mají za cíl dále osvětlit technické řešené aniž by omezovaly jeho rozsah. Pimavanserin byl připraven podle postupu uvedeného v Wcj?006j)3|)43. Příklad la Pimavanserin O, O '-dibenzoyl-L-vinan
Do baňky byl navážen pimavanserin (342 mg) a kyselina 0,0’-dibenzoylvinná (143 mg). Po přidání butanonu (0,40 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Směs byla za míchám pozvolna ochlazena na 5 »C a byl přidán řerl-butylmethylether. Vylouěená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 325 mg (67 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 1. Teplota tán, 7^ 72 °C (DSC). Příklad lb Pimavanserin O, O '-dibenzoyl-L-vinan
Do baňky byl navážen pimavanserin (342 mg) a kyselina 0,0 -dibenzoylvinná (143 mg). Po přidání butanonu (0,40 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl refluxován 1 hodinu v /ert-butylmethylethe^/Po ochlazení na 20 °C byla vyloučená látka odfiltrována a vysušena. Výtěžek 330 mg (68 %). XRPD: Forma II, viz Obr. 1. Teplota tání 7^73 °C (DSC). Příklad 2a Pimavanserin hydrochlorid
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a 36% kyselina chlorovodíková (15 mg). Po přidání butanonu (0,40 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Směs byla zahuštěna odpařením butanonu (cca 0,3 ml) a poté naředěna přidáním fórř-butylmethyletherVyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 132 mg (71 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 3. Teplota tání 9^593 °C (DSC). \ 1 Příklad 2b Pimavanserin hydrochlorid
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a 36% kyselina chlorovodíková (15 mg). Po přidání butanonu (0,40 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v 4-methyl-2-pentanone za horka. Po ochlazení na 0 °C byla vyloučená látka odfiltrována a vysušena. Výtěžek 125 mg (67 %). XRPD: Forma II, viz Obr. 4. Teplota tání 9^4 °C (DSC). Příklad 3 Pimavanserin hydrobromid
Do baňky byl navážen pimavanserin (86 mg) a 48% kyselina bromovodiková (22 μΐ). Po přidání ethylacetátu (0,20 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 60 °C. Směs byla zahuštěna odpařením butanonu (cca 0,15 ml) a poté naředěna přidáním fórí-butylmethylethe^ Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 88 mg (86 %). Teplota skelného přechodu 43 °C (DSC). Příklad 4 Pimavanserin /7-toluensulfonát
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a kyselina ^-toluensulfonová (76 mg). Po přidání butanonu (0,60 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Směs byla pozvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 180 mg (75 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 5. Teplota tání 19^99 °C (DSC). Příklad 5 Pimavanserin benzensulfonát
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a kyselina benzensulfonová (63 mg). Po přidání butanonu (0,60 ml) byla směs míchána do rozpuštění pH 70 X. Směs byla pozvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla odfj)travána a vysušena. Výtěžek 173 mg (74 /«). XRPD. Forma I, viz Obr. 6. Teplota táni 21^15 °C (DSC). Příklad 6 Pimavanserin methansulfonát
Do baňky byl navážen pimavanserin (86 mg) a kyselina methansulfonová (19 mg). Po přidání butanonu (0,60 ml) byla směs míchána do rozpuštěni při 70 X. Směs byla zahuštěna odpařen,m rozpouštědla a odparek byl vysušen. Výtěžek 105 mg (100 %).
Teplota skelného přechodu 38 °C (DSC). Příklad 7 Pimavanserin 4-hydroxybenzoát
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a kyselina 4-hydroxybenzoová (55 mg). Po přidáni 4-methyl-2-pentanonu (0,50 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 80 X. Směs byla pozvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla od/.ltrována a vysušena. Výtěžek 121 mg (54 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 7. Teplota tání 88j|i9 °C (DSC). Příklad 8 Pimavanserin benzoát
Do baňky byl navážen pimavanserin (171 mg) a kyselina benzoová (49 mg). Po přidáni 4-methyl-2-pentanonu (0,50 ml) byla směs míchána do rozpuštěni při 80 X. Směs byla pozvolna ochlazena na 5 X. Vyloučená látka byla odffltrována a vysušena. Výtěžek 144 mg (65 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 8. Teplota tání 7^γ4 °C (DSC).
Seznam analytických metod Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud· 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40' 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastaveni primární optiky byly pouztty programovatelné divergenění clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka W>. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm. Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od^firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi Émg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použije složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/mm.
Stanovení chemické čistoty (UPLC): Chromatogramy byly naměřeny na přístroji Acquity UPLC od firmy Waters. Navážka vzorku byla 10 mg do 10 ml odměmé baňky a jako rozpouštědlo vzorku byl použit acetonitril s vodou v poměru 1:1. 0,5 pL takto rozpuštěného vzorku se nadávkovalo na kolonu vytemperovanou na 40 °C o rozměrech 100 x 4,6 mm a velikosti částic 2,7 pm. Stacionární fáze byl oktadecylový řetězec vázaný na silikagelu^ (kolona Ascentis Express od firmy Supelco). Složka A mobilní fáze byla 0,1% (obj.) kyselina chloristá a složka B acetonitril. Byl aplikován 10 minutový gradient z původních podmínek 70 % složky A a 30 % složky B na 15 % složky A a 85 % složky B. Dále se poměr 15:85 (A:B) držel minutu. Průtok mobilní fáze byl 0,4 ml/min a byla použita spektrofotometrická detekce o vlnové delce 226 nm.
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou zvolenou ze skupiny zahrnující kyselinu dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou.
- 2. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou.
- 3. Sůl podle nároku 2 v krystalické nebo amorfní formě.
- 4. Sůl podle nároku 3 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,5; 8,3; a 19,2 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 5. Sůl podle nároku 4, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 13,7; 17,2 a 21,0 ± 0,2° 2-theta.
- 6. Sůl podle nároku 3 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 9,2 a 18,7 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma II.
- 7. Sůl podle nároku 6, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 16,6; 20,1 a 21,5 ± 0,2° 2-theta.
- 8. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou chlorovodíkovou.
- 9. Sůl podle nároku 8 v krystalické nebo amorfní formě.
- 10. Sůl podle nároku 9 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,2, 16,5 a 18,5, ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 11. Sůl podle nároku 10, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 9,3; 19,8 a 22,5 ± 0,2° 2-theta.
- 12. Sůl podle nároku 9 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 9,1; 9,7, 16,6 a 21,6 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma II.
- 13. Sůl podle nároku 12, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,1; 18,6 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.
- 14. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou bromovodíkovou.
- 15. Sůl podle nároku 14 v amorfní formě, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC) vykazující teplotu skelného přechodu 43 C.
- 16. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou p-toluensulfonovou.
- 17. Sůl podle nároku 16 v krystalické nebo amorfní formě.
- 18. Sůl podle nároku 17 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 3,9; 16,4 a 21,7 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 19. Sůl podle nároku 18, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,0 a 17,8 ± 0,2° 2-theta.
- 20. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou benzensulfonovou.
- 21. Sůl podle nároku 20 v krystalické nebo amorfní formě.
- 22. Sůl podle nároku 21 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,1; 16,5 a 21,9 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 23. Sůl podle nároku 22, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,2; 13,4 a 18,3 ± 0,2 2-theta.
- 24. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou methansulfonovou.
- 25. Sůl podle nároku 24 v amorfní formě, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC) vykazující teplotu skelného přechodu 38 °C.
- 26. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou 4-hydroxybenzoovou.
- 27. Sůl podle nároku 24 v krystalické nebo amorfní formě.
- 28. Sůl podle nároku 25 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,1; 19,1 a 21,5 ± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 29. Sůl podle nároku 26, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,6; 11,1; 12,9; 17,8 a 19,9 ± 0,2 2-theta.
- 30. Sůl pimavanserinu vzorce I s kyselinou benzoovou.
- 31. Sůl podle nároku 28 v krystalické nebo amorfní formě.
- 32. Sůl podle nároku 29 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,2; 8,4; 17,9 a 22,2 ± 0,2± 0,2° 2-theta, zde odkazována jako Forma I.
- 33. Sůl podle nároku 30, která vykazuje následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 14,4; 16,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.
- 34. Způsob přípravy sole pimavanserinu vzorce I definované v kterémkoliv z nároku 1 az 33, vyznačující se tím, že se volná báze pimavanserinu rozpustí ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující C3-C6 keton, C1-C4 alkohol, ester kyseliny octové s Cl-C4 alkoholem, tetrahydrofuran, dioxan nebo směsi těchto rozpouštědel a přidá se kyselina vybraná ze skupiny zahrnující kyselinu dibenzoyl-L-vinnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, 4-hydroxybenzoovou a benzoovou.
- 35. Způsob přípravy podle nároku 34, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol, aceton, butanon, isobutylmethylketon, ethylacetát, isopropylacetát nebo ze směsi těchto rozpouštědel.
- 36. Způsob přípravy podle nároků 34 a 35, vyznačující se tím, že příslušná kyselina se použije v rozmezí 0,4 až 1,1 ekvivalentu.
- 37. Způsob přípravy podle nároků 34 až 36, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se pote ochladí, s výhodou na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C a/nebo se přidá antisolvent.
- 38. Způsob přípravy podle nároku 37, vyznačující se tím, že antisolvent je vybrán ze skupiny zahrnující diethylether, terc.butylmethylether nebo diisopropylether nebo jejich směsi.
- 39. Způsob přípravy podle nároků 34 až 38, vyznačující se tím, že vykrystalovaná sůl je pote izolována, s výhodou filtrací.
- 40. Sůl pimavanserinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33, pro použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 41. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl pimavanserinu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 33 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
- 42. Farmaceutická kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
- 43. Sůl pimavanserinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33, pro použití při léčbě schizofrenie, deprese, úzkosti, Parkinsonovy nebo Alzheimerovy chorob*/
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-702A CZ2015702A3 (cs) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-702A CZ2015702A3 (cs) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015702A3 true CZ2015702A3 (cs) | 2017-04-19 |
Family
ID=58699424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-702A CZ2015702A3 (cs) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015702A3 (cs) |
-
2015
- 2015-10-07 CZ CZ2015-702A patent/CZ2015702A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| US9895377B2 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| IL228916A (en) | Common Crystals of N- [2- (7-Methoxy-1-Naphthyl) Ethyl] Acetamide Adapted Pharmacist and Methods for Preparing | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| CZ2015702A3 (cs) | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| US12098136B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| KR20200071090A (ko) | 에다라본 염 | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| JP2025504134A (ja) | イソクロマン－イミダゾール構造のアルファ２ａアドレナリン受容体アンタゴニストの新規な塩形態 | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
| CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy | |
| CZ28622U1 (cs) | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu | |
| CZ2014478A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| CZ2019443A3 (cs) | Krystalické formy siponimodu |