CZ28622U1 - Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu - Google Patents
Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ28622U1 CZ28622U1 CZ2015-31327U CZ201531327U CZ28622U1 CZ 28622 U1 CZ28622 U1 CZ 28622U1 CZ 201531327 U CZ201531327 U CZ 201531327U CZ 28622 U1 CZ28622 U1 CZ 28622U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pimavanserin
- salt
- tartaric acid
- theta
- ray powder
- Prior art date
Links
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical class C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 claims description 64
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 34
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 23
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 23
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 20
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 8
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- -1 Pimavanserin tartaric acid salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Úřad průmyslového vlastnictvi v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. č. 478/1992 Sb.
CZ 28622 Ul
Soli.V-(4-fluorofenylmethyl)-V-(l-mcthylpiperidin-4-yl)-V’-(4-(2-methylpropyloxy)fcnylmethyl)karbamidu
Oblast technického řešení
Toto technické řešení se týká solí pimavanserinu vzorce (I), chemicky A-(4-fluorofenylmethyl)jV-(1 -methylpiperidin-4-yl)-jV -(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu s izomery kyseliny vinné, přednostně s kyselinou L-vinnou. D-vinnou, kyselinou D, L-vinnou (racemická kyselina) a weóO-vinnou, a také způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Ař-(4-íluorofenylmethyl)-jV-(l-methylpiperidin-4-yl)-V’-(4-(2-methylpropyloxy)-fenylmethyljkarbamid (dále jen pimavanserin) inhibuje aktivitu serotoninových receptorů a může proto být použit pro léčbu některých psychických poruch či onemocnění, jako je např. schizofrenie, deprese, úzkost. Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba.
Účinné látky mohou obecně existovat v mnoha různých pevných formách (např. volná báze resp. kyselina, sůl, solvát nebo kokrystal). Účinná látka může být bud amorfní, nebo krystalická. Krystalické látky mohou vykazovat polymorfii, což je schopnost látky krystalovat ve více krystalových strukturách, tzv. polymorfech. Polymorfy mají obecně rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti, tj. například body tání, rozpustnost a charakteristicky difraktují v rentgenovém záření. WO 0166521 popisuje některé A-azacykloalkyl-A-aralkyl karbamidy a amidy karboxylových kyselin včetně pimavanserinu, které představují novou třídu sloučenin, které jsou účinné při inhibici aktivity monoaminových receptorů, včetně serotoninového receptorů podtřídy 5-HT2A. Příklady chorobných stavů, pro které mohou být takové sloučeniny použity, zahrnují, ale nejsou omezeny na, neuropsychiatrická onemocnění, jako je schizofrenie a příbuzné idiopatické psychózy, deprese, úzkost, poruchy spánku, poruchy chuti k jídlu, afektivní poruchy jako jsou hlavně deprese, bipolámí poruchy, deprese s psychotickými rysy a Tourettův syndrom. Jiná použití mohou být pro drogami indukované psychózy a vedlejší účinky Parkinsonovy nemoci, jakož i psychózy sekundární k neurodegenerativním poruchám, jako je Alzheimerova choroba nebo Huntingtonova choroba, hypertenze, migrény, vazospasmus, ischemie a pro primární léčbu a sekundární prevenci různých trombotických stavů, včetně infarktu myokardu, trombotické nebo ischemická mrtvice, idiopatické a trombotické trombocytopenické purpury a onemocnění periferních cév. Předkládané technické řešení se týká nových solí pimavanserinu vzorce (I), s izomery kyseliny vinné, přednostně s kyselinou L-vinnou. D-vinnou, kyselinou D,L- vinnou (racemická kyselina) a me.so-vinnou, a také způsobu jejich přípravy.
-1 CZ 28622 U1
Objevování nových pevných fází (solí, polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nalézt nové pevné formy pimavanserinu, které budou vykazovat potřebné fyzikálně-chemické vlastnosti, vhodné pro použití jako aktivní farmaceutické substance a které lze připravit ve vysoké chemické čistotě.
Změny v krystalové struktuře pimavanserinu a jeho solí mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může dále ovlivnit biodostupnost atd.), zpracovatelnost (například snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky o známé síle) a stabilitu (například tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) farmaceutického lékového produktu, zejména pokud je formulován v pevné lékové formě (například ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba pimavanserinu zahrnuje vývoj jeho nové pevné formy, která je lépe biodostupná a stabilnější.
Podstata technického řešení
Podstatou tohoto technického řešení jsou nové soli pimavanserinu s kyselinou L-vinnou. D-vinnou, kyselinou D,L-vinnou a weso-vinnou. Kyselina vinná, na rozdíl od pimavanserinu, obsahuje chirální centra a existuje tedy několik stereoizomerů této kyseliny, které se liší svými vlastnostmi. Přípravou solí pimavanserinu s různými stereoizomery kyseliny vinné se získají různé chirální látky, které se liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.
Kyselina vinná obsahuje dvě kyselé funkční skupiny a může tedy s pimavanserinem (bazická látka) tvořit soli v molámím poměru pimavanserin: kyselina vinná 2:1 (vinany) nebo 1:1 (hydrogenvinany). Molámí poměr pimavanserin: kyselina vinná může být i nestechiometrický, tj. v rozmezí 2:1 a 1:1. Vinany a hydrogenvinany se také liší fyzikálně-chemickými vlastnostmi.
Dalším cílem tohoto technického řešení jsou soli pimavanserinu vzorce (I), chemicky V-(4-fluorofenylmethyl)-/V-(l-methylpiperidin-4-yl)-jV’-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu s kyselinou vinnou.
O (I)
Zejména se jedná o soli pimavanserinu s kyselinou vinnou, kde kyselina vinná je ve formě kyselinny L-vinné, D-vinné. D,L-vinné (racemická kyselina) nebo meso-vinné.
Dalším cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde pimavanserin je ve formě D-vinanu vzorce (III).
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu Formy I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 8,8; 14,7; 20,1 ;21,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu Formy II, která vykazuje tyto charakteristické
-2CZ 28622 Ul reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,0; 8,7; 15,1; 19,8; 20,4 a 23,2 ± 0,2° 2-theta. Dále se jedná o sůl pimavanserinu Formy III, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,3; 15,2; 18,5; 19,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. Ještě dále se jedná o sůl pimavanserinu Formy IV, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,1; 9,0; 14,5; 19,6 a 20,3 ±0,2° 2-theta.
Dalším cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde pimavanserin je ve formě L-hydrogenvinanu vzorce (IV).
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu Formy X, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 6,9; 15,1; 18,3 a 20,5 ± 0, 2° 2-theta. Dále sůl pimavanserinu Formy X vykazuje tyto další reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 10,6 a 22,8 ± 0,2° 2-theta.
Dalším cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde pimavanserin je ve formě D,L-hydrogenvinanu vzorce (V).
COOH
Θ
COO
COOH
Θ
COO
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu Formy Y, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,2; 8,6; 14,5; 19,9 a 22,4 ± 0,2° 2-theta.
Dalším cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde pimavanserin je ve formě we.so-vmanu vzorce (VI).
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu Formy Z, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,7; 6,3; 14,5; 18,8; 19,3 a 20,7 ± 0,2° 2-theta.
-3CZ 28622 Ul
Další cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde pimavanserin je ve formě D,Lvinanu vzorce (VII).
(VII)
Θ
COO
Θ
COO
Θ
COO
Θ
COO
Zejména se jedná o sůl pimavanserinu Formy F, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,0; 8,7; 15,2; 19,9 a 20,5 ± 0,2° 2-theta. Dále sůl pimavanserinu Formy G vykazuje tyto další reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření 5,2; 8,6; 14,5; 19,8; 21,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
Dalším cílem tohoto technického řešení je způsob přípravy soli pimavanserinu s kyselinou vinnou, kde kyselina vinná je ve formě kyseliny L-vinné. D-vinné. D, L-vinné (racemická kyselina) nebo meso-vinné, charakteristický tím, že se volná báze pimavanserinu rozpustí ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující C3-C5 ketony. C1-C4 alkoholy, estery kyseliny octové s C1-C4 alkoholy, tetrahydrofůran, dioxan nebo jejich směsi, přidá se kyselina vinná, vzniklý roztok se poté ochladí a/nebo se přidá antisolvent. Způsob přípravy této soli se dále vyznačuje tím, že vykrystalovaná sůl může být izolována. Způsob přípravy se dále vyznačuje tím, že vhodné rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující ethanol nebo isopropanol, butanon, 2-propanol nebo jejich směsi. Způsob přípravy se ještě dále může vyznačovat tím, že kyselina vinná se použije v rozmezí 0,4 až 1,1 ekvivalentu. Způsob přípravy se ještě dále může vyznačovat tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C. Způsob přípravy se dále může vyznačovat tím, že antisolvent je s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující diethylether terč. Butylmethylether nebo diisopropylether nebo jejich směsi.
Dalším cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde kyselina vinná je ve formě kyseliny L-vinné. D-vinné. D,L-vinné (racemická kyselina) nebo meso-vinné, pro použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Farmaceutická kompozice se může vyznačovat tím, že obsahuje sůl pimavanserinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Farmaceutická kompozice se dále může vyznačovat tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
Další cílem tohoto technického řešení je sůl pimavanserinu, kde kyselina vinná je ve formě kyseliny L-vinné. D-vinné. D,L-vinné (racemická kyselina) nebo meso-vinné, pro použití při léčbě schizofrenie, deprese, úzkosti. Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby.
Překvapivě bylo zjištěno, že pouze některé izomery solí pimavanserinu s kyselinou vinnou se vyznačují výhodnými vlastnostmi jako je vysoká rozpustnost, vysoká chemická a fyzikální stabilita a také nízká hygroskopicita.
Podrobný popis technického řešení
Předmětem tohoto technického řešení jsou soli pimavanserinu s izomery kyseliny vinné, zejména s kyselinou L-vinnou. D-vinnou, racemickou kyselinou D,L-vinnou a me.so-vinnou. Kyselina vinná existuje ve formě několika různých stereoizomerů, které se liší svými vlastnostmi (Tab. 1).
-4CZ 28622 U1
Tab. 1 Stereoizomery kyseliny vinné a jejich základní vlastnosti
| Kyselina L-vinná | Kyselina D-vinná | Kyselina meso -vinná | Kyselina D,L-vinná (racemická) | |
| Strukturní vzorec | HO^.COOH ](R) Qrj HOV COOH | HO/, .COOH 'fis; HO^ COOH | H0<xC00H \(R) HO^ COOH | ΗΟ^.ΟΟΟΗ HO/, .COOH 'ífSj .Ιφ ús/ HOV COOH HO^ COOH |
| Absolutní konfigurace | (S,S) | (2/?,3S) | (S,S/R,R) | |
| Stáčení polarizovaného světla | (+) | (-) | 0 | 0 |
| Bod tání | 172-174 °C | 172-174 °C | 165-166 °C | 210-212 °C |
| Rozpustnost ve vodě | 1,33 kg/1 | 1,33 kg/1 | 1,25 kg/1 | 0,21 kg/1 |
Přípravou solí pimavanserinu s různými stereoizomery kyseliny vinné se získají chirální látky, které se liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Kyselina vinná obsahuje dvě kyselé funkční skupiny a může tedy s pimavanserinem (bazická látka) tvořit soli v molámím poměru pimavanserin: kyselina vinná 2:1 (vinany) nebo 1:1 (hydrogenvinany). Překvapivě bylo zjištěno, že lze připravit pimavanserin D-vinan (2:1) vzorce (III), L-hydrogenvinan (1:1) vzorce (IV) a D,L-hydrogenvinan (1:1) vzorce (V). Stejně tak lze připravit i meso-vinan (1:0,75) vzorce (VI) a D,L-vinan (2:1) vzorce (VII).
(V)
Θ
COO
COOH
COOH
Θ
COO
COOH
Θ
COO
-5CZ 28622 U1
ΗΟ^ΧΟΟΗ
H(rCOOH
COO
Θ
COO
Θ
COO
Θ
COO
J3
Tyto soli překvapivě vykazují velmi výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je např. vysoká chemická a fyzikální stabilita, nízká hygroskopicita, vysoká rozpustnost ve vodě. Přípravou těchto nových solí v krystalické podobě lze získat pimavanserin o vysoké chemické čistotě. Sůl se připravuje z volné báze pimavanserinu ve vhodném rozpouštědle působením zvoleného izomeru kyseliny vinné. Vzniklá sůl vykrystaluje z roztoku po ochlazení, případně se vzniklý roztok zahustí a/nebo se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent. Jako rozpouštědlo lze použít např. C3-C5 keton. C1-C4 alkohol, ester kyseliny octové s C1-C4 alkoholem, tetrahydrofuran nebo dioxan. K bázi pimavanserinu se přidá zvolený izomer kyseliny vinné v molámím poměru 0,4 až 1,1. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C a případně se přidá další rozpouštědlo jako antisolvent, kterým je např. diethylether, terč. butylmethylether nebo diisopropylether. Vykrystalovaná sůl se pak isoluje známými technikami, např. filtrací.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: XRPD záznam pimavanserin D-vinanu (2:1), Forma I Obr. 2: XRPD záznam pimavanserin D-vinanu (2:1), Forma II Obr. 3: XRPD záznam pimavanserin D-vinanu (2:1), Forma III Obr. 4: XRPD záznam pimavanserin D-vinanu (2:1), Forma IV Obr. 5: XRPD záznam pimavanserin L-hydrogenvinanu (1:1), Forma X
Obr. 6: XRPD záznam pimavanserin D,L-hydrogenvinanu (1:1), Forma Y Obr. 7: XRPD záznam pimavanserin meso-Nvnaau. (1:0,75), Forma Z Obr. 8: XRPD záznam pimavanserin D,L-vinanu (2:1), Forma F Obr. 9: XRPD záznam pimavanserin D,L-vinanu (2:1), Forma G Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit technické řešení, aniž by omezovaly jeho rozsah. Příklad 1 Pimavanserin D-vinan (2:1)
Do baňky byl navážen pimavanserin (107 mg) a kyselina D-vinná (19 mg). Po přidáni absolutního ethanolu (0,40 ml) byla směs míchána do rozpuštění při 70 °C. Směs byla za míchání po-6CZ 28622 Ul zvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 89 mg (71 %). XRPD: Forma I, viz Obr. 1. Teplota tání 124-125 °C (DSC).
Příklad 2 Pimavanserin D-vinan (2:1)
Pimavanserin D-vinan (2:1), Forma 1 (500 mg) byla smíchána s 2-propanolem (2 ml) a míchána při 75 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a vysušen. Výtěžek 440 mg (88 %). XRPD: Forma II, viz Obr. 2. Teplota tání 105-106 °C (DSC).
Příklad 3 Pimavanserin D-vinan (2:1)
Pimavanserin D-vinan (2:1), Forma 1 (500 mg) byla smíchána s butanonem (3 ml) a míchána při 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a vysušen. Výtěžek 459 mg (92 %). XRPD: Forma III, viz Obr. 3. Teplota tání 162-163 °C (DSC).
Příklad 4 Pimavanserin D-vinan (2:1)
Pimaanserin D-vinan (2:1), Forma 1 (500 mg) byla smíchána s butanonem (2 ml) a míchána při 70 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a vysušen. Výtěžek 466 mg (93 %). XRPD: Forma IV, viz Obr. 4. Teplota tání 124-125 °C (DSC).
Příklad 5 Pimavanserin L-hydrogenvinan (1:1)
Do baňky byl navážen pimavanserin (107 mg) a kyselina L-vinná (38 mg). Po přidám isopropanolu (0,40 ml) byla směs míchána 1 hodinu při 80 °C. Směs byla za míchání pozvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 101 mg (70%). XRPD: Forma X, viz Obr. 5. Teplota tání 104-105 °C (DSC).
Příklad 6 Pimavanserin D,L-hydrogenvinan (1:1)
Do baňky byl navážen pimavanserin (1,1 g) a kyselina D, L-vinná (380 mg). Po přidání isopropanolu (4 ml) byla směs míchána 1 hodinu při 80 °C. Směs byla za míchání pozvolna ochlazena na 10 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 1448 mg (84%). XRPD: Forma Y, viz Obr. 6. Teplota tání 141-142 °C (DSC).
Příklad 7 Pimavanserin meso-vinan (1:1)
Do baňky byl navážen pimavanserin (1,1 g) a kyselina meso-vinná (380 mg). Po přidání ethanolu (4 ml) byla směs míchána 1 hodinu při 80 °C. Směs byla za míchání pozvolna ochlazena na 10 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 1448 mg (84 %). XRPD: Forma Z, viz Obr. 7. Teplota tání 123-124 °C (DSC).
Příklad 8 Pimavanserin D,L-vinan (2:1)
Do baňky byl navážen pimavanserin (1,1 g) a kyselina D,L-vinná (190 mg). Po přidání ethanolu (4 ml) byla směs míchána 1 hodinu při 75 °C. Směs byla za míchání pozvolna ochlazena na 5 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována a vysušena. Výtěžek 1,1 mg (88 %). XRPD. Forma F, viz Obr. 8. Teplota tání 143-144 °C (DSC).
Příklad 9 Pimavanserin D,L-vinan (2:1)
Pimavanserin D,L-vinan (2:1), Forma F (250 mg) byla smíchána s butanonem (3 ml) a míchána při 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a vysušen. Výtěžek 230 mg (92 %). XRPD. Forma G, viz Obr. 9. Teplota tání 142-143 °C (DSC).
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X’ PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’Celerator
-7CZ 28622 Ul s maximálním otevřením detekční štěrbiny. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 3-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Claims (9)
1. Soli pimavanserinu vzorce I, chemicky V-(4-fluorofenylmethyl)-jV-(l-methylpiperidin-4ío yl)-A ’-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu s kyselinou vinnou.
2-theta.
10. Sůl pimavanserinu podle nároku 9 ve Formě X, vykazující následující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,4; 10,6 a 22,8 ± 0,2° 2-theta.
ío
11. Sůl pimavanserinu podle nároku 1 nebo 2, kde pimavanserin je ve formě D,L-hydrogenvinanu vzorce V.
Θ
COO
COOH
COO
COOH
12. Sůl pimavanserinu podle nároku 11 ve Formě Y, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,2; 8,6; 14,5; 19,9 a 22,4
15 ± 0,2° 2-theta.
13. Sůl pimavanserinu podle nároku vzorce VIL nebo 2, kde pimavanserin je ve formě D,L-vinanu (VII) ©
coo ©
coo ©
coo
Θ coo
14. Sůl pimavanserinu podle nároku 13 ve Formě F, vykazující následující charakteristické 20 reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,0; 8,7; 15,2; 19,9 a 20,5 ± 0,2° 2-theta.
-9CZ 28622 Ul
15. Sůl pimavanserinu podle nároku 13 ve Formě G, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,2; 8,6; 14,5; 19,8; 21,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
16. Sůl pimavanserinu podle nároku 1 nebo 2, kde pimavanserin je ve formě weso-vinanu 5 vzorce VI.
(VI)
17. Sůl pimavanserinu podle nároku 16 ve Formě Z, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,7; 6,3; 14,5;
18,8; 19,3 a 20,7 ± 0,2° 2-theta.
ío 18. Sůl pimavanserinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro použití jako léčivo.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl pimavanserinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
15 21. Sůl pimavanserinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro použití při léčbě schizofrenie, deprese, úzkosti. Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby.
2. Soli pimavanserinu s kyselinou vinnou podle nároku 1, kde kyselina vinná je ve formě kyseliny L-vinné. D-vinné, ve formě racemické kyseliny D,L-vinné nebo meso-viímé.
3. Sůl pimavanserinu podle nároku 1 nebo 2, kde pimavanserin je ve formě D-vinanu vzorce 15 III.
4. Sůl pimavanserinu podle nároku 3 ve Formě 1, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa
5,4; 8,8; 14,7; 20,1; 21,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta.
20 5. Sůl pimavanserinu podle nároku 3 ve Formě II, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,0; 8,7; 15,1; 19,8; 20,4 a 23,2 ± 0,2° 2-theta.
6. Sůl pimavanserinu podle nároku 3 ve Formě III, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,3; 15,2; 18,5; 19,5 a 23,7
25 ± 0,2° 2-theta.
7. Sůl pimavanserinu podle nároku 3 ve Formě IV, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,1; 9,0; 14,5; 19,6 a 20,3 ± 0,2° 2-theta.
-8CZ 28622 Ul
8. Sůl pimavanserinu podle nároku 1 nebo 2, kde pimavanserin je ve formě L-hydrogenvinanu vzorce IV.
9. Sůl pimavanserinu podle nároku 8 ve Formě X, vykazující následující charakteristické re5 flexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 6,9; 15,1; 18,3 a 20,5 ± 0,2°
9 výkresů
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31327U CZ28622U1 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31327U CZ28622U1 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ28622U1 true CZ28622U1 (cs) | 2015-09-07 |
Family
ID=54151467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31327U CZ28622U1 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ28622U1 (cs) |
-
2015
- 2015-07-16 CZ CZ2015-31327U patent/CZ28622U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| JP5770928B2 (ja) | Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドの医薬的に許容される共結晶及びそれらの調製方法 | |
| JP7436057B2 (ja) | ウパダシチニブのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－タートレートの結晶形 | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ28622U1 (cs) | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(lmethylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2- methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CA2964198C (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| WO2011064216A1 (en) | Novel salts of rasagiline | |
| US9862723B2 (en) | Stable polymorph of the salt of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-anime with L-tartaric acid | |
| CA2962664A1 (en) | Solid forms of mirabegron | |
| CZ2015702A3 (cs) | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
| CZ2018466A3 (cs) | Pevné formy ozanimodu a způsob jejich přípravy | |
| JP2025504134A (ja) | イソクロマン－イミダゾール構造のアルファ２ａアドレナリン受容体アンタゴニストの新規な塩形態 | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
| JP2021536429A (ja) | バルベナジン塩のアモルファス形及び結晶形 | |
| CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy | |
| CZ2019320A3 (cs) | Pevné formy elafibranoru | |
| CZ307492B6 (cs) | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy | |
| CZ2015391A3 (cs) | Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150907 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20190716 |