BR112014019736B1

BR112014019736B1 - Processo para preparar brometo de tiotrópio

Info

Publication number: BR112014019736B1
Application number: BR112014019736-9A
Authority: BR
Inventors: Luis Sobral; Marcio Temtem; Rafael Antunes; Bruna Nunes
Original assignee: Hovione International Ltd.
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2020-10-06
Also published as: MX2014009568A; WO2013117886A1; RU2634715C2; KR20140138687A; US9090607B2; AU2013217467A1; US20150018556A1; JP2015506970A; PH12014501771A1; IN2014DN07390A; RU2014136706A; BR112014019736A2; JP6118826B2; KR102011326B1; PT106142A; CN104144928B; SG11201404781QA; CA2863772C; EP2814827A1; EP2814827B1

Abstract

processo para preparar brometo de tiotrópio. a presente invenção refere-se a um processo inédito para a preparação de brometo de tiotrópio em que é fornecido um processo para preparar brometo de tiotrópio compreendendo (i) reagir oxalato de escopina com dietilamina em um solvente inerte para formar escopina com dietilamina em um solvente inerte para formar escopina; (ii) reagir escopina e metil di-(2-ditienil)glicolato (mdtg) na presença de uma base inorgânica e em um solvente inerte para formar n-demetiltiotrópio; (iii) reagir n-demetiltiotrópio com brometano em um solvente inerte para formar brometo de tiotrópio; (iv) cristalizar brometo de tiotrópo em uma mistura de metanol e acetona e opcionalmente daí em diante, (v) micronizar o brometo de tiotrópio então formado.

Description

[0001] Esta invenção refere-se a um processo inédito para preparar brometo de (lα,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)0xi]-9,9-dimetil-3- oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0]2’4]nonano, um composto conhecido pelo nome de brometo de tiotrópio, cujo processo compreende as seguintes etapas: a) reação de (oxalato de lα,2β,4β,5α,7β)-9-metil-3-oxa-9- azatriciclo[3.3.1.02’4]nonan-7-ol (também conhecido como oxalato de escopina) com dietilamina para preparar (lα,2β,4β,5α,7β)-9-metil-3-oxa-9- azatriciclo[3.3.1.02’4]nonan-7-ol (também conhecido como escopina) b) reação de escopina com metil di-(2-ditienil)glicolato (também conhecido como MDTG) e carbonato de potássio para preparar 9-metil-3-oxa-9- azatriciclo[3.3.E02’4]non-7-il hidroxi(ditiofen-2-il)acetato (também conhecido como N-demetiltiotrópio ou escopina di-(2-tienil)glicolato) com pureza alta consistente c) reação de N-demetiltiotrópio com bromometano para preparar brometo de tiotrópio d) cristalização de brometo de tiotrópio bruto para consistentemente obter produto com pureza polimórfica alta e opcionalmente e) micronizar brometo de tiotrópio para obter produto com tamanho de partícula adequado para inalação, mantendo ao mesmo tempo sua forma polimórfica.

[0002] Esta invenção refere-se a um processo inédito para a preparação de brometo de tiotrópio que é um agente anticolinérgico efetivo e foi usado no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] O composto brometo de tiotrópio (I) cuja estrutura molecular é apresentada a seguir é conhecido do pedido de patente Europeu EP0418716.

[0004] Brometo de tiotrópio é um ingrediente farmacêutico ativo altamente efetivo que é administrado em baixas doses terapêuticas (micrograma) por inalação. Substâncias ativas farmacêuticas altamente efetivas usadas para preparar composições farmacêuticas adequadas para administração por inalação têm que ser de alta pureza química e têm que ser de pureza polimórfica alta. Formas polimórficas cristalinas de brometo de tiotrópio foram reportadas em vários pedidos de patente (US6777423; EP14101445; EP16825442; EP1879888; EP2085396; EP1869035; e WO2011/015882) mostrando que o composto pode dar origem a uma variedade de sólidos tendo diferentes propriedades físicas. Esta invenção descreve um processo para a preparação de brometo de tiotrópio que consistentemente disponibiliza produto com pureza química desejada e que disponibiliza um polimorfo único, puro com um nível consistente de pureza polimórfica.

[0005] A preparação de brometo de tiotrópio foi primeiramente descrita em EP0418716 e a síntese descrita nesta patente envolve a reação de transesterificação entre escopina (II) e MDTG (III), para preparar N-demetiltiotrópio (IV), seguido por reação de N-demetiltiotrópio com bromometano para preparar brometo de tiotrópio (Esquema 1).

Esquema 1: Via sintética de brometo de tiotrópio descrita em EP418716

[0006] Uma desvantagem desta via é o uso de escopina como um material de partida em virtude de a escopina ser um composto sensível que tende a liquefazer quando exposto ao ar e, devido a sua instabilidade inerente, não ser comercialmente disponível. Uma outra desvantagem é o uso de reagentes nocivos, tais como metal de sódio, na reação de transesterificação para formar N-demetiltiotrópio. Os rendimentos reportados para a preparação de N-demetiltiotrópio variam entre 45% e 70% (do teórico), mas o rendimento mais alto é obtido quando a reação de transesterificação é realizada em uma mistura fundida de escopina e MDTG, que é um procedimento complicado para empregar em um processo industrial.

[0007] US6486321 descreve um processo alternativo para a preparação de brometo de tiotrópio que começa de cloridrato de tropenol (V). Entretanto, este processo é mais complexo que o processo descrito em EP0418716 em virtude de englobar uma via sintética mais longa que a do EP0418716 (Esquema 2).

Esquema 2: Via sintética de brometo de tiotrópio descrita em US6486321

[0008] US6747154 descreve uma via curta de síntese para preparar brometo de tiotrópio onde este produto é preparado por uma reação de acoplamento direto entre MTDG e brometo de metil escopina (VII) na presença de um agente de acoplamento, tais como carbonildiimidazolida e de bases, tais como imidazolidas de metal alcalino (Esquema 3). Entretanto, detalhe da pureza dos produtos obtidos de acordo com o processo reivindicado não são descritos. Além da ausência de detalhes da pureza, o produto obtido pelo seguinte processo reivindicado é purificado e o rendimento reportado para a purificação é baixo, 74% (p/p). A despeito do seguinte uma via sintética curta, o processo requer o uso de reagentes nocivos, tais como metais alcalinos ou metais de hidreto alcalino (tais como hidreto de lítio) para preparar os sais de metal das bases. Uma outra desvantagem deste processo é que os agentes de acoplamento empregados (carbonildiimidazol, ou carbonildi-l,2,4-triazol ou dicicloexilcarbodiimida) são reagentes caros.

Esquema 3: Via sintética de brometo de tiotrópio descrita em US6747154

[0009] US7662963 descreve a preparação de N-demetiltiotrópio por reação de um escopina sal da fórmula (IX) com MDTG, na presença de uma base inorgânica fraca e em um solvente orgânico polar (Esquema 4). Os sais de escopina descritos são o brometo de (X é Br), o cloreto (X é Cl’), o sulfato (X é SO42’), o acetato (X é CH3COO’), o fosfato (X é PO42’), o metano sulfonato (X é CH3SO3’), o tartarato, o fumarato, o citrato, o maleato, o succinato, o p-tolueno sulfonato e o amido sulfonato. Entretanto, as purezas (por HPLC) reportadas nos exemplos para o processo de preparação de N-demetiltiotrópio são de 70% (exemplo 12), 98,3% (exemplos 11 e 21) e 98,5% (exemplo 13). Em comparação, a pureza de N-demetiltiotrópio obtido de acordo com o processo da presente invenção é maior que 99,0%.

Esquema 4: Síntese deN-demetiltiotrópio reivindicado em US7662963

[00010] W02009087419 descreve um processo para preparar N- demetiltiotrópio (que é designado como base de tiotrópio) e brometo de tiotrópio com uma pureza maior que 95%, por HPLC, o dito processo compreendendo a transesterificação de escopina, ou um sal destes, tais como cloridrato de escopina, com MDTG na presença de uma base de amina orgânica, tais como l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e uma base adicional, tais como uma base inorgânica. Uma base inorgânica, tais como hidreto de sódio (NaH) é usada para liberar escopina do sal de cloridrato correspondente. Embora o pedido de patente estabeleça que o uso de DBU seja muito vantajoso em virtude de permitir que N-demetiltiotrópio seja preparado com uma pureza preferivelmente maior que 99% por HPLC, nenhum detalhe é descrito na descrição do processo que explica como uma alta pureza pode ser alcançada. Além do mais, o único exemplo que reporta a pureza de N-demetiltiotrópio apresenta uma pureza de 98% por HPLC. Para obter N-demetiltiotrópio com pureza maior que 98% o material obtido de acordo com o processo reivindicado é recristalizado a partir de acetonitrila e rendimento reportado é somente 86% (p/p); a pureza reportada para o produto cristalizado é 99,8% por HPLC. No exemplo que descreve um processo alternativo para preparar brometo de tiotrópio, que é um processo telescopado onde o N-demetilbrometo de tiotrópio intermediário não é isolado e é usado em solução para a reação com brometo de metila, a pureza reportada para o brometo de tiotrópio obtido é 98,66%. Os exemplos apresentados também mostram que, brometo de tiotrópio 99,3% puro por HPLC é obtido a partir de N-demetiltiotrópio cristalizado (material com uma pureza maior que 99,8% por HPLC) enquanto que brometo de tiotrópio com uma pureza de somente 98,66% por HPLC é obtido a partir de N-demetiltiotrópio que não é cristalizado.

[00011] WO2011/015884 descreve um processo para preparar N- demetiltiotrópio e brometo de tiotrópio na forma substancialmente pura, cujo processo compreende a transesterificação de escopina, ou um sal destes, com MDTG, caracterizado pelo fato de que a reação de transesterificação é realizada na presença de uma base orgânica, tais como DBU e uma base inorgânica, tais como carbonato de potássio. O pedido de patente estabelece que N-demetiltiotrópio e o brometo de tiotrópio obtido pelo processo reivindicado têm uma pureza de pelo menos 99% por HPLC. O exemplo apresentado para a preparação de N-demetiltiotrópio refere-se a um produto com uma pureza de 98,7% e o exemplo para a preparação de brometo de tiotrópio refere-se a um produto com uma pureza de 99,9%. Uma desvantagem deste processo é que duas bases são requeridas para obter N- demetiltiotrópio com pureza de 99% por HPLC. A outra desvantagem é que as bases orgânicas reivindicadas (trietilamina, di-isopropiletilamina, DBU, DBN, DMAP) são muito caras quando comparadas ao carbonato de potássio e, a quantidade de base orgânica usada é significativa (3 eq.). Surpreendentemente, a presente invenção mostra que N-demetiltiotrópio pode ser preparado com pureza maior que, 99,0% por HPLC usando somente carbonato de potássio, uma base barata que pode ser facilmente eliminada do processo conforme mostrado a seguir. Também mostra que brometo de tiotrópio com pureza igual ou maior que 99,5% por HPLC pode ser preparado seguindo o processo da presente invenção.

[00012] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para preparar N-demetiltiotrópio com pureza maior que 99,0% por HPLC. Neste processo, oxalato de escopina é tratado com dietilamina para disponibilizar escopina e a escopina então formada é combinada com MDTG na presença de carbonato de potássio anidro para formar N-demetiltiotrópio. Surpreendentemente, observou-se que N-demetiltiotrópio pode ser obtido em pureza muito alta quando preparado de acordo com o processo da presente invenção. Uma vez que a pureza deste composto é muito alta, ele pode ser usado na síntese de brometo de tiotrópio sem purificação adicional e permite que brometo de tiotrópio com pureza maior que 99,5% seja preparado. Evitando uma etapa de purificação esta abordagem é um enorme benefício em um processo comercial, uma vez que economiza quantidades significativas de tempo e custos. Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar brometo de tiotrópio com uma alta pureza, igual ou maior que 99,5%.

[00013] W02007/0225314 descreve três diferentes formas cristalinas de brometo de tiotrópio que podem ser preparados cristalizando o produto de metanol e acetona. De acordo com o pedido de patente, Forma al pode ser obtida cristalizando o produto de uma mistura de metanol e acetona com uma razão de 1/1 (vol./vol.), Forma 2 pode ser obtida por cristalização de uma mistura de metanol e acetona com uma razão que varia de 1/1 (vol./vol.) a 1/3 e Forma 3 pode ser obtida por cristalização de uma mistura de metanol e acetona com uma razão de 3/1 (vol./vol.).

[00014] Surpreendentemente, observou-se que o processo desta invenção disponibiliza brometo de tiotrópio em uma forma cristalina única e pura. O processo da presente invenção engloba uma cristalização de brometo de tiotrópio de misturas de metanol e acetona com diferentes proporções, caracterizado pelo fato de que uma forma cristalina única é obtida independente da proporção de metanol e acetona empregada na cristalização. Realizando a cristalização de brometo de tiotrópio em misturas de metanol e acetona com uma proporção de metanol maior que acetona, por exemplo, metanol e acetona 3/1 (vol./vol.), ou uma proporção de acetona maior que metanol, por exemplo, metanol e acetona 1/3 (vol./vol.) ou adicionalmente com a mesma proporção de metanol e acetona, o processo desta invenção consistentemente disponibiliza uma forma cristalina anidra única e pura. Assim, em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para consistentemente obter uma forma cristalina anidra única pura de brometo de tiotrópio.

[00015] Finalmente, um quarto aspecto da presente invenção é o desenvolvimento de um método de micronização adequado para obter brometo de tiotrópio com tamanho de partícula adequado para inalação, mantendo ao mesmo tempo sua forma polimórfica.

[00016] Trituração de jato é o processo mais frequentemente empregado para a micronização de produtos de inalação. US2010/0215590 descreve um processo para a produção de brometo de tiotrópio micronizado virtualmente anidro compreendendo o uso de mono-hidratado tiotrópio mono- hidratado como matéria-prima. O processo descrito é conduzido usando um trituração com jato de gás que é conhecido como um processo de redução do tamanho da energia alta que inativa cristais de substância ativa, impactando na energia superficial e forma do cristal. O material do processo frequentemente contém quantidades significativas de material amorfo, que pode influenciar tanto na estabilidade do produto acabado quanto na formulação. Surpreendentemente, a presente invenção usa um processo de trituração que mantém a forma polimórfica do brometo de tiotrópio e permite controlar o tamanho de partícula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00017] De acordo com uma primeira forma de realização da presente invenção é fornecido um processo para preparar brometo de tiotrópio compreendendo: i) reagir oxalato de escopina com dietilamina em um solvente inerte para formar escopina; ii) reagir escopina e metil di-(2-ditienil)glicolato (MDTG) na presença de uma base inorgânica e em um solvente inerte para formar N-demetiltiotrópio; iii) reagir N-demetiltiotrópio com bromometano em um solvente inerte para formar brometo de tiotrópio; iv) cristalizar brometo de tiotrópio em uma mistura de metanol e acetona e opcionalmente daí em diante, v) micronizar o brometo de tiotrópio então formado.

[00018] O processo para a fabricação de brometo de tiotrópio preferivelmente compreende as seguintes etapas: i) reagir oxalato de escopina (X) com dietilamina em um solvente inerte, preferivelmente a uma temperatura entre cerca de 30°C a cerca de 45°C, para formar escopina (II),

e preferivelmente daí em diante remover qualquer sal de oxalato de dietilamônio então formado da mistura de reação, preferivelmente por filtração e realizando uma troca de solvente; ii) reagir escopina e MDTG na presença de uma base inorgânica adequada, tais como carbonato de potássio em um solvente inerte, preferivelmente a uma temperatura entre cerca de 80°C e cerca de 110°C, para formar N-demetiltiotrópio e preferivelmente daí em diante remover quaisquer sais inorgânicos presentes na mistura de reação, preferivelmente por filtração; iii) preferivelmente tratar a mistura de reação contendo N- demetiltiotrópio com água ou salmoura (para remover o subproduto principal da reação de transesterificação 2-hidróxi-2,2-di(tiofeno-2- il)acético) (X), aqui designado como DTG),

concentrando a solução resultante para cristalizar o N- demetiltiotrópio presente da solução; e daí em diante isolar, preferivelmente por filtração e secagem, N-demetiltiotrópio com uma pureza maior que 99,0% por HPLC; iv) reagir N-demetiltiotrópio com bromometano em um solvente inerte, preferivelmente a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C, para formar brometo de tiotrópio (em que pelo menos parte do produto desejado precipita da mistura de reação) e preferivelmente daí em diante adicionar um antissolvente adequado (para efetuar precipitação adicional) opcionalmente, lamear adicionalmente o brometo de tiotrópio então formado em uma mistura de um solvente inerte adequado e um antissolvente adequado e isolar o produto então formado, preferivelmente por filtração e secagem, com uma pureza igual ou maior que 99,5% por HPLC; v) cristalizar o brometo de tiotrópio em uma mistura de metanol e acetona, para obter produto com uma pureza maior que 99,5% por HPLC e em uma forma cristalina anidra única; e opcionalmente daí em diante micronizar o brometo de tiotrópio então formado.

[00019] Em uma forma de realização preferida, o solvente da etapa i) para a reação de dietilamina com oxalato de escopina é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e cetonas, tais como acetona. Preferivelmente, o solvente é acetona. Em uma forma de realização mais preferida, a reação é realizada a temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 45°C em virtude de temperaturas maiores que cerca de 45°C promoverem a isomerização de escopina em escopolina (XI).

[00020] Em uma outra forma de realização preferida, o solvente da etapa ii) para a reação de transesterifícação é selecionado do grupo que consiste em misturas de hidrocarbonetos, tais como n-heptano e amidas, tais como dimetilformamida. Preferivelmente, o solvente é uma mistura de n- heptano com dimetilformamida, mais preferivelmente em uma proporção de 10 vols. de n-heptano e 1 vol. de dimetilformamida.

[00021] Em uma outra forma de realização preferida, a base inorgânica da etapa ii) é selecionada do grupo que consiste em carbonato de potássio anidro, carbonato de césio anidro e terc-butóxido de potássio. Preferivelmente, a base inorgânica é carbonato de potássio anidro.

[00022] Em uma outra forma de realização preferida, a reação de transesterificação é realizada a temperatura entre 85°C e 100°C, mais preferivelmente a temperaturas entre cerca de 90°C e cerca de 95°C. Em temperaturas maiores que cerca de 110°C quantidades significativas do subproduto DTG se formam e em temperaturas menores que cerca de 85°C a reação é lenta.

[00023] Mediante finalização da reação da etapa ii), os sais inorgânicos são removidos por filtração e a solução orgânica filtrada (contendo N- demetiltiotrópio) é lavada com salmoura, ou com água, para remover o subproduto principal da reação de transesterificação, DTG. A solução orgânica obtida depois das lavagens de água (ou salmoura) contém pelo menos 90% de N-demetiltiotrópio por HPLC. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um processo para a purificação da mistura de reação de transesterificação que compreende purgar o subproduto DTG com água ou salmoura para disponibilizar uma solução contendo pelo menos 90% por HPLC de N-demetiltiotrópio. A solução orgânica obtido depois das lavagens de água (ou salmoura) é tratada com carvão ativado para remover cor e depois é concentrada em pressão reduzida para cristalizar o produto.

[00024] Em uma outra forma de realização preferida, a reação de metilação da etapa iv) pode ser realizada em um solvente selecionado do grupo que consiste em amidas, tais como dimetilformamida, éteres cíclicos, tais como tetraidrofurano ou 2-metiltetraidrofurano, nitrilas, tais como acetonitrila, misturas de acetona com tetraidrofurano e de acetato de etila com tetraidrofurano. Preferivelmente, o solvente é dimetilformamida. Em uma forma de realização mais preferida o reação de metilação é realizada a uma primeira temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C (preferivelmente por um período entre cerca de 8 a cerca de 15 horas), seguido por uma segunda temperatura entre cerca de 10°C e cerca de 15°C (preferivelmente por um tempo de até cerca de 5 horas, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 horas), seguido por uma terceira temperatura entre cerca de 20 e cerca de 25°C (preferivelmente por um tempo de até cerca de 5 horas, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 horas). Seguindo este gradiente de temperatura é possível consumir o material de partida N-demetiltiotrópio abaixo de níveis iguais ou menores que 1,0% e consequentemente obter brometo de tiotrópio com um teor residual de N-demetiltiotrópio abaixo de 0,2%. Parte do produto precipita durante a reação de metilação e quando a reação é completa, 2-metiltetraidrofurano é adicionado à mistura de reação como um antissolvente para precipitar mais produto. A adição de um antissolvente permite que brometo de tiotrópio bruto seja obtido em rendimentos de até 91% (% do teórico). A pureza do produto obtido seguindo o procedimento descrito anteriormente é igual ou maior que 99,4% por HPLC. Desta forma, em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um processo para preparar brometo de tiotrópio bruto com pureza igual ou maior que 99,4% por HPLC.

[00025] Brometo de tiotrópio bruto obtido de acordo com o procedimento apresentado anteriormente é cristalizado de uma mistura de metanol e acetona. Preferivelmente, o material é dissolvido em metanol a uma temperatura entre cerca de 45°C e cerca de 60°C e acetona é adicionado à solução, mantendo ao mesmo tempo a temperatura da solução entre cerca de 45°C e cerca de 60°C. Preferivelmente, a solução resultante é resfriada a uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 0°C e a suspensão resultante é agitada a temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 0°C durante um período de cerca de 2 horas. O produto desejado precipita durante resfriamento da mistura. Preferivelmente, brometo de tiotrópio é filtrado, lavado com acetona e seco em pressão reduzida, preferivelmente em vácuo. O produto seco tem pureza maior que 99,5% por HPLC e apresenta uma forma cristalina anidra única. O difratograma de difração de raios X (XRPD), o termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) e o termograma da análise termogravimétricas (TGA) são apresentados nas figuras 1, 2 e 3, respectivamente.

[00026] Em uma outra forma de realização preferida, o brometo de tiotrópio úmido obtido a partir da cristalização metanol/acetona é seco em vácuo, primeiramente a temperatura entre cerca de 45 e cerca de 55°C e segundamente a temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 125°C. Este gradiente de temperatura evita decomposição de brometo de tiotrópio durante a secagem. Quando brometo de tiotrópio é diretamente seco a temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 125°C decomposição em N-demetiltiotrópio ocorre até certo ponto durante a secagem; por exemplo, um produto úmido com uma pureza de 99,91% por HPLC e sem nenhum N-demetiltiotrópio residual detectado por HPLC (0,00% por HPLC) foi seco durante toda a noite a 111°C em pressão reduzida. O material obtido depois da secagem foi 99,87% puro e o teor de N-demetiltiotrópio foi 0,07% (por HPLC); um outro produto úmido com uma pureza de 99,59% e tendo um teor residual de N- demetiltiotrópio de 0,09% (por HPLC) foi seco durante toda a noite a 111°C em pressão reduzida e a pureza do material seco diminuiu para 99,43% e o teor de N-demetiltiotrópio aumentou para 0,25%.

[00027] Temperaturas maiores que cerca de 90°C, em pressão reduzida, são tipicamente requeridas para obter a forma cristalina anidra mencionada anteriormente de brometo de tiotrópio. O material úmido obtido a partir da etapa de cristalização é um solvato de metanol e, conversão do solvato de metanol na forma cristalina anidra acontece a temperaturas maiores que cerca de 90°C, em pressão reduzida. Brometo de tiotrópio úmido na fonna de solvato de metanol (Figura 4) foi seco em vácuo a 90°C durante 9 horas; o difratograma XRPD do produto apresenta uma mistura de solvato de metanol com forma cristalina anidra (Figura 5).

[00028] Em uma outra forma de realização preferida, a cristalização de brometo de tiotrópio bruto é realizada dissolvendo o produto em uma mistura de etanol e acetona a temperatura entre cerca de 45°C e cerca de 60°C, resfriando a solução resultante a uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 0°C, agitando a suspensão a temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 0°C por cerca de 2 horas. Daí em diante, o produto resultante é isolado e seco a uma primeira temperatura entre cerca de 45 e cerca de 55°C e seguido por uma segunda temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 125°C. Adicionalmente em uma outra forma de realização, a cristalização de brometo de tiotrópio bruto é realizada: (i) dissolvendo o produto em metanol a temperatura ambiente (do quarto), (ii) concentrando a solução resultante em vácuo a um volume final (por exemplo, 6 vols.), (iii) adicionando acetona, mantendo ao mesmo tempo a temperatura entre 35°C e 60°C, (iv) resfriando a solução resultante a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de -5°C, (v) agitando a suspensão a temperatura entre cerca de 0°C e cerca de -5°C por cerca de 2 horas e (vi) secando em vácuo, a uma primeira temperatura entre cerca de 45 e cerca de 55°C e daí em diante a uma segunda temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 125°C.

[00029] Em uma outra forma de realização preferida, a mesma forma cristalina anidra é obtida independente da proporção de metanol e acetona que são usados na cristalização de brometo de tiotrópio. Por exemplo, brometo de tiotrópio foi cristalizado de acordo com o procedimento descrito aqui e a partir de misturas de metanol com as seguintes proporções: metanol/acetona (1:1), metanol/acetona (1:3), metanol/acetona (1:6), metanol/acetona (3:1) e metanol/acetona (6:1). Os difratogramas XRPD dos produtos (brometo de tiotrópio) obtidos são apresentados nas figuras 6-10.

[00030] Brometo de tiotrópio obtido a partir da cristalização metanol/acetona da presente invenção é preferivelmente micronizado para obter material com tamanho de partícula adequado para inalação. Em uma outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um processo de micronização para ajustar o tamanho de partícula, mantendo ao mesmo tempo a forma polimórfica do brometo de tiotrópio. O processo de micronização preferivelmente compreende brometo de tiotrópio de trituração úmida usando um microfluidizador para induzir cavitação em alta pressão. Tipicamente, o microfluidizador compreende pelo menos uma bomba de alta pressão para forçar uma suspensão de brometo de tiotrópio em um antissolvente através de um bico ou canal resultando em um aumento de pressão a medida em que a lama passa através da entrada e diminuição da pressão a medida em que a suspensão sai dos canais/orifícios mencionados anteriormente. Esta diminuição da pressão resulta em uma diminuição da pressão suficiente para causar vaporização e assim cavitação na corrente do fluido que leva a estresse de cavitação e redução da partícula. Preferivelmente, a pressão é aumentada até 2000 bar (200 mPa) seguido por uma queda de pressão. Colisões de partícula com partícula e tensão de cisalhamento no orifício/canais também promovem a trituração do produto; entretanto o mecanismo e contribuição de todos estes mecanismos não foi esclarecido na tecnologia. Versados na tecnologia sabem que os efeitos anteriores podem ser controlados com o controle da pressão, projeto da câmara/orifício e número de passagens. Em uma forma de realização preferida, cavitação e/ou colisão de partícula com partícula e/ou tensão de cisalhamento é promovido pela passagem da suspensão através de pequenos canais caracterizados por uma geometria selecionada do grupo que consiste em: (i) uma geometria de ponto único ou multipontos tipo “Z” e /ou (ii) uma geometria de ponto único ou multipontos tipo “Y”. Exemplos de antissolventes adequados para uso no processo de micronização da presente invenção incluem hidrocarbonetos, tais como heptano, ou acetato de etila, ou acetona, ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes.

[00031] Depois da micronização nas condições descritas anteriormente, o produto é preferivelmente isolado alimentando a suspensão em um secador por aspersão, caracterizado pelo fato de que a temperatura de secagem é preferivelmente acima de cerca de 90°C. Alternativamente, o produto também pode ser isolado por filtração da suspensão com o material micronizado seguido por secagem do produto filtrado em vácuo, em um forno, a temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 125°C.

[00032] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar o processo reivindicado por esta invenção e não devem ser considerados como limitações desta invenção; variações menores podem ser reclassificadas sem fugir do escopo e espírito desta invenção. Exemplo 1: preparação de N-demetiltiotrópio

[00033] Oxalato de escopina (47 g; 0,19 mol) foi adicionado a dietilamina (188 ml; 1,85 mol) seguido por acetona (588 ml). A mistura foi aquecida a uma temperatura entre 40°C e 45°C, foi agitada a 40°C - 45°C durante 1 hora, foi resfriada a 20°C - 25°C e filtrada. Acetona (588 ml) foi adicionada aos sais filtrados, a suspensão foi aquecida a 40°C - 45°C, foi agitada a 40°C -45°C durante 1 hora, foi resfriada a 20°C - 25°C e filtrada. A solução filtrada de acetona foi combinada com a solução filtrada de acetona/dietilamina. Acetona (588 mL) foi adicionada aos sais filtrados, a mistura foi aquecida a 40°C - 45°C, foi agitada a 40°C -45°C durante 1 hora, foi resfriada a 20°C - 25°C, foi filtrada e os sais foram lavados com acetona (188 mL). A solução e a lavagem foram combinados com as soluções previamente combinadas. À solução resultante dimetilformamida (30 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada em vácuo a temperatura abaixo de 45°C até um volume final de 53 mL. MDTG (53,11 g; 0,21 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais de 5 minutos. Então n-heptano (296 mL) foi adicionado seguido por Zeolum 4A (23,5 g) e a mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O zeolum foi filtrado e lavado com n-heptano/DMF (30 mL; 3 mL). Carbonato de potássio anidro (26,46 g; 0,19 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a uma temperatura entre 90°C e 95°C em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C - 95°C, em atmosfera de nitrogênio, até que a reação fosse considerada completa. O teor de MDTG na mistura de reação foi 3,74% por HPLC. A mistura de reação foi resfriada a 80°C, 2-metiltetraidrofurano (876 mL) foi adicionado, a mistura foi resfriada a 20°C - 25°C, foi filtrada e os sais lavados com 2-metiltetraidrofurano (36 mL). O lavado foi combinado com a solução principal e a solução combinada foi lavada com salmoura (423 mL) até que o teor de DTG na solução orgânica fosse 0,68%. O teor de N-demetiltiotrópio na solução orgânica foi 90,58% por HPLC. A solução orgânica foi tratada com carvão ativado, o carvão ativado foi filtrado, lavado com 2- metiltetraidrofurano e o lavado foi combinado com a solução principal. A solução combinada foi concentrada em vácuo a temperatura igual ou menor que 45°C até um volume final de 71 mL. A suspensão foi resfriada a -20°C - (-15°C), agitada a -20°C - (-15°C) durante 12 horas, o produto foi filtrado, lavado com isopropanol (94 mL) previamente resfriado a 0°C - 5°C e foi seco. N-demetiltiotrópio (20,24 g) foi obtido com uma pureza de 99,36% por HPLC. Exemplo 2: preparação de brometo de tiotrópio bruto

[00034] N-demetiltiotrópio (66 g; 0,17 mol) foi dissolvido em dimetilformamida (330 mL) e a solução foi resfriada a uma temperatura entre 0°C e 5°C. Uma solução de bromometano em 2-metiltetraidrofurano (132 mL; 0,72 mol) foi adicionada e a mistura de reação agitada durante toda a noite a 0°C - 5°C. O teor de N-demetiltiotrópio na mistura de reação foi 3,6% por HPLC. Então a mistura de reação foi aquecida até uma temperatura entre 10°C e 15°C e agitada nesta faixa de temperatura durante 2 horas. O teor de N-demetiltiotrópio na mistura de reação diminuiu para 1,7%. A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura entre 25°C e 30°C e agitada nesta faixa de temperatura durante 1 hora. O teor de N-demetiltiotrópio na mistura de reação diminuiu para 1,0% por HPLC. 2-Metiltetraidrofurano (594 mL) foi adicionado à mistura de reação previamente resfriada a 0°C - 5°C, a suspensão foi agitada durante 1 hora, mantendo ao mesmo tempo a temperatura entre 0°C e 5°C, o produto foi filtrado e lavado com 2- metiltetraidrofurano (297 mL) previamente resfriado a uma temperatura entre 0°C e 5°C. A pureza do produto úmido foi 99,48% e o teor de N- demetiltiotrópio foi 0,33% (por HPLC). O produto úmido foi ré-lameado em dimetilformamida (297 mL) durante 1 hora, foi filtrado, foi lavado com 2- metiltetraidrofurano (297 mL) previamente resfriado a 0°C - 5°C e seco. Brometo de tiotrópio bruto (80,4 g; 97,3% do rendimento teórico) foi obtido com uma pureza de 99,77% e com um teor residual de N-demetiltiotrópio de 0,16% (por HPLC). Exemplo 3: recristalização de brometo de tiotrópio bruto

[00035] Brometo de tiotrópio bruto (79 g) foi dissolvido em metanol (3555 mL) a temperatura de refluxo. A solução foi filtrada e o filtro foi lavado com metanol. A solução filtrada foi concentrada em vácuo a um volume final de 474 mL. Acetona (79 mL) foi adicionada, mantendo ao mesmo tempo a mistura a temperatura entre 35°C e 45°C. A mistura foi resfriada a uma temperatura entre 0°C e -5°C e foi agitada a 0°C - (-5°C) durante 2 horas. O produto foi filtrado e foi lavado com acetona (63 mL) previamente resfriado a uma temperatura entre -5°C e 0°C. O produto úmido foi seco em vácuo a 50°C durante toda a noite e depois foi seco em vácuo all 1°C por 8 horas. Brometo de tiotrópio cristalino anidro (62,91 g) que apresenta um difratograma XRPD que atende o apresentado na figura 1 e com uma pureza de 99,87% por HPLC foi obtido. O teor de N-demetiltiotrópio no produto obtido foi 0,03% por HPLC. Exemplo 4: micronização de brometo de tiotrópio

[00036] Brometo de tiotrópio (9 g) foi suspenso em acetato de etila (89,7 g) e agitado até que uma suspensão uniforme fosse obtida e depois disso a suspensão foi alimentada em um equipamento de cavitação em alta pressão em escala de laboratório operado a uma pressão de 5 kPsi (345 bar (34,5 mPa)) para 16 ciclos. Depois da etapa de cavitação a suspensão foi transferida para um vaso de manutenção a ser usado na etapa seguinte. A suspensão foi alimentada em um secador por aspersão em escala de laboratório, agitando ao mesmo tempo com uma taxa de alimentação de 5 mL/min e uma temperatura de secagem de 100°C.

[00037] O produto isolado apresentou um XRPD idêntico ao de um material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de DvlO = 0,71 pm; Dv50 = 2,82 pm; Dv90 = 5,22 pm; giro = 1,6, conforme apresentado na figura 11.

[00038] Brometo de tiotrópio cristalino anidro micronizado obtido de acordo com a invenção foi analisado por difração de raios X. Os padrões de raios-X foram registrados usando o sistema de difração de raios-X PANalytical X’Pert PRO equipado com uma fonte de cobre (Cu/Ka= 1,54056 Â). A seguinte tabela lista os picos característicos. Tabela 1 - reflexões de raios-X de brometo de tiotrópio cristalino anidro micronizado.

Claims

1. Processo para preparar brometo de tiotrópio, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: i) reagir oxalato de escopina (X) com dietilamina em um solvente inerte para formar escopina (II)

e, opcionalmente, remover por filtração o sal de dietilamônio formado pela reação entre oxalato de escopina (X) e dietilamina, e trocar o solvente da reação; ii) reagir escopina e metil di-(2-ditienil)glicolato (MDTG) na presença de uma base inorgânica, e em um solvente inerte para formar N-demetiltiotrópio; iii) opcionalmente, remover por filtração os sais inorgânicos formados durante a reação de transesterificação entre escopina e MDTG na etapa ii); lavar a solução contendo N-demetiltiotrópio com água ou salmoura; e concentrar a solução resultante orgânica para cristalizar o produto, e daí em diante filtrar e secar o produto para dar N-demetiltiotrópio com uma pureza maior que 99,0% por HPLC; iv) reagir N-demetiltiotrópio com bromometano em um solvente inerte para formar brometo de tiotrópio (I);

v) cristalizar brometo de tiotrópio em uma mistura de metano e acetona, e opcionalmente daí em diante, vi) micronizar o brometo de tiotrópio então formado.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, i) brometo de tiotrópio formado pela reação entre N- demetiltiotrópio e bromometano precipita da mistura de reação e daí em diante mais produto é precipitado pela adição de um antissolvente, e opcionalmente, ii) o brometo de tiotrópio então formado é ré-lameado em uma mistura de um solvente inerte e antissolvente; e iii) brometo de tiotrópio é filtrado e seco para isolar o produto com uma pureza igual, ou maior que, 99,4% por HPLC.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o brometo de tiotrópio obtido a partir da cristalização de metanol e acetona tem uma pureza maior que 99,5% por HPLC e é uma forma cristalina anidra única.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, i) o solvente inerte da etapa i) é selecionado do grupo que consiste em hidrocarbonetos halogenados e cetonas, e é opcionalmente diclorometano ou acetona, e/ou ii) a reação da etapa i) é realizada a temperatura entre 30°C e 45°C.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, i) o solvente da etapa ii) para a reação de transesterificação é selecionado do grupo que consiste em misturas de hidrocarbonetos e amidas, e é opcionalmente uma mistura de n-heptano e dimetilformamida; e/ou ii) em que a base inorgânica na etapa ii) é carbonato de potássio anidro, carbonato de césio anidro ou terc-butóxido potássio; e/ou iii) em que a reação de transesterificação da etapa ii) é realizada a temperatura entre 80°C e 110°C.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, i) o solvente para a reação de metilação da etapa iv) é selecionado do grupo que consiste em amidas, éteres cíclicos, nitrilas, e misturas de acetona com tetraidrofurano e de acetato de etila com tetraidrofurano, e é opcionalmente dimetilformamida; e/ou ii) a reação de metilação da etapa iv) é realizada a uma temperatura entre 0°C e 5°C, seguido por uma temperatura entre 10°C e 15°C, seguido por uma temperatura entre 20 e 25°C.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a cristalização de brometo de tiotrópio na etapa v) é realizada dissolvendo o produto em metanol e acetona a uma temperatura entre 45°C e 60°C, seguido por resfriamento a uma temperatura entre 0°C e -5°C, seguido por isolamento por filtração e secagem do produto.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o brometo de tiotrópio úmido isolado da cristalização de metanol/acetona é seco em vácuo, a uma primeira temperatura entre 45 e 55°C, seguido por secagem a uma segunda temperatura entre 100°C e 125°C.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a cristalização de brometo de tiotrópio é realizada (i) dissolvendo o produto em metanol a temperatura ambiente (do quarto); (ii) concentrando a solução de metanol em vácuo, (iii) adicionando acetona, mantendo ao mesmo tempo a temperatura da solução entre 35°C e 60°C, (iv) resfriando a solução a uma temperatura entre 0°C e -5°C e (v) isolando o produto por filtração e secagem.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que antes da micronização da etapa vi), brometo de tiotrópio é suspenso em um solvente no qual ele não é solúvel, opcionalmente um hidrocarboneto, acetato de etila, acetona, ou uma mistura de dois ou mais destes solventes.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o processo adicionalmente compreende a etapa de isolar brometo de tiotrópio na forma de pó, opcionalmente em que a etapa de isolamento compreende filtração e secagem em uma secagem em fomo ou por aspersão.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de brometo de tiotrópio obtida a partir da cristalização em etapa v) é mantida durante a etapa de micronização vi).

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do brometo de tiotrópio é anidra.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina obtida a partir da etapa de micronização vi) é mantida durante a etapa de isolamento