JP2015506970A - 臭化チオトロピウムの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の実施態様によれば、臭化チオトロピウムの調製方法が提供される。この方法は、
i)シュウ酸スコピンをジエチルアミンと不活性溶媒(inert solvent)中で反応させて、スコピンを生成すること、
ii)無機塩基(inorganic base)の存在下、不活性溶媒中で、スコピンとメチルジ−(2−ジチエニル)グリコレート(MDTG)とを反応させて、N−デメチルチオトロピウムを生成すること、
iii)不活性溶媒中で、N−デメチルチオトロピウムをブロモメタンと反応させて、臭化チオトロピウムを生成すること、
iv)メタノールとアセトンとの混合物中で、臭化チオトロピウムを結晶化すること、その後任意に、
v)該生成された臭化チオトロピウムを微細化すること、を含む。
ii)スコピンとMDTGを、炭酸カリウムのような適当な無機塩基の存在下、不活性溶媒中で、好ましくは約80℃から約110℃の間の温度で反応させて、N−デメチルチオトロピウムを生成し、好ましくはその後、反応混合物中の全ての無機塩を、好ましくはろ過により除去すること、
iii)好ましくは、N−デメチルチオトロピウムを含有する反応混合物を水、または食塩水で処理し(エステル交換反応の主要な副生成物である2−ヒドロキシ−2,2−ジ(チオフェン−2−イル)酢酸(X)、ここではDTGと表す、を除去すること)、
iv)不活性溶媒中で、好ましくは約0℃から約25℃の間の温度で、N−デメチルチオトロピウムをブロモメタンと反応させて、臭化チオトロピウムを生成し(ここで所望の生成物の少なくとも一部は反応混合物から沈殿する)、好ましくはその後、適当な貧溶媒(anti-solvent)を任意に添加して(さらなる沈殿を生じさせて)、該生成された臭化チオトロピウムを、さらに、適当な不活性溶媒と適当な貧溶媒との混合物中でスラリー化し、好ましくはろ過及び乾燥により、該生成された、HPLCによる純度が99.5%以上の生成物を単離し、
v)メタノールとアセトンとの混合物中で臭化チオトロピウムを結晶化して、HPLCによる純度が99.5%を超える、単一の無水結晶状態(single anhydrous crystalline form)を有する生成物を取得し、その後任意に該生成された臭化チオトロピウムを微細化する。
シュウ酸スコピン(47g、0.19mol)をジエチルアミン(188ml、1.85mol)に加え、その後アセトン(588ml)を加えた。混合物を40℃から45℃の間の温度まで加熱し、40℃〜45℃で1時間以上撹拌し、20℃〜25℃に冷却して、ろ過した。ろ過した塩にアセトン(588ml)を加え、その懸濁液を40℃〜45℃に加熱し、40℃〜45℃で1時間以上撹拌し、20℃〜25℃に冷却して、ろ過した。ろ過したアセトン溶液に、ろ過したアセトン/ジエチルアミン溶液を混ぜ合わせた。アセトン(588ml)をろ過した塩に加え、その混合物を40℃〜45℃に加熱し、40℃〜45℃で1時間以上撹拌し、20℃〜25℃まで冷却し、ろ過して、その塩をアセトン(188ml)で洗浄した。溶液と洗浄液は、予め配合した溶液と共に混ぜ合わせた。生じた溶液にジメチルホルムアミド(30ml)を添加し、その混合物を45℃より低い温度の真空下で、53mlの最終体積まで濃縮した。MDTG(53.11g、0.21mol)を加え、その混合物を5分以上撹拌した。次に、n−ヘプタン(296ml)を加え、次いでゼオラム4A(商標)(23.5g)を加え、混合物を室温で2時間以上撹拌した。ゼオラムをろ過し、n−ヘプタン/DMF(30ml、3ml)で洗浄した。無水炭酸カリウム(25.46g、0.19mol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で、90℃から95℃の間の温度まで加熱した。反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで、90℃〜95℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物中のMDTGの含有量は、HPLCで3.74%であった。反応混合物を80℃まで冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(876ml)を加えて、混合物を20℃〜25℃に冷却し、ろ過して、塩が2−メチルテトラヒドロフラン(36ml)で洗浄した。洗浄物を主溶液に混ぜ、混ぜた溶液は有機溶液中のDTGの含有量が0.68%になるまで食塩水(423ml)で洗浄した。有機溶液中のN−デメチルチオトロピウムの含有量は、HPLCで90.58%であった。有機溶液を活性炭で処理し、活性炭をろ過し、2−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、洗浄物を主溶液に混ぜた。混ぜた溶液を、45℃以下の温度の真空下で、最終体積が71mlになるまで濃縮した。懸濁液を−20℃〜(−15℃)に冷却し、−20℃〜(−15℃)で12時間以上撹拌し、生成物をろ過し、予め0℃〜5℃に冷却したイソプロパノール(94ml)で洗浄して、乾燥した。HPLCによる純度が99.36%のN−デメチルチオトロピウム(20.24g)が得られた。
N−デメチルチオトロピウム(66g、0.17mol)をジメチルホルムアミド(330ml)に溶解し、溶液を0℃から5℃の間の温度まで冷却した。2−メチルテトラヒドロフラン(132ml、0.72mol)のブロモメタン溶液を加え、その反応溶液を0℃〜5℃で一晩撹拌した。反応混合物中のN−デメチルチオトロピウムの含有量は、HPLCで3.6%だった。次に、反応混合物を10℃から15℃の間の温度まで加熱し、この温度範囲で2時間以上撹拌した。反応混合物中のN−デメチルチオトロピウムの含有量は、1.7%に減少した。反応混合物を25℃から30℃の間の温度に加熱し、その温度範囲で1時間以上撹拌した。反応混合物中のN−デメチルチオトロピウムの含有量は、HPLCで1.0%に減少した。2−メチルテトラヒドロフラン(594ml)を、予め0℃〜5℃に冷却した反応混合物に加え、懸濁液を0℃から5℃の間の温度を維持しながら1時間以上撹拌し、生成物をろ過して、予め0℃〜5℃の間の温度に冷却された2−メチルテトラヒドロフラン(297ml)で洗浄した。湿った生成物の純度は99.48%で、N−デメチルチオトロピウムの含有量は0.33%だった(HPLCで)。湿った生成物を、1時間以上、ジメチルホルムアミド(297ml)中で再スラリー化し、ろ過し、予め0℃〜5℃に冷却した2−メチルテトラヒドロフラン(297ml)で洗浄して、乾燥した。粗臭化チオトロピウム(80.4g、理論収率は97.3%)は、純度が99.77%で、N−デメチルチオトロピウムの残量が0.16%(HPLCで)で、得られた。
粗臭化チオトロピウム(79g)を、還流温度でメタノール(3555ml)に溶解した。溶液をろ過し、ろ材はメタノールで洗浄した。ろ過した溶液を、最終体積が474mlになるまで、真空下で濃縮した。混合物を35℃から45℃の間の温度に維持しながら、アセトン(79ml)を添加した。混合物を、0℃から−5℃の間の温度に冷却し、0℃〜(−5℃)で2時間以上撹拌した。生成物を、ろ過し、予め−5℃から0℃の間の温度に冷却されたアセトン(63ml)で洗浄した。湿った生成物は、真空下で一晩乾燥した後、真空下で、111℃で8時間以上乾燥した。図1に表されたXRPD回折図と整合し、HPLCによる純度が99.87%の無水結晶性臭化チオトロピウム(62.91g)が得られた。得られた生成物中のN−デメチルチオトロピウムの含有量は、HPLCで0.03%だった。
臭化チオトロピウム(9g)をエチル酢酸(89.7g)に懸濁させ、均一な懸濁液が得られるまで撹拌し、その後、16サイクルを5kPsi(345バール)の圧力で操作される実験室規模の高圧キャビテーション設備(High Pressure Cavitation equipment)に懸濁液を送り込んだ。キャビテーション工程の後、次の工程で使用するために、懸濁液は保持容器(holding vessel)に移した。懸濁液は、撹拌しながら実験室規模のスプレー乾燥機に5ml/minの供給速度で送り込み、100℃の温度で乾燥した。
Claims (31)
- i)不活性溶媒中で、シュウ酸スコピンをジエチルアミンと反応させて、スコピンを生成し、
ii)無機塩基の存在下、不活性溶媒中で、スコピンとメチルジ−(2−ジチエニル)グリコレート(MDTG)と反応させて、N−デメチルチオトロピウムを生成し、
iii)不活性溶媒中で、N−デメチルチオトロピウムをブロモメタンと反応させて、臭化チオトロピウムを生成し、
iv)メタノールとアセトンとの混合物中で、臭化チオトロピウムを結晶化し、その後任意に、
v)生成した前記臭化チオトロピウムを微細化することを含む、臭化チオトロピウムの調製方法。 - i)前記i)の工程におけるシュウ酸スコピンとジエチルアミンとの間の反応により生成するジエチルアンモニウム塩をろ過により除去し、
ii)反応溶媒を交換することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - i)前記ii)の工程におけるスコピンとMDTGとの間のエステル交換反応中に生成した無機塩をろ過により除去し、
ii)N−デメチルチオトロピウム含有溶液を水または食塩水で洗浄し、
iii)生じた有機溶液を濃縮して前記生成物を結晶化し、その後、前記生成物をろ過し乾燥して、HPLCによる純度が99.0%を超えるN−デメチルチオトロピウムを得ることをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。 - i)N−デメチルチオトロピウムとブロモメタンとの間の反応により生成した臭化チオトロピウムは、反応混合物から沈殿し、その後、貧溶媒の添加によりさらに沈殿した生成物であり、及び、任意に
ii)該生成した前記臭化チオトロピウムは、不活性溶媒と貧溶媒との混合物中で再スラリー化され、
iii)臭化チオトロピウムをろ過し且つ乾燥して、HPLCによる純度が99.4%以上の生成物を単離する、請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。 - メタノールとアセトンとの結晶化により得られた前記臭化チオトロピウムは、HPLCによる純度が99.5%を超え、且つ単一で無水の結晶状態であることを特徴とする、請求項1乃至4のいずれかに記載の方法。
- 前記i)の工程の前記不活性溶媒は、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、及びアセトンのようなケトンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がアセトンである、請求項6に記載の方法。
- 前記i)の工程における前記反応は、約30℃から約45℃の間の温度で行われ、好ましくは約40℃から45℃の間の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- エステル交換反応のための前記ii)の工程の前記溶媒は、n−ヘプタンのような炭化水素とジメチルホルムアミドのようなアミドとの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、n−ヘプタンとジメチルホルムアミドとの混合物である請求項9に記載の方法。
- エステル交換反応のための前記溶媒は、10体積部のn−ヘプタンと1体積部のジメチルホルムアミドとの混合物である、請求項10に記載の方法。
- 前記ii)の工程における前記無機塩基は、無水炭酸カリウム、無水炭酸セシウム、またはカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択され、好ましくは無水炭酸カリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記ii)の工程の前記エステル交換反応は、約80℃から約110℃の間の温度で行われ、好ましくは約85℃から約100℃の間の温度で行われ、さらに好ましくは約90℃から約95℃の間の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記ii)の工程における水または食塩水の洗浄後に得られる前記有機溶液は、活性炭により処理されて色素が除去される、請求項3に記載の方法。
- 前記iii)の工程のメチル化反応のための溶媒は、ジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランまたは2−メチルテトラヒドロフランのような環状エーテル、アセトニトリルのようなニトリル、アセトンとテトラヒドロフランとの混合物、及び酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項15に記載の方法。
- 前記iii)の工程の前記メチル化反応は、約0℃から約5℃の間の温度で行われ、次いで約10℃から約15℃の温度で行われ、次いで20℃から約25℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記iv)の工程における前記臭化チオトロピウムの結晶化は、約45℃から約60℃の間の温度で、メタノール及びアセトン中で前記生成物を溶解し、次いで約0℃から約−5℃の間の温度に冷却し、次いで前記生成物をろ過により単離して乾燥することにより行われる、請求項1に記載の方法。
- メタノール/アセトン結晶化より単離した湿った前記臭化チオトロピウムは、真空下で、約45から55℃の間の第1の温度で乾燥され、次いで約100℃から約125℃の間の第2の温度で乾燥される、請求項18に記載の方法。
- 前記臭化チオトロピウムの結晶化は、(i)周囲温度(室温)でメタノール中に前記生成物を溶解し、(ii)真空下でメタノール溶液を濃縮し、(iii)約35℃から約60℃の間に溶液の温度を維持しながらアセトンを添加し、(iv)前記溶液を約0℃から約−5℃の間の温度に冷却し、(v)ろ過及び乾燥により前記生成物を単離することにより行われる、請求項18に記載の方法。
- 前記v)の工程の微細化の前に、臭化チオトロピウムは、前記臭化チオトロピウムが溶解しない溶液中で懸濁する、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、またはアセトンのような炭化水素、またはこれらの1種または2種以上の溶媒の混合物である、請求項21に記載の方法。
- 前記v)の工程における前記微細化は、キャビテーション及び/または粒子間衝突及び/または粉砕器内でのせん断応力によりもたらされる、請求項1に記載の方法。
- キャビテーション及び/または粒子間衝突及び/またはせん断応力は、(i)“Z”型の単一または複数のスロット形状、及び/または、(ii)“Y”型の単一もしくは複数のスロット形状、からなる群から選ばれる形状によって特徴づけられる微細な流路を懸濁液が通過することにより助長される、請求項23に記載の方法。
- 圧力は2000バールまで上昇し、その後圧力は降下する、請求項23または24に記載の方法。
- さらに、粉体の状態で臭化チオトロピウムを単離する工程を含む、請求項1乃至25のいずれかに記載の方法。
- 前記単離する工程は、ろ過及びオーブン内での乾燥またはスプレー乾燥を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥は、約90℃を超える乾燥温度で行われる、請求項27に記載の方法。
- 前記iv)の工程で前記結晶化により得られた臭化チオトロピウムの結晶状態は、前記v)の微細化工程の間も維持される、請求項1に記載の方法。
- 臭化チオトロピウムの結晶状態は無水物である、請求項29に記載の方法。
- 前記v)の微細化工程で得られた結晶状態は、前記単離工程の間も維持される、請求項29または30に記載の方法。
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