KR20140138687A - 티오트로피움 브로마이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규의 제조방법에 관한 것이며, 하기 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드의 제조방법이 제공된다: (i) 스코핀 옥살레이트를 디에틸아민과 불활성 용매 중에서 반응시켜 스코핀을 형성하는 단계; (ii) 스코핀과 메틸 디-(2-디티에닐)글라이콜레이트(MDTG)를 무기 염기의 존재하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 N-데메틸티오트로피움을 형성하는 단계; (iii) N-데메틸티오트로피움을 브로모메탄과 불활성 용매 중에서 반응시켜 티오트로피움 브로마이드를 형성하는 단계; (iv) 티오트로피움 브로마이드를 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에서 결정화하는 단계, 및 이후 선택적으로, (v) 상기 형성된 티오트로피움 브로마이드를 미세화하는 단계.

Description

티오트로피움 브로마이드의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING TIOTROPIUM BROMIDE}
본 발명은 일반명 티오트로피움 브로마이드로 알려져 있는 화합물인 (1α,2β,4β,5α,7β-7-[(히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0]2 ,4]노난 브로마이드의 신규의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함한다: a) (1α,2β,4β,5α,7β)-9-메틸-3-옥사-9-아자트리시클로[3.3.1.02,4]노난-7-올 옥살레이트(또한 스코핀 옥살레이트로 알려져 있다)를 디에틸아민과 반응시켜 (1α,2β,4β,5α,7β)-9-메틸-3-옥사-9-아자트리시클로[3.3.1.02,4]노난-7-올(또한 스코핀으로 알려져 있다)을 제조하는 단계, b) 스코핀을 메틸 디-(2-디티에닐)글라이콜레이트(또한 MDTG로 알려져 있다) 및 탄산칼륨과 반응시켜 일관된 높은 순도를 갖는 9-메틸-3-옥사-9-아자트리시클로[3.3.1.02,4]논-7-일 히드록시(디티오펜-2-일)아세테이트(또한, N-데메틸티오트로피움 혹은 스코핀 디-(2-티에닐)글라이콜레이트로 알려져 있다)를 제조하는 단계, c) N-데메틸티오트로피움을 브로모메탄과 반응시켜 티오트로피움 브로마이드를 제조하는 단계, d) 조 티오트로피움 브로마이드를 결정화하여 높은 결정다형 순도를 갖는 생성물을 일관되게 얻는 단계, 및 선택적으로 e) 티오트로피움 브로마이드를 미세화하여 이의 결정다형 형태를 유지하면서 흡입을 위한 적절한 입자 크기를 갖는 생성물을 얻는 단계.
본 발명은 효과적인 항콜린제이고 또한 천식 혹은 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 티오트로피움 브로마이드의 신규의 제조방법에 관한 것이다.
분자구조가 아래와 같이 도시되는 화합물 즉, 티오트로피움 브로마이드(I)는 유럽특허출원 EP0418716으로부터 공지되어 있다.
Figure pct00001
티오트로피움 브로마이드는 흡입에 의해 낮은(마이크로그램) 치료 용량으로 투여되는 매우 효과적인 활성 약학 성분이다. 흡입에 의해 투여하기에 적합한 약학 조성물을 제조하기 위하여 사용되는 매우 효과적인 활성 약학 성분은 높은 화학적 순도 및 높은 결정다형 순도를 가져야 한다. 티오트로피움 브로마이드의 결정성 결정다형 형태들은 다양한 문헌(US6777423; EP14101445; EP16825442; EP1879888; EP2085396; EP1869035; 및 WO2011/015882)에 보고된 바 있으며, 이는 상기 화합물이 명확히 구분되는 물리적 성질을 갖는 다양한 고체를 야기할 수 있다는 것을 나타낸다. 본 발명은 우수한 화학적 순도를 갖는 생성물을 일관되게 제공하고 또한 일관된 수준의 결정다형 순도를 갖는 단일의 순수한 결정다형체를 제공하는, 티오트로피움 브로마이드의 제조방법을 개시한다.
티오트로피움 브로마이드의 제조방법은 EP0418716에 최초로 개시되었으며, 상기 특허에 개시된 합성방법은 N-데메틸티오트로피움(IV)을 얻기 위한 스코핀(II) 및 MDTG(III) 사이의 트랜스에스테르화 반응 후, 티오트로피움 브로마이드를 얻기 위한 N-데메틸티오트로피움과 브로모메탄과의 반응을 포함한다(반응식 1).
Figure pct00002
이러한 경로의 하나의 단점은 출발물질로서 스코핀을 사용한다는 것이며, 이는 스코핀이 공기에 노출될 경우 액화하는 경향이 있는 민감한 화합물이며, 이의 고유의 불안정성으로 인하여 상업적으로 유용하지 않기 때문이다. 또다른 단점은 N-데메틸티오트로피움을 형성하기 위한 트랜스에스테르화 반응에서 나트륨 금속과 같은 위험한 시약을 사용한다는 것이다. N-데메틸티오트로피움의 제조에 대하여 보고된 수율은 (이론적 수율의) 45% 내지 70% 사이에서 변화하나, 트랜스에스테르화 반응이 스코핀과 MDTG의 용융된 혼합물 중에서 수행될 때 가장 높은 수율이 얻어지며, 이는 산업적인 공정에서 사용하기에 커다란 부담이 되는 공정이다.
US6486321은 트로페놀(V) 염산염으로부터 출발하는 티오트로피움 브로마이드의 또다른 제조방법을 기술하고 있다. 그러나, 이 제조방법은 EP0418716에 개시된 제조방법보다 더 복잡하며, 이는 EP0418716의 제조방법보다 더 긴 합성 경로를 포함하기 때문이다(반응식 2)
Figure pct00003
US6747154는 티오트로피움 브로마이드의 짧은 합성 경로를 기술하고 있으며, 여기에서 상기 생성물은 카르보닐디이미다졸리드과 같은 커플링화제 및 알칼리 금속 이미도졸리드와 같은 염기의 존재하에서 MTDG와 스코핀 메틸 브로마이드(VII)와의 직접 커플링 반응에 의해 제조된다(반응식 3). 그러나, 특허청구된 제조방법에 따라 얻어지는 생성물의 순도에 관하여는 상세히 개시되어 있지 않다. 상세한 순도에 대한 개시가 없는 것에 추가하여, 특허청구된 방법에 따라 얻어지는 생성물은 정제되고, 또한 정제를 위해 보고된 수율은 74% (w/w)로 낮다. 짧은 합성 경로를 따름에도 불구하고, 상기 제조방법은 상기 염기의 금속염을 제조하기 위하여 알칼리 금속 또는 (리튬 하이드라이드와 같은) 알칼리 하이드라이드 금속과 같은 위험한 시약의 사용을 필요로 한다. 이 제조방법의 또다른 단점은 사용되는 커플링화제(카르보닐디이미다졸 또는 카르보닐디-1,2,4-트리아졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드)가 고가의 시약이라는 점이다.
Figure pct00004
US7662963은 약한 무기 염기의 존재하에서 및 극성 유기 용매 중에서 화학식 (IX)의 스코핀 염과 MDTG와의 반응에 의해 N-데메틸티오트로피움을 제조하는 것을 기술하고 있다(반응식 4). 개시된 스코핀의 염은 브로마이드(X는 Br-이다), 클로라이드(X는 Cl-이다), 설페이트(X는 SO42 -이다), 아세테이트(X는 CH3COO-이다), 포스페이트(X는 PO42 -이다), 메탄술포네이트(X는 CH3SO3-이다), 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, p-톨루엔술포네이트 및 아미도술포네이트이다. 그러나, N-데메틸티오트로피움 제조공정에 대하여 실시예에서 보고된 (HPLC에 의한) 순도는 70%(실시예 12), 98.3%(실시예 11 및 21) 및 98.5%(실시예 13)이다. 이에 비하여, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 N-데메틸티오트로피움의 순도는 99.0% 이상이다.
Figure pct00005
WO2009087419는 (티오트로피움 염기로서 지칭되는) N-데메틸티오트로피움의 제조방법 및 HPLC로 95% 이상의 순도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 기술하고 있으며, 상기 제조방법은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 유기 아민 염기 및 무기 염기와 같은 추가의 염기의 존재하에서 스코핀 또는 스코핀 염산염과 같은 이의 염과 MDTG의 트랜스에스테르화를 포함한다. 소듐 하이드라이드(NaH)와 같은 무기 염기가 대응하는 염산염으로부터 스코핀을 유리시키기 위해 사용된다. 상기 출원은, DBU가 바람직하게는 HPLC로 99% 이상의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움이 제조되도록 하므로, DBU의 사용이 매우 유리하다고 기술하고 있으나, 이러한 높은 순도가 어떻게 달성될 수 있는지를 설명하는 제조방법의 구체적인 사항은 개시되어 있지 않다. 또한, N-데메틸티오트로피움의 순도를 보고하는 단 하나의 실시예는 HPLC로 98%의 순도를 제시하고 있다. 98% 이상의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움을 얻기 위하여, 특허청구된 제조방법에 따라 얻어지는 물질은 아세토니트릴로부터 재결정되며, 보고된 수율은 단지 86% (w/w)에 불과하고; 결정화된 생성물에 대하여 보고된 순도는 HPLC로 99.8%이다. 끼워넣은 제조방법인, 티오트로피움 브로마이드의 또다른 제조방법을 기술하는 실시예에서, 중간체인 N-데메틸티오트로피움 브로마이드는 단리되지 않고 메틸 브로마이드와의 반응을 위한 용액으로 사용되고, 얻어진 티오트로피움 브로마이드에 대하여 보고된 순도는 98.66%이다. 제시된 실시예는 또한 HPLC로 99.83% 순수한 티오트로피움 브로마이드가 결정화된 N-데메틸티오트로피움(HPLC로 99.8% 이상의 순도를 갖는 물질)로부터 얻어지는 반면, HPLC로 단지 98.66%의 순도를 갖는 티오트로피움 브로마이드가 결정화되지 않은 N-데메틸티오트로피움로부터 얻어진다는 것을 보여준다.
WO2011/015884는 N-데메틸티오트로피움 및 티오트로피움 브로마이드를 실질적으로 순수한 형태로 제조하는 방법을 기술하고 있으며, 상기 제조방법은 스코핀 또는 이의 염과 MDTG의 트랜스에스테르화를 포함하고, 상기 트랜스에스테르화 반응은 DBU와 같은 유기 염기 및 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 출원은 특허청구된 제조방법에 의해 얻어진 N-데메틸티오트로피움 및 티오트로피움 브로마이드가 HPLC로 적어도 99%의 순도를 갖는다고 기술하고 있다. N-데메틸티오트로피움의 제조를 위해 제시된 실시예는 98.7%의 순도를 갖는 생성물을 언급하고 있으며 또한 티오트로피움 브로마이드의 제조를 위한 실시예는 99.9%의 순도를 갖는 생성물을 언급하고 있다. 이 제조방법의 하나의 단점은 두가지 염기가 HPLC로 99%의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움를 얻기 위하여 요구된다는 점이다. 또다른 단점은 특허청구된 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DMAP)가 탄산칼륨과 비교할 때 매우 고가이며, 또한 사용되는 유기 염기의 양이 상당(significant)하다(3 eq.)는 점이다. 놀랍게도 본 발명은, 아래에 나타낸 바와 같은 제조방법으로부터 쉽게 제거될 수 있는 저렴한 염기인, 탄산칼륨만을 사용하여 HPLC로 99.0% 이상의 높은 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움를 제조할 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명은 또한 HPLC로 99.5% 이상의 순도를 갖는 티오트로피움 브로마이드가 본 발명의 제조방법에 따라 제조될 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명의 첫번째 태양에 따라, HPLC로 99.0% 이상의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법에서, 스코핀 옥살레이트를 디에틸아민으로 처리하여 스코핀을 생성하고, 이렇게 형성된 스코핀은 무수 탄산칼륨의 존재하에서 MDTG와 결합되어 N-데메틸티오트로피움을 형성한다. 놀랍게도, 본 발명의 제조방법에 따라 제조될 때 N-데메틸티오트로피움이 매우 높은 순도로 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 이 화합물의 순도가 매우 높기 때문에, 추가의 정제 없이도 티오트로피움 브로마이드의 합성에 사용될 수 있으며, 99.5% 이상의 높은 순도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제조할 수 있도록 한다. 정제 공정을 회피함으로써, 이러한 접근법은 상업적 제조에 매우 유익하며, 이는 시간 및 비용을 유의성 있게 절약하기 때문이다. 두번째 태양에서, 본 발명은 99.5% 이상의 높은 순도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제조하는 방법을 제공한다.
WO2007/0225314는 티오트로피움 브로마이드의 상이한 3개의 결정형들을 기술하고 있으며, 이들은 메탄올 및 아세톤으로부터 생성물을 결정화함으로써 제조될 수 있다. 상기 출원에 따르면, 형태 1은 1/1 (vol./vol.) 비율을 갖는 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 생성물을 결정화함으로써 얻어질 수 있고, 형태 2는 1/1 (vol./vol.) 내지 1/3 범위의 비율을 갖는 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 결정화함으로써 얻어질 수 있고, 형태 3은 3/1 (vol./vol.) 비율을 갖는 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 결정화함으로써 얻어질 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 제조방법은 티오트로피움 브로마이드를 단일의 순수한 결정형으로 제공한다는 것이 발견되었다. 본 발명의 제조방법은 상이한 비율을 갖는 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 티오트로피움 브로마이드를 결정화하는 것을 포함하며, 여기에서 결정화에 사용된 메탄올과 아세톤의 비율과 관계없이 단일의 결정형이 얻어진다. 아세톤보다 더 높은 비율의 메탄올, 예를 들어 메탄올과 아세톤 3/1 (vol./vol.), 혹은 메탄올보다 더 높은 아세톤의 비율, 예를 들어 메탄올과 아세톤 1/3 (vol./vol.), 혹은 심지어는 메탄올과 아세톤의 동일한 비율을 갖는 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에서 티오트로피움 브로마이드의 결정화를 수행할 때, 본 발명의 제조방법은 단일하고 순수한 무수 결정형을 일관되게 제공한다. 따라서, 세번째 태양에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 단일의 순수한 무수 결정형을 일관되게 얻는 제조방법을 제공한다.
최종적으로, 본 발명의 네번째 태양은 티오트로피움 브로마이드의 결정다형 형태를 유지하면서 흡입을 위한 적절한 입자 크기를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 얻는데 적합한 미세화 방법의 개발이다.
제트 분쇄(Jet milling)가 흡입 생성물의 미세화를 위하여 가장 자주 사용되는 방법이다. US2010/0215590는 원료 물질로서 일수화물인 티오트로피움 일수화물의 사용을 포함하는, 실질적으로 무수의 미세화된 티오트로피움 브로마이드의 생산 방법을 개시하고 있다. 기술된 상기 방법은 가스 제트 밀(gas jet mill)을 사용하여 수행되며, 이는 표면 에너지 및 결정형에 충돌하면서 활성 성분 결정을 깨는 고 에너지의 크기 감소 방법(high energy size reduction process)으로 알려져 있다. 생성된 물질은 때때로 유의한 양의 무정형 물질을 포함하며, 이는 최종 생성물 및 제제의 안정성 모두에 영향을 줄 수 있다. 놀랍게도, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정다형 형태를 유지하고 또한 입자 크기를 제어할 수 있는 분쇄 방법을 사용한다.
도 1은 메탄올/아세톤으로부터 결정화된 티오트로피움 브로마이드의 XRPD 디프랙토그램이다.
도 2는 메탄올/아세톤으로부터 결정화된 티오트로피움 브로마이드의 DSC 써모그램이다.
도 3은 메탄올/아세톤으로부터 결정화된 티오트로피움 브로마이드의 TGA 써모그램이다.
도 4는 티오트로피움 브로마이드 메탄올 용매화물의 XRPD이다.
도 5는 90℃에서 9시간 동안 진공건조 후의 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 6은 메탄올/아세톤(1:1) 재결정화에 의해 얻어진 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 7은 메탄올/아세톤(1:3) 재결정화에 의해 얻어진 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 8은 메탄올/아세톤(1:6) 재결정화에 의해 얻어진 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 9는 메탄올/아세톤(3:1) 재결정화에 의해 얻어진 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 10은 메탄올/아세톤(6:1) 재결정화에 의해 얻어진 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
도 11은 미세화 전 및 후의 티오트로피움 브로마이드의 XRPD이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 첫번째 구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드의 제조방법이 제공된다:
i) 스코핀 옥살레이트를 디에틸아민과 불활성 용매 중에서 반응시켜 스코핀을 형성하는 단계;
ii) 스코핀과 메틸 디-(2-디티에닐)글라이콜레이트(MDTG)를 무기 염기의 존재하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 N-데메틸티오트로피움을 형성하는 단계;
iii) N-데메틸티오트로피움을 브로모메탄과 불활성 용매 중에서 반응시켜 티오트로피움 브로마이드를 형성하는 단계;
iv) 티오트로피움 브로마이드를 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에서 결정화하는 단계, 및 이후 선택적으로,
v) 상기 형성된 티오트로피움 브로마이드를 미세화하는 단계.
상기 티오트로피움 브로마이드의 제조방법은 하기 단계를 바람직하게 포함한다:
i) 스코핀 옥살레이트(X)를 디에틸아민과 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃ 사이의 온도에서, 반응시켜 스코핀(II)을 형성하고,
Figure pct00006
이후 바람직하게는, 형성되는 디에틸암모늄 옥살레이트 염을 반응 혼합물로부터, 바람직하게는 여과에 의해 제거하고, 용매 교환을 수행하는 단계;
ii) 스코핀과 MDTG를 탄산칼륨과 같은 적절한 무기 염기의 존재하에서, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 110 ℃ 사이의 온도에서, 반응시켜 N-데메틸티오트로피움을 형성하고, 이후 바람직하게는, 반응 혼합물에 존재하는 무기 염을, 바람직하게는 여과에 의해, 제거하는 단계;
iii) 바람직하게는 N-데메틸티오트로피움을 함유하는 반응 혼합물을 물 또는 소금물로 처리하고 (이하에서 DTG로 지칭되는, 트랜스에스테르화 반응의 주요 부-생성물인 2-히드록시-2,2-디(티오펜-2-일)아세트산(X)을 제거),
Figure pct00007
얻어진 용액을 농축하여 용액으로부터 N-데메틸티오트로피움을 결정화한 후; 바람직하게는 여과 및 건조에 의해, HPLC로 99.0% 이상의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움을 단리하는 단계;
iv) N-데메틸티오트로피움을 브로모메탄과 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 사이의 온도에서, 반응시켜 티오트로피움 브로마이드를 형성시키고(여기에서 적어도 일부의 원하는 생성물이 반응 혼합물로부터 침전된다), 이후 바람직하게는 적절한 반-용매를 첨가하고 (추가의 침전이 발생), 선택적으로 이렇게 형성되는 티오트로피움 브로마이드를 적절한 불활성 용매 및 적절한 반-용매의 혼합물 중에서 추가로 슬러리화하고, 이렇게 형성되는 생성물을 바람직하게는 여과 및 건조에 의해 HPLC로 99.5% 이상의 순도로 단리하는 단계;
v) 티오트로피움 브로마이드를 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에서 결정화하여 HPLC로 99.5% 이상의 순도를 갖고 또한 단일의 무수 결정형의 생성물을 얻고; 이후 선택적으로 이렇게 형성된 티오트로피움 브로마이드를 미세화하는 단계.
바람직한 구현예에서, 디에틸아민과 스코핀 옥살레이트의 반응을 위한 단계 i)의 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 및 아세톤과 같은 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃ 사이의 온도에서 수행되며, 이는 약 45　℃보다 높은 온도는 스코핀의 스코폴린(XI)으로의 이성체화(isomerization)를 촉진하기 때문이다.
Figure pct00008
다른 바람직한 구현예에서, 트랜스에스테르화 반응을 위한 단계 ii)의 용매는 n-헵탄과 같은 탄화수소 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 n-헵탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 10 부피의 n-헵탄 및 1 부피의 디메틸포름아미드 비율의 n-헵탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물이다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 ii)의 무기 염기는 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘 및 포타슘 tert-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 무기 염기는 무수 탄산칼륨이다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 트랜스에스테르화 반응은 85 ℃ 내지 100 ℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 90 ℃ 내지 약 95 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 약 110 ℃보다 높은 온도에서는 유의한 양의 부-생성물인 DTG가 형성되며, 약 85 ℃보다 낮은 온도에서는 상기 반응이 느려진다.
단계 ii) 반응의 종료시, 상기 무기 염기는 여과에 의해 제거되고, 여과된 유기 용액(N-데메틸티오트로피움을 함유)을 소금물(brine) 또는 물로 세척하여 트랜스에스테르화 반응의 주요 부-생성물인 DTG를 제거한다. 상기 물 (또는 소금물) 세척 후 얻어지는 유기 용액은 HPLC로 적어도 90%의 N-데메틸티오트로피움을 함유한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 트랜스에스테르화 반응 혼합물의 정제방법을 제공하며, 상기 정제방법은 부-생성물인 DTG를 물 또는 소금물로 정화(purging)하여 HPLC로 적어도 90%의 N-데메틸티오트로피움을 함유하는 용액을 제공하는 것을 포함한다. 물 (또는 소금물) 세척 후 얻어지는 유기 용액은 활성탄(activated charcoal)으로 처리하여 색을 제거하고, 이후 감압 농축하여 생성물을 결정화한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 iv)의 메틸화 반응은 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 테트라히드로퓨란 또는 2-메틸테트라히드로퓨란과 같은 시클릭 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 아세톤과 테트라히드로퓨란의 혼합물 및 에틸 아세테이트와 테트라히드로퓨란의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 디메틸포름아미드이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 메틸화 반응은 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃ 사이의 1차 온도에서 (바람직하게는 약 8 내지 약 15 시간 동안) 수행된 후, 약 10 ℃ 내지 15 ℃ 사이의 2차 온도에서 (바람직하게는 약 5 시간까지 동안, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 시간 동안) 수행된 다음, 약 20 내지 25 ℃ 사이의 3차 온도에서 (바람직하게는 약 5 시간까지 동안, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 시간 동안) 수행된다. 이러한 온도 경사(gradient)를 따름으로써, 출발물질인 N-데메틸티오트로피움을 1.0% 이하의 수준으로 떨어뜨려 소모하고, 결과적으로 0.2% 미만의 N-데메틸티오트로피움의 잔류 함량을 갖는 티오트로피움 브로마이드를 얻는 것이 가능하다. 일부의 생성물이 상기 메틸화 반응 과정에서 침전하고, 반응이 종료될 때 2-메틸테트라히드로퓨란이 상기 반응 혼합물에 반-용매로서 첨가되어 더많은 생성물을 침전시킨다. 상기 반-용매의 첨가는 조(crude) 티오트로피움 브로마이드가 91% (이론치의 %)까지의 수율로 얻어지도록 한다. 상기에서 기술한 공정에 따라 얻어지는 생성물의 순도는 HPLC로 99.4% 이상이다. 그러므로, 다른 구현예에서, 본 발명은 HPLC로 99.4% 이상의 순도를 갖는 조(crude) 티오트로피움 브로마이드를 제조하는 방법을 제공한다.
상기한 공정에 따라 얻어지는 조(crude) 티오트로피움 브로마이드는 메탄올 및 아세톤의 혼합물로부터 결정화된다. 바람직하게는, 상기 물질을 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃ 사이의 온도에서 메탄올에 용해시키고, 용액의 온도를 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃ 사이에서 유지하면서 아세톤을 상기 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 얻어지는 용액을 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃ 사이의 온도로 냉각시하고, 얻어진 현탁액을 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃ 사이의 온도에서 약 2 시간 이상 교반한다. 원하는 생성물은 상기 혼합물의 냉각 과정에서 침전한다. 바람직하게는, 티오트로피움 브로마이드를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 바람직하게는 진공하에서, 감압 건조한다. 건조된 생성물은 HPLC로 99.5% 이상의 순도를 가지며, 단일의 무수 결정형을 나타낸다. X-선 분말 회절(XRPD) 디프랙토그램, 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램 및 열중량 분석(TGA) 써모그램을 각각 도 1, 2, 및 3에 나타낸다.
다른 바람직한 구현예에서, 메탄올/아세톤 결정화로부터 얻어지는 젖은(wet) 티오트로피움 브로마이드를 약 45 내지 약 55 ℃ 사이의 온도에서 1차로 진공 건조하고, 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 온도에서 2차로 진공 건조한다. 이러한 온도 경사는 건조 과정에서 티오트로피움 브로마이드의 분해를 회피한다. 티오트로피움 브로마이드를 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 온도에서 직접 건조할 경우, 건조 과정에서 N-데메틸티오트로피움으로의 분해가 약간 정도 발생한다; 예를 들어, HPLC로 99.91%의 순도를 갖고 HPLC에 의해 검출되는 잔류 N-데메틸티오트로피움이 없는(HPLC로 0.00%) 젖은 생성물을 111 ℃에서 감압하에서 밤새 건조하였다. 건조 후 얻어지는 물질은 99.87% 순수하였으며 N-데메틸티오트로피움의 함량은 (HPLC로) 0.07%이었다; 99.59%의 순도를 갖고 (HPLC로) 0.09%의 잔류 N-데메틸티오트로피움을 갖는 다른 젖은 생성물을 111 ℃에서 감압하에서 밤새 건조하였고, 건조된 물질의 순도는 99.43%로 감소하였고, N-데메틸티오트로피움의 함량은 0.25%로 증가하였다.
전형적으로, 감압하에서 약 90 ℃보다 높은 온도가 상기에서 기술된 티오트로피움 브로마이드의 무수 결정형을 얻기 위하여 요구된다. 결정화 단계로부터 얻어지는 젖은 물질은 메탄올 용매화물이며, 상기 메탄올 용매화물의 무수 결정형으로의 전환은 감압하에서 약 90 ℃보다 높은 온도에서 발생한다. 메탄올 용매화물 형태의 젖은 티오트로피움 브로마이드(도 4)를 90 ℃에서 9시간 이상 진공 건조하였으며; 생성물의 XRPD 디프랙토그램은 메탄올 용매화물과 무수 결정형의 혼합물을 나타낸다(도 5).
다른 바람직한 구현예에서, 조(crude) 티오트로피움 브로마이드의 결정화는 생성물을 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃ 사이의 온도에서 용해시키는 단계, 얻어진 용액을 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃ 사이의 온도로 냉각하는 단계, 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃ 사이의 온도에서 상기 현탁액을 약 2시간 동안 교반하는 단계에 의해 수행된다. 이후, 얻어진 생성물을 단리하고, 약 45 내지 약 55 ℃ 사이의 1차 온도에서 건조한 후, 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 2차 온도에서 건조한다. 또다른 구현예에서, 조(crude) 티오트로피움 브로마이드의 결정화는 (i) 생성물을 메탄올 중에 주위 온도(실온)에서 용해시키는 단계; (ii) 얻어진 용액을 진공하에서 최종 부피(예를 들어 6 부피)로 농축하는 단계, (iii) 35 ℃ 내지 60 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 아세톤을 첨가하는 단계, (iv) 얻어진 용액을 약 0 ℃ 내지 약 -5 ℃ 사이의 온도로 냉각하는 단계, (v) 현탁액을 약 0 ℃ 내지 약 -5 ℃ 사이의 온도에서 약 2 시간 동안 교반하는 단계, 및 (vi) 약 45 내지 약 55 ℃ 사이의 1차 온도에서 진공 건조한 후, 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 2차 온도에서 진공 건조하는 단계에 의해 수행된다.
다른 바람직한 구현예에서, 동일한 무수 결정형이, 티오트로피움 브로마이드의 결정화에 사용되는 메탄올과 아세톤의 비율과 관계없이, 얻어진다. 예를 들어, 티오트로피움 브로마이드는 여기에서 기술되는 공정에 따라 하기 비율을 갖는 메탄올과의 혼합물로부터 결정화되었다: 메탄올/아세톤(1:1), 메탄올/아세톤(1:3), 메탄올/아세톤(1:6), 메탄올/아세톤(3:1) 및 메탄올/아세톤(6:1). 얻어진 생성물(티오트로피움 브로마이드)의 XRPD 디프랙토그램을 도 6 내지 도 10에 나타낸다.
본 발명의 메탄올/아세톤 결정화로부터 얻어지는 티오트로피움 브로마이드는 바람직하게는 미세화시켜 흡입을 위한 적절한 입자 크기를 갖는 물질을 얻는다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정다형 형태를 유지하면서 입자 크기를 조절하기 위한 미세화 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 미세화 방법은 고압에서 캐비테이션(cavitation)을 유도하는 마이크로플루다이저(microfluidizer)를 사용하여 티오트로피움 브로마이드를 습식 분쇄(wet milling)하는 것을 포함한다. 전형적으로, 마이크로플루다이저는 노즐 또는 채널을 통하여 반-용매 중의 티오트로피움 브로마이드의 현탁액에 힘을 가하는 적어도 하나의 고압 펌프를 포함함으로써, 상기 슬러리가 입구(inlet)을 통하여 통과할 때 압력 증가를 야기하고 또한 현탁액이 상기한 채널/오리피스를 빠져나오면서 압력 감소를 야기한다. 이러한 압력 감소는 증기화(vaporization)를 발생시켜 캐비테이션 응력(cavitation stress) 및 입자 감소로 이어지는 유체 흐름(fluid stream) 중의 캐비테이션을 발생시키기에 충분한 압력 감소를 야기한다. 바람직하게는, 압력을 2000 bar까지 증가시킨 다음, 압력 강하(pressure drop) 시킨다. 오리피스/채널 내에서의 입자 대 입자 충돌 및 전단 응력은 또한 생성물의 분쇄를 촉진한다; 그러나, 상기 메커니즘 및 모든 이러한 메커니즘의 기여가 선행기술에 명확히 되어 있지는 않다. 상기한 효과는 압력, 챔버/오리피스 디자인, 및 통과 회수의 조절에 의해 조절될 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 구현예에서, 캐비테이션 및/또는 입자 대 입자 충돌 및/또는 전단 응력은, (i) "Z" 형 단일 또는 다중 슬롯 형태(geometry) 및/또는 (ii) "Y" 형 단일 또는 다중 슬롯 형태(geometry)로 이루어진 군으로부터 선택된 형태(geometry)를 특징으로 하는, 작은 채널을 통한 현탁액의 통과에 의해 촉진된다. 본 발명의 미세화 방법에서 사용되는 적합한 반-용매의 예는 헵탄과 같은 탄화수소이거나, 혹은 에틸 아세테이트이거나, 혹은 아세톤이거나, 혹은 2종 이상의 상기 용매의 혼합물을 포함한다.
상기에서 기술된 조건하에서 미세화한 후, 생성물은 바람직하게는 현탁액을 분무건조기에 공급함으로써 단리되며, 여기에서 상기 건조 온도는 바람직하게는 약 90 ℃ 이상이다. 선택적으로, 생성물은 미세화된 물질을 갖는 상기 현탁액을 여과한 후, 여과된 생성물을 진공하에서, 오븐에서, 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 온도에서 건조함으로써 또한 단리될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 특허청구되는 제조방법을 설명하기 위하여 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되는 것이 의도되지 않는다; 사소한 변형이 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 가해질 수 있다.
실시예 1: N- 데메틸티오트로피움의 제조
스코핀 옥살레이트(47 g; 0.19 mol)를 디에틸아민(188 ml; 1.85 mol)에 가하고, 아세톤(588 ml)을 가하였다. 혼합물을 40 ℃ 내지 45 ℃ 사이의 온도로 가열하고, 40 ℃ 내지 45 ℃에서 1시간 이상 교반하고, 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 아세톤(588 ml)을 여과된 염에 가하고, 현탁액을 40 ℃ 내지 45 ℃로 가열하고, 40 ℃ 내지 45 ℃에서 1시간 이상 교반하고, 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각하고 여과하였다. 아세톤 여과된 용액을 상기 여과된 아세톤/디에틸아민 용액과 혼합하였다. 아세톤(588 ml)을 상기 여과된 염에 가하고, 혼합물을 40 ℃ 내지 45 ℃로 가열하고, 40 ℃ 내지 45 ℃에서 1시간 이상 교반하고, 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각하고, 여과하고, 염을 아세톤(188 ml)으로 세척하였다. 상기 용액 및 세척액을 상기에서 이전에 혼합된 용액과 혼합하였다. 얻어진 용액에 디메틸포름아미드(30 ml)를 가하고, 혼합물을 45 ℃ 이하의 온도에서, 53 ml의 최종 부피까지, 진공 농축하였다. MDTG(53.11 g; 0.21 mol)를 가하고, 혼합물을 5분 이상 교반하였다. 이후, n-헵탄(296 ml)을 가하고, 제올룸 4A(Zeolum 4A)(23.5 g)를 가하고, 혼합물을 2시간 이상 실온에서 교반하였다. 제올룸을 여과하고, n-헵탄/DMF(30 ml; 3 ml)로 세척하였다. 무수 탄산칼륨(26.46 g; 0.19 mol)을 가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 90 ℃ 내지 95 ℃ 사이의 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 90 ℃ 내지 95 ℃에서 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물 중의 MDTG의 함량은 HPLC로 3.74%이었다. 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각하고, 2-메틸테트라히드로퓨란(876 ml)을 가하고, 혼합물을 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각하고, 여과하고, 염을 2-메틸테트라히드로퓨란(36 ml)으로 세척하였다. 세척액을 주 용액(main solution)과 혼합하고, 혼합한 용액을 소금물(brine)(423 ml)로 유기 용액 중의 DTG 함량이 0.68%일 때까지 세척하였다. 유기 용액 중의 N-데메틸티오트로피움의 함량은 HPLC로 90.58%이었다. 상기 유기 용액을 활성탄으로 처리하고, 활성탄을 여과하고, 2-메틸테트라히드로퓨란으로 세척하고, 세척액을 주 용액과 혼합하였다. 혼합한 용액을 71 ml의 최종 부피까지 45 ℃ 이하의 온도에서 진공 농축하였다. 현탁액을 -20 ℃ 내지 -15 ℃로 냉각하고, -20 ℃ 내지 -15 ℃에서 12시간 이상 교반하고, 생성물을 여과하고, 미리 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시킨 이소프로판올(94 ml)로 세척하고, 건조하였다. N-데메틸티오트로피움(20.24 g)을 HPLC로 99.36%의 순도로 얻었다.
실시예 2: 조( crude ) 티오트로피움 브로마이드의 제조
N-데메틸티오트로피움(66 g; 0.17 mol)을 디메틸포름아미드(330 ml)에 용해시키고, 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 사이의 온도로 냉각하였다. 2-메틸테트라히드로퓨란 중의 브로모메탄의 용액(132 ml; 0.72 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 중의 N-데메틸티오트로피움의 함량은 HPLC로 3.6%이었다. 이후, 반응 혼합물을 10 ℃ 내지 15 ℃ 사이의 온도로 가열하고, 이 온도 범위에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물 중의 N-데메틸티오트로피움의 함량은 1.7%로 감소하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도로 가열하고, 이 온도 범위에서 1시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물 중의 N-데메틸티오트로피움의 함량은 HPLC로 1.0%로 감소하였다. 2-메틸테트라히드로퓨란(594 ml)을 미리 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시킨 상기 반응 혼합물에 가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도를 유지하면서 현탁액을 1시간 이상 교반하고, 생성물을 여과하고, 미리 0 ℃ 내지 5 ℃ 사이의 온도로 냉각시킨 2-메틸테트라히드로퓨란(297 ml)으로 세척하였다. 생성물의 순도는 99.48%이었으며, N-데메틸티오트로피움의 함량은 (HPLC로) 0.33%이었다. 상기 젖은 생성물을 디메틸포름아미드(297 ml) 중에서 1시간 이상 재-슬러리화하고, 여과하고, 미리 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시킨 2-메틸테트라히드로퓨란(297 ml)으로 세척하고, 건조하였다. 조 티오트로피움 브로마이드(80.4 g; 이론적 수율의 97.3%)를 99.77%의 순도로 또한 (HPLC로) 0.16%의 N-데메틸티오트로피움의 잔류 함량으로 얻었다.
실시예 3: 조 티오트로피움 브로마이드의 재결정화
조 티오트로피움 브로마이드(79 g)을 환류 온도에서 메탄올(3555 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하고, 필터를 메탄올로 세척하였다. 여액을 474 ml의 최종 부피로 진공 농축하였다. 혼합물을 35 ℃ 내지 45 ℃ 사이의 온도로 유지하면서, 아세톤(79 ml)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃ 내지 -5 ℃ 사이의 온도로 냉각하고, 0 ℃ 내지 -5 ℃에서 2시간 이상 교반하였다. 생성물을 여과하고, 미리 -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이의 온도로 냉각시킨 아세톤(63 ml)으로 세척하였다. 상기 젖은 생성물을 50 ℃에서 밤새 진공 건조하고, 이후 111 ℃에서 8시간 이상 진공 건조하였다. 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 디프랙토그램을 나타내고 또한 HPLC로 99.87%의 순도를 갖는 무수 결정형의 티오트로피움 브로마이드(62.91 g)가 얻어졌다. 상기 생성물 중의 N-데메틸티오트로피움의 함량은 HPLC로 0.03%이었다.
실시예 4: 티오트로피움 브로마이드의 미세화
티오트로피움 브로마이드(9 g)를 에틸 아세테이트(89.7 g) 중에 현탁시키고, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 교반한 후, 상기 현탁액을 5 kPsi(345 bar)의 압력으로 작동되는 실험실 규모의 고압 캐비테이션(High Pressure Cavitation) 장비에 16 사이클 동안 공급하였다. 상기 캐비테이션 단계 후, 현탁액을 다음 단계에서 사용하기 위하여 홀딩 용기(holding vessel)로 옮겼다. 5 ml/min의 공급속도(feed rate) 및 100℃의 건조 온도로 교반하면서, 상기 현탁액을 실험실 규모의 분무건조기에 공급하였다.
단리된 생성물은, 도 11에 도시된 바와 같이, Dv10 = 0.71 ㎛; Dv50 = 2.82 ㎛; Dv90 = 5.22 ㎛; 스팬(span) = 1.6의 입자 크기 분포를 가지면서 출발물질과 동일한 XRPD를 나타내었다.
본 발명에 따라 얻어진 미세화된 무수 결정형의 티오트로피움 브로마이드를 X-선 분말 회절로 분석하였다. 구리 원(Cu/Kα=1.54056 Å)이 장착된 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절 시스템을 사용하여 X-선 분말 패턴을 기록하였다. 하기 표는 특징적 피크를 열거한 것이다.
미세화된 무수 결정형의 티오트로피움 브로마이드의 X-선 분말 리플렉션(reflections)
2θ[°] d [Å]
8.66 10.22
11.59 7.64
12.77 6.93
13.80 6.42
14.83 5.98
15.41 5.75
16.46 5.38
16.68 5.32
17.09 5.19
17.20 5.15
17.52 5.06
18.93 4.69
19.33 4.59
20.03 4.43
20.60 4.31
21.48 4.14
22.04 4.03
22.74 3.91
23.19 3.84
24.05 3.70
24.59 3.62
25.25 3.53
25.54 3.49
25.85 3.45
26.34 3.38
26.80 3.33
27.80 3.21
28.82 3.10
29.21 3.06
30.07 2.97
30.94 2.89
31.28 2.86
31.71 2.82
32.32 2.77
33.12 2.71
33.93 2.64
34.23 2.62

Claims (31)

  1. 하기 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드의 제조방법:
    i) 스코핀 옥살레이트를 디에틸아민과 불활성 용매 중에서 반응시켜 스코핀을 형성하는 단계;
    ii) 스코핀과 메틸 디-(2-디티에닐)글라이콜레이트(MDTG)를 무기 염기의 존재하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 N-데메틸티오트로피움을 형성하는 단계;
    iii) N-데메틸티오트로피움을 브로모메탄과 불활성 용매 중에서 반응시켜 티오트로피움 브로마이드를 형성하는 단계;
    iv) 티오트로피움 브로마이드를 메탄올과 아세톤의 혼합물 중에서 결정화하는 단계, 및 이후 선택적으로,
    v) 상기 형성된 티오트로피움 브로마이드를 미세화하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    i) 단계 i)에서 스코핀 옥살레이트와 디에틸아민과의 반응에 의해 형성되는 디에틸암모늄염을 여과에 의해 제거하는 단계; 및
    ii) 상기 반응 용매를 교환하는 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    i) 단계 ii)에서 스코핀과 MDTG와의 트랜스에스테르화 반응 과정에서 형성되는 무기 염을 여과에 의해 제거하는 단계; 및
    ii) 상기 N-데메틸티오트로피움-함유 용액을 물 또는 소금물로 세척하는 단계; 및
    iii) 얻어진 유기 용액을 농축하여 생성물을 결정화한 후, 상기 생성물을 여과 및 건조하여 HPLC로 99.0% 이상의 순도를 갖는 N-데메틸티오트로피움을 얻는 단계.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) N-데메틸티오트로피움과 브로모메탄과의 반응에 의해 형성되는 티오트로피움 브로마이드를 상기 반응 혼합물로부터 침전시킨 후, 반-용매의 첨가에 의해 추가의 생성물을 침전시키고, 선택적으로
    ii) 형성되는 티오트로피움 브로마이드를 불활성 용매 및 반-용매의 혼합물 중에서 재-슬러리화하고;
    iii) 티오트로피움 브로마이드를 여과 및 건조하여 HPLC로 99.4% 이상의 순도를 갖는 생성물을 단리하는 것을
    특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올 및 아세톤의 결정화로부터 얻어지는 티오트로피움 브로마이드가 HPLC로 99.5% 이상의 순도를 갖고, 단일의 무수 결정형인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 i)의 불활성 용매가 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 및 아세톤과 같은 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 i)의 반응이 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃ 사이, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 45 ℃ 사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 트랜스에스테르화 반응을 위한 단계 ii)의 용매가 n-헵탄과 같은 탄화수소 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매가 n-헵탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 트랜스에스테르화 반응을 위한 용매가 10 부피의 n-헵탄 및 1 부피의 디메틸포름아미드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 ii)의 무기 염기가 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 바람직하게는 무수 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 ii)의 트랜스에스테르화 반응이 약 80 ℃ 내지 약 110 ℃ 사이, 바람직하게는 약 85 ℃ 내지 약 100 ℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 90 ℃ 내지 약 95 ℃ 사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제3항에 있어서, 단계 ii)에서 물 또는 소금물 세척 후 얻어지는 유기 용액를 활성탄으로 처리하여 색을 제거하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 iii)의 메틸화 반응을 위한 용매가 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 테트라히드로퓨란 또는 2-메틸테트라히드로퓨란과 같은 시클릭 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 아세톤과 테트라히드로퓨란의 혼합물 및 에틸 아세테이트와 테트라히드로퓨란의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 iii)의 메틸화 반응이 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃ 사이의 온도에서 수행된 후, 약 10 ℃ 내지 15 ℃ 사이의 온도에서 수행된 다음, 약 20 내지 25 ℃ 사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계 iv)에서 티오트로피움 브로마이드의 결정화가 생성물을 메탄올과 아세톤 중에 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃ 사이의 온도에서 용해시킨 후, 약 0 ℃ 내지 약 -5 ℃ 사이의 온도로 냉각시킨 다음, 생성물의 여과 및 건조에 의한 단리에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 메탄올/아세톤 결정화로부터 단리되는 젖은 티오트로피움 브로마이드가 약 45 내지 약 55 ℃ 사이의 1차 온도에서 진공 건조된 후, 약 100 ℃ 내지 약 125 ℃ 사이의 2차 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, 티오트로피움 브로마이드의 결정화가 (i) 생성물을 메탄올 중에 주위 온도(실온)에서 용해시키는 단계; (ii) 상기 메탄올 용액을 진공하에서 농축하는 단계, (iii) 상기 용액의 온도를 약 35 ℃ 내지 약 60 ℃ 사이로 유지하면서 아세톤을 첨가하는 단계, (iv) 상기 용액을 약 0 ℃ 내지 약 -5 ℃ 사이의 온도로 냉각하는 단계, 및 (v) 생성물을 여과 및 건조에 의해 단리하는 단계에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 v)의 미세화 전에 티오트로피움 브로마이드가 용해되지 않는 용매 중에 티오트로피움 브로마이드를 현탁시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 용매가 헵탄과 같은 탄화수소이거나, 혹은 에틸 아세테이트이거나, 혹은 아세톤이거나, 혹은 2종 이상의 상기 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제1항에 있어서, 단계 v)의 미세화가 분쇄기에서 캐비테이션(cavitation) 및/또는 입자 대 입자 충돌 및/또는 전단 응력에 의해 달성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 캐비테이션 및/또는 입자 대 입자 충돌 및/또는 전단 응력이, (i) "Z" 형 단일 또는 다중 슬롯 형태 및/또는 (ii) "Y" 형 단일 또는 다중 슬롯 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 형태를 특징으로 하는, 작은 채널을 통한 상기 현탁액의 통과에 의해 촉진되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 압력을 2000 bar까지 증가시킨 다음, 압력 강하(pressure drop) 시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 티오트로피움 브로마이드를 분말 형태로 단리하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 단리 단계가 여과 및 오븐에서의 건조 또는 분무 건조를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 분무 건조 단계가 약 90℃ 이상의 건조 온도를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제1항에 있어서, 단계 iv)에서 결정화로부터 얻어지는 티오트로피움 브로마이드의 결정형이 단계 v)의 미세화 과정에서 유지되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제29항에 있어서, 티오트로피움 브로마이드의 결정형이 무수물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 단계 v)의 미세화로부터 얻어진 결정형이 상기 단리 단계 과정에서 유지되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
WO2014042605A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Mahmut Bilgic New tiotropium bromide crystalline form
CN104557905B (zh) * 2013-10-16 2018-02-23 天津金耀集团有限公司 一种噻托溴铵中间体的制备方法
KR20170019544A (ko) 2015-08-11 2017-02-22 삼성디스플레이 주식회사 곡면 액정표시장치 및 이의 제조방법
CN105807524B (zh) * 2016-05-30 2019-04-16 京东方科技集团股份有限公司 阵列基板、显示面板及显示装置
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
WO2018154596A1 (en) * 2017-02-22 2018-08-30 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. Process for synthesis of tiotropium bromide monohydrate
PT115583B (pt) 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
CN114890997A (zh) * 2022-04-20 2022-08-12 江苏联环药业股份有限公司 一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008092833A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von scopiniumsalzen
US20090247747A1 (en) * 2006-07-10 2009-10-01 Sicor, Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US648632A (en) 1898-05-16 1900-05-01 John A Parker Composite board.
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
GB0100753D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Bate Matthew Data system
RS50441B (sr) * 2001-06-22 2010-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CN101166738B (zh) 2005-05-02 2011-06-01 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托溴铵的新晶型
MX2007013691A (es) 2005-05-02 2008-01-21 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio.
CA2619650A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
ES2396978T5 (es) * 2005-12-19 2015-12-04 Sicor, Inc. Forma cristalina novedosa de bromuro de tiotropio y procedimiento para la preparación de la misma
WO2007075838A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
SI1869035T2 (sl) * 2005-12-19 2015-12-31 Sicor, Inc. Nove kristalne oblike tiotropij bromida in postopek njihove priprave
EP2240477B8 (en) 2008-01-10 2014-12-10 Generics [UK] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
TW201020247A (en) * 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
NZ624602A (en) 2009-08-07 2015-11-27 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
CN101863885B (zh) * 2010-06-03 2012-05-30 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090247747A1 (en) * 2006-07-10 2009-10-01 Sicor, Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
WO2008092833A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von scopiniumsalzen

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