KR20030062439A - 항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법 - Google Patents

항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030062439A
KR20030062439A KR10-2003-7008327A KR20037008327A KR20030062439A KR 20030062439 A KR20030062439 A KR 20030062439A KR 20037008327 A KR20037008327 A KR 20037008327A KR 20030062439 A KR20030062439 A KR 20030062439A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
trofenol
ester
vii
solvent
Prior art date
Application number
KR10-2003-7008327A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100853109B1 (ko
Inventor
반홀쳐롤프
그라울리히만프레트
륏트케스펜
마테스안드레아스
마이쓰너헬무트
슈페히트페터
브뢰더볼프강
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7668836&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20030062439(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20030062439A publication Critical patent/KR20030062439A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100853109B1 publication Critical patent/KR100853109B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 (1α, 2β, 4β, 5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-브로마이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법 {Method for producing the anticholinergic agent tiotropium bromide}
본 발명은 (1α, 2β, 4β, 5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-브로마이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
화합물 (1α, 2β, 4β, 5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716호로부터 공지되어 있으며, 화학 구조는 다음과 같다:
이들 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 티오트로퓸브로마이드(BA679)라는 이름으로 공지되어 있다. 티오트로퓸 브로마이드는 매우 효과적인 항콜린제이므로 천식 또는 COPD(만성 폐색성 폐 질환)의 치료에 있어서 치료학적 이익을 제공한다.
티오트로퓸 브로마이드는 흡입에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 적당한 캡슐(흡입체; inhalette)에 충전되는 적당한 흡입성 분말을 사용할 수 있으며, 이는 상응하는 분말 흡입기를 사용하여 투여한다. 또한, 적당한 흡입성 에어로졸을 사용하여 투여할 수도 있다. 이들도 분사제 가스로서, 예를 들면, HFA134a, HFA227 또는 이의 혼합물을 함유하는 분말화된 흡입성 에어로졸을 포함한다.
티오트로퓸 브로마이드는, 이의 탁월한 효능 측면에서, 치료 용량을 적게 하여 사용할 수 있다. 한편으로는, 이것은 사용하고자 하는 제형의 약제학적 제조에 있어서 특정한 요구를 부여하며, 다른 한편으로는, 생성물이 우수한 수율 뿐만 아니라 아주 뛰어난 순도로 제조되도록 티오트로퓸 브로마이드를 합성하기 위한 공업적인 공정을 개발할 것을 특히 필요로 한다.
유럽 공개특허공보 제418 716호에는 티오트로퓸 브로마이드를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 이는 다음의 반응식 1에 도시되어 있는 방법에 상응한다.
반응식 1 :
제1 단계에서, 스코핀(II)을 메틸 디-(2-티에닐)-글리콜레이트(III)와 반응시켜 디-(2-티에닐)글리콜산 스코핀 에스테르(IV)를 형성한 다음 이를 4급화하여 티오트로퓸 브로마이드를 형성한다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 유럽 공개특허공보 제418 716호에 기재된 것과는 다른 방법으로 합성할 경우 티오트로퓸 브로마이드를 훨씬 더 순수한 형태로 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 놀랍만큼 보다 유리한 대안적인 방법이 도 2에 도시되어 있다.
반응식 2 :
당해 기술분야에 공지되어 있는 트로펜올(V)을 출발물질로 하여 이를 디-(2-티에닐)-글리콜산 유도체(VI)와 반응시키면, 먼저 트로펜올 디-(2-티에닐)-글리콜레이트(VII)가 형성된다. 이의 올레핀성 이중결합을 에폭시화하면, 상기 화합물(VII)이 상응하는 스코핀 에스테르(IV)로 전환된다.
따라서, 본 발명은 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 산화시켜 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 형성한 다음, 메틸 브로마이드를 사용하여 이를 4급화시켜 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 형성함을 특징으로 하는 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
본 발명에 따르는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 중추적인 중요성 때문에, 또 다른 양태에서, 본 발명은 일반적으로, 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 임의로 산 부가염 형태인 화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 제조하기 위한 임의로 산 부가염 형태인 화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 용도에 관한 것이다. 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 제조하기 위해 화학식 VII의 트로펜올 에스테르가 산 부가염의 형태로 사용되는 경우, 이러한 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 및 헥사플루오로포스페이트로부터 선택되며, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드가 특히 바람직하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 제1 단계에서 화학식 V의 트로펜올을 임의로 산 부가염 형태로 하여 화학식 VI의 에스테르와 반응시켜 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 형성한 다음, 제2 단계에서, 에폭시화하여 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 형성하고, 이어서, 제3 단계에서, 메틸 브로마이드를 사용하여 4급화하여 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 수득함을 특징으로 하는, 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 VI에서,
R은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시, -S-메틸, -S-에틸 및 -S-페닐로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
화학식 VII
화학식 IV
화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 출발물질로서의 화학식 V의 트로펜올의 중추적인 중요성으로 인해, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 출발물질로서의, 임의로 산 부가염 형태인 화학식 V의 트로펜올의 용도에 관한 것이기도 하다.
화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 제조하기 위해, 트로펜올을 임의로 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 및 헥사플루오로포스페이트로부터 선택된 산 부가염 형태, 바람직하게는 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 형태, 가장 바람직하게는 하이드로클로라이드 형태로 하여 적당한 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, THF, 디옥산, 디메틸아세트아미드, DMF 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 용매, 보다 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, THF, 디옥산, 디메틸아세트아미드, DMF 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠에 용해시키며, 이때 용매로서 톨루엔이 가장 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 유입되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 0.5 내지 3ℓ, 바람직하게는 0.75 내지 2.5ℓ, 가장 바람직하게는 1.25 내지 1.75ℓ의 유기 용매를 사용한다.
트로펜올을 산 부가염의 형태로 사용하는 경우, 생성된 혼합물에 염기를 첨가하여 트로펜올을 유리시킨다. 본 발명에 따르는 적당한 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이며, 유기 아민이 특히 바람직하다. 사용할 수 있는 유기 아민에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 암모니아이며, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 암모니아를 사용하는 것이 특히 바람직하고, 암모니아가 가장 특히 바람직하다. 사용되는 트로펜올염 1몰당 아민을 1몰 이상, 바람직하게는 1.25 내지 2.5몰,가장 바람직하게는 1.5 내지 2몰의 양으로 첨가한다. 아민은 0 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 50℃, 가장 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 첨가할 수 있다. 아민을 첨가한 후, 수득된 현탁액을 일정한 온도에서 0.1 내지 5시간, 바람직하게는 0.5 내지 2.5시간, 가장 바람직하게는 0.75 내지 1.5시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득된 암모늄염을 여과하고 임의로, 상기한 유기 용매로 세척한다. 유입되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 0.1 내지 1.5ℓ, 바람직하게는 0.3 내지 1.0ℓ의 용매를 사용한다.
승온, 바람직하게는 30 내지 80℃, 가장 바람직하게는 40 내지 60℃에서 용매의 일부를 진공에서 증류 제거시킨다. 증류 온도는 당연히 사용되는 용매의 선택에 따라 좌우된다. 용매의 선택에 따라, 앞서 명시한 온도 범위에서 증류가 수행되도록 진공을 조절한다. 유입되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 0.25 내지 2ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 1.5ℓ의 용매가 증류 제거된다. 명시된 양의 용매가 증류 제거된 후, 반응 용액을 0 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 35℃의 온도로 냉각시키고 화학식 VI의 디-(2-티에닐)글리콜산 유도체를 가한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화학식 VI의 디-(2-티에닐)글리콜산 유도체는 R이 하이드록시, 메톡시, 에톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페놀옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시, -S-메틸, -S-에틸 또는 -S-페닐을 나타내는 화학식 VI의 화학물이다. R이 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시 또는 하이드록시인 화학식 VI의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. R이 하이드록시인 화합물을 화학식 VI의 화합물로 사용하는 경우, 반응을 카보닐디이미다졸, 카보닐디-1,2,4-트리아졸, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 에틸-디메틸아미노프로필카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에서 수행할 수 있다. 유입되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 화학식 VI의 화합물 1 내지 2몰을 사용한다. 본 발명에 따르면, 화학식 VI의 화합물은 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 양으로 사용되며, 가장 바람직하게는 화학식 V의 화합물에 비해 화학양론량으로 사용된다. 수득된 반응 혼합물을 임의로 가열하여 용액을 형성할 수 있다. 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 약 45 내지 55℃ 범위의 온도를 선택한다.
이어서, 이렇게 하여 수득된 용액을 상기한 용매 중의 하나, 바람직하게는 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 혼합물을 제조하는 데 사용되는 용매 중의 무기 염기 또는 유기 염기의 또 다른 용액 또는 혼합물에 가한다. 염기를 함유하는 용액 또는 혼합물을 제조하기 위해, 유입되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 0.2 내지 2.0ℓ, 바람직하게는 0.4 내지 1.5ℓ, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0ℓ의 용매를 사용한다. R이 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 페닐옥시, -S-메틸, -S-에틸 또는 -S-페닐인 경우, 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 사용되는 유기 염기는 바람직하게는 유기 아민, 가장 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 사이클릭 아민, 예를 들면, DBU 또는 피리딘이다. 적당한 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘의 알콕사이드 및 수소화물, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드,칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드이다. 가장 바람직하게는, 사용되는 무기 염기는 상기한 수소화물 또는 알콕사이드 중의 하나, 바람직하게는 상기한 수소화물 중의 하나이며, 본 발명에 따르면, 수소화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 화학식 V의 트로펜올 1몰당 화학양론량 이상의 염기를 사용한다. 화학식 V의 트로펜올 1몰당 바람직하게는 1 내지 3몰, 가장 바람직하게는 1.25 내지 2.5몰, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 내지 2몰의 염기를 사용한다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 용액을 바람직하게는 0.2 내지 2.0시간, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5시간에 걸쳐 상기한 염기 함유 용액 또는 혼합물과 배합한다. R이 메톡시 또는 에톡시인 에스테르를 화학식 VI의 화합물로서 사용하는 경우, 예를 들면, 생성된 알콜을 40 내지 90℃, 바람직하게는 50 내지 80℃, 가장 바람직하게는 60 내지 75℃에서, 진공하에, 바람직하게는 150 내지 500mbar, 가장 바람직하게는 200 내지 350mbar, 특히 바람직하게는 250 내지 300mbar에서 증류시킬 필요가 있다. 이러한 과정은 반응 평형을 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 쪽으로 이동시킨다. 이러한 반응 조건하에서, 용매의 일부도 증류 제거된다. 증류를 완료한 후(약 5 내지 10시간), 경우에 따라, 증류 제거된 양의 용매를 반응 용액에 첨가할 수 있다.
어떠한 경우에는, 일단 증류가 완료되면, 수득된 용액을 다시 40℃ 미만, 바람직하게는 0 내지 35℃, 가장 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 일정한 온도에서 상기 혼합물에 염산을 0.2 내지 2시간, 바람직하게는 0.4 내지 0.6시간 동안 가한다. 염산은 수용액의 형태로 또는 가스로서 첨가할 수 있으며; 수용액을 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 물에 용해시킨 진한 염산(35%)을 첨가한다. 사용되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당 1 내지 4몰, 바람직하게는 1.5 내지 3몰, 가장 바람직하게는 2.0 내지 2.5몰의 HCl을 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 V의 트로펜올 1몰당, 물 10 내지 20ℓ, 바람직하게는 12 내지 17ℓ에 용해시킨 36% 수성 염산을 바람직하게는 0.1 내지 0.4kg, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.25kg의 양으로 가한다.
모든 물질을 첨가하여 이들 혼합물을 완전히 교반한 후, 수성 상을 분리 제거한다. 이어서, 이를 적당한 수-불혼화성 유기 용매로 세척한다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 수-불혼화성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 경우에 따라, 수성 상을 추출하는 데 사용된 첫번째 유기 상은 버리고 추출 공정을 한번 더 반복수행한다.
임의로 상기한 수-불혼화성 용매 중의 하나로 미리 세척한 후, 수성 상을 수-혼화성 용매와 1회 이상 혼합한다. 최초 유입된 화학식 V의 트로펜올 1몰당 바람직하게는 1 내지 5ℓ, 보다 바람직하게는 2 내지 4ℓ, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3.5ℓ의 수-불혼화성 용매를 사용한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘으로부터 선택된 무기 염기, 특히 바람직하게는 탄산나트륨과 배합하여 pH를 7.5 내지 11, 바람직하게는 8 내지 10으로 조절한다. 무기 염기는 수용액의 형태로 첨가하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따라, 사용되는 화학식 V의 트로펜올 1몰당, 물 0.25 내지 1.5ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 1ℓ, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.8ℓ에 용해시킨 무기 염기 0.05 내지 0.4kg, 바람직하게는 0.1 내지 0.2kg을 첨가하는 것이 특히 바람직하다.
수득한 반응 혼합물을 완전히 혼합한 후, 수성 상을 분리하여 앞서 언급한 수-불혼화성 용매로 1회 이상 추출한다. 최초 사용된 화학식 V의 트로펜올 1몰당 총 1 내지 8ℓ, 바람직하게는 2 내지 6ℓ, 가장 바람직하게는 3 내지 5ℓ의 상기한 수-불혼화성 용매를 사용하여 수성 상을 추출한다. 이어서, 합한 유기 상을 승온, 바람직하게는 30 내지 90℃, 가장 바람직하게는 50 내지 70℃에서 증류시켜 용매를 함유하지 않도록 한다. 앞서 명시한 온도 범위는, 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 사용되는 용매의 선택에 따라 크게 좌우된다. 경우에 따라, 온도가 앞서 정의한 온도 범위내로 유지되도록 용매를 증류 제거하기 위해 진공을 사용할 수도 있다. 앞서 정의한 최대 온도 범위 미만에서 증류 제거되는 용매를 사용할 경우, 최대 증류 온도는 당연히 해당 용매의 비점이 될 것이다.
증류 후에 잔류하는 잔류물을 유기 용매에 용해시킨다. 이러한 용매는 화학식 VII의 화합물을 형성하기 위해 본원 명세서에 따라 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 반응을 수행하는 데 사용될 수 있는 용매로부터 선택할 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 것과 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 최초 사용된 화학식 V의 트로펜올 1몰당 1 내지 5ℓ, 바람직하게는 1.5 내지 4ℓ, 보다 바람직하게는 2 내지 3ℓ의 용매를 사용하여 잔류물을 용해시킨다. 이렇게 하여 수득된 용액을, 용매의 비점 이하, 바람직하게는 50 내지 100℃, 가장 바람직하게는 80 내지 95℃로 가열한다. 가열한 용액을 -10 내지 20℃, 바람직하게는 0 내지10℃의 온도 범위로 서서히 냉각시킨다. 화학식 VII의 트로펜올 에스테르가 무색 결정의 형태로 수득되며, 이를 분리하여 건조시킨다. 건조는 불활성 가스하에 30 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, 이렇게 하여 수득된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 후술되는 바와 같이 에폭시화하여 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 형성한다. 적당한 용매, 바람직하게는 물, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택되는 용매, 가장 바람직하게는 디메틸포름아미드를 적당한 반응 장치에 넣어 30 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도로 가열한다. 사용되는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 2 내지 10ℓ, 바람직하게는 3 내지 8ℓ, 보다 바람직하게는 4 내지 7ℓ, 가장 바람직하게는 5 내지 6ℓ의 용매를 사용한다. 상기한 바와 같이 가열한 용매에 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 가하여 생성된 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때가지 일정한 온도에서 교반한다.
이어서, 상기 용액에 에폭시화제를 20 내지 50℃, 바람직하게는 35 내지 45℃의 온도에서 배취식으로 가한다. 바람직한 에폭시화제는 바람직하게는 H2O2와 혼합된 오산화바나듐, 가장 바람직하게는 오산화바나듐과 배합된 H2O2-우레아 착물이다. 과산화수소-우레아 착물 및 오산화바나듐을 배취식으로 가하는 것이 바람직하며, 또한 물을 첨가하는 것이 가장 바람직하다. 사용되는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 과산화수소-우레아 착물 0.1 내지 0.5kg, 바람직하게는 0.15 내지 0.3kg, 물 0.1 내지 1.0ℓ, 바람직하게는 0.15 내지 0.7ℓ, 가장 바람직하게는 0.2내지 0.4ℓ 뿐만 아니라 오산화바나듐 0.001 내지 0.1kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.05kg, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.025kg을 사용한다. 모든 물질을 첨가한 후, 혼합물을 30 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도에서 1 내지 6시간, 바람직하게는 1.5 내지 4시간, 보다 바람직하게는 2 내지 3시간 동안 교반한다.
이어서, 이를 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도 범위로 냉각시킨 다음 염산을 사용하여 pH를 2.5 내지 5.5, 바람직하게는 3.5 내지 4.5로 조절한다. 염산은 수용액의 형태로 또는 가스로서 첨가할 수 있으며, 수용액을 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 물에 용해시킨 진한 염산(36%)을 첨가한다. 완전 혼합한 후, 무기염, 바람직하게는 아황산수소나트륨을 가한다. 이는 수용액 형태로 가하는 것이 바람직하다. (각각의 경우, 사용되는 화학식 VII의 화합물 1몰당) 물 0.1 내지 1ℓ, 바람직하게는 0.3 내지 0.7ℓ에 용해시킨 20 내지 100g, 바람직하게는 30 내지 80g, 가장 바람직하게는 40 내지 60g의 무기염을 사용되는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당에 대해 가하는 것이 가장 바람직하다. 용매의 일부가 20 내지 50℃, 바람직하게는 30 내지 40℃의 내부 온도에서 증류 제거된다. 유입되는 화합물 1몰당 약 2 내지 8ℓ, 바람직하게는 3 내지 6ℓ의 용매가 제거된다. 약 15 내지 25℃로 냉각시킨 후, 클라셀(Clarcel)(셀리트)을 (유입되는 화학식 VII의 화합물 1몰당 약 40 내지 100g, 바람직하게는 60 내지 80g의 양으로) 가한다. 염산, 바람직하게는 묽은 수성 염산을 다시 가하여, 1 내지 3, 바람직하게는 1.5 내지 2.5의 pH를 수득한다. (유입되는 화학식 VII의 화합물 1몰당) 물 5내지 15ℓ, 바람직하게는 8 내지 12ℓ에 용해시킨 36% 염산 10 내지 30g, 바람직하게는 15 내지 20g을 사용되는 화학식 VII의 화합물 1몰당에 대해 사용하는 것이 바람직하다.
수득한 용액을 여과하고, 임의로, 적당한 수-불혼화성 용매를 사용하여 1회, 2회 또는 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 및 n-부틸아세테이트로부터 선택된 수-불혼화성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 수성 상을 추출하는 데 사용된 유기 상은 버린다.
임의로 앞서 언급한 수-불혼화성 용매 중의 하나로 미리 세척한 후, 수성 상을 수-불혼화성 용매와 다시 한번 혼합한다. 최초 유입된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 수-불혼화성 용매를 1 내지 5ℓ, 바람직하게는 2 내지 4ℓ, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3.5ℓ의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 생성되는 혼합물을 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘, 특히 바람직하게는 탄산나트륨과 배합하여 pH를 8 내지 11, 바람직하게는 9 내지 10.5로 조절한다. 무기 염기는 수용액의 형태로 가하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따라, 사용되는 화학식 VII의 에스테르 1몰당 0.25 내지 2ℓ, 바람직하게는 0.75 내지 1.25ℓ의 물에 용해시킨 0.05 내지 0.4kg, 바람직하게는 0.05 내지 0.3kg의 탄산나트륨을 가하는 것이 가장 바람직하다.
수득한 반응 혼합물을 완전 혼합한 후, 수성 상을 분리하여 앞서 언급한 수-불혼화성 용매로 1회 이상 추출한다. 최초 사용된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 총 1 내지 5ℓ, 바람직하게는 2 내지 4ℓ의 상기한 수-불혼화성 용매를 사용하여 수성 상을 추출한다. 이어서, 합한 유기 상을 바람직하게는 25 내지 50℃, 가장 바람직하게는 30 내지 40℃에서 증류시켜 용매를 함유하지 않도록 한다. 앞서 명시한 온도 범위는, 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 사용되는 용매의 선택에 따라 크게 좌우된다. 경우에 따라, 온도가 앞서 정의한 온도 범위내로 유지되도록 용매를 증류 제거하기 위해 진공을 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 증류는 500 내지 800mbar, 바람직하게는 600 내지 700mbar에서 약한 진공하에 수행한다. 최초 유입된 화학식 VII의 에스테르 1몰당 약 2 내지 6ℓ, 바람직하게는 3 내지 5ℓ의 용매가 증류 제거된다.
가능하게는, 이 시점에서 2급 아민 형태의 불순물을 제거할 필요가 있을 수 있다. 본 발명에 따르면, 이는 유기 카복실산 할라이드, 바람직하게는 아세틸 클로라이드, 프로피온산 클로라이드 또는 부티르산 클로라이드로부터 선택되는 산 할라이드를 사용함으로써 수행한다. 아세틸 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 최초 사용된 화학식 VII의 에스테르 1몰당, 통상적으로 5 내지 30g, 바람직하게는 10 내지 20g의 카복실산 할라이드를 사용한다. 15 내지 25℃에서 카복실산 할라이드를 첨가한 후, 혼합물을 일정 온도에서 15분 내지 1.5시간, 바람직하게는 30 내지 45분 동안 교반한다.
이어서, 혼합물을 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도로 되도록 하고, 염산을 사용하여 pH를 1 내지 3, 바람직하게는 1.5 내지 2.5로 조절한다. 염산은 수용액의 형태로 또는 가스로서 첨가할 수 있으며; 수용액으로서 첨가하는것이 바람직하다. 물에 용해시킨 진한 염산(36%)을 가하는 것이 바람직하다. (사용되는 화학식 VII의 화합물 1몰당) 물 5 내지 15ℓ, 바람직하게는 8 내지 12ℓ에 용해시킨 36% 염산 0.05 내지 0.5kg, 바람직하게는 0.075 내지 1.25kg을 유입되는 화학식 VII의 화합물 1몰당에 대해 사용하는 것이 바람직하다. 유기 상은 분리 제거하여 버린다.
임의로 앞서 언급한 수-불혼화성 용매 중의 하나로 미리 세척한 후, 수성 상을 수-불혼화성 용매와 다시 한번 혼합한다. 최초 유입된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 수-불혼화성 용매를 1 내지 5ℓ, 바람직하게는 2 내지 4ℓ, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3.5ℓ의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 생성되는 혼합물을 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘, 특히 바람직하게는 탄산나트륨과 배합하여 pH를 8 내지 11, 바람직하게는 9 내지 10.5로 조절한다. 무기 염기는 수용액의 형태로 가하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따라, 사용되는 화학식 VII의 에스테르 1몰당 0.25 내지 2ℓ, 바람직하게는 0.75 내지 1.2ℓ의 물에 용해시킨 0.05 내지 0.4kg, 바람직하게는 0.1 내지 0.2kg의 탄산나트륨을 가하는 것이 가장 바람직하다.
수득한 반응 혼합물을 완전 혼합한 후, 수성 상을 분리하여 앞서 언급한 수-불혼화성 용매로 1회, 바람직하게는 2회 추출한다. 최초 사용된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 총 0.5 내지 2.5ℓ, 바람직하게는 1 내지 2ℓ의 상기한 수-불혼화성 용매를 사용하여 수성 상을 추출한다. 이어서, 합한 유기 상을 바람직하게는 25 내지 50℃, 가장 바람직하게는 30 내지 40℃에서 증류시켜 용매를 함유하지 않도록 한다(사용되는 화학식 VII의 에스테르 1몰당 약 1 내지 3ℓ, 바람직하게는 1.5 내지 2.5ℓ의 용매가 제거된다). 이어서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 가한다. 유입되는 화학식 VII의 에스테르 1몰당 1 내지 5kg, 바람직하게는 1.5 내지 4kg, 가장 바람직하게는 2 내지 3kg의 용매를 사용한다. 추출을 위해 이전에 사용된 잔류하는 미량의 수-불혼화성 용매를 약한 진공하에(600 내지 700mbar) 30 내지 40℃의 온도에서 상기 용액으로부터 증류 제거한다. 이렇게 하여 수득된 화학식 IV의 스코핀 에스테르의 용액을, 중간체 화합물을 추가로 분리하지 않고, 후속 단계에 바로 사용한다.
화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위해, 메틸 브로마이드를 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃에서 앞서 제공된 지침에 따라 수득 가능한 스코핀 에스테르 용액에 도입한다. 이 단계에서 화학식 IV의 스코핀 에스테르의 용액이 선행 단계의 수율을 측정하지 않은 채로 사용되기 때문에, 아래 명시한 양은 최초 유입된 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 기준으로 한다. 화학식 IV의 스코핀 에스테르 1몰당 1몰 이상의 메틸 브로마이드를 사용한다. 본 발명에 따르면, 사용되는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 0.1 내지 0.2kg, 바람직하게는 0.11 내지 0.15kg의 메틸 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 모든 메틸 브로마이드를 첨가한 후, 혼합물을 15 내지 35℃에서 1 내지 3일, 바람직하게는 48 내지 72시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드 용매를 진공하에 30 내지60℃, 바람직하게는 45 내지 55℃에서 부분적으로 증류 제거한다. 용매가 앞서 명시한 온도 범위 내에서 증류 제거되도록 진공을 선택한다. 사용되는 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 1몰당 약 0.5 내지 2.0ℓ, 바람직하게는 1.0 내지 1.75ℓ의 용매를 증류 제거한 다음 약 5 내지 20℃, 바람직하게는 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 혼합물을 조 생성물이 완전히 결정화될 때까지 침전시키고, 침전된 결정을 분리하여 불활성 가스, 바람직하게는 질소하에 30 내지 50℃에서 건조시킨다.
생성물을 메탄올로부터 결정화하여 더욱 정제할 수 있다. 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 약 2 내지 8ℓ, 바람직하게는 3 내지 7ℓ, 가장 바람직하게는 4 내지 5ℓ의 메탄올을 사용하며, 이렇게 하여 수득된 혼합물을 생성물이 용해될 때까지 환류시킨다. 이어서, 이를 0 내지 15℃, 바람직하게는 3 내지 7℃로 냉각시켜, 생성물을 교반하면서 결정화시킨다. 전부 결정화한 후, 결정을 분리하고, 최종적으로 불활성 가스, 바람직하게는 질소하에 30 내지 50℃에서 건조시킨다.
이렇게 하여 수득된 생성물을 임의로 이의 일수화물로 전환시킬 수 있다. 이를 수행하기 위해, 다음의 방법을 사용할 수 있다.
적당한 크기의 반응 용기 속에서, 용매를 티오트로퓸 브로마이드와 혼합한다. 사용되는 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 0.4 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1kg, 가장 바람직하게는 약 0.8kg의 물을 용매로서 사용한다. 생성된 혼합물을 교반하면서, 바람직하게는 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 60℃ 이상으로 가열한다. 용매로서 사용되는 물의 비점에 의해, 사용될 수 있는 최대 온도를 결정한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하는 것이 바람직하다.
상기 용액에 건조하거나 물로 습윤시킨 활성탄을 가한다. 유입되는 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 바람직하게는 10 내지 50g, 가장 바람직하게는 15 내지 35g, 특히 바람직하게는 25g의 활성탄을 사용한다. 경우에 따라, 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 활성탄을 가하기 전에, 이를 물에 현탁시킬 수 있다. 활성탄을 현탁시키기 위해, 유입되는 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 70 내지 200g, 바람직하게는 100 내지 160g, 가장 바람직하게는 약 135g의 물을 사용한다. 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 활성탄을 가하기 전에 활성탄을 물에 현탁시키는 경우에, 동량의 물로 세정하는 것이 바람직할 수 있다.
활성탄을 첨가한 후 일정한 온도에서 5 내지 60분, 바람직하게는 10 내지 30분, 가장 바람직하게는 15분 동안 교반을 계속하고, 생성된 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거한다. 이어서, 필터를 물로 세정한다. 이는 사용되는 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 물 140 내지 400g, 바람직하게는 200 내지 320g, 가장 바람직하게는 약 270g의 물을 사용하여 수행한다.
이어서, 여액을 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도로 서서히 냉각시킨다. 냉각은 10 내지 30분당 1 내지 10℃, 바람직하게는 10 내지 30분당 2 내지 8℃, 가장 바람직하게는 10 내지 20분당 3 내지 5℃, 특히 바람직하게는 약 20분당 3 내지 5℃의 냉각 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음 추가로 20℃ 미만, 가장 바람직하게는 10 내지 15℃로 냉각시킬 수 있다. 냉각을 수행한 후, 결정화를 완료하기 위해, 혼합물을 20분 내지 3시간, 바람직하게는 40분 내지 2시간, 가장 바람직하게는 약 1시간 동안 교반한다.
최종적으로, 형성된 결정을 용매의 여과 또는 흡인여과에 의해 분리한다. 수득한 결정이 다시 한번 세척 단계를 거칠 필요가 있다고 판단되면, 세척 용매로서 물 또는 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다. 수득된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 결정을 세척하기 위해, 사용되는 티오트로퓸 브로마이드 1몰당 0.1 내지 1.0ℓ, 바람직하게는 0.2 내지 0.5ℓ, 가장 바람직하게는 약 0.3ℓ의 용매를 사용할 수 있다. 경우에 따라, 세척 단계를 반복 수행할 수 있다. 수득한 생성물을 진공에서 건조시키거나 순환 열풍을 사용하여 건조시켜 2.5 내지 4.0%의 수분함량을 성취한다.
하기의 실시예는 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위해 예로써 실시되는 몇가지 합성방법을 예시하기 위한 것이다. 이들은, 본 발명을 이러한 내용으로 제한하지 않으면서, 예로써 제공되는 가능성있는 방법으로서 간주되어야 한다.
화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 제조
25℃에서 톨루엔(95ℓ) 중의 트로펜올 하이드로클로라이드 10.9kg에 암모니아(1.8kg)를 가한다. 수득된 현탁액을 일정한 온도에서 약 1시간 동안 교반한다. 이어서, 형성된 암모늄 하이드로클로라이드를 여과하여 톨루엔(26ℓ)으로 세정한다. 약 50℃의 외부 온도에서, 톨루엔 중의 일부(약 60ℓ)를 진공하에 증류 제거시킨다. 약 25℃로 냉각시킨 후, 메틸 디-(2-티에닐)글리콜레이트 15.8kg을 가하여 생성된 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨다. 톨루엔(40ℓ)을 또 다른 장치에 넣고, 약 25℃에서 이에 수소화나트륨(2.7kg)을 가한다. 이들 용액에 트로펜올과메틸 글리콜레이트로부터 앞서 제조한 용액을 30℃에서 1시간 내에 가한다. 이를 모두 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 약 7시간 동안 감압하에 75℃로 가열한다. 형성된 메탄올은 증류 제거시킨다. 남은 혼합물을 냉각시키고, 이를 물(958ℓ)과 36% 염산(13.2kg)과의 혼합물에 가한다. 이어서, 수성 상을 분리하여 메틸렌 클로라이드(56ℓ)로 세척한다. 메틸 클로라이드(198ℓ)를 좀더 첨가한 후, 이렇게 하여 수득된 혼합물을 준비한 소다 용액(물 45ℓ 중의 소다 9.6kg)을 사용하여 pH 9로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리 제거하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드(262ℓ)와 함께 교반한다. 메틸렌 클로라이드 상을 65℃에서 잔류물만 남도록 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔(166ℓ)에 용해시켜 95℃로 가열한다. 톨루엔 용액을 0℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 분리하고 톨루엔(33ℓ)으로 세척하여 질소류하에 최대 24시간 동안 약 50℃에서 건조시킨다.
수율 : 18.6kg(83%); 융점 : 약 160℃(10K/min의 가열 속도에서 DSC에 의해 측정함).
화학식 IV의 스코핀 에스테르의 제조
DMF 260ℓ를 적당한 반응 장치에 넣어 50℃로 가열한다. 이어서, 화학식 VII의 트로펜올 에스테르 16.2kg을 가하여 이들 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반한다. 40℃ 냉각시킨 후, 과산화수소-우레아 착물(102kg), 물(13ℓ) 및 바나듐-(V)-옥사이드(0.7kg)을 배취에 연속적으로 가하여 장치의 내용물을 약 50℃로 가열한다. 일정한 온도에서 2 내지 3시간 교반한 후, 혼합물을 약 20℃로 냉각시킨다. 수득된 반응 혼합물을 염산(36%)을 사용하여 pH를 약 4.0으로 조절한다. 제조한 중아황산나트륨 용액(물 24ℓ중의 2.4kg)을 가한다. 35℃의 내부 온도에서, 용매를 진공하에 부분적으로 증류 제거시킨다(약 210ℓ). 혼합물을 다시 약 20℃로 냉각시키고, 클라셀(3.2kg)을 가한다. 생성된 혼합물을 묽은 염산(36%, 물 약 440ℓ중의 0.8kg)을 사용하여 pH 약 2.0으로 조절한다. 수득된 용액을 여과하여 메틸렌 클로라이드(58ℓ)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 버린다. 메틸렌 클로라이드(130ℓ)를 다시 수성 상에 가하고, 준비한 소다 용액(물 51ℓ중의 11.0kg)을 사용하여 약 10.0의 pH를 수득한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리 제거하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(136ℓ)로 추출한다. 약한 진공(600 내지 700mbar)하에 40℃에서 배합된 메틸렌 클로라이드 상으로부터 메틸렌 클로라이드(약 175ℓ)를 증류 제거시킨다. 장치의 내용물을 20℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(약 0.5kg)를 가하여 혼합물을 20℃에서 약 40분 동안 교반한다. 반응 용액을 제2 장치에 옮긴다. 20℃에서 준비한 염산 용액(염산 4.7kg, 물 460ℓ중의 36% 농도)을 사용하여 pH를 2.0으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하여 버린다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(39ℓ)로 세척한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(130ℓ)를 가하고, 20℃에서 준비한 소다 용액(물 38ℓ중의 소다 7.8kg)을 사용하여 10.0의 pH를 수득한다. 15분 동안 교반한 후, 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(97ℓ및 65ℓ)로 2회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 상을 합하여 메틸렌 클로라이드 중의 일부(90)를 약한 진공하에 30 내지 40℃의 온도에서 증류 제거한다. 이어서, 디메틸포름아미드(114kg)를 가하고, 잔류하는메틸렌 클로라이드를 진공하에 40℃에서 증류 제거시킨다. 장치의 내용물을 20℃로 냉각시킨다.
화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드의 제조
약 20℃에서 상기한 과정에 따라 수득한 스코핀 에스테르 용액에 메틸 브로마이드(5.1kg)를 가한다. 장치의 내용물을 30℃에서 약 2.5일 동안 교반한다. 50℃에서, DMF 70ℓ를 진공하에 증류 제거시킨다. 용액을 보다 작은 장치로 옮긴다. 이를 DMF(10ℓ)로 세정한다. 총 약 100ℓ의 증류물이 수득될 때까지, 보다 많은 양의 DMF를 진공하에 50℃에서 증류 제거시킨다. 이를 15℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인 건조기를 사용하여 분리한 다음 15℃의 냉 DMF(10ℓ) 및 15℃의 냉 아세톤(25ℓ)으로 세척한다. 이를 질소류하에 최대 50℃의 온도에서 36시간 이하로 건조시킨다.
수율 : 13.2kg(88%); 융점 : (조 생성물의 순도에 따라) 200 내지 230℃.
이렇게 하여 수득된 조 생성물(10.3kg)을 메탄올(66ℓ)에 가한다. 이들 혼합물을 환류시켜 이를 용해시킨다. 용액을 7℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인 여과기를 사용하여 분리하여 7℃의 냉 메탄올로 세척하고 질소류하에 최대 36시간 동안 약 50℃에서 건조시킨다.
수율 : 9.9kg(96%); 융점 : 228℃(10K/min의 가열 속도에서 DSC에 의해 측정함).
경우에 따라, 이렇게 하여 수득된 생성물을 티오트로퓸 브로마이드의 결정형일수화물로 전환시킬 수 있다. 이는 다음과 같이 수행할 수 있다.
티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적당한 반응 용기 속에서 물 25.7kg에 가한다. 이들 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하여, 투명한 용액이 형성될 때까지 일정한 온도에서 교반한다. 물로 습윤시킨 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시켜 이들 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 가하고 이를 물 4.3kg으로 세정한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 80 내지 90℃에서 적어도 15분 동안 교반한 다음 가열된 필터를 통해, 70℃의 외부 온도로 예열된 장치로 여과시킨다. 장치의 내용물을 20분당 3 내지 5℃의 속도로 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 장치를 냉수를 사용하여 10 내지 15℃로 더욱 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 흡인 건조기를 사용하여 결정을 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 냉수(10 내지 15℃) 9ℓ및 냉 아세톤(10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득된 결정을 질소류하에 약 25℃에서 약 2시간에 걸쳐 건조시킨다.
수율 : 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg(이론치의 86%).
융점 : 230℃(10K/min의 가열 속도에서 DSC에 의해 측정함).

Claims (11)

  1. 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 에폭시화시켜 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 형성한 다음, 메틸 브로마이드를 사용하여 4급화시켜 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 VII
    화학식 IV
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 스코핀 에스테르가 형성되도록 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 에폭시화시키기 위한 에폭시화제로서 오산화바나듐과 과산화수소와의 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV의 스코핀 에스테르를 형성하기 위한 화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 에폭시화가 물, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 용매 속에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 형성하기 위한 화학식 IV의 스코핀 에스테르의 4급화가 물, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디클로로메탄으로부터 선택된 용매 속에서 메틸 브로마이드를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 V의 트로펜올을 임의로 산 부가염의 형태로 하여 화학식 VI의 에스테르와 반응시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 VII
    화학식 V
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    R은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시, -S-메틸, -S-에틸 및 -S-페닐로부터 선택된 그룹이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 V의 트로펜올이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 및 헥사플루오로포스페이트로부터 선택된 산 부가염의 형태로 사용됨을 특징으로 하는방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 형성하기 위한 화학식 V의 트로펜올의 반응이 적당한 유기 용매 속에서, 바람직하게는, 톨루엔, 벤젠, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, THF, 디옥산, 디메틸아세트아미드, DMF 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 용매 속에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 형성하기 위한 화학식 V의 트로펜올의 반응이 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 유기 아민으로부터 선택된 염기의 존재하에, 가장 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, DBU 및 피리딘으로부터 선택된 염기 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 알콕사이드 및 수소화물을 포함하는 무기 염기로부터 선택된 염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R이 하이드록시인 경우, 화학식 VII의 트로펜올 에스테르를 형성하기 위한 화학식 V의 트로펜올의 반응이 바람직하게는 카보닐디이미다졸, 카보닐디-1,2,4-트리아졸, 디사이클로헥실카보디이미드 및 에틸-디메틸아미노프로필카보디이미드로부터 선택된커플링제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 출발물질로서의, 임의로 산 부가염의 형태인 화학식 V의 트로펜올의 용도.
    화학식 I
    화학식 V
  11. 화학식 I의 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 출발물질로서의, 임의로 산 부가염의 형태인 화학식 VII의 트로펜올 에스테르의 용도.
    화학식 I
    화학식 VII
KR1020037008327A 2000-12-22 2001-12-12 항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법 KR100853109B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064816.9 2000-12-22
DE10064816A DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2000-12-22 Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
PCT/EP2001/014566 WO2002051840A1 (de) 2000-12-22 2001-12-12 Verfahren zur herstellung des anticholinergikums tiotropiumbromid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030062439A true KR20030062439A (ko) 2003-07-25
KR100853109B1 KR100853109B1 (ko) 2008-08-21

Family

ID=7668836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037008327A KR100853109B1 (ko) 2000-12-22 2001-12-12 항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6486321B2 (ko)
EP (2) EP1426373B1 (ko)
JP (1) JP4198991B2 (ko)
KR (1) KR100853109B1 (ko)
CN (2) CN1244581C (ko)
AR (1) AR033599A1 (ko)
AT (2) ATE266661T1 (ko)
AU (1) AU2002229650B2 (ko)
BG (1) BG66373B1 (ko)
BR (1) BRPI0116444B8 (ko)
CA (1) CA2433518C (ko)
CY (1) CY1105210T1 (ko)
CZ (1) CZ294958B6 (ko)
DE (3) DE10064816A1 (ko)
DK (2) DK1345936T3 (ko)
EA (1) EA005533B1 (ko)
EC (1) ECSP034652A (ko)
EE (1) EE04495B1 (ko)
EG (1) EG23914A (ko)
ES (2) ES2271722T3 (ko)
HK (2) HK1060570A1 (ko)
HR (1) HRP20030502B1 (ko)
HU (1) HU230320B1 (ko)
IL (2) IL156351A0 (ko)
ME (1) MEP40608A (ko)
MX (1) MXPA03005426A (ko)
MY (1) MY129525A (ko)
NO (1) NO327739B1 (ko)
NZ (1) NZ527066A (ko)
PE (1) PE20020755A1 (ko)
PL (1) PL202478B1 (ko)
PT (2) PT1345936E (ko)
RS (1) RS50271B (ko)
SA (1) SA01220589B1 (ko)
SI (1) SI1345936T1 (ko)
SK (1) SK287318B6 (ko)
TR (1) TR200401127T4 (ko)
TW (1) TWI234564B (ko)
UA (1) UA74409C2 (ko)
UY (1) UY27079A1 (ko)
WO (1) WO2002051840A1 (ko)
ZA (1) ZA200304707B (ko)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210017C (zh) * 2000-10-12 2005-07-13 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
BR0210537A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Anticolinérgico cristalino, processo para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US7405224B2 (en) * 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
DE60308497T2 (de) * 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
PT1682541E (pt) 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de sais de tiotrópio
UY28589A1 (es) * 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
CN101203513A (zh) * 2005-05-02 2008-06-18 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托溴铵的晶型
ES2393794T3 (es) 2005-05-02 2012-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio
NZ583872A (en) * 2005-06-15 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
DE102005035112A1 (de) * 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
CN1316245C (zh) * 2005-07-28 2007-05-16 山东齐都药业有限公司 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US8163913B2 (en) * 2005-12-19 2012-04-24 Sicor Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
MX2007009987A (es) * 2005-12-19 2007-10-02 Sicor Inc Bromuro de tiotropio puro y estable.
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
CN100410254C (zh) * 2006-03-07 2008-08-13 南昌弘益科技有限公司 噻托溴铵无水物制备方法
US20080051582A1 (en) 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
EP1950196A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten
EP2036898A2 (de) * 2007-09-13 2009-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen
JP6087492B2 (ja) * 2008-01-10 2017-03-01 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド スコピンエステルを調製するための新規プロセス
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
CA2931876A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide
CN101768158B (zh) * 2010-01-04 2013-05-29 南昌弘益科技有限公司 噻托溴铵无水物及其制备方法
CN101863885B (zh) * 2010-06-03 2012-05-30 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
TR201007108A2 (tr) * 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
RS55996B1 (sr) * 2011-12-22 2017-09-29 Cerbios-Pharma S A Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
AU2014248455B2 (en) 2013-04-01 2018-12-06 Pulmatrix Operating Company, Inc. Tiotropium dry powders
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
CN113264929B (zh) * 2021-05-02 2023-10-10 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK1426373T3 (da) 2006-12-18
SI1345936T1 (en) 2004-08-31
NZ527066A (en) 2004-12-24
HRP20030502B1 (en) 2011-09-30
US20020133010A1 (en) 2002-09-19
ATE266661T1 (de) 2004-05-15
CY1105210T1 (el) 2010-03-03
PT1345936E (pt) 2004-09-30
HRP20030502A2 (en) 2005-04-30
BR0116444A (pt) 2003-12-23
CA2433518C (en) 2007-03-20
KR100853109B1 (ko) 2008-08-21
BRPI0116444B8 (pt) 2021-05-25
CA2433518A1 (en) 2002-07-04
SA01220589B1 (ar) 2006-10-31
JP2004525099A (ja) 2004-08-19
EP1345936A1 (de) 2003-09-24
CN1840529A (zh) 2006-10-04
ZA200304707B (en) 2004-04-20
HUP0301457A3 (en) 2006-05-29
IL156351A (en) 2011-09-27
NO20032827L (no) 2003-06-20
SK287318B6 (sk) 2010-07-07
PL361837A1 (en) 2004-10-04
EA005533B1 (ru) 2005-04-28
EE04495B1 (et) 2005-06-15
HK1096683A1 (en) 2007-06-08
UY27079A1 (es) 2002-07-31
BG107910A (bg) 2004-02-27
HK1060570A1 (en) 2004-08-13
US6486321B2 (en) 2002-11-26
EP1426373A1 (de) 2004-06-09
EA200300666A1 (ru) 2003-12-25
PT1426373E (pt) 2006-11-30
AU2002229650B2 (en) 2006-12-21
PE20020755A1 (es) 2002-09-24
AR033599A1 (es) 2003-12-26
TR200401127T4 (tr) 2004-07-21
CN100393719C (zh) 2008-06-11
BRPI0116444B1 (pt) 2015-09-01
NO20032827D0 (no) 2003-06-20
SK9352003A3 (en) 2003-10-07
HU230320B1 (hu) 2016-01-28
ECSP034652A (es) 2003-07-25
EE200300309A (et) 2003-10-15
DK1345936T3 (da) 2004-07-19
ES2221658T3 (es) 2005-01-01
ATE337314T1 (de) 2006-09-15
BG66373B1 (bg) 2013-10-31
DE10064816A1 (de) 2002-06-27
CZ20031685A3 (cs) 2003-10-15
MEP40608A (en) 2011-02-10
RS50271B (sr) 2009-07-15
YU50903A (sh) 2006-05-25
ES2271722T3 (es) 2007-04-16
CN1244581C (zh) 2006-03-08
HUP0301457A2 (hu) 2003-10-28
IL156351A0 (en) 2004-01-04
UA74409C2 (uk) 2005-12-15
DE50110835D1 (de) 2006-10-05
TWI234564B (en) 2005-06-21
NO327739B1 (no) 2009-09-14
CZ294958B6 (cs) 2005-04-13
EP1426373B1 (de) 2006-08-23
PL202478B1 (pl) 2009-06-30
MY129525A (en) 2007-04-30
EP1345936B1 (de) 2004-05-12
WO2002051840A1 (de) 2002-07-04
EG23914A (en) 2007-12-30
JP4198991B2 (ja) 2008-12-17
DE50102299D1 (de) 2004-06-17
CN1481383A (zh) 2004-03-10
MXPA03005426A (es) 2005-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100853109B1 (ko) 항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법
US6506900B1 (en) Process for preparing a scopine ester intermediate
JP5048408B2 (ja) 臭化チオトロピウムの調製方法
KR100886342B1 (ko) 약제 합성에 사용되는 스코핀 에스테르 유도체
WO2011015884A1 (en) Process to prepare scopine esters
US9440945B2 (en) Methods for the synthesis of tiotropium bromide
EP2552911B1 (en) Tiotropium bromide preparation process
JP4610333B2 (ja) トロペノールの工業的製法
US8101763B2 (en) Method for producing scopine esters
WO2011123079A1 (en) Synthesis method for producing tiotropium bromide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120806

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130802

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140801

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160805

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170804

Year of fee payment: 10