JP6087492B2 - スコピンエステルを調製するための新規プロセス - Google Patents
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Description
本発明は、スコピンエステルおよびその四級塩を調製するための新規プロセスに関する。特に、本発明は、臭化チオトロピウムを調製するためのプロセス、臭化チオトロピウムを含む医薬組成物、および呼吸障害を処置するにおけるそのような組成物の使用に関する。
欧州特許出願EP418716において初めて開示された臭化チオトロピウム(1)は、ムスカリン性受容体に対する特異性を有する非常に有効な抗コリン作用薬であり、呼吸障害、例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)(慢性気管支炎および気腫を含む)の処置に対して現在承認されている。
したがって、本発明の目的は、臭化チオトロピウム(1)、チオトロピウム塩基(3)および関連化合物を調製するための、効率的で簡便かつ無害のプロセスを提供することである。
本発明の目的で、「アルキル」基は、直鎖もしくは分枝状であり得るか、または環式基であり得るか、もしくは環式基を含み得る、一価の飽和炭化水素と定義される。アルキル基は、必要に応じて置換され得、その炭素骨格内に1つ以上のヘテロ原子N、OまたはSを必要に応じて含み得る。好ましくは、アルキル基は、直鎖または分枝状である。好ましくは、アルキル基は、置換されない。好ましくは、アルキル基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基は、C1−12アルキル基、好ましくは、C1−6アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基は、C3−12環状アルキル基、好ましくは、C5−7環状アルキル基である。
本発明の目的で、必要に応じて置換される基は、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−SH、−NH2、−CN、−NO2、−COOH、−Ra−O−Rb、−Ra−S−Rb、−Ra−N(Rb)2、−Ra−N(Rb)3 +、−Ra−P(Rb)2、−Ra−Si(Rb)3、−Ra−CO−Rb、−Ra−CO−ORb、−RaO−CO−Rb、−Ra−CO−N(Rb)2、−Ra−NRb−CO−Rb、−RaO−CO−ORb、−RaO−CO−N(Rb)2、−Ra−NRb−CO−ORb、−Ra−NRb−CO−N(Rb)2、−Ra−CS−Rbまたは−Rbのうちの1つ以上で置換され得る。この文脈において、−Ra−は、独立して、化学結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレンまたはC2−C10アルキニレン基である。−Rbは、独立して、水素、非置換C1−C6アルキルまたは非置換C6−C10アリールである。好ましくは、必要に応じて置換される基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルキルのうちの1つ以上(すべて非置換)で置換され得る。任意の置換基で置換される親基における炭素原子の総数を計算する際、その任意の置換基は、考慮に入れられない。好ましくは、置換される基は、1、2または3個の置換基、より好ましくは、1または2個の置換基、なおより好ましくは、1個の置換基を含む。
本発明の第1の態様は、スコピンエステルIまたはその四級塩II:
本発明の第3の態様は、実質的に純粋な臭化チオトロピウムを提供する。好ましくは、臭化チオトロピウムは、好ましくは、呼吸障害、例えば、喘息またはCOPD(ここで、COPDは、慢性気管支炎および気腫を含み得る)を処置または予防するための医薬における使用に適している。
驚くべきことに、本発明の効率的かつより有利なプロセスによって合成されるとき、チオトロピウム塩基(3)および臭化チオトロピウム(1)を、実質的に純粋な形態で得ることができることが見出された。本発明の好ましい実施形態を、スキーム1に概説する。
スコピンHClを、DMF(5vol)に投入し、5℃に冷却し、温度を5℃に維持しながらNaH(1.7eq)をゆっくり加えた。反応物を10℃において1時間撹拌し、DBU(1eq)およびジ(2−チエニル)グリコール酸メチル(1eq)を加えた。反応物を1時間かけて60℃に加熱し、第2の部分のDBU(2eq)を加えた。反応物をさらに4時間、60℃において加熱し、TLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を5℃に冷却し、濃HCl(2.5vol)の10℃の冷水溶液(10vol)(pH2)を加えた。混合物をトルエンで洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液(7.5eq)でpH10に塩基性化し、DCMで抽出した(3×10vol)。併せたDCM層を水で洗浄し(3×10vol)、DCMを真空下(150mbar)30℃で蒸留した。生成物を薄茶色固体として得た。モル収率=60%;HPLC純度=98%。
精製されたチオトロピウム塩基(3)をDCM(10vol)およびアセトニトリル(3vol)に溶解し、そして10kg/cm2の圧力で20分間、臭化メチルガスでパージした。溶液を25〜30℃で30時間維持した。沈殿した固体を濾過し、DCM(20vol)で洗浄した。固体を真空下、25〜30℃において乾燥させることにより、生成物を白色固体として得た。モル収率=97.76%;HPLC純度=99.83%。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7.45 (2H dd), 7.23 (2H dd), 7.00 (2H dd), 5.27 (1H t), 4.60 (1H br s OH), 3.35 (8H m), 3.10 (2H s), 2.85 (2H dt), 2.10 (2H d).
MS: 392.3 (M+1)
チオトロピウム塩基(3)を単離することなく臭化チオトロピウム(1)を調製するための代替プロセス
スコピンHClをDMF(5vol)に投入し、5℃に冷却し、温度を5℃に維持しながらNaH(1.7eq)をゆっくり加えた。反応混合物を10℃において1時間撹拌し、DBU(1eq)およびジ(2−チエニル)グリコール酸メチル(1eq)を加えた。反応物を1時間、60℃に加熱し、第2のロットのDBU(2eq)を加えた。反応混合物をさらに4時間、60℃において加熱し、TLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を5℃に冷却し、濃HCl(2.5vol)の10℃の冷水溶液(10vol)(pH2)を加えた。混合物をトルエン(1vol)で洗浄し、水層を飽和炭酸ナトリウム(7.5eq)溶液でpH10に塩基性化し、DCMで抽出した(3×10vol)。併せたDCM層を水で洗浄し(3×10vol)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Claims (7)
- 前記エステル交換において、スコピンの塩酸塩が用いられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記スコピン遊離塩基をin situで遊離させるために前記無機塩基を使用する、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記臭化チオトロピウム(1)の形成が、チオトロピウム塩基(3)の精製および/もしくは単離なしに行われる請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記エステル交換反応が、ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- チオトロピウム塩基(3)または臭化チオトロピウム(1)が、95%より高いHPLC純度で得られる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- チオトロピウム塩基(3)または臭化チオトロピウム(1)が、50%より高い収率で得られる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
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