JPH0335319B2

JPH0335319B2 -

Info

Publication number: JPH0335319B2
Application number: JP56093102A
Authority: JP
Inventors: Berunareji Birugirio; Bonifuachio Fuausuto; Marugutsuchi Roberuto; Fuaano Maurichio
Original assignee: BEREASU SpA
Current assignee: BEREASU SpA
Priority date: 1980-06-18
Filing date: 1981-06-18
Publication date: 1991-05-27
Also published as: AU7195381A; EP0042365B1; EP0042365A1; ATE9347T1; US4411902A; IT1140998B; IT8022843A0; ZA813786B; JPS5728086A; CA1161040A; DE3165993D1; AU547923B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式(1)のエンド−８−メチル−８−シン
−アルキル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−アルキルカルボキシレート塩類：（式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は共に
ｎ−プロピル基、Ｘはハライドイオンを表わす。）の新規なクラスに関する。呼称８−シン−アルキルは８位置のＮ原子に関
するアルキル基R₁の位置に関し定義するもので
あり、これに対してエンド−８−メチル−８−ア
ンチ−アルキル−８−アゾニアビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−アルキルカルボキシレ
ートは一般式(2)の化合物である：このエンド−アンチシリーズの化合物(2)は米国
特許第2962499号明細書に開示されており、そこ
では次の２つの一般式(3)及び(4)：の属するトロピン（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オル）の
エステル類のクラスが記載されている。この特許
明細書は製造される化合物の特定の構造に関して
は開示がないけれども、これは記載された製造方
法に基きトロピンから出発してヒドロキシルを酸
クロライドでエステル化し窒素をアルキルハライ
ドでクオタニゼーシヨン（quaternisation）する
ことにより正確に決定できる。これに関し、1955年にフオードル（Fodor）に
より定義された一般則（Fodoret al.；Acta
Chim.Acad.Sci.Hung.5379−1955）によれば、ト
ロピン（８−アルキル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン）シリーズの化合物のクオタ
ニゼーシヨンの間に、導入基がピロリジン環に位
置する様になり、一方既に窒素原子のところに存
在しているアルキル基はピペリジン環に移動す
る。従つて、米国特許第2962499号明細書のケー
スにこの一般則を適用すると、ここで用いられて
いる合成方法は以下の連続反応式に基くことは確
かである：これにより、エンド−８−メチル−８−アンチ
−アルキル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−アルキルカルボキシレートが得ら
れ、即ち式(1)化合物の位置異性体化合物が形成さ
れる。しかしながら、式(1)化合物は現在迄未だ製
造されてはいない。本発明の１つである式(1)化合物の製造方法は、
反応式：（式中、R₁、R₃及びR₄は上記定義の通りである）
に従つて、エンド−８−アルキル−８−アザビシ
クロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オルエステルを
メチルハライドでクオタニゼーシヨンすることを
特徴とする。この方法によれば、以下において説明される如
く、対応する（エンド、アンチ）化合物とは物理
化学的特性及び薬理学的特性の双方の点で全く区
別される本発明（エンド、シン）化合物の製造が
可能である。上記タオタニゼーシヨン反応は好ま
しくは包囲温度で有機溶媒中にてエンド−８−ア
ルキル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン
−３−オルエステルを大過剰のメチルハライドで
処理することにより行われる。好適な溶媒はメチ
レンクロライド、クロロホルム及びアセトニトリ
ルである。本発明方法実施における基本的中間体
である式(5)化合物は、以下に概略的に記載される
種々の変形法により製造される： (A) ラニーNiにより８−アルキル−８−アザビ
シクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オンを立体
選択的水素添加して対応するエンド−８−アル
キル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン
−３−オルとし、ヒドロキシルをアシル化化合
物でエステル化する方法。操作段階は以下の反応式で示される：最初の８−アルキル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オンはロビンソン−
シエプ（Robinson−Scho¨pf）の方法（Scho¨pf
et al.：J.Lieb.Ann der Chemie，518，１，
1935）により２，５−ジメトキシ−テトラヒド
ロフラン、アセトン−ジカルボン酸及び第１級
アミンから製造される。（a₁）段階は好ましくは極性有機溶媒たとえ
ばメチルアルコール又はエチルアルコール中で
行われる。（a₂）段階は所望の酸の好適な誘導
体をアシル化剤として用いて行うことができ
る。好ましくは酸クロライドが使用され、これ
は直接エンド−８−アルキル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オル−ヒドロク
ロライドと反応する。酸クロライドは、溶媒と
しても作用する好適な有機塩基好ましくはピリ
ジン又はトリエチルアミンの存在下でエンド−
８−アルキル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−オルと反応させてもよい。アシ
ル化は好ましくは50℃と混合物の還流温度との
間の温度で行われる。 (B) 脱メチル化剤でエンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−アセテ
ートを処理し、かくして得られた化合物をアル
キルハライドでアルキル化して対応するエンド
−８−アルキル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕
−オクタン−３−アセテートを得、アセチル基
をケン化し、所望のアシル誘導体で遊離ヒドロ
キサイドをエステル化する方法。この方法による操作段階は以下の反応式で表
わされる：この方法の出発物質であるエンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−
３−アセテートは通常のアセチル化方法たとえ
ばトルエン中でのアセチルクロライドとの反応
又は沸騰酢酸無水物での処理によりエンド−８
−メチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オク
タン−３−オルをアセチル化することにより製
造される。（b₁）段階はホスゲン又は２，２，２−トリ
クロロエチルクロロホルメートの如き脱メチル
化剤を用いて行うことができる。好ましくは−
50〜０℃の温度でトルエンの如き有機溶媒中で
ホスゲンを用いて行う。（b₂）段階は、好まし
くは50〜100℃の温度でアセトニトリル又はメ
チレンクロライドの如き不活性有機溶媒の存在
下で、エンド−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−アセテートを式R₁X（ここで、
R₁は前述の通りで、Ｘはハライドイオンであ
る）のアルキル化剤と反応させることにより行
われる。（b₃）段階のケン化は好ましくはアル
コール性溶液中で強アルカリを用いて行われ
る。（b₄）段階のエステル化は上記（a₂）に関
し記載されたと同じ条件で行うことができる。 (C) エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オルをエステル化し
て所望の酸基を含む対応するエステルとし、得
られたエステルを脱メチル化し、ノル誘導体を
アルキル化する方法。この方法における操作段階は以下の反応式で
表わされる：（c₁）段階のエステル化は上記（a₂）に関し
記載されたと同じ条件下でエンド−８−メチル
−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３
−オルをアシル化剤と反応させることにより行
われる。（c₂）段階の脱メチル化は上記（b₁）
に関し記載されたと同じ条件下でホスゲン又は
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメー
トの如き脱メチル化剤により行うことができ
る。（c₃）段階のノル誘導体アルキル化は上記
（b₂）に関し記載されたと同じ条件下で式R₁X
（ここで、R₁及びＸは前述の通りである）のア
ルキル化剤を用いて行われる。本発明実施の好ましい方法を説明するため、以
下に本発明新規化合物製造の実施例をいくつか記
載する。これらの記載に基けば、当業者にとつて
本発明の範囲内に含まれる全ての可能な変形が自
明である。製造例１エンド−８−メチル−８−シン−エチル−８−
アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイ
ドの製造方法（方法Ａ） ●８−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オ
クタン−３−オン： 52mlの２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフ
ラン（0.402モル）を58mlの水に溶解し、1.2ml
の37％塩酸で酸性化する。15分後、58ｇのアセ
トンジカルボン酸（0.397モル）を添加し、次
に58mlの水に溶解した40.4ｇのトリ塩基ナトリ
ウムシトレートビヒドレート（0.137モル）を
添加する。次に35mlの水中の18.5ｇのエチルア
ミン（0.411モル）を滴下する。二酸化炭素の
発生が止む迄混合物の撹拌を続け、次に
K₂CO₃で飽和させ、エチルエーテルで抽出す
る。乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗製生成
物を真空下で蒸留する。27.9ｇの８−エチル−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
オンが得られる。収率46％（アセトンジカルボ
ン酸に関し）。沸点96〜102℃（99mmHg）。 C₉H₁₅NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 70.50 9.87 9.14 測定値(%) 70.44 9.76 9.13 ●エンド−８−エチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オール： 26ｇの８−エチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オン（0.170モル）を
約４ｇのラニーNi触媒を添加した26mlのエチ
ルアルコールに溶解し、混合物を水素添加す
る。最後に、触媒を別し、溶媒を蒸発させ、
残渣をアセトンから晶出させる。22.4ｇのエン
ド−８−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕
−オクタン−３−オールが得られる。収率85
％。融点77〜79℃。 C₉H₁₇NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 69.63 11.04 9.02 測定値(%) 69.51 11.03 9.06 ●エンド−８−エチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−
ペンタノエート： 20ｇのエンド−８−エチル−８−アザビシクロ
−〔3.2.1〕−オクタン−３−オール（0.129モル）
を130mlのピリジンに懸濁させ、撹拌しながら23
ｇのジプロピル−アセチル−クロライド（0.142
モル）を添加する。４時間還流させた後、ピリジ
ンを５％Hclで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
る。固形残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサン１：
３（ｖ／ｖ）から晶出させ、次に水に溶解し、塩
基性とし、エーテルで抽出する。乾燥後、有機相
を蒸発乾固させる。23.56ｇのエンド−８−エチ
ル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３
−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートが得られ
る。収率65％。酸滴定98.9％。 C₁₇H₃₁NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 72.53 11.11 4.98 測定値(%) 72.38 10.90 4.95 ●エンド−８−メチル−８−シン−エチル−８−
アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−プロピル）−ペンタノエートブロマイド： 22ｇのエンド−８−エチル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−１プロ
ピル）−ペンタノエート（0.078モル）を165ml
のメチレンクロライデに溶解する。溶液中に16
ｇのCH₃Br（0.17モル）を吸収させ、反応器を
包囲温度で３日間静置する。形成された沈殿を
165mlのエチルエーテルで希釈し、過する。
27.3ｇのエンド−８−メチル−８−シン−エチ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
ブロマイドが得られる。収率93％。融点302
℃（分解）。 C₁₅H₃₄BrNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 57.40 9.12 3.72 測定値(%) 57.38 9.21 3.79 Br 99.7％。実施例１エンド−８−メチル−８−シン−（１−メチル）
−エチル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノ
エートブロマイド（VAL4000）の製造方法
（方法Ａ） ●８−（１−メチル）−エチル−８−アザビシクロ
−〔3.2.1〕−オクタン−３−オン：実施例１に記載された工程に従つて、50mlの
水中の45mlの２，５−ジメトキシ−テトラヒド
ロフラン（0.348モル）及び0.1mlのHclを50ml
の水中の50ｇのアセトンジカルボン酸（0.342
モル）及び35ｇのトリ塩基ナトリウムシトレー
トビヒドレート（0.119モル）、20ｇの氷及び30
mlのイソプロピルアミン（0.356モル）と反応
させ目的生成物を得る。23ｇの８−（１−メチ
ル）−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オ
クタン−３−オンが得られる。収率40％（アセ
トンジカルボン酸に関し）。沸点75〜80℃（２
mmHg）。 C₁₀H₁₇NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 71.81 10.25 8.37 測定値(%) 70.99 10.08 8.33 ●エンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕−オクタン−３−オール：実施例１に記載された工程に従つて、約９ｇ
のラニーNi触媒を添加した20mlのエタノール
に溶解した20ｇの８−（１−メチル）−エチル−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
オン（0.120モル）を水素添加して目的生成物
を得る。19ｇのエンド−８−（１−メチル）−エ
チル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン
−３−オールが得られる。収率94％。融点105
〜107℃。 C₁₀H₁₉NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 70.95 11.31 8.28 測定値(%) 70.68 10.99 8.11 ●エンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アザ
ビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−
プロピル）−ペンタノエート：実施例１に記載された方法に従つて、115ml
のピリジン中の18ｇのエンド−８−（１−メチ
ル）−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オ
クタン−３−オール（0.106モル）を19ｇのジ
プロピル−アセチルクロライド（0.117モル）
と反応させて目的生成物を得る。22.3ｇのエン
ド−８−（１−メチル）−エル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピ
ル）−ペンタノエートが得られる。収率70％。
酸滴定100.2％。 C₁₈H₃₃NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 73.15 11.26 4.74 測定値(%) 72.98 11.29 4.69 ●エンド−８−メチル−８−シン−（１−メチル）
−エチル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノ
エートブロマイド（VAL4000）：実施例に記載された工程に従つて、150mlの
メチレンクロライド中の1.20ｇのエンド−８−
（１−メチル）−エチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）
−ペンタノエート（0.068モル）を14ｇの
CH₃Br（0.147モルル）と反応させ、２日後に
150mlのエチルエーテルで希釈し、過して目
的生成物を得る。25.6ｇのエンド−８−メチル
−８−シン−（１−メチル）−エチル−８−アゾ
ニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−
ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイドが
得られる。収率97％。融点＞280℃（分解）。 C₁₉H₃₆BrNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 58.42 9.29 3.59 測定値(%) 58.55 8.32 3.49 Br 101％。製造例２エンド−８−メチル−８−シン−シクロプロピ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
ブロマイドの製造方法 ●８−シクロプロピル−８−アゾニアビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オン：実施例１に記載された工程に従つて、75mlの
水中の68mlの２，５−ジメトキシ−テトラヒド
ロフラン（0.525モル）及び0.15mlのHClを75ｇ
のアセトンジカルボン酸（0.514モル）、75mlの
水中の52.2ｇのトリ塩基ナトリウムシトレート
ビヒドレート（0.178モル）、30ｇの氷及び30.6
ｇのシクロプロピルアミン（0.537モル）と反
応させて目的生成物を得る。28ｇの８−シクロ
プロピル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オク
タン−３−オンが得られる。収率33％（アセト
ンジカルボン酸に関し）。沸点60〜70℃（２mm
Hg）。 C₁₀H₁₅NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 72.69 9.15 8.48 測定値(%) 70.93 9.51 8.62 ●エンド−８−シクロプロピル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オール：実施例１に記載された工程に従つて、約４ｇ
のラニーNi触媒を添加した30mlのエタノール
中の26ｇの８−シクロプロピル−８−アザビシ
クロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オン（0.157モ
ル）を水素添加して目的生成物を得る。18.5ｇ
のエンド−８−シクロプロピル−８−アザビシ
クロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オールが得ら
れる。収率70％。融点172℃。 C₁₀H₁₇NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 71.81 10.25 8.37 測定値(%) 71.60 10.13 8.21 ●エンド−８−シクロプロピル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピ
ル）−ペンタノエート：実施例１に記載された工程に従つて、105ml
のピリジン中の16.5ｇのエンド−８−シクロプ
ロピル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−オール（0.099モル）を17.7ｇのジプ
ロピル−アセチルクロライド（0.109モル）と
反応させて目的生成物を得る。15.9ｇのエンド
−８−シクロプロピル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）
−ペンタノエートが得られる。収率55％。酸滴
定98.8％。 C₁₈H₃₁NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 73.65 10.65 4.78 測定値(%) 73.58 10.57 4.62 ●エンド−８−メチル−８−シン−シクロプロピ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
ブロマイド：実施例１に記載された工程に従つて、100ml
のメチレンクロライド中の13ｇのエンド−８−
シクロプロピル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕
−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタ
ノエート（0.044モル）を10.5ｇのCH₃Br（0.110
モル）と反応させ目的生成物を得る。15.5ｇの
エンド−８−メチル−８−シン−シクロプロピ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
ブロマイドが得られる。収率91％。融点282
℃（分解）。 C₁₉H₃₄BrNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 58.72 8.83 3.61 測定値(%) 58.90 8.77 3.55 Br 99.8％。製造例３エンド−８−メチル−８−シン−ベンジル−８
−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３
−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマ
イドの製造方法（方法Ａ）実施例１に記載された工程に従つて、64mlの水
中の57mlの２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフ
ラン（0.440モル）及び012mlのHClを62.9ｇのア
セトンジカルボン酸（0.431モル）、64mlの水中に
44ｇのトリ塩基ナトリウムシトレートビヒドレー
ト（0.149モル）、25ｇの氷及び48.15ｇのベンジ
ルアミン（0.450モル）と反応させて目的生成物
を得る。41ｇの８−ベンジル−８−アザビシクロ
−〔3.2.1〕−オクタン−３−オンが得られる。収
率44％（アセトンジカルボン酸に関し）。沸点135
〜140℃（0.5mmHg）。 C₁₄H₁₇NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 78.10 7.96 6.51 測定値(%) 77.94 7.83 6.41 ●エンド−８−ベンジル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オール：実施例１に記載の工程に従つて、約５ｇのラ
ニーNi触媒を添加した50mlのエタノール中の
39ｇの８−ベンジル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オン（0.181モル）を
水素添加して目的生成物を得る。30.2ｇのエン
ド−８−ベンジル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−オールが得られる。
収率77％。融点90〜91℃。 C₁₄H₁₉NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 77.38 8.81 6.45 測定値(%) 77.33 8.85 6.58 ●エンド−８−ベンジル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）
−ペンタノエート：実施例１に記載された工程に従つて、160ml
のピリジン中の28ｇのエンド−８−ベンジル−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
オール（0.129モル）を23ｇのジプロピル−ア
セチルクロライド（0.142モル）と反応させて
目的生成物を得る。30ｇのエンド−８−ベンジ
ル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−
３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートが得
られる。収率68％。酸滴定98.95％。 C₂₂H₃₃NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 76.91 9.69 9.32 測定値(%) 76.55 9.76 9.25 ●エンド−８−メチル−８−シン−ベンジル−８
−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３
−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマ
イド：実施例１に記載された工程に従つて、210ml
のメチレンクロライド中の28ｇのエンド−８−
ベンジル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オク
タン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタエート
（0.082モル）を19.5ｇのCH₃Br（0.205モル）と
反応させて目的生成物を得る。31.6ｇのエンド
−８−メチル−８−シン−ベンジル−８−アゾ
ニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−
ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイドが
得られる。収率88％。融点260℃（分解）。 C₂₃H₃₆BrNOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 62.97 8.28 3.20 測定値(%) 62.00 8.22 3.16 Br 98.7％。実施例２エンド−８−メチル−８−シン−（１−メチル）
−エチル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−
オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノ
エートブロマイドの製造方法（方法Ｂ） ●エンド−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−アセテート： −50℃に冷却したトルエン中12ｇのホスゲン
（0.122モル）（20％溶液）を15mlの無水トルエ
ン中の15ｇのエンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−アセテート
（0.082モル）に添加する。30分後に冷却を止
め、４時間後に15分間窒素を吹込む。次に、溶
液を水で抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。
残渣を水に溶解し、60℃で２時間加熱し、次に
透明溶液をエーテルで洗浄し、アンモニアで塩
基性とし、クロロホルムで抽出する。乾燥後、
溶媒を蒸発させて目的生成物を得る。10.4ｇの
エンド−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−アセテートが得られる。収率75％。オ
キシレートの融点176〜178℃。 C₉H₁₅NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 63.86 8.94 8.28 測定値(%) 63.92 8.98 8.19 ●エンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アザ
ビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オール： 7.2ｇのイソプロピルブロマイド（0.058モ
ル）及び5.6ｇのNa₂CO₃（0.053モル）を添加し
た20mlのアセトニトリル中の９ｇのエンド−８
−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−ア
セテート（0.053モル）を50℃で24時間加熱し、
次に10mlの水での洗浄を３回行い、乾燥させ、
蒸発乾固させる。粗製残渣を50mlの10％アルコ
ール性KOHに溶解し、還流下でで２時間加熱
する。次に溶液を蒸発乾固させ、残渣を水とエ
チルエーテル１：１の混合物に溶解する。分離
後、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて目的生
成物を得る。６ｇのエンド−８−（１−メチル）
−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オク
タン−３−オールが得られる。収率66％。融点
105〜107℃。 C₁₀H₁₉NOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 70.95 11.31 8.28 測定値(%) 70.68 10.99 8.11 ●エンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アゾ
ニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オー
ルクロライド： 50ｇのエンド−８−（１−メチル）−エチル−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
オール（0.296モル）を200mlの無水エタノール
に溶解し、塩化水素ガスでPH３に酸性化する。
生成する沈殿を1000mlの無水エチルエーテルで
希釈し、過して目的生成物を得る。55ｇのエ
ンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アゾニ
アビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−オール
クロライドが得られる。収率95.8％。融点
280℃（分解）。 C₁₀H₂₀ClNOとしての分析値ＣＨＮ計算値(%) 58.35 9.80 6.81 測定値(%) 58.22 9.78 6.90 ●エンド−８−（１−メチル）−エチル−８−アザ
ビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−
プロピル）−ペンタノエート： 48ｇのエンド−８−（１−メチル）−エチル−
８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−
３−オールクロライド（0.236モル）を撹拌し
ながら70〜80℃に加熱し、次に40.28ｇのジプ
ロピル−アセチルクロライド（0.248モル）を
滴下する。混合物を80℃で２時間加熱し、冷却
後250mlの水に溶解し、ベンゼンで洗浄し、
K₂CO₃で塩基性とし、メチレンクロライドで
抽出し、次に抽出物を乾燥させ、蒸発させて目
的生成物を得る。75ｇのエンド−８−（１−メ
チル）−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン
−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートが
得られる。収率82％。酸滴定99.5％。 C₁₈H₃₃NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 73.15 11.26 4.74 測定値(%) 73.10 11.19 4.69 この様にして得られたエンド−８−（１−メチ
ル）−エチル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オク
タン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
を実施例２に記載された如くに対応するメチルブ
ロマイドに転化させる。製造例４エンド−８−メチル−８−シン−ブチル−８−
アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイ
ドの製造方法（方法Ｃ） ●エンド−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）
−ペンタノエートクロライド： 56ｇのジプロピル−アセチルクロライド
（0.345モル）を添加した250mlのピリジン中の
46ｇのエンド−８−メチル−８−アザビシクロ
−〔3.2.1〕−オクタン−３−オール（0.326モル）
を還流下で６時間反応させ、次にピリジンを蒸
発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸
で洗浄する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、粗製の
半固形物を５％のエタノールを含む無水エチル
エーテルに懸濁させ、完全に晶出するまで撹拌
する。45ｇのエンド−８−メチル−８−アゾニ
アビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ
−プロピル）−ペンタノエートクロライドが得
られる。収率45％。融点185〜186℃。 C₁₆H₃₀ClNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 63.21 9.95 4.61 測定値(%) 63.15 9.89 4.54 ●エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）
−ペンタノエート： 42ｇのエンド−８−メチル−８−アゾニアビ
シクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プ
ロピル）−ペンタノエートクロライド（0.138モ
ル）を300mlの水に溶解し、アンモニアで塩基
性とし、100mlのCH₂Cl₂での抽出を３回行う。
乾燥後、溶媒を蒸発させて目的生成物を得る。
35.5ｇのエンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピ
ル）−ペンタノエートが得られる。収率96％。
酸滴定98.9％。 C₁₆H₂₉NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 71.84 10.94 5.24 測定値(%) 71.52 10.99 5.45 ●エンド−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエー
ト：トルエン中の32ｇホスゲン（0.325モル）（20
％溶液）を、−20℃で撹拌しながら、130mlの無
水トルエンに溶解した58ｇのエンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−
３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
（0.217モル）に添加する。溶液を包囲温度で２
日間静置し、未反応出発物質のヒドロクロライ
ドを除去し、溶媒を留去する。粗製残渣を100
mlの水に溶解し、撹拌しながら、CO₂の発生が
止む迄60℃に加熱する。透明溶液をエチルエー
テルで洗浄し、次に塩基性とし、メチレンクロ
ライドで抽出する。次に、溶媒を乾燥させ、蒸
発させて目的生成物を得る。39.5ｇのエンド−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートが得られ
る。収率72％。酸滴定98.6％。 C₁₅H₂₇NO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 71.08 10.75 5.53 測定値(%) 72.05 10.82 5.65 ●エンド−８−メチル−８−シン−ブチル−８−
アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイ
ド： 19.86ｇのｎ−ブチル−ブロマイド（0.145モ
ル）及び14.8ｇのNa₂CO₃（0.140モル）を添加
した70mlのアセトニトリル中の35ｇのエンド−
８−アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−
（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート（0.138
モル）を還流下で８時間加熱し、次に冷却後沈
殿を過し、溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発乾固させる。得られた残渣23.5ｇを120mlの
メチレンクロライドに溶解し、18ｇのCH₃Br
（0.190モル）を添加する。28.4ｇのエンド−８
−メチル−８−シン−ブチル−８−アゾニアビ
シクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プ
ロピル）−ペンタノエートブロマイドが得られ
る。収率51％。融点249℃（分解） C₂₀H₃₈BrNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 59.36 9.47 3.46 測定値(%) 59.82 9.51 3.49 Br 98.8％。製造例５エンド−８−メチル−８−シン−シクロヘキシ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエート
ブロマイドの製造方法（方法Ｃ）実施例６に記載された工程に従つて製造し50ml
のアセトニトリルに溶解した26ｇのエンド−８−
アザビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ
−プロピル）−ペンタノエート（0.103モル）を、
実施例６に記載された様にして17.8ｇのシクロヘ
キシルブロマイド（0.109モル）及び11.3ｇの
Na₂CO₃（0.107モル）と反応させて、対応するエ
ンド−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ−
〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロピル）−
ペンタノエートを得、これを11ｇのCH₃Br（0.116
モル）を反応させて目的生成物を得る。19ｇのエ
ンド−８−メチル−８−シン−シクロヘキシル−
８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３
−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロマイ
ドが得られる。収率43％。融点＞268℃（分解）。 C₂₂H₄₀BrNO₂としての分析値ＣＨＮ計算値(%) 61.35 9.37 3.25 測定値(%) 60.85 9.28 3.42 その他のエンド−８−メチル−８−シン−アル
キル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタ
ン−３−アルキルカルボキシレート塩類が、上記
実施例に記載された１又は２以上の方法により製
造される。上記方法により製造される一般式(1)の主な化合
物を表１に示す。

【表】

【表】＊融点は補正されていない。
上記の如く、フオードルの規則に基き、この新
規製法によればノルートロパン（８−アザビシク
ロ−〔3.2.1〕−オクタン）誘導体におけるシン構
造のみが得られるのであるが、この構造こそが、
米国特許第2962499号の方法により製造される対
応するエピマーと比較しても、応用上の観点から
最も重要な化合物であることが確認された。本発
明の上記実施例２により製造されたエンド−８−
メチル−シン−（１−メチル）−エチル−８−アゾ
ニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ
−プロピル）−ペンタノエートブロマイド
（VAL4000））が、上記米国特許第2962499号の実
施例３に記載された方法により製造されたエンド
−８−メチル−８−アンチ−（１−メチル）−エチ
ル−８−アゾニアビシクロ−〔3.2.1〕−オクタン
−３−（２−ｎ−プロピル）−ペンタノエートブロ
マイド（Endo Ｘ）と比較された。これら２つの
物質の物理的性質は以下の通り全く異なることが
分つた。 VAL4000の融点 280〜282℃（分解） Endo Ｘの融点 264〜266℃（分解）赤外線スペクトル（ヌジヨール中） VAL4000 ……第１図参照 Endo Ｘ ……第２図参照 NMRスペクトル（CD₃OD中、90MC） VAL4000 ……第３図参照 Endo Ｘ ……第４図参照 VAL4000 トロパン核の3βHのケミカルシフト＝471cps 窒素上のイソプロピル−CHのケミカルシフト
＝381cps 窒素上の−CH₃のケミカルシフト＝265cps Endo Ｘトロパン核の3βHのケミカルシフト＝466cps 窒素上のイソプロピル−CHのケミカルシフト
＝356cps 窒素上の−CH₃のケミカルシフト＝269cps 薬理学的スクリーニングにおいて、本発明によ
る化合物は極めて興味ある鎮けい活性をもつこと
が見出された。例示のため、周知の鎮けい剤であ
るブスコパン（Buscopan）（スコポラミン−ブチ
ル−ブロマイド）と比較して本発明の上記のクラ
スに属するいくつかの化合物のpA₂値〔シルト
（Schild）H.O.，Brit.J.Phamacol.，２，186，
1947〕を表２に示す。これらの値は、マグヌス
（Magnus）等の方法〔Pflu¨gers Ges.Physiol.，
102，123（1904）〕により調製されたラツトの単離
イレウスを用い、収縮剤としてバリウムクロライ
ドを用いて得られたものである。pA₂はバリウム
クロライドアゴニストに起因する収縮を50％減少
させるアンタゴニストのモル濃度の負の対数であ
る。表２ブスコパン（スコポラミン−ブチル−ブロマイ
ド）と表１のいくつかの化合物との鎮けい効果の
比較。鎮けい効果はBaCl₂を用いてラツトの単離
イレウスで評価され、pA₂で表現されている。各
pA₂値は少なくとも６回の実験により得られたも
のである。化合物No. pA₂ 信頼性リミツト(p=0.05) ２ 7.23 7.11〜7.35 ４ 6.72 6.52〜6.92 ６ 7.62 7.43〜7.81 11 6.37 6.03〜6.72 17 6.45 6.20〜6.79 ブスコパン 6.66 6.54〜6.78 表２のデータは、本発明の全ての化合物が活性
であり、ブスコパンと同等の又はそれより優れた
pA₂値をもつことを示している。これら新規化合
物のうちで特にNo.６即ちエンド−８−メチル−８
−シン−（１−メチル）−エチル−８−アゾニアビ
シクロ−〔3.2.1〕−オクタン−３−（２−ｎ−プロ
ピル）−ペンタノエートブロマイド（VAL4000）
はブスコパンの９倍も優れた鎮けい活性をもつ。
これは２つのpA₂値の差0.96の真数が9.12である
ことにより示される。そこで、これら化合物に関する薬理学的研究が
更に深く行われた。そして、その鎮けい活性を評
価するために、下記の試験管内テスト及び生体内
テストが、ブスコパン（スコポラミン−ブチル−
ブロマイド）と比較して、時によつてははパパベ
リン（PapaVerin）と比較して、行われた。 (A) 試験管内テスト (1) ウサギの十二指腸のペンジユラー運動〔マ
グヌス等の方法、Pflugers Ges.Physiol.，
102，123（1904）〕。 (2) BaCl₂によるラツトのレイウス収縮〔マグヌ
ス等の方法、Pf lu¨gers Ges.Physiol.，102，
123（1904）〕。 (3) BaCl₂によるモルモツトの胆のう収縮〔ワ
ルトマン（Waldman）D.B.等、
Gastroenterology，72932（1977）〕。 (4) 迷走神経の電気刺激によるラツトの全胃収
縮〔キヤンベル（Campbell）G.の方法、J.
Physiol.，185，600（1971）〕。 (5) カルバコールによるモルモツトのスパイラ
ル気管の部分的収縮〔コスタンチン
（Costantine）J.W.の方法、J.Pharm.
Pharmacol.，17，384（1965）〕。 (6) 電場刺激によるモルモツトの全単離気管支
収縮〔フアルマー（Farmer）J.B.，コール
マン（Coleman）R.A.，J.Pharm.
Pharmacol.，22，46（1970）〕。 (B) 生体内テスト (1) 種々の実験条件下での麻酔ネコの種々の平
滑筋組犠の緊張及び能動性〔ブロツク
（Brock）N.，ローレンツ（Lorenz）D.及び
バートルング（Bartlung）H.の方法、Arch.
Exper.Path.Pharmacol.，215，512（1952）〕。 (2) 麻酔モルモツトの腸ループのBaCl₂注入
〔ブロツクN.等、Arch.Exper.Path.
Pharmacol.，215，512（1952）〕。 (3) マウスにおける腸走行〔ジヤンセン
（Janssen）P.A.及びヤゲナウ（Jageneau）
A.H.の方法、Pharm.Pharmacol.，９，381
（1957）〕。 (4) マウスにおける唾液分泌〔ラビ（Lavy）
U.I.及びムルダー（Mulder）D.の方法、
Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，178，437
（1969）〕。 (5) マウスにおける急性毒性〔リツチフイール
ド（Litehfield）J.T.Jr.及びウイルコクソン
（Wilcoxon）F.A.の方法、J.Pharmac.Exp.
Ther.，96，99（1949）〕。〔A〕試験管内テスト (1) ウサギの十二指腸のペンジユラー運動 VAL4000の抗ぜん動活性が、25〜200ng／
mlの投与量で、ブスコパンと比較してテスト
された。これらの化合物によれば、ペンジユ
ラー運動の幅は投与量に応じて減少する。特
に、VAL4000は25ng／mlの投与量で50％減
少させるが、一方ブスコパンで同じだけ減少
させるには４倍の投与量（100ng／ml）が必
要である。更に、同じ投与量に対し、
VAL4000の作用持続時間はブスコパンの約
５倍である。 (2) BaCl₂によるラツトのイレウス収縮 VAL4000の直接的変筋活性が、ブスコパ
ンと、それぞれ５〜20ng／ml及び50〜
200ng／mlの投与量で比較され、pA₂値が決
定された。VAL4000はブスコパンの約９倍
の直接的鎮けい活性をもつ（表２参照）。 (3) BaCl₂によるモルモツトの胆のう収縮 VAL4000の直接的鎮けい活性が、ブスコ
パン及び直接的変筋剤として知られているパ
パベリンと、それぞれ10〜50ng／ml、125〜
500ng／ml及び2500〜7500ng／mlの投与量
で、ED₅₀（BaCl₂による収縮を50％減少させ
る有効投与量）を決定することにより比較さ
れた。BaCl₂により誘起された収縮の抑制に
関し、VAL4000（ED₅₀＝170ng／ml）はブス
コパン（ED₅₀＝170ng／ml）の約６倍強力で
あり、パパベリン（ED₅₀＝3170ng／ml）の
約100倍強力である。 (4) ラツトの全胃迷走紳経の電気刺激により誘起される収縮
に関し、VAL4000の抗ムスカリン活性が、
ブスコパン及びパパベリンと比較して、それ
ぞれ５〜100ng／ml、25〜400ng／ml及び250
〜2000ng／mlの濃度で、テストされた。こ
のテストにおいてもVAL4000が比較薬剤よ
りもより活性であることが示された。即ち、
25ng／mlの濃度でもVAL4000が顕著な抗ム
スカリン活性（約41％の抑制）を示すのに比
べ、同じ濃度ではブスコパンは実質的に不活
性（約５％の抑制）であつた。更に、
VAL4000は50ng／mlの濃度ではかなりの時
間顕著な抗ムスカリン効果（約73％の抑制）
を示すのに加えて、器官の基本的緊張をかな
り減少させ、このことはその直接的変筋作用
により認められる。200ng／mlの濃度では、
ブスコパンは弱い抗ムスカリン活性（約35％
の抑制）しか示さず、一方パパベリンは
2000ng／mlの濃度ではじめて約51％の抑制
を示す。 (5) モルモツトのスパイラル気管カルバコール（3mcg／ml）で部分的に収
縮されて調製された検体における累積投与法
により行われたテストにより、VAL4000は
1mcg／mlの最終濃度でけいれんを約95％減
少させるが、同じ最終濃度ではブスコパンは
少ししか活性を示さず（誘起けいれんを約10
％減少させる）、またパパベリンは全く活性
を示さない（約２％の減少）ことが見出され
た。 (6) モルモツトの全単離気管 VAL4000の孔ムスカリン活性がブスコパ
ン及びパパベリンと比較された。VAL4000
が10〜100ng／mlの投与量で用いられる場合
には、投与量に応じて気管平滑筋の収縮に拮
抗する。この投与量においては、ブスコパン
及びパパベリンは殆ど不活性である。
50ng／mlの濃度では、VAL4000は収縮を約
52％減少させるが、同じ濃度ではブスコパン
は約24％しか減少させず、パパベリンは約11
％しか減少させない。〔B〕生体内テスト (1) 麻酔ネコａ）膀胱器官の持続的筋肉収縮を確定するため
に、動物はカルバコールで50mcg／Kgの皮
下投与量で処理された。VAL4000は、25
〜100mcg／Kgの投与量の静脈内投与で、
投与量に依存する鎮けい効果を示す。この
効果は強度及び作用持続時間の双方に関し
てブスコパンよりもかなり大きいことが認
められた。50及び100mcg／mlの静脈内投
与量では、VAL4000は膀胱内圧力をそれ
ぞれ約60及び100mmHg降下させるが、同じ
投与量でブスコパンはそれぞれ約20及び55
mmHgしか降下させない。より迅速な作用
に加えて、VAL4000の効果持続時間はブ
スコパンよりずつと長い（約３倍）。最初
の膀胱内圧力に復元する迄の時間は、50及
び100mcg／Kgの静脈内投与量の場合に、
VAL4000についてはそれぞれ420及び540
秒であり、一方ブスコパンについてはそれ
ぞれ140及び228秒である。ｂ）胃多動及び高圧の状態に達する平滑筋器官
の活性化を決定するために、動物はカルバ
コールで50mcg／Kgの皮下投与量で処理さ
れた。10及び100mcg／Kgの投与量で静脈
内投与される場合には、VAL4000はブス
コパンよりも極めて強力な投与量依存鎮け
い活性を生ぜしめる。たとえば、
100mcg／Kgの投与量では、VAL4000は高
圧を約74％減少させ、一方ブスコパンは約
40％しか減少させない。同じ投与量で、
VAL4000はブスコパンの約３倍の作用持
続時間をもつ。 (2) 麻酔モルモツト BaCl₂を含ませた（0.33ｇ／）37℃のリ
ンゲル−ロツク液を腹腔内に注入して、緊張
及び腸能動性が記録された。VAL4000、ブ
スコパン及びパパベリンが静脈内及び経口の
双方で種々の投与量にて投与された。 ●静脈内投与： 50〜500mcg／Kgの投与量でのテストで
は、VAL4000は、ブスコパン及びパパベ
リンをそれぞれ250〜2000mcg／Kgの投与
量でテストした場合よりも極めて大きな投
与量依存鎮けい活性をもつことが確認され
た。特に、500mcg／Kgの投与量では、
VAL4000はBaCl₂により直接的に促進さ
れる腸平滑筋の収縮を完全に抑制する
（100％の減少）。同じ投与量では、ブスコ
パンは完全に不活性であり、パパベリンは
極く弱い活性（約10％の減少）をもつにす
ぎない。 ●経口投与： 0.5〜５mg／Kgの投与量でテストされた
VAL4000とブスコパンとの直接的比較に
より、VAL4000を５mg／Kg投与すると顕
著な鎮けい効果（約100％の減少）が得ら
れ、これはブスコパン（約45％の減少）よ
りも大きいことが見出された。 (3) マウスにおける腸走行マウスの小腸におけるオパーク・ミールの
進行を対照に比べ50％抑制する投与量
（ED₅₀）が決定された。

【表】筋肉内投与の場合にはVAL4000はブスコ
パンの約2.5倍の活性をもつことが分る。用
いられた投与量の範囲はVAL4000が7.5〜30
mg／Kgでブスコパンが30〜60mg／Kgである。 (4) マウスにおける唾液分泌ピロカルピン（Pilocarpine）（２mg／Kg皮
下投与）の分泌誘発効果を対照に比べ50％抑
制するのに必要な投与量（ED₅₀）が決定さ
れた。VAL4000はアトロピン（Atropine）
と、それぞれ100〜400mcg／Kg及び15〜
100mcg／Kgの投与量で比較された。

【表】 VAL4000は唾液分泌抑制においてアトロ
ピンの10倍低い活性をもつことが分る。 (5) マウスにおける急性毒性 VAL4000の急性毒性が、ブスコパンと比
較して、オスのマウス（スイス・ストツク）
に化合物を腹腔内投与した後に評価された。

【表】以上要するに、実施された全ての薬理学的テス
トにおいて、VAL4000はブスコパン及びパパベ
リンに比べて常に強度及び作用持続時間の優れて
いる強力な鎮けい作用を示した。更に、鎮けい剤
の最も重大な副作用の一つであるとされている唾
液分泌に関しては、VAL4000は制唾活性を評価
するための参照薬として通常用いられているアト
ロピンよりも極めて小さい抑制作用を示した。 VAL4000の活性を評価するため、その異性体
Endo Ｘと比較して、他の薬理学的テストが行わ
れた。下記のテストが行われた。 ●モルモツトの単離イレウス〔マグヌス等の方
法、Pfluugers Ges.Physiol.，102，123
（1904）〕。 ●ウサギの十二指腸のペンジユラー運動〔マグヌ
ス等の方法、Pflugers Ges.Physiol.，102，
123（1904）〕。 ●マウスにおける腸走行〔ジヤンセンP.A.及び
ヤゲナウA.H.の方法、J.Pharm.Pharmacol.9，
381（1957）〕。 ●マウスにおける急性毒性〔リツチフイールドJ.
T.Jr.及びウイルコクソンF.A.，J.Pharmac.
Exp.Ther.，96，99（1949）〕。 (1) モルモツトの単離イレウス VAL4000及びEndo Ｘの抗ムスカリン活性
が、それぞれ1.25〜20ng／ml及び12.5〜
100ng／mlの投与量でpA₂（定義は表２参照）を
評価することにより決定された。下記の数値が
得られた：

【表】この数値から、VAL4000がEndo Ｘの9.3倍
の抗ムスカリン効果を有することが推論でき
る。これは、VAL4000及びEndo Ｘに関し計
算される２つのpA₂値の差0.97の真数が9.332に
等しいことから明らかであろう。 (2) ウサギの十二指腸のペンジユラー運動 VAL4000の抗ぜん動活性が、Endo Ｘと比
較して、20〜200ng／mlの投与量でウサギの単
離十二指腸で評価された。特に、VAL4000が
20ng／mlの濃度で投与された場合にはペンジ
ユラー運動の抑制効果（約43％の減少）を生
じ、これは同一濃度のEndo Ｘによる効果（約
17％の減少）よりも大きい。更に、VAL4000
はEndo Ｘの約３倍の作用持続時間をもつ。 (3) マウスにおける腸走行 VAL4000及びEndo Ｘが５〜45mg／Kgの投
与量で腹腔内投与された。Endo Ｘは、腹腔内
投与の急性毒性の点と両立し得る最大投与量
（45mg／Kg i.p.）においてさえ、32.4％しか腸
走行を抑制しないので、50％有効投与量
（ED₅₀）を決定することができなかつた。従つ
て、対照に関しマウスの小腸におけるオパー
ク・ミールの進行を25％抑制する投与量
（ED₂₅）が双方の化合物について評価された。
得られた２つのED₂₅値を比較すると、
VAL4000はEndo Ｘの３倍良好であることが
分る。

【表】 (4) マウスにおける急性毒性 VAL4000及びEndo Ｘの急性毒性がオスの
マウス（スイス・ストツク）にて腹腔内投与後
に決定された。

【表】以上要するに、実施された薬理学的テストにお
いて、VAL4000はEndo Ｘに比べ強度及び作用
持続時間の優れた鎮けい活性を示し毒性も低いこ
とが見出された（これら２つの化合物が同一の化
学的官能基をもち同一の基本的構造をもつもので
あるけれども）。本発明化合物は、通常の薬剤用賦形剤で希釈し
て、錠剤、ピル、カプセル等として経口的に、フ
アイアルの形で非経口的に、皮下又は静脈内に、
あるいは座薬の形で直腸内に投与することができ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は赤外線スペクトル図であ
り、第３図及び第４図はNMRスペクトル図であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１式(1)のエンド−８−メチル−８−シン−アル
キル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン−３−アルキルカルボキシレート塩類：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
共にｎ−プロピル基、Ｘはハライドイオンを表わ
す）。２請求項１に記載の塩類において、R₁はｉ−
プロピル基、R₃及びR₄は共にｎ−プロピル基、
ＸはCl、Br又はＩであることを特徴とするエン
ド−８−メチル−８−シン−アルキル−８−アゾ
ニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−アルキ
ルカルボキシレート塩類。３請求項１に記載の塩類において、R₁はｉ−
プロピル基、R₃及びR₄は共にｎ−プロピル基で
あり、ＸがBrであることを特徴とするエンド−
８−メチル−８−シン−ｉ−プロピル−８−アゾ
ニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−（２−ｎ
−プロピル）ペンタノエートブロマイド。４式(1)で表わされるエンド−８−メチル−８−
シン−アルキル−８−アゾニアビシクロ−
［3.2.1］−オクタン−３−アルキルカルボキシレ
ー塩類：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
共にｎ−プロピル基、Ｘはハライドイオンを表わ
す）の製造において、エンド−８−アルキル−８−ア
ザビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−アルキル
カルボキシレート塩類(5)を下記の反応式に従つて
メチルハライドで四級化させることを特徴とする
式(1)で表わされる塩類の製造方法：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
ｎ−プロピル基であり、Ｘはハライドイオンを表
わす）。５エンド−８−アルキル−８−アザビシクロ−
［3.2.1］−オクタン−３−オールを次式で表わさ
れる酸の適宜の誘導体と50℃〜混合物の還流温度
の範囲において有機塩基中で反応させ、得られる
エンド−８−アルキル−８−アザビシクロ−
［3.2.1］−オクタン−３−アルキルカルボキシレ
ートを常温において、有機溶媒中で大過剰のメチ
ルハライドと反応させることを特徴とする式(1)で
表わされる塩類の製造方法：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
ｎ−プロピル基であり、Ｘはハライドイオンを表
わす）。６式(1)で表わされる塩類の製造において、８−
アルキル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン−３−オンをラニ−Ni触媒の存在下に立体選
択的に水素添加することによつて、対応するエン
ド−８−アルキル−８−アザビシクロ−［3.2.1］
−オクタン−３−オールとし、この化合物を次式
で表わされる酸の適宜の誘導体を用いてエステル
化することによつて化合物(5)を得、(5)を常温にお
いて、有機溶媒中で大過剰のメチルハライドと反
応させることを特徴とする式(1)で表わされる塩類
の製造方法：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
ｎ−プロピル基であり、Ｘはハライドイオンを表
わす）。７エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−
［3.2.1］−オクタン−３−アセテートを脱メチル
化し、次に式R₁X（ここで、R₁はｉ−プロピル
基、Ｘはハライドイオンである）で表わされるア
ルキルハライドを用いてアルキル化し、次に上記
アセテートのアセチル基をけん化し、遊離された
ヒドロキサイドを次式で表わされる酸の適宜の誘
導体を用いてエステル化し、得られたエステルを
常温において、有機溶媒中で大過剰のメチルハラ
イドと反応させることを特徴とする式(1)で表わさ
れる塩類の製造方法：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
ｎ−プロピル基であり、Ｘはハライドイオンを表
わす）。８エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−
［3.2.1］−オクタン−３−オールを次式で表わさ
れる酸の適宜の誘導体を用いてエステル化し、生
成エステルを脱メチル化し、次いでこのノル誘導
体を式R₁X（ここで、R₁はｉ−プロピル基、Ｘは
ハライドイオンである）で表わされるアルキルハ
ライドを用いてアルキル化し、得られるエステル
を常温において、有機溶媒中で大過剰のメチルハ
ライドと反応させることを特徴とする式(1)で表わ
される塩類の製造方法：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
ｎ−プロピル基であり、Ｘはハライドイオンを表
わす）。９式(1)のエンド−８−メチル−８−シン−アル
キル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン−３−アルキルカルボキシレート塩類：（上記式中、R₁はｉ−プロピル基、R₃及びR₄は
共にｎ−プロピル基、Ｘはハライドイオンを表わ
す）を活性成分として含有する鎮痙用治療剤。