TWI234564B - Process for preparing an anticholinergic - Google Patents
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Description
1234564 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關於一種製備(1〇6,2 0,4 0,5〇^,7 0)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基)氧]-9,9-二甲基-3-呤-9-偶氮菸鹼三環 [3·3.1·〇2,4]壬烷-溴化物之新穎方法。 發明背景 該化合物(1〇6,20,40,5(1,70)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基) 氧]-9,9-二甲基_3_嘮-9-偶氮菸鹼三環[3.3.1. 〇2,4]壬烷-溴化 物自歐洲專利申請案ΕΡ 4 1 8 7 1 6 A1中可得悉,且其具以下 化學結構:
該化合物具有重要的藥理性質,且以名稱ti〇tr〇pium溴化 物(BA679)為人所知。西歐托品(Ti〇tr〇pium)溴化物係為一 種南有效性抗膽鹼能激質,因此其可以在氣喘或C〇PD(慢 性阻塞性肺病)之治療上產生療效。 較佳可經由吸入法投予西歐托品溴化物。可使用已填入 合適膠囊内之適合可吸入粉末(inhalettes),其可使用對應 粉末吸入器投予。或者,其可以藉由適合可吸入之霧狀吸 入劑投予。這些亦包括含,例如,HFA134a,HFA227或其 混合物作為推進劑氣體之粉末狀可吸入霧狀吸入劑。 本紙張尺度適用t 8國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564
由於其優良效力,可以以低治療劑量使用西歐托品溴化 另方面對於欲使用之該調配物之藥物製造產生 。=需要,且另一方面尤其有必要研發一種可合成西歐托 化物之工業生產方法,其不僅可確保能夠以高產率製 成該產物,而且亦可製成具優良純度之產物。 歐洲專利申請幸E P 4_ ^ 8 716 A1揭示一種合成西歐托品 溴化物之方法。其相當於圖解i中所圖示之方法。 ,Me
Me N
Η (iV) 圖1 ·· 在第一步驟中,係使良菪品(II)與二_(2_噻吩基)_羥基乙 酉文甲S曰(111)反應以形成二-(2 - a塞吩基)_經基乙酸良菪品醋 (IV) ’然後使其季鹼化以形成西歐托品溴化物。 發明詳诚 令人驚訝地,頃發現若經由與EP 4 1 8 7 1 6 A 1所述不同之 方法合成法’可以獲得具高純度之西歐托品溴化物。此種 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7
1234564 A7 B7 五、發明説明(4 該方法之特徵為使下式(VII)托品醇酯
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(VII) 經氧化以形成下式(IV)良菪品酯
然後使其經曱基溴季鹼化以形成西歐托品溴化物(I)。 由於根據本發明該式(VII)托品醇酯之主要重要性,本發 明另一方面通常係關於使用該托品醇ί旨(VII)(其可視需要 呈其酸加成鹽型式)以製備西歐托品溴化物(I)之用途。本發 明另一方面係關於使用該托品醇酯(VII)(其可視需要呈其 酸加成鹽型式)以製備該式(IV)良菪品酯之用途。 當使用呈酸加成鹽型式之托品醇酯(VII)以製備該良菪 良酯(IV)時,該酸加成鹽較佳係自包括鹽酸鹽,漠酸鹽, 本纸張尺度適财® ®家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(5 ) 磷酸氫,硫酸氫,四氟硼酸鹽及六氟磷酸鹽;更特佳為該 鹽酸鹽及溴酸鹽。 根據另一方面,本發明係關於一種製備下式(I)西歐托品 溴化物之方法
該方法之特徵為在第一步驟中,係使下式(V)托品醇(其可 視需要呈其酸加成鹽型式),
與下式(VI)酯反應
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(6 ) (其中R表示一種選自包括羥基,甲氧基,乙氧基,〇-N-琥 ί白Si亞胺,〇_N-酞醯亞胺,苯氧基,硝基苯氧基,氟苯氧 基’五氟笨氧基,乙烯氧基,-S -甲基,乙基及苯基) 以形成下式(VII)托品醇酯
(VII) 然後在第二步驟中使其經氧化以形成下式(IV)良菪品酯
接著在第三步驟中使用曱基溴使其季鹼化以獲得該西歐托 品漠化物(I)。 所由於該托品醇(V)作為製備西歐托品溴化物⑴之起始物 質之主要重要性,所以本發明另一方面係進一步關於托品 醇(v)(其可視需要呈其酸加成鹽型式)作為製備西歐托品溴
1234564 A7 B7 五、發明説明(7 化物(I)之起始物質之用途。 為了製備‘托品醇酯(VII),必需使托品醇(其可視需要呈 其酸加成鹽型式’該酸加成鹽係選自包括鹽酸鹽,溴酸鹽 ,鱗酸氫,硫酸氫’四氟硼酸鹽及六氟鱗酸鹽,較佳呈該 鹽酸鹽或溴酸鹽型式,最佳呈該鹽酸鹽型式)溶解在適合有 機溶劑中,較佳溶解在一種選自甲苯,苯,醋酸正-丁酯, 一氣甲烧,THF,二哼烧,二甲基乙醯胺,DMF及N_曱基 吡咯啶酮之溶劑中,該溶劑較佳選自包括甲苯,苯,THF ,二3烷,二甲基乙醯胺,DMF及N-甲基吡咯啶酮,最佳 為甲苯或苯,更特佳為甲苯。根據本發明,溶解每莫耳托 品醇(V)需使用0.5-3升(較佳〇·75_2·5升,最佳在1 25與175 升之間)有機溶劑。 、若使用呈酸加成鹽型式之托品醇時,必需添加鹼至所形 成混合物内以游離該托品醇。根據本發明之適合鹼為無機 或有機驗’更特佳為有機胺。可以使用之有機胺包括三乙 胺’二異丙基乙胺,吡啶甲胺基吡啶,Ν_甲基吡咯啶 ,ν-甲基嗎福琳或氨,更特佳為三乙⑯,二異丙基乙胺, ㈣或氨,而最佳為氨。每莫耳所使用托品醇鹽添加至少i 莫耳(較佳1.25至2.5莫耳,最佳莫耳)胺。可以於〇與 航間之溫度下,較佳於15至5代溫度下最佳於2〇至3〇 t:溫度下’添加該胺。已添加該胺後,於怪溫下搜摔所獲 得該懸洋液,費時介於小時,較佳介於Q5至Η小時 :最佳在〇.75與L5小時之間。過濾如此獲得之該錄鹽,並 視需要經上述有機溶劑洗滌。溶解备 合解母莫耳托品醇(V)需使用 -10-
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介於Ο·1與I·5升之間(較佳0.3-1.0升)之溶劑。 於高溫下’較佳於3〇-8(TC溫度下,最佳於40至60T:溫度 下利用真空瘵餾出部份該溶劑。該蒸餾溫度當然取決於 所使用該溶劑。根據該溶劑之選擇,必需調整該真空以使 該蒸餾步驟能夠在上述溫度範圍内進行。每草耳加入之托 口口醇(V)可条餾出〇. 2 5與2升間(較佳〇 · 5 _丨.5升)之溶劑。已蒸 餾出該上述用置之溶劑後,使該反應溶液冷却至〇_5〇艽溫 度範圍内,較佳S15-35t溫度範圍内,然後添加該二-(2_ 噻吩基)羥基乙酸衍生物(VI)。根據本發明,可以使用之二 -(2-噻吩基)羥基乙酸衍生物(VI)為此等化合物,其中R表示 羥基,甲氧基,乙氧基,0_N_琥珀醯亞胺,〇_义酞醯亞胺 ,苯氧基,硝基苯氧基,氟苯氧基,五氟苯氧基,乙烯氧 基’ -S-甲基’ -S-乙基或苯基。更特佳使用該化合物(VI) ,其中R表示羥基,甲氧基或乙氧基,最佳為甲氧基或羥基 。右使用其中R為羥基之化合物作為該化合物(VI),則可以 於耦合劑(例如,羰基二咪唑,羰基二β1,2,4_三唑,二環己 基石反化二醯亞胺或乙基-二甲胺基丙基碳化二醯亞胺)存在 下進行該反應。每莫耳已加入之托品醇(V),需使用^莫耳 與2莫耳間之化合物(vi)。根據本發明,與所使用(^)比較 ,較佳需使用1-1.5莫耳(VI),且最佳使用化學計量之(VI) 。可視需要使所獲得該反應混合物經加熱以形成一種溶液 。選擇在30-80°C範圍内之溫度,較佳自4〇-6〇°c ,最佳約 45-55〇C。 添加如此獲得之該溶液至另一種溶液或無機或有機鹼在 -11 - 本紙張尺度適财a國家標準(CNS) A4規格(21G X 297公董)' -—--— 1234564 A7 _______B7 五、發明説明(9 ) 一種上述溶劑(較佳在使用以製備該(v)與(VI)混合物之溶 劑中)中之混合物内。每莫耳已加入之托品醇,使用〇 2 與2.0升間(較佳0.4_15升,最佳〇 5至1〇升)之溶劑以製備該 溶液或含鹼之混合物。若R表示甲氧基,乙氧基,乙烯氧基 ,苯氧基,甲基,_s-乙基或·8-苯基,則可以在有機或 無機驗存在下進行該反應。所使用該有機鹼較佳為有機胺 ,最佳為二異丙基乙胺,三乙胺,環狀胺(例如,DBU或吡 °疋)。適合之無機鹼為鋰,鈉,鉀,鈣之鹼金屬或鹼土金屬 碳酸鹽,醇鹽或氫化物,例如,碳酸鈉,碳酸鋰,碳酸鉀 ,硫酸鈣,氫化鈉,氫化鉀,氫化鈣,甲醇鈉,乙醇鈉, 甲醇鉀或乙醇鉀。所使用該無機鹼最佳為上述氫化物或醇 鹽之一,較佳為上述氫化物之一,根據本發明,更特佳使 用氫化鈉。每莫耳托品醇(v)至少使用化學計量之鹼。每莫 耳托品醇(V)較佳使用1-3莫耳(最佳1.25-2.5莫耳,又更佳 1.5至2莫耳)驗。 較佳以0.2-2.0小時,更佳以〇 5至i 5小時,使該及(VI) 心液與该含驗溶液或上述混合物化合,若使用其中R表示甲 氧基或乙氧基之酯作為,例如,該化合物(VI)時,則必需 於40-90 C下,較佳於50-8(rc下,最佳於6〇-75。〇下,利用 真空(較佳於150至5⑻毫巴下,最佳於200-350毫巴下,更 特佳於250-300亳巴下)蒸餾出所形成該醇。該程序可以將 该反應之平衡轉換至該托品醇酯(VII)。於這些反應條件下 亦可洛餾出部份該溶劑。完成該蒸餾後(約$至丨〇小時), 右而要可以特所蒸餾出之該溶劑添加至該反應溶液内。
1234564 A7 B7 五、發明説明(10 ) 在任何情況下’一旦完成蒸餾時,使所獲得該溶液再冷 却至40 C以下之溫度範圍内,較佳冷却至〇_35它,最佳冷 却至10-25 C。於恆溫下,以〇·2至2小時,較佳〇.4-〇·6小時 ,添加鹽酸至該混合物内。可添加呈水溶液或氣體型式之 該鹽酸;較佳添加水溶液。較佳添加濃鹽酸(36%)水溶液。 每莫耳所使用托品醇(V),較佳添加1與4莫耳間(更佳 莫耳,取佳2.0至2.5莫耳)之HC1。每莫耳托品醇(v)較佳添 加0.1-0.4公斤(最佳0.15-0.25公斤)3 6%水性鹽酸之ι〇·2〇升 (較佳12 -1 7升)水溶液。 已添加全部組份,且已徹底攪拌該混合物後,分離該水 性相。接著以適合之水不互溶有機溶劑洗滌該水性相。該 較佳溶劑為一種選自包括二氣甲烷及醋酸正·丁酯之水不 互今,合劑,較佳為二氣甲烷。若必要,棄置使用以萃取該 水性相之第一有機相,並再重覆該萃取方法一次。 可視需要如前述,經一種上述水不互溶溶劑洗滌後,再 使該水性相與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先加入 之托品醇(V)較佳使用i-5升(更佳2·4升,最佳2·5_3·5升)該 水不互溶溶劑。使如此獲得之該混合物與無機鹼(其較佳選 自鋰,鈉,鉀,鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽,例如,碳 酸鈉,碳酸鋰,碳酸鉀或碳酸鈣,更特佳為碳酸鈉)化合, 因此可將ΡΗ調整為7.5至U,車交佳為8至1〇。較佳以水錢 型式添加該無機鹼。例如,根據本發明,每莫耳所使用托 品醇(V),較佳添加〇·05至〇·4公斤(更佳〇丨至〇2公斤)無機 驗之0.25升至1.5升(較佳0.5至1升,最佳〇7至〇8升)水。 _____ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公董) 1234564 A7 B7 五、發明説明(~) 一 -- 徹底混合所獲得該反應混合物後,分離該水性相,並經 前述該水不互溶溶劑萃取一或多次。每莫耳原先使用之托 品醇(V),使用總共升(較佳2-6升,最佳3_5升)該上述水 不互溶溶劑以萃取該水性相。接著於高溫下,較佳於30_90 °C下,最佳於50-70X:下,經由蒸餾清除該化合有機相之溶 劑。如熟悉本技藝者所知,上述溫度範圍主要取決於所選 擇該溶劑。若需要,該蒸餾方式去除溶劑之方法亦可使用 真空以保持該溫度於上文限定之溫度範圍内。就在該上文 限疋之隶南溫度範圍以下所蒸顧出之溶液而言,該最高蒸 餾溫度當然為所述該溶劑之沸點。 使蒸餾後所剩下之殘留物溶解在有機溶劑中。該溶劑可 以選自包括根據本專利說明書進行該(v)與(VI)之反應以 形成(VII)所使用之各該溶劑。較佳使用與本反應相同之溶 劑。每莫耳原先使用之托品醇(V),使用1_5升(較佳1·5·4升 更佳2 - 3升)浴劑。使如此獲得該溶液經加熱至不超過該 溶劑之沸騰溫度,較佳加熱至50-10(TC,最佳至80-95。(:。 使該已加熱溶液緩慢冷却至-1〇。〇至2(TC溫度範圍内,較 佳0-10°C。獲得呈無色結晶型式之該托品醇酯(νπ),使其 分離並乾燥。較佳於3〇-50°C溫度下,利用惰性氣體進行乾 燥。 如下文所述,接著使如此獲得之該托品醇酯(VII)經環氧 化作用以形成該良菪品酯(IV)。將適合溶劑(其較佳選自包 括水’二甲基甲醯胺,乙腈,二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯 ,最佳二甲基甲醯胺)放在適合反應裝置内,並加熱至 _______-14- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(12 ) " 3〇-70°C溫度範圍内,較佳加熱至40-60°C。每莫耳所使用 托品醇酯(VII),使用2-10升(較佳3-8升,更佳4-7升,最佳 5-6升)溶劑。添加該托品醇酯(VII)至如前述已經過加熱之 該溶劑内,並於恆溫下攪拌所形成該混合物,直到獲得透 明溶液為止。 然後於20-50°C範圍内之溫度下,較佳於35-45°C溫度下 ,分批添加環氧化劑至該溶液内。該較佳環氧化劑較佳為 與H2〇2混合之五氧化飢,最佳為與五氧化鈒組合之h2〇2_ 脲複合物。或者可分批添加該H2〇2·脲複合物,最佳亦添加 水。每莫耳使用托品醇酯(VII),使用0.1-0.5公斤(較佳 0.15-0.3 公斤)H202-脲複合物,0.1-1.0 升(較佳 0.15-0.7 升; 最佳0.2-0.4升)水以及0.001-0.1公斤(較佳0.005-0.05公斤 ,最佳0.0 1-0.025公斤)五氧化釩。已添加各組份後,於30-70 °C溫度下,較佳於40-60°C下,最佳於45-55°C下,看拌該 混合物,費時1-6小時,較佳1.5-4小時,更佳2-3小時。 然後使其冷却至l〇-30°C溫度範圍内,較佳冷却至15-25 °C,並以鹽酸調整pH至2.5-5.5,較佳至pH 3.5-4.5。可添加 呈水溶液或氣體型式之該鹽酸,較佳添加該水溶液。最佳 添加濃鹽酸(36%)之水溶液。徹底混合後,添加無機鹽,較 佳添加亞硫酸氫鈉。較佳添加呈水溶液型式之亞硫酸氫納 。每莫耳所使用托品醇酯(VII),較佳添加20-100克(更佳 30-80克,最佳40-60克)無機鹽之0.1-1升(較佳0.3-0.7升)水 溶液(於各情況下,每莫耳所使用化合物(VII))。於20-5 0°C (較佳3 0-40°C )内溫度下,蒸餾出部份該溶劑。每莫耳已加 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(13 ) 入之^合物,去除約八8升(較佳3-6升)該溶劑。冷却至約 15-25°C後,添加Clarcel(塞力特矽藻土)(每莫耳已加入之化 合物(VII),添加量為約4(M〇〇克,較佳6〇-8〇克)。經由再 添加鹽酸(較佳稀鹽酸水溶液),獲得pH丨_3,較佳pH $ 。每莫耳所使用化合物(vii),較佳使用10-30克(更佳15_2〇 克)36%鹽酸之5-15升(較佳8_12升)水溶液(每莫耳已加入之 VII) 〇 過濾所獲得該溶液,並視需要經適合水不互溶溶劑萃取 一,一或二次。較佳使用一種選自包括二氣甲烷及醋酸正-丁酯之水不互溶溶劑,最佳為二氣甲烷。棄置使用以萃取 該水性相之有機相。 可視需要在先前經上述任一種該水不互溶溶劑洗滌後, 使該水性相再與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先所 加入之托品醇酯(VII),較佳使用u(更佳2·4升,最佳 2.5-3.5升)該水不互溶溶劑。使所形成該混合物與一種無機 驗化合(該無機驗較佳選自經,鈉,鉀或鈣之鹼金屬或鹼土 金屬碳酸鹽,例如,碳酸鈉,碳酸鋰,碳酸鉀或碳酸鈣, 更特佳為碳酸鈉),且將pH調整至8-11,較佳9_1〇 5。較佳 以水溶液型式添加該無機鹼。例如,根據本發明,每莫耳 所使用酯(VII),最佳添加0.05至0.4公斤(較佳〇 15至〇 3公 斤)碳酸鈉之0.25至2升(較佳,〇.75至125升)水溶液。 徹底混合所獲仔4反應混合物後,分離該水性相,並經 前述該水不互溶溶劑萃取一或多次。每莫耳原先使用之托 品醇酯(VII),使用總共1-5升(較佳2-4升)該上述水不互溶溶 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 _ B7 五、發明説明(14 ) 劑以萃取該水性相。接著較佳於25-5〇°C下,最佳於3〇-4〇 °c下,經由蒸餾去除該化合有機相之溶劑。如熟悉本技藝 者所知,上述溫度範圍主要取決於所使用之溶劑。若需要 ,該使用蒸餾方法去除溶劑之步驟亦可使用真空以保持該 濃度在上文所定義之溫度範圍内。較佳於500-800毫巴(最 佳於600-700毫巴)之低真空下進行蒸餾。每莫耳該原先加 入之酯(VII),蒸餾出約2-6升(較佳3-5升)該溶劑。 於此時,可能必需去除呈第二胺型式之雜質。根據本發 明,係經由使用有機羧酸鹵化物完成該去除雜質之步驟, 該醯基氣較佳選自包括乙醯氯,丙醯氯或丁醯氯。較佳使 用乙醯氣。通常每莫耳原先使用之酯(VII),使用5與30克間 (較佳10-20克)之羧酸鹵化物。於15_25°C下,添加該羧酸鹵 化物後,於恆溫下攪拌該混合物1 5分鐘至1.5小時,較佳費 時30與45分鐘之間。 然後使該混合物達至1 〇 - 3 0 °C溫度範圍内,較佳至1 5 - 2 5 °C,並使用鹽酸調整pH至1-3,較佳至pH 1.5-2.5。可添加 呈水溶液或氣體型式之該鹽酸;較佳以水溶液型式添加。 最佳添加濃鹽酸(36%)之水溶液。每莫耳所加入之化合物 (VII),較佳使用〇.〇 5-〇·5公斤(更佳0.075-1.25公斤)36%鹽酸 之5 -1 5升(較佳8-12升)水溶液(每莫耳所使用νπ)。分離該有 機相’並棄置。 可視需要在經先前上述一種該水不互溶溶劑洗條後,使 該水性相再與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先加入 之托品醇酯(VII),較佳使用1-5升(較佳2-4升,最佳2.5-3.5 -17- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 ____B7__ 五、發明説明(15 ) 升)該水不互溶溶劑。使所形成該混合物與無機鹼化合(該 無機鹼較佳選自鋰,鈉,鉀或鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸 鹽’例如’碳酸鈉,碳酸鋰,碳酸鉀或碳酸鈣,更特佳為 碳酸鈉),然後調整pH至8-1 1,較佳至9至1 0.5。較佳以水 溶液型式添加該無機驗。例如,根據本發明,每莫耳所使 用酯(VII),最佳添加〇.〇5至〇·4公斤(較佳〇.1至〇·2公斤)碳酸 鈉之0.25至2升(較佳〇·7至1.2升)水溶液。 徹底混合所獲得該反應混合物後,分離該水性相,並經 前述該水不互溶溶劑萃取一次,較佳萃取兩次。每莫耳原 先使用之托品醇醋(VII),使用總共0.5-2.5升(較佳1-2升)該 上述水不互溶溶劑以萃取該水性相。接著較佳於2 5 _ 5 〇下 ,最佳於30-40°C下,經由蒸餾移除該化合有機相之溶劑 (每莫耳所使用酯(VII),去除約1-3升(較佳L5-2.5升)該溶劑) 。然後添加一種選自包括二甲基曱醯胺,二甲基乙醯胺, N-甲基吡咯啶酮或二氣甲烷之溶劑,較佳二甲基甲醯胺。 每莫耳所加入醋(VII),使用1與5公斤間(較佳L5與4公斤間 ’最佳2與3公斤間)之溶劑。於低真空(600-700亳巴)及30-40 °C溫度下,自該溶液中蒸餾出先前使用以進行萃取之剩餘 量該水不互溶溶劑。不需要任何進一步離析該中間物化合 物’可直接在下一步驟中使用如此獲得之該良菪品酯(Iv) 溶液。 為了製備西歐托品溴化物(I),於l〇_3〇t下,較佳於15_25 C下’將甲基〉臭導至根據前文所提供指示所獲得之該良蒼 品酯溶液内。由於在本步驟中所使用之良菪品酯(IV)溶液 -18- I紙張尺度適财S ®家標準(CNS) A视格(210X297公釐) -----—- 1234564 A.7 B7 五、發明説明(16 裝 並未在前述步驟中進行產率之任何測定,所以下述用量係 指原先所加入之該托品醇酯(VII)用量。每莫耳良菪口铲 (IV),使用至少1莫耳甲基溴。根據本發明,每莫耳所使用9 托品醇酯(VII),較佳使用m2公斤(更佳〇 U-〇 15公斤) 甲基溴。已添加全部該甲基溴後,於15-35t下搜掉1_3天 ’較佳攪拌48-72小時。然後於3〇-60°C下,較佳於45_55〇c 下,利用真空部份蒸餾出該二甲基甲醯胺溶劑。所選用該 真二可以使5亥’谷劑在上述溫度内被蒸顧出。每莫耳所使用 托品醇酯(VII),蒸餾出約0.5-2.0升(較佳1〇_175升)溶劑, 然後冷却至約5-20°C,較佳l〇-15°C。於該溫度下,授拌該 混合物’直到該粗產物已完全晶化為止,然後分離該沈澱 結晶,並於30-50°C下,利用惰性氣體(較佳氮氣)進行乾燥。 可進一步經由甲醇進行晶化作用以純化該產物。每1莫耳 西歐托品溴化物(I),使用約2-8升(較佳3_7升,最佳4-5升) 曱醇’並使如此獲之該混合物回流,直到該產物溶解為止 。接著冷却至0 -1 5 °c,較佳至3 - 7 °C,並以搜拌使該產物晶 化。 線 全部晶化後,分離該結晶,最後於3 0 - 5 0 °C下,利用惰性 氣體(較佳氮氣)進行乾燥。 可視需要使如此獲得之該產物轉化成其單水合物。為了 完成該轉化步驟,可使用下述方法。 在具適合大小之反應容器中,使該溶劑與西歐托品溴化 物混合。每莫耳所使用西歐托品溴化物,使用0,4至1 ·5公斤 (較佳0.6至1公斤,最佳約〇.8公斤)水作為溶劑。以攪拌較 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(17 ) 佳使所形成該混合物加熱至超過5(rc,最佳超過。可 、丄由作為洛劑之該水之沸點決定可以使用之最高溫度。較 佳使該混合物加熱至80-90°C範圍。 ★⑷加’舌性碳(其可經乾燥,或經水弄濕)至該溶液内。每 莫耳所加入西歐托品溴化物,較佳使用1〇至5〇克(最佳15至 3 5克,更特佳2 5克)活性碳。若需要,可以使該活性碳懸浮 在水中,然後才添加至含西歐托品溴化物之該溶液内。每 莫耳所加入西歐托品溴化物,使用…至2θθ克(較佳1〇〇至 1 60克,最佳約1 3 5克)水以懸浮該活性碳。若在添加至含西 歐托品溴化物之該溶液前,使該活性碳懸浮在水中,則最 好經相同用量之水洗濯。 添加該活性碳後,於恆溫下持續進行攪拌,費時5與6〇 分鐘之間,較佳在10與30分鐘之間,最佳約15分鐘,並過 濾'所形成該混合物以去除該活性碳。然後以水洗濯該渡器 。母莫耳所使用西歐托品溴化物,使用140至400克(較佳2〇〇 至320克,最佳約270克)水進行該洗濯步驟。 然後使該過濾液較佳緩慢冷却至20-25 °C ^較佳以每1 〇至 30分鐘1至10 °C之冷却速率(較佳每1〇至3〇分鐘2至8°C,最 佳每10至20分鐘3至5°C,更特佳每約20分鐘3至5°C)進行冷 却。若需要,接著可進一步冷却至20。(:以下,最佳冷却至 l〇-15°C。已進行該冷却步驟後,攪拌該混合物,費時2〇分 鐘與3小時之間(較佳在40分鐘與2小時之間,最佳約一小時) 以完成該晶化反應。 最後,經由過濾(或吸力過濾)該溶劑以離析所形成該結 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(18 ) 晶。若確定有必要使所獲得該結晶進行另一次洗滌步驟, 則最好使用水或丙酮作為洗滌溶劑。每莫耳所使用西歐托 品溴化物,可使用0.1至1.0升(較佳0.2至0.5升,最佺約03) 溶劑以洗滌所獲付δ玄西歐托品漠化物單水合物結晶。若需 要,可重覆該洗滌步驟。 利用真空或循環熱空氣乾燥所獲得該產物以使水含量達 2.5-4.0% 0 提供以下實例以說明製備西歐托品溴化物所進行之部份 合成方法。其計劃被視為可藉由實例提供之方法,而非限 制本發明内容。 托品醇酯(VII)之製法 於2 5 C下添加氨(1 · 8公斤)至1 〇 · 9公斤之托品醇鹽酸鹽之 甲苯溶液(95升)内。於恆溫下攪拌所獲得該懸浮液約丨小時 。然後遽出所形成該錄鹽酸鹽,並經甲苯(2 6升)洗濯。於 約50°C外溫下,利用真空蒸餾出部份該甲苯(約6〇升)。冷 却至約25t後,添加15.8公斤二-(2-噻嗯基)羥基乙酸甲酯 ’並使所形成該混合物加熱至50°C,使其溶解。將甲苯(40 升)置於另一個裝置内,並於約25°C下,添加氫化鈉(2.7公 斤)於其中。於3 0 C下,在1小時内添加先前自托品醇及經 基乙酸甲酯製成之溶液至該溶液内。已全部添加後,於減 壓下使該混合物加熱至7 5 °C,費時約7小時,並進行擾拌。 蒸館出所形成該甲醇。使剩餘之混合物冷却,並添加至水 (95 8升)與3 6%鹽酸(13.2公斤)之混合物内。然後分離該水性 相’並經二氣甲烷(56升)洗滌。再添加多一些二氣甲烷(198 -21 - 本紙張尺度適用巾國a家標準(CNS) A4規格(21GX297公董) '~ 1234564 A7 ___ B7 五、發明説明(19 ) 升)後,以已製成之蘇打溶液(9.6公斤蘇打之45升水)將如此 獲得該混合物調整至pH = 9。分離該二氣甲烧相,並以二 氣甲烷(262升)攪拌該水性相。於65。匚下蒸發該二氣甲烷一 直到該殘留物。使該殘留物溶解於甲苯(166升)中,並加熱 至95°C。使該甲苯溶液冷却至〇。(:。分離所獲得該結晶,經 甲苯(33升)洗滌,並於約50°C下,在氮氣流中乾燥至多24 小時。 產率:18.6公斤(83°/〇);熔點:約160°C (以10卡/分鐘之加 熱速率經由DSC測定); 良菪品酯(IV)之製法 將260升DMF放置在適合反應裝置内,並加熱至50°c。然 後添加16.2公斤托品醇酯(VII),並攪拌該混合物,直到獲 得透明溶液為止。冷却至40。(:後,連續並分批添加過氧化 氫-脲複合物(10.2公斤),水(13升)及釩-(V)-氧化物(0.7公斤) ,並將該裝置之内容物加熱至約50°C。於恆溫下攪拌2-3小 時後,使該混合物冷却至約20°C。使用鹽酸(36%)將所獲得 該反應混合物之pH調整至約4.0。添加已製成之亞硫酸氫鈉 溶液(2.4公斤之24升水溶液)。於3 5 °C内溫下,利用真空局 部蒸餾出該溶劑(約210升)。再使該混合物冷却至約2〇。(:, 並添加Clarcel (3.2公斤)。以稀鹽酸(36°/〇,〇·8公斤鹽酸之約 440升水溶液)調整所形成該混合物之pH至約2·〇。過渡所獲 得該溶液’並經二氣甲烷(5 8升)萃取。棄置該二氣甲烷相 。再添加二氣甲烧(130升)至該水性相内,並使用已製成之 蘇打溶液(11.0公斤蘇打之5 1升水溶液)獲得pH值約!〇·〇。分 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) 離該二氯甲烷相,並以二氣甲烷(136升)萃取該水性相。於 40°C下,利用低真空(600-700毫巴),自該化合二氯甲燒中 蒸顧出二氣甲烧(約1 7 5升)。使該裝置之内容物冷却至2 〇 ’添加乙醯氣(約0.5公斤),並於2 0 °C下,授拌該混合物約 40分鐘。將該反應溶液移至第二裝置内。於2(rc下以已製 成之鹽酸溶液(4.7公斤鹽酸’在460升水中36%強度)調整該 pH至2.0。分離該二氣甲烧相,並棄置。以二氯甲烧(3 9升) 洗滌該水性相。然後添加二氣甲烷(130升),並於2〇。〇下以 製成之蘇打溶液(7.8公斤蘇打之38升水溶液)獲得ίο』pH 值。經1 5分鐘擾拌後,分離該有機相,並以二氣曱烧(9 7升 及65升)洗滌該水性相兩次。化合該二氣甲烷相,並於3〇-4〇 °C溫度下,利用低真空蒸餾出部份該二氣甲烷(9〇升)。然 後添加二甲基甲醯胺(1 14公斤)並於40 °C下利用真空蒸館 出剩餘二氣甲烧。使該裝置之内容物冷却至2〇。 查歐托品溴化物(I)之禦法 於20°C下,添加甲基溴(5.1公斤)至根據上述程序獲得之 該良菪品酯溶液内。於3(TC下攪拌該裝置之内容物約2.5天 。於50 C下’利用真空蒸顧出70升DMF。將該溶液移至較 小裝置内。使其經DMF (10升)洗濯。於50°C下利用真空蒸 鶴出更多DMF,直到獲得共約1〇〇升餾出物為止。使其冷却 至1 5 C,並於該溫度下再攪拌2小時。使用吸力乾燥器離析 該產物,然後於15°C下經冷DMF (10升)洗滌,並於15°C下 經冷丙酮(25升)洗滌。在氮氣流中,於5(rc最高溫度下使 其乾燥不超過3 6小時。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 _ B7 <五7發明説明(21 ~) 一 產率:13.2公斤(88%);熔點:200-23Ot (取決於該粗產 物之純度);. 添加如此獲得之該粗產物(10.3公斤)至f醇(66升)内。使 該混合物回流以進行溶解。使該溶液冷却至7它,並於該溫 度下攪拌1 · 5小時。使用吸力乾燥機離析該產物,於71下 經冷甲醇(1 1升)洗務’並於約5 〇。〇下在氮氣流中乾燥約3 6 小時。 產率:9.9公斤(96%);熔點:228°C (以10卡/分鐘之加熱 速率,經由D S C測定)。 若需要’可以使如此獲得之該產物轉化成該西歐托品漠 化物之結晶狀單水合物。進行該轉化步驟之方法如下。 添加1 5.0公斤西歐托品漠化物至適合反應容器内之2 5.7 公斤水中。使該混合物加熱至8 〇 - 9 0 °C,並於丨亙溫下授拌直 到形成透明溶液為止。使已被水沾濕之活性碳(〇 · 8公斤)懸 浮在4·4公斤水中,添加該混合物至含西歐托品溴化物之溶 液内,並經4·3公斤水洗濯。於80-90。(:下攪拌如此獲得之 该混合物至少1 5分鐘,然後經由加熱遽器過渡至已預熱至 7〇°C外溫之裝置内。以8.6公斤水洗濯該濾器。以每2〇分鐘 3-5 °C之速率使該裝置之内容物冷却至20-25 °C。使用冷水 進一步使該裝置冷却至1(M 5 °C,並經由攪拌至小一小時以 完成該結晶反應。使用吸力乾燥器離析該結晶,以9升冷水 (1 0 -1 5 C )及冷丙酮(10 -1 5 °C )洗條該離析結晶衆體。於約 25°C下,在氮氣流中,以約2小時乾燥所獲得該結晶。 產率:13.4公斤西歐托品溴化物單水合物(86%理論產率) ,溶點:2 3 0 C (以10卡/分鐘之加熱速率經由d s C測定)。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) "
Claims (1)
1234564 第090131874號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年2月) 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍
1· 一種製備下式(I)西歐托品(tiotropium)溴化物之方法 Me、N' Me
B「 ⑴, 其特徵為使下式(VII)該托品醇S旨(tropenol ester) Me N
Η (VII) 經環氧化以形成下式(IV)該良菪品酯(scopine ester) Me isT
Η (IV) 其接著經甲基溴季鹼化以形成西歐托品溴化物(I)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1234564 ABCD 申請專利範圍 •根據申請專利範圍第1項之方法,其特徵為使用五氧化 釩與過氧化氫之混合物作為使(VII)環氧化以形成(IV)之 該環氧化劑。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵為在一種選 自包括水,二曱基甲醯胺,乙腈,二甲基乙醯胺及N_曱 基吡咯啶酮之溶劑中進行使該(VII)形成(IV)之環氧化反 應。 4·根據申請專利範圍第1或2項之方法,其特徵為在一種選 自包括水,二甲基甲醯胺,二甲基乙醯胺,N_甲基吡咯 咬酮及二氣甲烷之溶劑中使用曱基溴進行使該(IV)形成 (I)之季驗化反應。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法,其特徵為使視需要 呈酸加成鹽型式之下式(V)托品醇 Me NT 0Η (V) 與下式(VI)酯 〇
(VI) (其中R為一種選自包括羥基,甲氧基,乙氧基,0-Ν_或 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1234564 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 拍St亞胺,0-N-酞醯亞胺,苯氧基,硝基苯氧基,氟苯 氧基,五氟苯氧基,乙烯氧基,甲基,乙基及_s_ 苯基之基團)反應以獲得該丁式(VII)化合物 Me . N
Η (VII) 6.根據申請專利範圍第5項之方法,,其特徵為係以酸加成 鹽之型式使用該托品醇(ν),該酸加成鹽係為選自包括該 鹽酸鹽,氫溴酸鹽,碟酸氦,访砂与 ^ ,政虱硫酸虱,四氣爛酸鹽及六 氟磷酸鹽。 7.根據申請專利範圍第5項之方法,盆 只 < 乃次,具特徵為在適合有機 溶劑中,較佳在一種選自 、㈢巴祜甲本,苯,醋酸正· 丁酯, 二氯曱烷,THF,二嘮烷,—田貧,办 一甲基乙酼胺,DMF及Ν-甲 基吡咯啶_之溶劑中進行使(ν)形成(νιι)之反應。 8·根據申請專利範圍第5項之方、、私,甘& " 貝之万法,其特徵為於有機或益 機驗存在下,較佳於一種^自肖# 、自包括该有機胺之鹼(最佳為 一異丙基乙fe,二乙胺,DBU或 ^ ^句人钿^ , 飞比疋)或選自包括該無機 驗(其包3鐘’納,鉀及每之驗金屬或驗 醇鹽及氫化物)之鹼存在下, 爾厌夂孤 下進仃使(V)形成(VII)之反應 -3 - 0 1234564 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9·根據申請專利範圚 国弟5項之方法,其特徵為該(VI)化合物 中’若R表示經其 &卷’則於較佳選自包括羰基二咪唑,羰 -— -1,2,4 _ σ坐,_ m 二%己基碳化二醯亞胺及乙基-二曱胺 基丙基碳化二驗κ 政亞胺之耦合劑存在下進行使(V)形成 (VII)之反應。 .根據申明專利範圍第5項之方法,纟中係使用視需要呈 酸加成鹽型&之該下式⑺托品醇 Me (V) 作為用以製備下式⑴西歐托品溴化物之起始物質
η·根據申請專利範圍第5項之方法,其中係使用視需要呈 該酸加成鹽型式之下式(νπ)該托品醇酯 -4- t ®iii>(CNS) A4W(210X 297/Ji7 1234564 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A Β c D Me N
Η (VII) 作為用以製備該下式(I)西歐托品溴化物之起始物質 Me、 Me •N
Η Β「 (Ο. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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- 2007-03-15 HK HK07102807A patent/HK1096683A1/xx not_active IP Right Cessation
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